Dexdor 100 micrograms/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Dexdor 100 µg/ml
За седация на възрастни пациенти в ОИЛ (отделение за интензивно лечение), при които се изисква ниво на седиране, което да не е по-дълбоко от реагиране в отговор на говорна стимулация (съответства на оценка за степен на седация от 0 до -3 по скалата за седиране-възбуда на Richmond (Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)).
За седация на неинтубирани възрастни пациенти преди и/или по време на диагностични или хирургични процедури, изискващи седация, тоест седация при процедури/будна седация.
За седация на възрастни пациенти в ОИЛ (отделение за интензивно лечение), при които се изисква ниво на седиране, което да не е по-дълбоко от реагиране в отговор на говорна стимулация (съответства на оценка за степен на седация от 0 до -3 по скалата за седиране-възбуда на Richmond (Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)).
Само за болнична употреба. Dexdor трябва да се прилага от медицински специалисти, с опит в овладяване на състояния при пациенти, при които се изисква интензивно лечение.
Дозировка
Пациенти, които са вече интубирани и седирани могат да преминат на дексмедетомидин при начална скорост на инфузия 0,7 микрограма/kg/h, която след това може да се коригира
постепенно в рамките на дозовия интервал от 0,2 до 1,4 микрограма/kg/h, с цел да се постигне желаното ниво на седация, в зависимост от отговора на пациента.При уязвими пациенти трябва да се мисли за по-ниска начална скорост на инфузията. Дексмедетомидин е много мощен и скоростта на инфузия се определя на час. След корекция на дозата, ново стационарно ниво на седиране не може да бъде постигнато до един час.
Максимална доза
Максималната доза от 1,4 микрограма/kg/h не трябва да се надвишава. При пациенти, при които не е постигнато адекватно ниво на седация с максимална доза от дексмедетомидин, трябва да се премине към алтернативен седативно средство.
Употребата на натоварваща доза Dexdor при седация в ОИЛ не се препоръчва и е свързана с увеличаване на нежеланите реакции. При необходимост могат да се приложат пропофол или мидазолам, докато се постигне стабилизиране на клиничните ефекти на дексмедетомидин.
Продължителност
Липсва опит за употреба на Dexdor за период, надхвърлящ 14 дни. Употребата на Dexdor за по-дълъг от този период трябва периодично да се подлага на преоценка.
За седация на неинтубирани възрастни пациенти преди и/или по време на диагностични или хирургични процедури, изискващи седация, тоест седация при процедури/будна седация.
Dexdor трябва да се прилага само от медицински специалисти, квалифицирани в прилагането на анестезия на пациенти в операционната зала или по време на диагностични процедури.
Когато Dexdor се прилага за седация при запазено съзнание, пациентите трябва непрекъснато да се наблюдават от лица, които не участват в провеждането на диагностичната или хирургичната процедура. Пациентите трябва да се наблюдават непрекъснато за ранни признаци на хипотония, хипертония, брадикардия, респираторна депресия, обструкция на дихателните пътища, апнея, диспнея и/или кислородна десатурация (вж. точка 4.8).
Допълнителен кислород трябва да има на непосредствено разположение и да се прилага, когато е показано. Кислородната сатурация трябва да се следи чрез пулсова оксиметрия.
Dexdor се прилага като натоварваща инфузия, последвана от поддържаща инфузия. В зависимост от процедурата може да се наложи едновременно прилагане на локална анестезия или аналгезия, за да се постигне желания клиничен ефект. Допълнителна аналгезия или седативи (например опиоиди, мидазолам или пропофол) се препоръчват в случай на болезнени процедури или ако е необходима по-голяма дълбочина на седация. Фармакокинетичният полуживот на разпределение на Dexdor се изчислява на около 6 минути, което трябва да се има предвид, заедно с ефектите на други прилагани лекарства, когато се преценява времето, необходимо за титриране до желания клиничен ефект на Dexdor.
Начало на седация при процедури
Натоварваща инфузия 1,0 микрограм/kg в продължение на 10 минути. За по-малко инвазивни процедури, като очна хирургия, може да бъде подходяща натоварваща инфузия
0,5 микрограма/kg, приложена за 10 минути.
Поддържане на седация при процедури
П оддържащата инфузия обикновено се започва с 0,6-0,7 микрограма/kg/h и се титрира, за да се постигне желания клиничен ефект, с дози, вариращи от 0,2 до 1 микрограма/kg/h. Скоростта на поддържащата инфузия трябва да се регулира така, че да се постигне таргетното ниво на
седация.
