Celsentri 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Celsentri 150 mg
Терапията трябва да бъде започната от лекар с опит в лечението на HIV-инфекции.
Дозировка
Преди използването на CELSENTRI трябва да се потвърди, че се открива само CCR5-тропен HIV-1 (напр. CXCR4 или двоен/смесен тропен вирус не се открива), като се използва адекватен валидиран и чувствителен метод на определяне на наскоро взети кръвни проби. Методът, използван в клиничните проучвания на CELSENTRI, е Monogram Trofile assay (вж. точки 4.4 и 5.1). Вирусният тропизъм не може да бъде безопасно предвиден от анамнезата на лечението и
оценка на съхранените проби.
Понастоящем няма данни, свързани с повторна употреба на CELSENTRI при пациенти, при които към момента се открива само CCR5-тропен HIV-1, но са с анамнеза за неуспех на CELSENTRI (или други CCR5 антагонисти) при CXCR4 или двоен/смесен тропен вирус. Няма данни, свързани с преминаването от лекарствен продукт от различен антиретровирусен клас на CELSENTRI при пациенти с вирусологична супресия. Трябва да се обмислят алтернативни възможности на лечение.
Възрастни
Препоръчителната доза CELSENTRI е 150 mg (с мощен CYP3A инхибитор със или без мощен CYP3A индуктор), 300 mg (без мощни CYP3A инхибитори или индуктори) или 600 mg два пъти дневно (с мощен CYP3A индуктор без мощен CYP3A инхибитор) в зависимост от взаимодействията със съпътстващата антиретровирусна терапия и други лекарствени продукти (вж. точка 4.5).
Деца и юноши с телесно тегло най-малко 30 kg
Препоръчителната доза CELSENTRI трябва да се основава на телесното тегло (kg) и не трябва да превишава препоръчителната доза при възрастни. Ако не е сигурно, че детето ще може да погълне CELSENTRI таблетки, трябва да се предпише пероралният разтвор (20 mg/ml) (вижте Кратката характеристика на продукта на CELSENTRI перорален разтвор).
Препоръчителната доза CELSENTRI се различава в зависимост от взаимодействията със съпътстващата антиретровирусна терапия и други лекарствени продукти. Вижте точка 4.5 за съответната дозировка при възрастни.
Много лекарства имат силен ефект върху експозицията на маравирок поради взаимодействия лекарство-лекарство. Преди да определите дозата на CELSENTRI според телесното тегло, моля вижте Таблица 2 в точка 4.5, за да определите внимателно съответната доза при възрастни.
Съответната педиатрична доза след това може да се определи от Таблица 1 по-долу. Ако все още съществува несигурност, обърнете се към фармацевт за съвет.
Таблица 1 Препоръчителна схема на прилагане при юноши и деца (с телесно тегло най-малко 30 kg) въз основа на теглото
| Дозировка при възрастни* | Съпътстващо лечение | Доза на CELSENTRI при юноши и деца въз основа на теглото | |
| 30 допод 40 kg | най-малко40 kg | ||
| 150 mg два пъти дневно | CELSENTRI с продукти, които са мощни CYP3A инхибитори (със или безCYP3A индуктор) | 100 mgдва пъти дневно+ | 150 mgдва пъти дневно |
| 300 mg два пъти дневно | CELSENTRI с продукти, които не са мощни CYP3A инхибитори или мощни CYP3A индуктори | 300 mgдва пъти дневно | 300 mgдва пъти дневно |
| 600 mg два пъти дневно | CELSENTRI с продукти, които са CYP3A индуктори (без мощен CYP3A инхибитор) | Липсват данни, които да подкрепят тези дози и CELSENTRI не се препоръчва при деца, приемащи съпътстващи взаимодействащи лекарствени продукти, които при възрастни изискват доза от 600 mg два пътидневно. | |
* Въз основа на взаимодействия лекарство-лекарство (вижте точка 4.5)
+ Тази доза не може да се получи с филмирани таблетки CELSENTRI. Вижте Кратката
характеристика на продукта CELSENTRI перорален разтвор. Специални популации
Старческа възраст
Опитът при пациенти > 65 години е ограничен (вж. точка 5.2), затова CELSENTRI трябва да се използва с повишено внимание при тази популация.
Бъбречно увреждане
При възрастни пациенти с креатининов клирънс <80 ml/min, които приемат също мощни CYP3A4 инхибитори, дозовият интервал на маравирок трябва да се коригира на 150 mg веднъж дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).
Примери за средства/схеми с подобна мощна CYP3A4-инхибиторна активност са:
-
„усилени“ с ритонавир протеазни инхибитори (с изключение на типранавир/ритонавир)
-
кобицистат
-
итраконазол, вориконазол, кларитромицин и телитромицин
-
телапревир и боцепревир.
CELSENTRI трябва да се използва с повишено внимание при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min), които приемат мощни CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.4 и 5.2).
Няма налични данни, за да се препоръча специфична доза при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане. По тази причина CELSENTRI трябва да се използва с повишено внимание при тази популация.
Чернодробно увреждане
Има ограничени данни при възрастни пациенти с чернодробно увреждане и няма налични данни, за да се препоръча специфична доза при педиатрични пациенти. Затова CELSENTRI трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрични пациенти (деца с телесно тегло под 30 kg)
Филмираните таблетки CELSENTRI не са показани за приложение при деца и юноши с тегло под 30 kg. За приложение, подходящо за деца с тегло 10 kg до под 30 kg, които са на възраст 2 или повече години, вижте Кратката характеристика на продукта CELSENTRI перорален разтвор.
Безопасността и ефикасността на CELSENTRI при деца под 2-годишна възраст или с телесно тегло под 10 kg не са установени (вж. точка 5.2). Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
CELSENTRI може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към фъстъци, или към соя, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Чернодробно заболяване
Безопасността и ефикасността на маравирок не са били специално проучени при пациенти със значими подлежащи чернодробни нарушения.
Съобщавани са случаи на хепатотоксичност и на чернодробна недостатъчност с алергичeн характер, свързани с приема на маравирок. В допълнение се наблюдава повишаване на чернодробните нежелани реакции с маравирок по време на проучвания при пациенти с
HIV-инфекции с предходно лечение, въпреки че няма общо повишаване от 3-4 степен по ACTG на стойностите на показателите за чернодробната функция (вж. точка 4.8). Хепатобилиарните нарушения, съобщавани при първично нелекувани пациенти, са били нечести и балансирани между лекуваните групи (вж. точка 4.8). При пациенти със съществуваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит може да има повишена честота на отклоненията в показателите за чернодробната функция по време на комбинираната антиретровирусна терапия и трябва да се проследяват според стандартната практика.
Спирането на маравирок трябва да се обмисли сериозно при всеки пациент с признаци или симптоми за остър хепатит, особено ако се предполага лекарствено свързана свръхчувствителност или с повишени чернодробни трансаминази, комбинирани с обрив или други системни симптоми, свързани с потенциална свръхчувствителност (напр. сърбящ обрив, еозинофилия или повишен IgE).
Има ограничени данни при пациенти с хепатит В и/или С вирусна коинфекция (вж. точка 5.1). Трябва да се обърне внимание, когато се лекуват тези пациенти. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В и/или С, моля направете справка в съответната кратка характеристика на тези лекарствени продукти.
Опитът при пациенти с намалена чернодробна функция е ограничен, поради което маравирок трябва да се използва с повишено внимание при тази популация (вж. точки 4.2 и 5.2).
Тежки кожни реакции и реакции на свръхчувствителност
Съобщавани са реакции на свръхчувствителност, включително тежки и потенциално животозастрашаващи случаи, при пациенти, приемащи маравирок, най-често едновременно с лекарствени продукти, които са свързани с развитие на подобни реакции. Тези реакции включват обрив, повишена температура и понякога органна дисфункция и чернодробна недостатъчност. При поява на признаци и симптоми на тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност трябва незабавно да се спре приемът на маравирок и останалите суспектни средства. Трябва да се проследяват клиничното състояние и съответната биохимия на кръвта и да се започне подходящо симптоматично лечение.
Сърдечносъдова безопасност
Съществуват ограничени данни за употребата на маравирок при пациенти с тежко сърдечносъдово заболяване, затова трябва да се обърне специално внимание, когато се лекуват такива пациенти с маравирок. В основните проучвания при пациенти с предходно лечение, събитията, свързани с коронарна болест на сърцето, са по-чести при пациентите, лекувани с маравирок, отколкото при тези на плацебо (11 по време на 609 пациентогодини срещу 0 по време на 111 пациентогодини проследяване). При лечение на нелекувани пациенти такива случаи са били с еднакво ниска честота при маравирок и контролния продукт (ефавиренц).