Специални популации
Старческа възраст
Обикновено не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Изглежда има повишен риск от хипотония при пациентите в старческа възраст (вж. точка 4.4), но ограничените данни, които са налични от седиция при процедури, не предполагат ясна зависимост от дозата.
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациентите с бъбречно увреждане
Чернодробно увреждане
Дексмедетомидин се метаболизира в черния дроб и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане. Може да се обмисли намаляване на поддържащата доза. (вж.точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Dexdor при деца на възраст от 0 до 18 години не са установени. Наличните към момента данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но не може да се дадат препоръки относно дозировката.
Начин на приложение
Dexdor трябва да се прилага само под формата на разредена интравенозна инфузия, като се използва устройство за контролирана инфузия. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Напреднал сърдечен блок (степен 2 или 3), ако не е поставен кардиостимулатор. Неовладяна хипотония.
Остри мозъчно-съдови състояния.
Наблюдение
Dexdor е предназначен за употреба в условията на отделения за интензивно лечение, операционни и по време на диагностични процедури. Не се препоръчва употребата му в други условия. При всички пациенти по време на инфузията на Dexdor трябва да се осъществява непрекъснато сърдечно мониториране. При неинтубираните пациенти трябва да се следи и дихателната функция, поради риск от респираторна депресия и в някои случаи апнея (вж. точка 4.8).
Времето за възстановяване след употреба на дексмедетомидин е приблизително един час. Когато се използва амбулаторно, непосредственото проследяване трябва да продължи най-
малко един час (или по-дълго въз основа на състоянието на пациента), като медицинското наблюдение продължава поне още един час, за да се гарантира безопасността на пациента.
Общи предпазни мерки
Dexdor не трябва да се прилага като болус доза, а в ОИЛ не се препоръчва натоварваща доза. Поради това, потребителите трябва да са подготвени да използват алтернативен седатив за контрол на остра възбуда или по време на извършване на процедури, особено през първите няколко часа от лечението. По време на седация при процедури може да се използва малък болус от друг седатив, ако се изисква бързо повишаване на нивото на седация.
При някои от пациентите, получаващи Dexdor, се наблюдава будност и ориентация при стимулиране. Само по себе си това не трябва да се приема като доказателство за липса на ефикасност, ако няма други клинични признаци и симптоми.
Дексмедетомидин обикновено не предизвиква дълбока седация и пациентите могат лесно да се разбудят. Поради това дексмедетомидин не е подходящ при пациенти, които няма да понесат този профил на действие, например такива, които изискват продължително дълбоко седиране.
Dexdor не трябва да се използва като индукционно средство за обща анестезия за интубиране или за осигуряване на седация по време на употреба на мускулни релаксанти.
Дексмедетомидин няма антиконвулсивното действие на някои други седативи и поради това няма да потисне гърчовата активност.
Трябва да се действа внимателно, ако дексмедетомидин се използва в комбинация с други вещества със седативен или сърдечносъдов ефект, тъй като може да настъпи адитивно действие.
Dexdor не се препоръчва за седация, контролирана от пациента. Липсват достатъчно данни.
Когато Dexdor се използва амбулаторно, обичайно пациентите трябва да бъдат освободени под грижите на подходяща трета страна. Пациентите трябва да бъдат съветвани да се въздържат от шофиране и други рискови задачи и, когато е възможно, да избягват употребата на други средства, които могат да имат седативен ефект (например бензодиазепини, опиоиди, алкохол) за съответен период от време въз основа на наблюдаваните ефекти на дексмедетомидин, процедурата, едновременно използваните лекарства, възрастта и състоянието на пациента.
Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато дексмедетомидин се прилага при пациенти в старческа възраст. Пациентите в старческа възраст над 65 години може да са по-склонни към хипотония при прилагане на дексмедетомидин, включително натоварващата доза, при процедури. Трябва да се обмисли намаляване на дозата. Моля, вижте точка 4.2.
Смъртност при пациенти в интензивно отделение на възраст ≤ 65 години
В прагматично рандомизирано контролирано проучване SPICE III при 3 904 критично болни възрастни пациенти в интензивно отделение дексмедетомидин е използван като основно седативно средство и е сравнен с обичайната терапия. Няма разлика в общата 90-дневна смъртност между групата на дексмедетомидин и обичайната терапия (смъртност 29,1% и в двете групи), но се наблюдава хетерогенност на ефекта, свързан с възрастта, върху смъртността. Дексмедетомидин се свързва с повишена смъртност във възрастовата група
≤ 65 години (съотношение на шансовете 1,26; 95% интервал на достоверност 1,02 до 1,56) в сравнение с алтернативните седативи. Въпреки че механизмът е неясен, тази хетерогенност на ефекта върху смъртността, свързан с възрастта, е най-забележима при пациенти, приети по причини, различни от следоперативни грижи, и се увеличава с увеличаване на скора по
APACHE II и с намаляване на възрастта. Тези констатации трябва да се преценят спрямо очакваната клинична полза от дексмедетомидин в сравнение с алтернативните седативи при по-млади пациенти.
Сърдечносъдови ефекти и предпазни мерки
Дексмедетомидин намалява сърдечната честота и понижава кръвното налягане чрез централно симпатолитично действие, но при по-високи концентрации предизвиква периферна вазоконстрикция, която води до хипертония (вж. точка 5.1). Ето защо дексмедетомидин не е подходящ за пациенти, които страдат от тежка сърдечносъдова нестабилност.
Необходимо е да се действа с повишено внимание при прилагане на дексмедетомидин при пациенти с предшестваща брадикардия. Данните за ефектите на Dexdor при пациенти със сърдечна честота < 60 са ограничени и е необходимо при такива пациенти да се подхожда със специално внимание (вж.точка 4.3). Обикновено брадикардията не изисква лечение, но в повечето случаи се повлиява от антихолинергични медикаменти или от намаляване на дозата, ако се наложи. Пациенти с висока степен на физическа подготовка и забавена сърдечна честота в покой могат да бъдат особено податливи към брадикардните ефекти на алфа-2-рецепторните агонисти, като има и съобщения за случаи на преходен синусов арест. Съобщавани са и случаи на сърдечен арест, често предшестван от брадикардия или атриовентрикуларен блок (вж.
точка 4.8).
Хипотоничните ефекти на дексмедетомидин може да бъдат по-значителни при пациенти с предшестваща хипотония (особено ако не се влияят от вазопресорни медикаменти), хиповолемия, хронична хипотония или намалени функционални резерви, като например пациенти с тежка камерна дисфункция или пациенти в старческа възраст, като в тези случаи трябва да се полагат специални грижи (вж. точка 4.3). Обикновено хипотонията не изисква специфично лечение, но ако е необходимо, използващите лекарството трябва да са подготвени да се намесят чрез намаляване на дозата, течности и/или вазоконстриктори.
При пациентите с нарушена периферна автономна дейност (например поради травма на гръбначния мозък) може да има по-силно проявени хемодинамични промени след започване на лечението с дексмедетомидин и следователно за тях е необходимо повишено внимание.
Преходна хипертония е наблюдавана предимно по време на натоварващата доза във връзка с ефектите на периферна вазоконстрикция на дексмедетомидина и не се препоръчва насищаща доза при седиране в ОИЛ. Обикновено не се е налагало лечение на хипертонията, но може да се препоръча намаляване на скоростта на непрекъснатата инфузия.
По-голямо значение може да има локалната вазоконстрикция при пациенти с исхемична болест на сърцето или с тежка мозъчносъдова болест, които трябва да се следят много внимателно.
Намаляване на дозата или спиране на лечението трябва да се обсъждат при пациенти, при които се развиват признаци на миокардна или церебрална исхемия.
Препоръчва се повишено внимание, когато се прилага дексмедетомидин заедно със спинална или епидурална анестезия, поради възможния повишен риск от хипотония или брадиркардия.
Пациенти с чернодробно увреждане
Трябва да се внимава при тежко чернодробно увреждане, тъй като прекомерното дозиране може да увеличи риска от нежелани ефекти, свръхседиране или продължителен ефект като резултат от намален дексмедетомидинът клирънс.
Пациенти с неврологични нарушения
Опитът с дексмедетомидин при тежки неврологични нарушения, като например травми на главата или след неврологични операции, е ограничен и в тези случаи медикаментът трябва да се прилага предпазливо особено ако се изисква дълбока седация. Дексмедетомидин може да намали мозъчния кръвоток и вътречерепното налягане, което трябва да се вземе предвид при избора на лечение.
Други
Алфа-2-агонистите рядко се свързват с реакции на отнемане, когато след дългосрочно приложение са били внезапно спрени. Тази възможност трябва да се има предвид, ако при пациентите се развие безпокойство и хипертония малко сред спирането на дексмедетомидин.