Постурална хипотония
Когато маравирок е бил приложен при проучвания със здрави доброволци в дози, по-високи от препоръчителната доза, са били наблюдавани случаи на симптоматична постурална хипотония с по-висока честота, в сравнение с плацебо. Необходимо е повишено внимание, когато маравирок се прилага при пациенти, приемащи едновременно лекарствени продукти, за които е известно, че понижават кръвното налягане. Маравирок също така трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и при пациенти, които имат рискови фактори за постурална хипотония или в миналото са имали такава. Пациенти със сърдечно-съдови заболявания могат да са с повишен риск от сърдечно-съдови нежелани реакции, предизвикани от постурална хипотония.
Бъбречно увреждане
Може да се наблюдава повишен риск от постурална хипотония при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, лекувани с мощни CYP3A инхибитори или „усилени“ протеазни инхибитори (PIs) и маравирок. Този риск се дължи на потенциалното повишение на максималните концентрации на маравирок, когато маравирок се прилага едновременно с мощни CYP3A инхибитори или „усилени“ PIs при тези пациенти.
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART), може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено тези реакции се наблюдават в първите няколко седмици или месеци от започване на CART. Клинично значими примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (известен преди като Pneumocystis carinii).
Всички симптоми на възпаление трябва да се оценят и да се започне лечение, когато е необходимо. В условията на имунно реактивиране сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче времето до настъпването им, което се съобщава, е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението.
Тропизъм
Маравирок трябва да се използва единствено при пациенти, инфектирани само с откриваем CCR5-тропен HIV-1 (т.е. CXCR4 или двоен/смесен тропен вирус не се открива), определен чрез адекватно валидиран и чувствителен метод на откриване (вж. точки 4.1, 4.2 и 5.1). Методът, използван в клиничните проучвания на маравирок, е Monogram Trofile assay. Вирусният тропизъм не може да бъде предвиден от анамнезата на лечението и оценка на съхранените проби.
Промените във вирусния тропизъм се проявяват във времето при HIV-1 инфектираните пациенти. Затова е необходимо да се започне терапия скоро след изследване на тропизъм.
Предходната резистентност към други класове антиретровирусни лекарства показва, че е сходна при предходно неоткриваем CXCR4-тропен вирус от малка вирусна популация, като тази открита при CCR5-тропен вирус.
Не се препоръчва употребата на маравирок при първично нелекувани пациенти, въз основа на резултатите от клинично проучване при тази популация (вж. точка 5.1).
Адаптиране на дозата
Лекарите трябва да осигурят подходящо адаптиране на дозата на маравирок, когато маравирок се прилага едновременно с мощни CYP3A4-инхибитори и/или индуктори, тъй като концентрациите на маравирок и терапевтичните му ефекти може да бъдат повлияни (вж. точки 4.2 и 4.5). Моля, направете също справка в съответната кратка характеристика на продукта на другите антиретровирусни лекарства, използвани в комбинацията.
Остеонекроза
Въпреки че етилогията се счита за мултифакторна (вкл. приложение на кортикостероиди, алкохолна консумация, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднала HIV-болест и/или продължителна експозиция на комбинирана антивирусна терапия (CART). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицински съвет, ако имат ставни болки, скованост на ставите или затруднение при движение.
Потенциален ефект върху имунитета
CCR5 антагонисти могат потенциално да нарушат имунния отговор към определени инфекции. Това трябва да се има предвид, когато се лекуват инфекции като активна туберкулоза и инвазивни гъбични инфекции. Честотата на СПИН-определещи инфекции е сходна между рамената на маравирок и плацебо при основните проучвания.
Помощни вещества
CELSENTRI съдържа соев лецитин.
Ако пациентът е свръхчувствителен към фъстъци или соя, CELSENTRI не трябва да се използва.
CELSENTRI съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Маравирок се метаболизира от цитохром P450 CYP3A4 и CYP3A5. Прилагането на маравирок едновременно с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4, може да понижи концентрацията на маравирок и да намали терапевтичните му ефекти. Прилагането на маравирок едновременно с лекарствени продукти, които инхибират CYP3A4, може да повиши плазмената концентрация на маравирок. Препоръчва се адаптиране на дозата на маравирок, когато маравирок се прилага едновременно с мощни CYP3A4-инхибитори и/или индуктори.
По-долу са дадени допълнителни подробности за едновременно приложение на лекарствени продукти (вж. Таблица 2).
Маравирок е субстрат за транспортерите P-гликопротеин и OATP1B1, но ефектът на тези транспортери върху експозицията на маравирок не е известен.
Въз основа на in vitro и клинични данни, потенциалът на маравирок да повлияе фармакокинетиката на едновременно приложени лекарствени продукти е нисък. In vitro проучвания са показали, че в клинично значими концентрации маравирок не инхибира OATP1B1, MRP2 или някой от главните P450 ензими (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на мидазолам, пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел или върху съотношението 6β-хидроксикортизол/кортизол в урината, което предполага, че in vivo няма инхибиране или индуциране на CYP3A4. Не може да се изключи възможно инхибиране на CYP2D6 при по-висока експозиция на маравирок.
Бъбречният клирънс съставлява приблизително 23 % от общия клирънс на маравирок, когато маравирок се прилага без CYP3A4-инхибитори. In vitro проучванията са показали, че маравирок не инхибира никой от главните бъбречни ъптейк транспортери при клинично значими концентрации (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 и OCTN2). В допълнение, едновременното прилагане на маравирок с тенофовир (субстрат на бъбречно елиминиране) и котримоксазол (съдържа триметоприм, инхибитор на бъбречния йонен транспорт) не е показало ефект върху фармакокинетиката на маравирок. В допълнение, едновременното прилагане на маравирок с ламивудин/зидовудин не е показало ефект на маравирок върху фармакокинетиката на ламивудин (елиминиран основно чрез бъбреците) или зидовудин (с независим от P450 метаболизъм и бъбречен клирънс). Маравирок инхибира Р-гликопротеин
in vitro (IC50 e 183 μM). Маравирок обаче не повлиява значимо фармакокинетиката на дигоксин
in vivo. Не би могло да се изключи, че маравирок може да повиши експозицията на Р-гликопротеиновия субстрат дабигатран етексилат.
Таблица 2: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки по отношение на дозата при възрастниа
| Лекарствен продукт по терапевтична област (доза на CELSENTRI, използвана впроучването) | Ефекти върху нивата на активното веществоСредна геометрична промяна, ако не е посочено друго | Препоръки относно едновременното приложение при възрастни |
| АНТИИНФЕКЦИОЗН И | ||
| Антиретровирусни | ||
| Лекарства, усилващи фармакокинетиката | ||
| Кобицистат | Взаимодействието не е проучено.Кобицистат е мощен инхибитор на CYP3A. | Когато се прилага едновременно с кобицистат съдържаща терапия, дозата на CELSENTRI трябва да се намали на 150 mg два пътидневно. |
| Нуклеозидни/Нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) | ||
| Ламивудин 150 mg два пъти дневно(маравирок 300 mg два пъти дневно) | Ламивудин AUC12: ↔ 1,13Ламивудин Cmax: ↔ 1,16Концентрациите на маравирок не са измерени, не се очаква ефект. | Не се наблюдава/очаква значимо взаимодействие. CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и NRTIs могат да се прилагат едновременно без адаптиране на дозата. |
| Тенофовир 300 mg веднъж дневно (маравирок 300 mg двапъти дневно) | Маравирок AUC12: ↔ 1,03 Маравирок Cmax: ↔ 1,03 Концентрациите на тенофовир неса измерени, не се очаква ефект. | |
| Зидовудин 300 mg два пъти дневно (маравирок 300 mg двапъти дневно) | Зидовудин AUC12: ↔ 0,98 Зидовудин Cmax: ↔ 0,92 Концентрациите на маравирок неса измерени, не се очаква ефект. | |
| Интегразни инхибитори | ||
| Елвитегравир/ритонавир 150/100 mg веднъж дневно(маравирок 150 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↑ 2,86(2,33-3,51)Маравирок Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Маравирок C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Елвитегравир AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Елвитегравир Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Елвитегравир C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) | Елвитегравир, приложен самостоятелно, се препоръчва само в комбинация с някои„усилени“ с ритонавир протеазни инхибитори.Елвитегравир, сам по себе си, не се очаква да повлияе експозицията на маравирок в клинично значима степен и наблюдаваният ефект се дължи на ритонавир.Следователно, дозата на CELSENTRI трябва да се коригира в съответствие с препоръката за едновременно приложение със съответна комбинация от протеазен инхибитор/ритонавир (вж.„Протеазни инхибитори“). |
| Ралтегравир 400 mg два пъти дневно (маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↓ 0,86 Маравирок Cmax: ↓ 0,79Ралтегравир AUC12: ↓ 0,63Ралтегравир Cmax: ↓ 0,67 Ралтегравир C12: ↓ 0,72 | Не е наблюдавано значимо клинично взаимодействие. CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и ралтегравир могат да се прилагат едновременно, без да сеадаптира дозата. |
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs) | ||
| Ефавиренц 600 mg веднъж дневно (маравирок 100 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↓ 0,55 Маравирок Cmax: ↓ 0,49 Концентрациите на ефавиренц не са измерени, не се очаква ефект. | Дозата CELSENTRI трябва да се повиши до 600 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с ефавиренц при отсъствието на мощен CYP3A4 инхибитор. За комбинацията наефавиренц +PI вижте отделни препоръки по-долу. |
| Етравирин 200 mg два пъти дневно (маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↓ 0,47 Маравирок Cmax: ↓ 0,40Етравирин AUC12: ↔ 1,06Етравирин Cmax: ↔ 1,05Етравирин C12: ↔ 1,08 | Етравирин е одобрен за употреба с „усилени“ протеазни инхибитори. За комбиниране с етравирин+PI вижте по-долу. |
| Невирапин 200 mg два пъти дневно (маравирок 300 mg еднократна доза) | Маравирок AUC12: ↔ сравнено с исторически контроли Маравирок Cmax: ↑ сравнено с исторически контроли Концентрациите на невирапин не са измерени, не се очаква ефект. | Сравнението към експозицията при исторически контроли предполага, че CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и невирапин могат да се прилагат съвместно без адаптиране надозата. |
| Протеазни инхибитори (PIs) | ||
| Атазанавир 400 mgведнъж дневно (маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12 ↑ 3,57 Маравирок Cmax: ↑ 2,09 Концентрациите на атазанавир неса измерени, не се очаква ефект. | Дозата CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с PI; освен при комбинацията с типранавир/ритонавир, където дозата CELSENTRI трябва да е 300 mg два пъти дневно. |
| Атазанавир/ритонавир 300 mg/100 mg веднъж дневно(маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12 ↑ 4,88 Маравирок Cmax: ↑ 2,67 Концентрациите на атазанавир/ритонавир не саизмерени, не се очаква ефект. | |
| Лопинавир/ритонавир 400 mg/100 mg два пъти дневно(маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12 ↑ 3,95 Маравирок Cmax: ↑ 1,97 Концентрациите налопинавир/ритонавир не са измерени, не се очаква ефект. | |
| Саквинавир/ритонавир 1 000 mg/100 mg два пъти дневно(маравирок 100 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12 ↑ 9,77 Маравирок Cmax: ↑ 4,78 Концентрациите насаквинавир/ритонавир не са измерени, не се очаква ефект. | |
| Дарунавир/ритонавир 600 mg/100 mg два пъти дневно(маравирок 150 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12 ↑ 4,05 Маравирок Cmax: ↑ 2,29 Концентрациите на дарунавир/ритонавир са в съотвествие с историческитеданни. | |
| Нелфинавир | Налични са ограничени данни за едновременното приложение с нелфинавир. Нелфинавир е мощен CYP3A4 инхибитор иможе да се очаква да повиши концентрацията на маравирок. | |
| Индинавир | Налични са ограничени данни за едновременното приложение с индинавир. Индинавир е мощен CYP3A4 инхибитор.Популационният фармакокинетичен анализ при проучвания Фаза III предполага намаляване на дозата на маравирок, когато едновременното приложение с индинавир дава подходящаекспозиция маравирок. | |
| Типранавир/ритонавир 500 mg/200 mg два пъти дневно(маравирок 150 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12 ↔ 1,02 Маравирок Cmax: ↔ 0,86 Концентрациите на типранавир/ритонавир са всъотвествие с историческите данни. | |
| Фозампренавир/ ритонавир700 mg/100 mg два пъти дневно(маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↑ 2,49 Маравирок Cmax: ↑ 1,52 Маравирок C12: ↑ 4,74Ампренавир AUC12: ↓ 0,65 Ампренавир Cmax: ↓ 0,66 Ампренавир C12: ↓ 0,64Ритонавир AUC12: ↓ 0,66 Ритонавир Cmax: ↓ 0,61Ритонавир C12: ↔ 0,86 | Съпътстваща употреба не се препоръчва. Наблюдаваните значителни понижения на стойностите на Cmin на ампренавир могат да доведат до вирусологичен неуспех при пациентите. |
| NNRTI + PI | ||
| Ефавиренц 600 mg веднъж дневно + лопинавир/ритонавир 400 mg/100 mg два пъти дневно(маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↑ 2,53 Маравирок Cmax: ↑ 1,25 Концентрациите на ефавиренц, лопинавир/ритонавир не са измерени, не се очаква ефект. | Дозата CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с ефавиренц и PI (освен типранавир/ритонавир, където дозата трябва да е 600 mg два пъти дневно).Съпътстваща употреба наCELSENTRI ифосампренавир/ритонавир не се препоръчва. |
| Ефавиренц 600 mg веднъж дневно + саквинавир/ритонавир 1 000 mg/100 mg два пъти дневно (маравирок 100 mg двапъти дневно) | Маравирок AUC12: ↑ 5,00 Маравирок Cmax: ↑ 2,26 Концентрациите на ефавиренц, саквинавир/ритонавир не са измерени, не се очаква ефект. | |
| Ефавиренц и атазанавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир | Не е проучено. Въз основа на степента на инхибиране чрез атазанавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир приотсъствието на ефавиренц се очаква повишена експозиция. | |
| Етравирин и дарунавир/ритонавир (маравирок 150 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↑ 3,10 Маравирок Cmax: ↑ 1,77Етравирин AUC12: ↔ 1,00 Етравирин Cmax: ↔ 1,08 Етравирин C12: ↓ 1,81Дарунавир AUC12: ↓ 0,86 Дарунавир Cmax: ↔ 0,96 Дарунавир C12: ↓ 0,77Ритонавир AUC12: ↔ 0,93Ритонавир Cmax: ↔ 1,02Ритонавир C12: ↓ 1,74 | Дозата на CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с етравирин и PI.Съпътстваща употреба наCELSENTRI ифосампренавир/ритонавир не се препоръчва. |
| Етравирин и лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир | Не е проучено. Въз основа на степента на инхибиране чрез лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир в отсъствие на етравирин се очаква повишенаекспозиция. | |
| АНТИБИОТИЦИ | ||
| Сулфаметоксазол/ Триметоприм800 mg/160 mg два пъти дневно(маравирок 300 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC12: ↔ 1,11 Маравирок Cmax: ↔ 1,19 Концентрациите на сулфаметоксазол/триметоприм не са измерени, не се очаква ефект. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и сулфаметоксазол/ триметоприм могат да се прилагат едновременно без адаптиране на дозата. |
| Рифампицин 600 mg веднъж дневно (маравирок 100 mg два пъти дневно) | Маравирок AUC: ↓ 0,37 Маравирок Cmax: ↓ 0,34 Концентрациите на рифампицин не са измерени, не се очаква ефект. | Дозата CELSENTRI трябва да се повиши до 600 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с рифампицин при отсъствието на мощен CYP3A4 инхибитор. Това адаптиране на дозата не е проучвано при пациенти с HIV. Вижте същоточка 4.4. |
| Рифампицин +ефавиренц | Комбинацията с два индуктора не е проучена. Може да има риск от субоптимални нива с риск от загуба на вирусологичния отговори развитие на резистентност. | Съпътстваща употреба на CELSENTRI и рифампицин + ефавиренц не се препоръчва. |
| Рифабутин + PI | Не е проучено. Рифабутин се счита за по-слаб индуктор от рифампицин. Когато се комбинира рифабутин с протеазен нхибитор, който е мощен инхибитор на CYP3A4 се очаква общ инхибиращ ефект върху маравирок. | Дозата CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с рифабутин и PI (освен типранавир/ритонавир, където дозата трябва да бъде 300 mg два пъти дневно). Вижте също точка 4.4.Съпътстваща употреба наCELSENTRI ифосампренавир/ритонавир не се препоръчва. |