Дексмедетомидин може да индуцира хипертермия, която може да е резистентна на традиционните методи за охлаждане. Лечението с дексмедетомидин трябва да се спре в случай на продължително поддържане на необясним фебрилитет и не се препоръчва за употреба при пациенти, които са чувствителни към малигнена хипертермия.
Съобщава се за безвкусен диабет при терапия с дексмедетомидин. При поява на полиурия се препоръчва спиране на лечението с дексмедетомидин и изследване на серумното ниво на натрий и осмолалитета на урината.
Dexdor съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Едновременното прилагане на дексмедетомидин с анестетици, седативи, хипнотици и опиоиди вероятно ще доведе до усилване на ефектите, включително седативен, анестезиращ и кардиореспираторен ефект. Проведените конкретни проучвания потвърждават усилване на ефектите при изофлуран, пропофол, алфентанил и мидазолам.
Не се откриват фармакокинетични взаимодействия между дексмедетомидин и изофлуран, пропофол, алфентанил и мидазолам. Поради възможността за фармакодинамични взаимодействия обаче, при съвместно прилагане с дексмедетомидин може да се наложи намаляване на дозата на дексмедетомидин или на съвместно приложения анестетик, седатив, хипнотик или опиоид.
Инхибирането на CYP ензими, включително CYP2B6 от дексмедетомидин е проучено в човешка чернодробна микрозомна инкубация. In vitro проучване сочи, че съществува потенциал за взаимодействия in vivo между
дексмедетомидина и субстрати с преобладаващ CYP2B6 метаболизъм
Индуциране на дексмедетомидин in vitro се наблюдава на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, и не може да бъде изключена индуциране in vivo. Клиничното значение не е известно.
Трябва да се има предвид възможността от усилване на хипотоничния и брадикардичния ефект при пациенти, които получават други лекарствени продукти, причиняващи посочените ефекти, напр.бета-блокери, независимо че при проучването върху взаимодействията с есмолол, установените допълнителни ефекти са били слаби.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на дексмедетомидин при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Dexdor не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с дексмедетомидин.
Кърмене
Дексмедетомидин се екскретира в кърмата, но нивата ще бъдат под границата на откриване до 24 часа след преустановяване на лечението. Не може да се изключи риск за кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се спре лечението с дексмедетомидин, като се вземат предвид ползите от кърменето за детето и ползите от лечението за жената.
Фертилитет
При проучвания на фертилитета при плъхове, дексмедетомидин не е имал ефект върху фертилитета на мъжки или женски животни. Няма налични данни за фертилитета при хора.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да се въздържат от шофиране и други рискови задачи за подходящ период от време след получаване на Dexdor при седация при процедури.
Резюме на профила на безопасност
Седиране на възрастни пациенти в ОИЛ (отделение за интензивно лечение)
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции на дексмедетомидин, прилаган в ОИЛ, са хипотония, хипертония и брадикардия, които настъпват съответно при приблизително 25%, 15% и 13% от пациентите.
Хипотонията и брадикардията са също и най-честите сериозни нежелани реакции, свързани с дексмедетомидин, които настъпват съответно при 1,7% и 0,9% от рандомизираните пациенти в отделение за интензивно лечение (ОИЛ).
Седация при процедури/будна седация
Най-често съобщаваните нежелани реакции на дексмедетомидин при седация при процедури са изброени по-долу (протоколите от проучванията фаза III съдържат предварително определени прагове за съобщаване на промените в кръвното налягане, дихателната честота и сърдечната честота като нежелани събития).
-
Хипотония (55% в групата на дексмедетомидин спрямо 30% в плацебо-групата, които получават спасителна терапия с мидазолам и фентанил)
-
Респираторна депресия (38% в групата на дексмедетомидин спрямо 35% в плацебо-групата, които получават спасителна терапия с мидазолам и фентанил)
-
Брадикардия (14% в групата на дексмедетомидин спрямо 4% в плацебо-групата, които получават спасителна терапия с мидазолам и фентанил)
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени в таблица 1 са обобщени от сборни данни от клинични изпитвания в интензивни отделения.