| Кларитромицин, Телитромицин | Не е проучвано, но и двата са мощни CYP3A4 инхибитори и може да се очакват повишени концентрации на маравирок. | Дозата CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пъти дневно, когато се прилагаедновременно с кларитромицин и телитромицин. |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин, Фенобарбитал, Фенитоин | Не е проучвано, но това са мощни CYP3A4 индуктори и може да се очаква да намалят концентрациите на маравирок. | Дозата CELSENTRI трябва да се повиши до 600 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин при отсъствието на мощен CYP3A4инхибитор. |
| АНТИМИКОТИЧНИ СРЕДСТВА | ||
| Кетоконазол 400 mg веднъж дневно (маравирок 100 mg два пъти дневно) | Маравирок AUCtau: ↑ 5,00 Маравирок Cmax: ↑ 3,38 Концентрациите на кетоконазол не са измерени, не се очакваефект. | Дозата CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пъти дневно, когато се прилага едновременно с кетоконазол. |
| Итраконазол | Не е проучен. Итраконазол е мощен CYP3A4 инхибитор иможе да се очаква да повиши експозицията на маравирок. | Дозата CELSENTRI трябва да се намали до 150 mg два пътидневно, когато се прилага едновременно с интраконазол. |
| Флуконазол | Флуконазол се счита за умерен СYP3A4 инхибитор.Популационните фармакокинетични проучвания предполагат, че не се изискваадаптиране на дозата на маравирок. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно трябва да се прилага с повишено внимание, когато се прилага едновременно с флуконазол. |
| АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА | ||
| Анти-HBV | ||
| Пегилиран интерферон | Пегилиран интерферон не е проучван, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и пегилиран интерферон могат да се прилагатедновременно без адаптиране на дозата. |
| Анти-HCV | ||
| Рибавирин | Рибавирин не е проучван, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и рибавирин могат да сеприлагат едновременно без адаптиране на дозата. |
| ЛЕКАРСТВЕНА ЗЛОУПОТРЕБА | ||
| Метадон | Не е проучен, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и метадон могат да се прилагат едновременно безадаптиране на дозата. |
| Бупренорфин | Не е проучен, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и бупренорфин могат да се прилагат едновременно безадаптиране на дозата. |
| ЛИПИДОПОНИЖАВАЩИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Статини | Не са проучвани, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и статини могат да се прилагат едновременно безадаптиране на дозата. |
| АНТИАРИТМИЧНИ | ||
| Дигоксин 0,25 mg еднократна доза (маравирок 300 mg два пъти дневно) | Дигоксин. AUCt: ↔ 1,00 Дигоксин. Cmax: ↔ 1,04 Концентрациите на маравирок не са измерени, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и дигоксин могат да се прилагат едновременно без адаптиране на дозата.Не е проучен ефектът на маравирок в дози 600 mg два пътидневно. |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Етинилестрадиол 30 mcg веднъж дневно (маравирок 100 mg два пъти дневно) | Етинилестрадиол. AUCt: ↔ 1,00 Етинилестрадиол. Cmax: ↔ 0,99 Концентрациите на маравирок не са измерени, не се очаквавзаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и етинилестрадиол могат да се прилагат едновременно без адаптиране на дозата. |
| Левоноргестрел 150 mcg веднъж дневно (маравирок 100 mg два пъти дневно) | Левоноргестрел. AUC12: ↔ 0,98 Левоноргестрел. Cmax: ↔ 1,01 Концентрациите на маравирок не са измерени, не се очаквавзаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и левоноргестрел могат да се прилагат едновременно без адаптиране на дозата. |
| СЕДАТИВИ | |||
| Бензодиазепини | |||
| Мидазолам 7,5 mg еднократна доза (маравирок 300 mg два пъти дневно) | Мидазолам. AUC: ↔ 1,18 Мидазолам. Cmax: ↔ 1,21 Концентрациите на маравирок неса измерени, не се очаква взаимодействие. | CELSENTRI 300 mg два пъти дневно и мидазолам могат да се прилагат едновременно без адаптиране на дозата. | |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | |||
| Жълт кантарион(Hypericum Perforatum) | Едновременното приложение на маравирок с жълт кантарион се очаква да понижи съществено концентрациите на маравирок и може да доведе до субоптимални нива и до загуба на вирусологичния отговор и възможна резистентност къммаравирок. | Съпътстваща употреба на маравирок и жълт кантарион или продукти, съдържащи жълт кантарион, не се препоръчва. | |
a Вижте Таблица 1 за препоръки за дозиране на маравирок при педиатрични пациенти при едновременно прилагане с антиретровирусна терапия и други лекарствени продукти.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на маравирок при бременни жени. Не е известен ефектът на маравирок върху бременността при човека. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност при високи експозиции. Основната фармакологична активност (афинитет към CCR5 рецептора) е била ограничена при проучваните видове (вж. точка 5.3).
Маравирок трябва да се използва по време на бременност само, ако очакваната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали маравирок се екскретира в кърмата при човек. Наличните токсикологични данни при животни показват екстензивна екскреция на маравирок в млякото. Основната фармакологична активност (афинитет към CCR5 рецептора) е била ограничена при проучваните видове (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Препоръчва се майки, инфектирани с НIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на НIV на кърмачето.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на маравирок върху фертилитета при хора. При плъхове не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при мъжките или женските животни (вж. точка 5.3).
Маравирок може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение с маравирок е докладвано замайване. Когато се преценява способността на пациента за шофиране, каране на колело или работа с машини, трябва да се имат предвид клиничното състояние на пациента и профилът на нежеланите реакции на маравирок.
Обобщение на профила на безопасност
Възрастни
Оценката на нежеланите реакции, свързани с лечението, се основава на сборни данни от две Фаза IIb/III проучвания при възрастни пациенти с предходно лечение (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и едно проучване (MERIT) при първично нелекувани възрастни пациенти, инфектирани с CCR5-тропен HIV-1 (вж. точки 4.4 и 5.1).
Най-често съобщаваните нежелани реакции, проявяващи се при Фаза IIb/III проучванията, са били гадене, диария, умора и главоболие. Тези нежелани реакции са били чести (≥ 1/100 до
< 1/10).
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органна класификация и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите се определят като много чести
(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Нежеланите реакции и отклоненията в лабораторните показатели, представени по-долу, не са адаптирани спрямо експозицията.
Таблица 3: Нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания или след разрешаване за употреба
| Системо-органен клас | Нежелана лекарствена реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Пневмония, езофагеална кандидоза | нечести |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | Рак на жлъчните пътища, дифузен В-едроклетъчен лимфом, болест на Ходжкин, метастази в костите, метастази в черния дроб, метастазив перитонеума, рак на назофаринкса, езофагеален карцином | редки |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия | чести |
| Панцитопения, гранулоцитопения | редки | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Анорексия | чести |
| Психични нарушения | Депресия, безсъние | чести |
| Нарушения на нервната система | Епилептични пристъпи и нарушения | нечести |
| Сърдечни нарушения | Стенокардия | редки |
| Съдови нарушения | Постурална хипотония (вж. точка 4.4) | нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Болка в корема, изпускане на газове, гадене | чести |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин-аминотрасфераза,повишена аспартат-аминотрасфераза | чести |
| Хипербилирубинемия, повишена гама-глутамил трансфераза | нечести | |
| Токсичен хепатит, чернодробна недостатъчност, чернодробна цироза, повишена алкалнафосфатаза в кръвта | редки | |
| Чернодробна недостатъчност с алергичен характер* | много редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | чести |
| Синдром на Stevens-Johnson/Токсична епидермална некролиза | редки/снеизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Миозит, повишена креатинин фосфокиназа в кръвта | нечести |
| Атрофия на мускулите | редки | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Бъбречна недостатъчност, протеинурия | нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астения | чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Докладвани са реакции на свръхчувствителност от забавен тип, обикновено настъпващи в рамките на 2-6 седмици след започване на лечението и включващи обрив, повишена температура, еозинофилия и чернодробни реакции (вж. също точка 4.4). Кожните и чернодробните реакции могат да настъпят като единични събития или в комбинация.
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинираната антиретровирусна терапия (CART), може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до
настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Честотата на тези случаи е неизвестна (вж. точка 4.4).
Докладвани са случаи на синкоп, причинен от постурална хипотония. Отклонения в лабораторните показатели
Таблица 4 показва честотата ≥ 1 % на отклонения 3-4 степен (ACTG Критерии), въз основа на максималната промяна в стойностите на лабораторните показатели без оглед на изходните стойности.
Таблица 4: Честота ≥ 1 % на отклонения 3-4 степен (ACTG Критерии), въз основа на максимална промяна в стойностите на лабораторните показатели без оглед на изходните стойности при проучвания MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (сборен анализ, продължителност до 48 седмици)
| Лабораторен параметър | Граница | Маравирок 300 mgдва пъти дневно+ OBT N = 421* (%) | Плацебо + OBTN = 207* (%) |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Аспартат аминотрансфераза | > 5,0 × ULN | 4,8 | 2,9 |
| Аланин аминотрансфераза | > 5,0 × ULN | 2,6 | 3,4 |
| Общ билирубин | > 5,0 × ULN | 5,5 | 5,3 |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Амилаза | > 2,0 × ULN | 5,7 | 5,8 |
| Липаза | > 2,0 × ULN | 4,9 | 6,3 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Абсолютен брой неутрофили | < 750/mm3 | 4,3 | 1,9 |
ULN: Горна Граница на Нормата
OBT: Оптимизирана Основна Терапия
* Проценти, основаващи се на всички пациенти, оценени за всеки лабораторен показател
Проучванията MOTIVATE са продължени над 96 седмици с фаза на наблюдение, удължена до 5 години, за да се оцени дългосрочната безопасност на маравирок. Дългосрочната безопасност/избрани крайни точки (LTS/SE) при лечение с маравирок са включвали смърт, СПИН-определящи събития, чернодробна недостатъчност, миокарден инфаркт/сърдечна исхемия, злокачествени заболявания, рабдомиолиза и други сериозни случаи на инфекция.
Честотата на тези избрани крайни точки, за участници, приемащи маравирок в тази фаза на наблюдение, е била в съответствие с честотата, наблюдавана в по-ранни времеви точки в проучванията.
При първично нелекувани пациенти възникването на отклонения в лабораторните показатели от степен 3 и 4 по ACTG критериите е било еднакво при групите лекувани с маравирок и ефавиренц.
Педиатрична популация
Профилът на нежелани реакции при педиатрични пациенти се основава на данни за безопасност на 48-ма седмица от проучването А4001031, в което 103 HIV-1 инфектирани
пациенти, с предходно лечение, на възраст 2 до <18 години, са приемали маравирок два пъти дневно с оптимизирана основна терапия (ОВТ). Като цяло профилът на безопасност при педиатрични пациенти е сходен с този, наблюдаван при клиничните проучвания при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Най-високата доза, приложена при клинични проучвания, е била 1 200 mg. Дозолимитираща нежелана реакция е била постуралната хипотония.
При кучета и маймуни е наблюдавано удължаване на QT-интервала при плазмени концентрации, съответно 6 и 12 пъти над тези, очаквани при хора при максималната препоръчвана доза от 300 mg два пъти дневно. Въпреки това, в сравнение с плацебо + OBT, не е наблюдавано клинично значимо удължаване на QT при клинични проучвания Фаза III, при които е използвана препоръчваната доза маравирок или при специфично фармакокинетично проучване, оценяващо потенциала на маравирок да удължава QT-интервала.
Овладяване
Няма специфичен антидот при предозиране със маравирок. Лечението на предозирането трябва да се състои от общи поддържащи мерки, включително задържане на пациента в легнало положение, внимателна преценка на виталните показатели на пациента, кръвно налягане и ЕКГ.
Ако е показано, нерезорбираният активен маравирок трябва да се елиминира чрез повръщане или промиване на стомаха. Прилагане на активен въглен също може да се използва, за да подпомогне отстраняването на нерезорбираното активно вещество. Тъй като маравирок се свързва умерено с протеините, диализата може да е от полза за отстраняването на това лекарство. Последващото лечение трябва да е според препоръките на националния токсикологичен център, при наличие на такива.
Фармакологични свойства - Celsentri 150 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни лекарства за системно приложение, други антивирусни лекарства, ATC код: J05AX09
Механизъм на действие
Маравирок принадлежи към терапевтичен клас, наречен CCR5 антагонисти. Маравирок се свързва селективно към човешкия хемокинов рецептор CCR5, предотвратявайки навлизането на CCR5-тропния HIV-1 в клетките.
Антивирусна активност in vitro
Маравирок няма антивирусна активност in vitro срещу вируси, които могат да използват
CXCR4 като техен корецептор за навлизане в клетките (двойно-тропен или CXCR4-тропен
вирус, наречен по-долу с общия термин „CXCR4-използващ“ вирус). Стойността на ЕС90 адаптирана към серума при 43 първични HIV-1 клинични изолати е била 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml без значими промени между различните тествани субтипове. Антивирусната активност на маравирок срещу HIV-2 не е оценявана. За подробна информация, моля, вижте раздела за фармакологични данни в Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за CELSENTRI, публикуван на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA).
Когато се прилага в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти в клетъчни култури, маравирок не проявява антагонизъм спрямо групата на NRTIs, NNRTIs, PIs или инхибитора на сливането на HIV енфувиртид.
„Изплъзване“ на вируса
„Изплъзване“ на вируса от маравирок може да настъпи по два начина: поява на съществуващ преди това вирус, който може да използва CXCR4 като корецептор за навлизане в клетката (CXCR4-използващ вирус) или селекция на вирус, който продължава да използва единствено свързания с лекарството CCR5 (CCR5-тропен вирус).
In vitro
Варианти на HIV-1 с намалена чувствителност към маравирок са селектирани in vitro, след серийни пасажи на два CCR5-тропни вируса (0 лабораторни щамове, 2 клинични изолати). Маравирок-резистентните вируси са останали CCR5-тропни, без да има превръщане от CCR5-тропен в CXCR4-използващ вирус.
Фенотипна резистентност
Кривите концентрация-отговор за маравирок-резистентни вируси са се характеризирали фенотипно с криви, които не са достигнали 100 % инхибиране при анализи, използващи серийни разреждания на маравирок (<100% максимален процент на инхибиране (МПИ)). Промяната в традиционното съотношение IC50/IC90 не е бил полезен показател за измерване на фенотипната резистентност, тъй като тези стойности понякога са били непроменени, независимо от значимо намалената чувствителност.
Генотипна резистентност
Установено е, че мутациите кумулират в обвивния гликопротеин gp120 (вирусният протеин, който се свързва с CCR5 корецептора). Позицията на тези мутации не е била последователна между различните изолати. Следователно, значимостта на тези мутации за чувствителността към маравирок при другите вируси не е известна.
Кръстосана резистентност in vitro
HIV-1 клинични изолати, резистентни към NRTIs, NNRTIs, PIs и енфувиртид, са били чувствителни към маравирок в клетъчни култури. Маравирок-резистентни вируси, които са възникнали in vitro, са останали чувствителни към инхибитора на сливането енфувиртид и към PI саквинавир.
In vivo
Лечение на възрастни пациенти с предходно лечение
В основните проучвания (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) 7,6 % от пациентите са имали промяна в резултата за тропизъм от CCR5 в CXCR4 или двоен/смесен тропизъм между скрининга и изходното ниво (за период от 4-6 седмици).
Неуспех при „CXCR4-използващ“ вирус
CXCR4-използващ вирус е открит при приблизително 60 % от лицата, които са имали неуспешно лечение със маравирок, в сравнение с 6 % при лицата, които са имали неуспешно лечение в рамото на плацебо + ОВТ. За да се изследва възможният произход на CXCR4-използващия вирус по време на лечението, подробен клонален анализ е проведен върху вируса от 20 представителни лица (16 лица от рамото на маравирок и 4 лица от рамото на плацебо + ОВТ), при които е открит CXCR4-използващ вирус при неуспешно лечение. Този анализ показва, че CXCR4-използващия вирус по-вероятно се е появил от съществуващ преди резервоар на CXCR4-използващ вирус, който не е открит на изходното ниво, отколкото от мутацията на CCR5-тропен вирус, наличен на изходното ниво. Анализ на тропизма, след неуспех на лечението със маравирок, при CXCR4-използващ вирус при пациенти с CCR5 вирус на изходно ниво, показва, че вирусната популация се връща обратно към CCR5 тропизъм при 33 от 36 пациенти след повече от 35 дни проследяване.
Въз основа на наличните данни, по време на неуспех при CXCR4-използващ вирус, моделът на резистентност към други антиретровирусни лекарства изглежда е сходен с този на CCR5-тропната популация на изходно ниво. Въпреки това, при избора на схема за лечение, трябва да се приеме, че вирусите, които са част от предходно неоткрита CXCR4-използваща популация (т.е. малка вирусна популация) имат същия модел на резистентност, както CCR5-тропната популация.