Нежеланите реакции са класифицирани в групи по честота, като първо се изброяват най-честите от тях, съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1. Нежелани реакции
Нарушения на ендокринната система
С неизвестна
честота: безвкусен диабет
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: хипергликемия, хипогликемия
Нечести: метаболитна ацидоза, хипоалбуминемия
Психични нарушения
Чести: безпокойство (ажитираност) Нечести: халюцинации
Сърдечни нарушения
Много чести: брадикардия1,2
Чести: миокардна исхемия или инфаркт, тахикардия
Нечести: предсърдно-камерен блок1, намален минутен сърдечен обем, сърдечен арест1
Съдови нарушения
Много чести: хипотония1,2, хипертония1,2
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести: респираторна депресия2,3 Нечести: диспнея, апнея
Стомашно-чревни нарушения
Чести: гадене2, повръщане, сухота в устата2 Нечести: подуване на корема
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Чести: синдром на отнемаане, хипертермия Нечести: неефективно лекарство, жажда
1 Вижте точката „Описание на избрани нежелани реакции”
2 Нежелана реакция, наблюдавана също и при проучвания на седация при процедури
3 Честота „чести“ при проучвания на седация в ОИЛ
Описание на избрани нежелани реакции
Клинично значимата хипотония или брадикардия трябва да се лекуват така, както е описано в точка 4.4.
При индивиди в относително добро здраве извън ОИЛ, лекувани с дексмедетомидин, брадикардията в отделни случаи е предизвиквала синусовия арест или пауза. Симптомите са се повлиявали от повдигане на долните крайници и антихолинергични медикаменти, като например атропин или гликопиролат. В единични случаи брадикардията е прогресирала до периоди на асистолия при пациенти с предшестваща брадикардия. Съобщавани са и случаи на сърдечен арест, често предшестван от брадикардия или атриовентрикуларен блок.
Хипертонията е била свързана с употребата на насищаща доза, като тази реакция може да се намали, като се избягва подобна насищаща доза или като се намали скоростта на инфузия или големината на насищащата доза.
Педиатрична популация
Деца > 1 месец след раждането, предимно постоперативни, са били оценявани за лечение до 24 часа в ОИЛ и показват подобен профил на безопасност, както и при възрастни. Данните при
новородени (28-44 гестационни седмици) са много ограничени и са ограничени до поддържаща доза ≤ 0,2 микрограма/kg/h. В литературата е описан един случай на хипотермична брадикардия при новородено.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Съобщени са няколко случая на предозиране на дексмедетомидин въз основа на данните от клиничното изпитване и от периода след пускане на пазара. Най-високите скорости на инфузия на дексмедетомидин, за които се съобщава при тези случаи, достигат 60 µg/kg/h в продължение на 36 минути и 30 µg/kg/h в продължение на 15 минути, съответно при едно 20 -месечно бебе и при един възрастен. Най-честите нежелани лекарствени реакции, за които се съобщава във връзка с предозирането включват брадикардия, хипотония, хипертония, свръхседация, респираторна депресия и сърдечен арест.
Овладяване
В случаи на предозиране с клинични симптоми инфузията на дексмедетомидин трябва да се намали или да се спре. Очаква се ефектите да са предимно от сърдечносъдов характер и трябва да се лекуват според клиничните показания (вж. точка 4.4). При високи концентрации хипертонията може да преобладава над хипотонията. При клиничните изпитвания случаите на синусов арест са преминавали спонтанно или са реагирали на лечението с атропин и гликопиролат. Реанимация е била необходима в отделни случаи на тежко предозиране, довело до сърдечен арест.
Фармакологични свойства - Dexdor 100 µg/ml
Фармакотерапевтична група: психолептици, други хипнотици и седативи, ATC код: N05CM18
Дексмедетомидин е селективен алфа-2-рецепторен агонист с широк спектър от фармакологични свойства. Предизвиква симпатолитичен ефект чрез намаляване на освобождаването на норадреналин в симпатиковите нервни окончания. Седативните ефекти се медиират чрез намаляване на изръсването от locus coeruleus, главното норадренергично ядро, което се намира в мозъчния ствол. Дексмедетомидин има аналгетичен ефект и анестетично/аналгетично-съхраняващ ефект. Сърдечносъдовите ефекти зависят от дозата; при по-ниски скорости на инфузия централните ефекти доминират, което води до намаляване на сърдечната честота и кръвното налягане. При по-високи дози преобладава периферният вазоконстрикторен ефект, което води до повишение на системното съдово съпротивление и на кръвното налягане, докато брадикардният ефект още повече се задълбочава. При дексмедетомидин като цяло липсват респираторно депресивни ефекти, когато се прилага като монотерапия при здрави индивиди.