Неуспех при CCR5-тропен вирус
Фенотипна резистентност
При пациенти с CCR5-тропен вирус по време на терапевтичния неуспех със маравирок, 22 от 58 пациенти са имали вирус с намалена чувствителност към маравирок. При останалите 36 пациенти няма доказателства за вирус с намалена чувствителност, както е установено чрез експлоративни вирусологични анализи на представителна група пациенти. Втората група има маркери, корелиращи с нисък комплайънс (ниски и променливи нива на лекарството и често изчислен висок резултат за остатъчна чувствителност на OBT). При пациенти, неповлияващи се от терапията само с CCR5- тропен вирус, маравирок може да се счита все още активен, ако стойността на МПИ е ≥ 95 % (PhenoSense Entry assay). Остатъчната in vivo активност за вируси с МПИ стойност < 95 % не е определена.
Генотипна резистентност
Сравнително малък брой пациенти, получаващи терапия с маравирок, имат неуспех поради фенотипна резистентност (т.е. способността да се използва свързания с лекарството CCR5 с МПИ стойност <95%). Понастоящем не са идентифицирани сигнатурни мутации.
Идентифицираните до сега gp120 аминокиселинни субституции са зависими от контекста и по своята същност непредвидими по отношение на чувствителността към маравирок.
Лечение на педиатрични пациенти с предходно лечение
При анализа на 48-ма седмица (N=103) не-CCR5-тропeн вирус е установен при 5/23 (22%) пациенти с вирусологичен неуспех. Един допълнителен пациент е имал CCR5-тропeн вирус с намалена чувствителност към маравирок при вирусологичен неуспех, въпреки че това не се запазва до края на лечението. Пациентите с вирусологичен неуспех като цяло изглежда, че не са спазвали добре схемата на лечение, както с маравирок, така и с основната антиретровирусна терапия. Общо, механизмите на резистентност към маравирок, наблюдавани в тази педиатрична популация с предходно лечение, са били подобни на тези, наблюдавани при популациите възрастни пациенти.
Клинични резултати
Проучвания при възрастни пациенти с предходно лечение, инфектирани с CCR5-тропен вирус
Клиничната ефикасност на маравирок (в комбинация с други антиретровирусни лекарства) върху плазмените нива на HIV-РНК и броя CD4+ клетките е била изследвана в две основни, рандомизирани, двойно-слепи, многоцентрови проучвания (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2,
n = 1 076) при пациенти, инфектирани с CCR5-тропен HIV-1 вирус, определен чрез Monogram Trofile Assay.
Пациентите, които са отговаряли на критериите за включване в тези проучвания, са имали предходна експозиция на най-малко 3 класа антиретровирусни лекарствени продукта
[≥ 1 NRTIs, ≥ 1 NNRTIs, ≥ 2 PIs и/или енфувиртид] или документирана резистентност към най-малко един представител на всеки клас. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:2:1 към маравирок 300 mg (еквивалентна доза) еднократно дневно, два пъти дневно или плацебо в комбинация с оптимизирана основна терапия, състояща се от 3 до 6 антиретровирусни лекарствени продукти (с изключение на ниска доза ритонавир). ОВТ е била избрана въз основа на индивидуалната анамнеза за предшестващото лечение и изходните измервания на генотипната и фенотипната вирусна резистентност.
Таблица 5: Демографски и изходни характеристики на пациентите (сборни проучвания
MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2)
| Демографски и изходни характеристики | Маравирок 300 mgдва пъти дневно+ OBT N = 426 | Плацебо + OBTN = 209 |
| Възраст (години)(диапазон, години) | 46,321-73 | 45,729-72 |
| Мъжки пол | 89,7 % | 88,5 % |
| Раса (бяла/черна/друга) | 85,2 %/12 %/2,8 % | 85,2 %/12,4 %/2,4 % |
| Средна изходна HIV-1 РНК (log10 копия/ml) | 4,85 | 4,86 |
| Медиана на изходния брой на CD4+ клетки (клетки/mm3)(Диапазон, клетки/mm3) | 166,8(2,0-820,0) | 171,3(1,0-675,0) |
| Пациенти с вирусeн товар при скриниране> 100 000 копия/ml | 179 (42,0 %) | 84 (40,2 %) |
| Пациенти с изходен брой на CD4+ клетки≤ 200 клетки/mm3 | 250 (58,7 %) | 118 (56,5 %) |
| Брой (процент) от пациенти с GSS резултат1: 012≥ 3 | 102 (23,9 %)138 (32,4 %)80 (18,8 %)104 (24,4 %) | 51 (24,4 %)53 (25,4 %)41 (19,6 %)59 (28,2 %) |
1Въз основа на GeneSeq анализ на резистентността.
В основните проучвания са включени ограничен брой на пациенти от етноси, различни от бялата раса, затова много ограничени данни са налични за тези популации пациенти.
Средното увеличение на броя CD4+ клетки от изходното ниво при пациенти, които са имали неуспех от лечението с промяна в тропизма, водеща до двоен/смесен тропизъм или CXCR4, при групата на маравирок 300 mg два пъти дневно + ОВТ (+ 56 клетки/mm3) е било по-голямо от това, наблюдавано при пациенти, които са имали неуспех с плацебо + ОВТ (+13,8 клетки/mm3), независимо от тропизма.
Таблица 6: Резултати за ефикасност на 48-та седмица (сборни проучвания MOTIVATE 1 и
MOTIVATE 2)
| Резултат | Маравирок 300 mgдва пъти дневно+ OBT N = 426 | Плацебо +OBTN = 209 | Разлика1(Доверителен интервал2) |
| HIV-1 РНКСредна промяна от изходното ниво(log копия/ml) | -1,837 | -0,785 | -1,055(-1,327; -0,783) |
| Процент пациенти с HIV-1РНК < 400 копия/ml | 56,1 % | 22,5 % | Отношение на разликите: 4,76 (3,24; 7,00) |
| Процент пациенти с HIV-1РНК < 50 копия/ml | 45,5 % | 16,7 % | Отношение на разликите: 4,49(2,96; 6,83) |
| Брой на CD4+ клеткиСредна промяна от изходното ниво (клетки/µl) | 122,78 | 59,17 | 63,13(44,28; 81,99)2 |
1p-стойност < 0,0001
2За всички крайни точки за ефикасност доверителните интервали са били 95 %, с изключение на този за промяната на HIV-1 РНК от изходното ниво, който е бил 97,5 %
В ретроспективен анализ в проучванията MOTIVATE с по-чувствителен метод за скрининг за тропизъм (Trofile ES), честотата на отговор (<50 копия/ml на седмица 48) при пациенти само с CCR5-тропен вирус, открит на изходно ниво, е била 48,2% при тези, лекувани с
маравирок + OBT (n=328) и 16,3% при тези, лекувани с плацебо + OBT (n=178).
Маравирок 300 mg два пъти дневно + OBT е по-ефективен от плацебо + ОВТ при всички подгрупи от анализираните пациенти (вж. Таблица 7). Пациенти с много нисък брой на CD4+ клетки на изходно ниво (т.е. < 50 клетки/µl) са имали по-малко благоприятен изход. Тази подгрупа има по-висока степен на лоши прогностични маркери, т.е. силно изразена резистентост и висок вирусeн товар на изходно ниво. Въпреки това, все още е показана значима полза от лечението със маравирок, сравнено с плацебо + ОВТ (вж. Таблица 7).
Таблица 7: Дял на пациентите, достигащи < 50 копия/ml на 48-та седмица по подгрупи
(сборни проучвания MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2)
| Подгрупи | HIV-1 РНК < 50 копия/ml | |
| Маравирок 300 mgдва пъти дневно + OBT N = 426 | Плацебо + OBTN = 209 | |
| Скрининг HIV-1 РНК (копия/ml): | ||
| < 100 000 | 58,4 % | 26,0 % |
| ≥ 100 000 | 34,7 % | 9,5 % |
| Изходен брой CD4+ (клетки/µl): | ||
| < 50 | 16,5 % | 2,6 % |
| 50-100 | 36,4 % | 12,0 % |
| 101-200 | 56,7 % | 21,8 % |
| 201-350 | 57,8 % | 21,0 % |
| ≥ 350 | 72,9 % | 38,5 % |
| Брой активни ARVs при ОВТ1: | ||
| 0 | 32,7 % | 2,0 % |
| 1 | 44,5 % | 7,4 % |
| 2 | 58,2 % | 31,7 % |
| ≥ 3 | 62 % | 38,6 % |
1 Въз основа на GSS.
Проучвания при възрастни пациенти с предходно лечение, инфектирани с не-CCR5-тропен вирус
Проучване A4001029 е експлораторно проучване при пациенти, инфектирани с двоен/смесен или CXCR4-тропен HIV-1 със сходен дизайн, както MOTIVATE-1 и MOTIVATE 2. Употребата на маравирок при тези пациенти не е свързана със значимо понижаване на HIV 1 РНК в сравнение с плацебо и не е забелязан неблагоприятен ефект върху броя на CD4+ клетките.
Проучвания при нелекувани възрастни пациенти, инфектирани с CCR5-тропен вирус
Рандомизирано, двойно-сляпо проучване (MERIT) изследва маравирок спрямо ефавиренц, и двата в комбинация със зидовудин/ламивудин (n = 721, 1:1). След 48 седмици от лечението маравирок не достига ефикасността на ефавиренц по отношение на крайната точка HIV-1 РНК
< 50 копия/ml (съответно 65,3 спрямо 69,3 %, по-ниска доверителна граница -11,9 %). Повече пациенти, лекувани със маравирок, прекъсват поради липса на ефикасност (43 спрямо 15) и между пациентите, при които липсва ефикасност, пропорцията, придобиващи резистентност към NRTI (основно ламивудин) е по-висока в рамото на маравирок. Няколко пациенти прекъсват маравирок поради нежелани събития (15 спрямо 49).
Проучвания при възрастни пациенти, коинфектирани с хепатит В и/или С вирус
Безопасността по отношение на черния дроб на маравирок в комбинация с други антиретровирусни средства при CCR5-тропен HIV-1 инфектирани участници с HIV РНК
<50 копия/ml, коинфектирани с хепатит С и/или хепатит В вирус е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. 70 участници (Child-Pugh Клас A, n=64; Child-Pugh Клас B, n=6) са рандомизирани в групата на маравирок и 67 участници (Child-Pugh Клас A, n=59; Child-Pugh Клас B, n=8) са рандомизирани в плацебо групата.
Първичната цел оценява честотата на Степен 3 и 4 ALT аномалии (>5x горната граница на нормата (ULN) ако ALT на изходно ниво ≤ ULN; или >3,5x изходното ниво, ако ALT на изходно ниво > ULN) на 48-ма седмица. Един участник във всяко рамо на лечение достига
първичната крайна точка до 48-ма седмица (на 8-ма седмица за плацебо и 36-та седмица за рамото на маравирок).
Проучвания при педиатрични пациенти с предходно лечение, инфектирани с CCR5-тропен вирус
Проучване A4001031 е отворено, многоцентрово проучване при педиатрични пациенти (на възраст 2 години до под 18 години), инфектирани с CCR5-тропен HIV-1, определен чрез теста Trofile с повишена чувствителност.
Участниците е трябвало да имат HIV-1 RNA повече от 1 000 копия на ml при скрининга.
Всички участници (n = 103) получават маравирок два пъти дневно и OBT. Дозирането на маравирок е било въз основа на телесната повърхност и дозите са коригирани въз основа на това, дали пациентът е получавал мощни CYP3A инхибитори и/или индуктори.
При педиатрични пациенти с успешно изследване на тропизъм, двоен смесен/CXCR4-тропен вирус се установява при около 40% от скрининг пробите (8/27, 30% при 2-6-годишните, 31/81, 38% при 6-12-годишните и 41/90, 46% при 12-18-годишните), подчертавайки важността на изследването на тропизъм също и в педиатричната популация.
Популацията е 52% от женски пол и 69% чернокожи, със средна възраст 10 години (диапазон: 2 до 17 години). На изходно ниво средно HIV-1 RNA в плазмата е 4,3 log10 копия/ml (диапазон 2,4 до 6,2 log10 копия на ml), средният брой CD4+ клетки е 551 клетки/mm3 (диапазон 1 до 1654 клетки/mm3) и средният % CD4+ е 21% (диапазон 0% до 42%).
На 48-ма седмица, като се използва анализ, при който липса, прехвърляне или преустановяване се равняват на неуспех, 48% от пациентите на лечение с маравирок и OBT имат HIV-1 RNA в плазмата по-малко от 48 копия/ml и 65% от пациентите имат HIV-1 RNA в плазмата по-малко от 400 копия на ml. Средното повишение на броя на CD4+ клетки (процент) от изходно ниво до 48-ма седмица е 247 клетки/mm3 (5%).
Абсорбция
Абсорбцията на маравирок е променлива с многократни пикове. Медиана на пиковите плазмени концентрации на маравирок се достига 2 часа (в рамките на 0,5-4 часа) след еднократни перорални дози от 300 mg таблетки от пазарния продукт, приложени на здрави доброволци. Фармакокинетиката на пероралния маравирок не е пропорционална на дозата в дозовия диапазон. Абсолютната бионаличност на доза от 100 mg е 23 % и се прогнозира, че при 300 mg ще бъде 33 %. Маравирок е субстрат на ефлуксния транспортер P-гликопротеин.
При възрастни здрави доброволци едновременният прием на таблетка от 300 mg заедно с богата на мазнини закуска намалява Cmax и AUC на маравирок с 33 % и едновременният прием на 75 mg перорален разтвор заедно с богата на мазнини закуска намалява AUC на маравирок със 73 %. Проучвания при таблетките показват намалено влияние на храната при по-високи дози.
В проучванията при възрастни (в които са използвани таблетките) и в педиатричното проучване (в което са използвани таблетки и перорален разтвор) не е имало ограничения на храната. Резултатите не показват релевантно значение по отношение на ефикасността или безопасността при прилагане след храна или на гладно. Следователно маравирок таблетки и перорален разтвор могат да се приемат със или без храна в препоръчителните дози при възрастни, юноши и деца (вж. точка 4.2).
Разпределение
Маравирок се свързва (около 76 %) с човешките плазмени протеини и показва умерен афинитет към албумина и алфа-1 киселия гликопротеин. Обемът на разпределение на маравирок е приблизително 194 l.
Биотрансформация
Проучвания при хора, както и изследвания in vitro върху човешки чернодробни микрозоми и експресирани ензими, са показали, че маравирок се метаболизира главно от системата на цитохром P450 до метаболити, които практически са неактивни срещу HIV-1. Проучвания in vitro показват, че CYP3A4 е главният ензим, отговорен за метаболизма на маравирок.
Проучвания in vitro също така показват, че полиморфните ензими CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не допринасят значимо за метаболизма на маравирок.
Маравирок е основното съединение в циркулацията (около 42 % от радиоактивността) след еднократна перорална доза от 300 mg. При хора, най-значимият метаболит в циркулацията е вторичен амин (около 22 % от радиоактивността), образуван чрез N-деалкилиране. Този полярен метаболит няма значима фармакологична активност. Други метаболити са продукти на монооксидиране и са само незначителна част на плазмената радиоактивност.
Елиминиране
Проучване на съотношението баланс на масата/екскреция е проведено, като е използвана еднократна доза 300 mg белязан с 14C маравирок. Приблизително 20 % от изотопа се възстановява в урината, а 76 % се възстановява в изпражненията в продължение на 168 часа. Маравирок е основното съединение в урината (средно 8 % от дозата) и в изпражненията (средно 25 % от дозата). Останалата част се екскретира като метаболити. След интравенозно приложение (30 mg), полуживотът на маравирок е 13,2 часа, 22 % от дозата се екскретира непроменена в урината и стойностите на общия клирънс и бъбречния клирънс са съответно 44,0 L/час и 10,17 L/час.
Специални групи популации:
Педиатрична популация
Интензивна фармакокинетична оценка е направена при 50 CCR5-тропни, HIV-1-инфектирани педиатрични пациенти с предходно лечение, на възраст 2 до 18 години (тегло 10,0 до 57,6 kg) в етапа на определяне на дозата в клиничното изпитване A4001031. Дозите са приемани с храна в дните на интензивна фармакокинетична оценка и са оптимизирани, за да се достигне средна концентрация в дозивия интервал (Cavg) по-висока от 100 ng/ml; в останалите случаи маравирок е приеман със или без храна. Първоначалната доза на маравирок се изчислява на базата на дозите за възрастни, като се използва телесна повърхност (BSA) от 1,73 m2 при деца и групи в зависимост от BSA (m2) при юноши. В допълнение дозирането се определя и от това дали пациентите приемат мощни CYP3A инхибитори (38/50), мощни CYP3A индуктори (2/50) или други съпътстващи лекарствени продукти, част от OBT, които не са мощни CYP3A инхибитори или мощни CYP3A индуктори (10/50). Отделни фармакокинетични данни са оценени при всички пациенти, включително допълнителните 47 пациенти, приемащи мощни CYP3A инхибитори, които не са участвали в етапа на определяне на дозата. Влиянието на мощните CYP3A инхибитори и/или индуктори върху фармакокинетичните параметри на маравирок при педиатрични пациенти е сходно с това, наблюдавано при възрастни.
Групите в зависимост от BSA (m2) са модифицирани в групи в зависимост от теглото (kg), за да се олесни дозирането и да се редуцират грешките при дозиране (вж. точка 4.2). Използването на дози в зависимост от теглото (kg) при HIV-1-инфектирани деца и юноши с предходно лечение води до експозиции на маравирок, сходни с тези, наблюдавани при възрастни с предходно
лечение, приемащи препоръчителните дози със съпътстващи лечения. Фармакокинетиката на маравирок при педиатрични пациенти под 2-годишна възраст не е установена (вж. точка 4.2).
Старческа възраст
При проведения популационен анализ на Фаза 1/2а и Фаза III проучвания (16-65 години) не е наблюдаван ефект от възрастта (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Проучване е сравнило фармакокинетиката на еднократна доза маравирок 300 mg при индивиди с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min, n = 6) и в краен стадий на бъбречно заболяване със здрави доброволци (n = 6). Геометричната средна AUCinf (CV %) за маравирок е била както следва: здрави доброволци (нормална бъбречна функция) 1 348,4 ng.h/ml (61 %); тежко бъбречно увреждане 4 367,7 ng.h/ml (52 %); краен стадий на бъбречно заболяване (дозиране след диализа) 2 677,4 ng.h/ml (40 %); и краен стадий на бъбречно заболяване (дозиране преди диализа) 2 805,5 ng.h/ml (45 %). Cmax (CV %) е била 335,6 ng /ml (87 %) при здрави доброволци (нормална бъбречна функция); 801,2 ng/ml (56 %) при тежко бъбречно увреждане; 576,7 ng/ml (51 %) при краен стадий на бъбречно заболяване (дозиране след диализа) и 478,5 ng/ml (38 %) при краен стадий на бъбречно заболяване (дозиране преди диализа). Диализата е имала минимален ефект върху експозицията при индивиди с краен стадий на бъбречно заболяване.
Експозициите, наблюдавани при индивиди с тежко бъбречно увреждане и краен стадий на бъбречно заболяване са в рамките на тези, наблюдавани при проучвания с еднократна доза маравирок 300 mg при здрави доброволци с нормална бъбречна функция. Затова не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, приемащи маравирок без мощен CYP3A4 инхибитор (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
В допълнение проучването е сравнило фармакокинетиката на многократна доза маравирок в комбинация със саквинавир/ритонавир 1 000/100 mg два пъти дневно (мощен CYP3A4 инхибитор) за 7 дни при индивиди с леко увреждане на бъбречната функция (CLcr > 50 и
≤ 80 ml/min, n = 6) и умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥ 30 и ≤ 50 ml/min, n = 6) спрямо здрави доброволци (n = 6). Индивиди са приемали 150 mg маравирок при различна честота на прилагане (здрави доброволци – на всеки 12 часа; леко бъбречно увреждане – на всеки 24 часа; умерено бъбречно увреждане – на всеки 48 часа). Средните концентрации (Cavg) на маравирок за 24 часа са били 445,1 ng./ml, 338,3 ng./ml и 223,7 ng./ml съответно за инидивиди с нормална бъбречна функция, леко бъбречно увреждане и умерено бъбречно увреждане. Cavg на маравирок за 24-48 часа за индивиди с умерено бъбречно увреждане е била ниска (Cavg:
32,8 ng/ml). Затова честота на прилагане на период над 24 часа при индивиди с бъбречно увреждане може да доведе до неадекватни eкспозиции между 24-48 часа.
Необходимо е адаптиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, получаващи маравирок с мощни CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Чернодробно увреждане
Маравирок се метаболизира и елиминира главно чрез черния дроб. Проучване сравнява фармакокинетиката на еднократна доза маравирок 300 mg при пациенти с леко (Child-Pugh степен A, n = 8) и умерено (Child-Pugh степен В, n = 8) чернодробно увреждане и при здрави лица (n = 8). Средните геометрични съотношения за Cmax и AUCпоследно са били съответно 11 % и 25 % по-високи при лица с леко чернодробно увреждане и 32 % и 46 % по-високи съответно при лица с умерено чернодробно увреждане в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Ефектите при умерено чернодробно увреждане може да са недооценени поради ограничените данни при пациенти с намаляващ метаболитен капацитет и по-висок бъбречен клирънс при тези лица. Ето защо резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание.
Фармакокинетиката на маравирок не е била проучена при лица с тежко чернодробно увреждане
Раса
Не е наблюдавана значима разлика между лица от бялата, азиатската раса и чернокожи. Фармакокинетиката при други раси не е оценявана.
Пол
Не са наблюдавани значими разлики във фармакокинетиката. Фармакогеномика
Фармакокинетиката на маравирок зависи от активността и нивото на експресия на CYP3A5, които могат да бъдат модулирани чрез генетична вариация. Установено е, че пациенти с функционален CYP3A5 (CYP3A5*1 алел) имат намалена експозиция на маравирок в сравнение с пациенти с нарушена CYP3A5 активност (напр. CYP3A5*3, CYP3A5*6, и CYP3A5*7).
Алелната честота на CYP3A5 зависи от етническата принадлежност: по-голяма част от бялата раса (~90%) са слаби метаболизатори на субстратите на CYP3A5 (т.е. пациенти без копие на функционални CYP3A5 алели), докато при приблизително 40% от афро-американците и 70% от африканците от Субсахарска Африка са екстензивни метаболизатори (т.е. пациенти с две копия на функционални CYP3A5 алели).
При едно проучване фаза 1, проведено при здрави лица, чернокожи с генотип CYP3A5, обуславящ екстензивен метаболизъм на маравирок (2 CYP3A5*1 алела; n=12), имат с 37% и 26% по-ниска AUC при доза от 300 mg маравирок два пъти дневно в сравнение с чернокожи (n=11) и белокожи (n=12) с генотип CYP3A5, обуславящ слаб метаболизъм на маравирок (без CYP3A5*1 алел). Разликата в експозицията на маравирок между CYP3A5 екстензивни и слаби метаболизатори е намалена, когато маравирок се приема заедно със силен CYP3A инхибитор: екстензивните CYP3A5 метаболизатори (n=12) имат 17% по-ниска AUC в сравнение със слабите CYP3A5 метаболизатори (n=11) при доза от 150 mg маравирок веднъж дневно в присъствието на дарунавир/кобицистат (800/150 mg).
Всички лица в проучването фаза 1 достигат Cavg концентрации, което се свързва с почти максимална вирусологична ефективност на маравирок (75 ng/ml) в проучване фаза 3 при нелекувани възрастни пациенти (MERIT). Следователно, независимо от разликите в разпространението на CYP3A5 генотипа по раса, ефектът на CYP3A5 генотипа върху експозицията на маравирок не се смята за клинично значим и не е необходимо коригиране на дозата на маравирок спрямо CYP3A5 генотипа, расата или етническата принадлежност.
Фармацевтични данни - Celsentri 150 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална Калциев хидрогенфосфат, безводен Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350
Талк
Соев лецитин
Индигокармин алуминиев лак (E132)
CELSENTRI 150 mg филмирани таблетки
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленови запушалки, защитени от деца и индукционно запечатани с алуминиево фолио/полиетилен, съдържащи 60 филмирани таблетки.
Защитени от деца блистери от поливинилхлорид (PVC) с алуминиево/полиетилен терефталат (PET) покривно фолио в картонени кутии, съдържащи 30, 60, 90 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 180 (2 опаковки x 90) филмирани таблетки.
CELSENTRI 300 mg филмирани таблетки
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленови запушалки, защитени от деца и индукционно запечатани с алуминиево фолио/полиетилен, съдържащи 60 филмирани таблетки.
Защитени от деца блистери от поливинилхлорид (PVC) с алуминиево/полиетилен терефталат (PET) покривно фолио в картонени кутии, съдържащи 30, 60, 90 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 180 (2 опаковки x 90) филмирани таблетки.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.