Седация на възрастни пациенти в ОИЛ (отделение за интензивно лечение)
При плацебо контролирани изпитвания върху постоперативна популация в ОИЛ първоначално интубирани и седирани с мидазолам и пропофол, Dexdor води до значително намаляване на нуждата от прием както на седативи за краен случай (мидазолам или пропофол), така и на опиоиди по време на седация с продължителност до 24 часа. Повечето от пациентите, приемали дексмедетомидин, не са имали нужда от допълнително седативно лечение. При пациенти е било възможно да се извърши успешно екстубиране, без да се спре инфузията на Dexdor.
Проучвания извън ОИЛ са потвърдили, че Dexdor може да се прилага безопасно на пациенти без ендотрахеална интубация, при условие че се осъществява адекватно мониториране.
Дексмедетомидин е бил подобен на мидазолам (съотношение 1,07; 95% CI: 0,971 до 1,176) и на пропофол (съотношение 1,00; 95% CI: 0,922 до 1,075) по отношение на времето в диапазона на целева седация при предимно медицинска популация, изискваща продължителна лека до умерена седация (оценка по RASS 0 до -3) в ОИЛ за срок до 14 дни, довел е до намалена продължителност на апаратното дишане в сравнение с мидазолам и е довел до намаляване на времето до екстубация в сравнение с мидазолам и пропофол. В сравнение както с пропофол, така и с мидазолам, пациентите са били разбуждани по-лесно, по-лесно са сътрудничили и са могли да съобщават по-добре дали изпитват болка или не. Лекуваните с дексмедетомидин пациенти са имали по-често хипотония и брадикардия и по-рядко тахикардия, отколкото пациентите, получавали мидазолам, а в сравнение с пациентите на пропофол са имали по-често тахикардия и еднакво често – хипотония. Делирът, измерен по скалата на CAM-ICU (метод за оценка на объркаността в ОИЛ), е намалял в рамките на проучване за сравняване с мидазолам, а свързаните с делир нежелани реакции са били по-малко при пациентите на дексмедетомидин, отколкото при тези на пропофол. Тези пациенти, който се оттеглят поради недостатъчно седиране са преминали към пропофол или мидазолам. Рискът от недостатъчно седиране е увеличен при пациенти, които са били трудно седирани със стандартните средства непосредствено преди преминаване.
Доказателства за педиатрична ефикасност са наблюдавани в дозоконтролирано проучване в ОИЛ при голяма постоперативна популация на възраст от 1 месец до ≤ 17 години.
Приблизително 50% от пациентите, лекувани с дексмедетомидин не са изисквали спешно добавяне на мидазолам за средно 20,3 часа по време на лечение, ненадвишаващо 24 часа. Данни за лечение > 24 часа не са налични. Данните при новородени (28-44 гестационни седмици) са много ограничени и са ограничени до ниски дози (≤ 0,2 микрограма/kg/h) (вж. точки 5.2 и 4.4).
Новородените може да са особено чувствителни към брадикардните ефекти на Dexdor при наличие на хипотермия и в условия на зависим от сърдечната честота минутен сърдечен обем.
В двойно-сляпи, контролирани със сравнителен лекарствен продукт ICU проучвания, честотата на потискане на кортизола при пациенти, лекувани с дексмедетомидин (N
= 778) е 0,5% в сравнение с 0% при пациентите, лекувани с мидазолам (N = 338) или пропофол (N = 275). Събитието бе отчетено като леко в един и умерено в 3 случая.
Седация при процедури/будна седация
Безопасността и ефикасността на дексмедетомидин за седация на неинтубирани пациенти преди и/или по време на хирургични или диагностични процедури са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани многоцентрови клинични проучвания.
-
В проучване 1 са рандомизирани пациенти, подложени на елективни операции/ процедури под мониторирана анестезия и локална/регионална анастезия, които да получават натоварваща инфузия дексмедетомидин 1 µg/kg (n=129) или 0,5 µg/kg (n=134), или плацебо (физиологичен разтвор; n=63), прилагани в продължение на 10 минути и последвани от поддържаща инфузия, започваща от 0,6 µg/kg/час.
Поддържащата инфузия на проучваното лекарство може да се титрира от 0,2 µg/kg/час до 1 µg/kg/час. Процентът на пациентите, достигнали таргетното ниво на седация [Скала на наблюдателя за оценка на будност/седация (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale) ≤ 4] без нужда от спасителна терапия с мидазолам е 54% от пациентите, получили 1 µg/kg дексмедетомидин, и 40% от пациентите, получили
0,5 µg/kg дексмедетомидин, в сравнение с 3% от пациентите, получили плацебо. Разликата в риска при делът от пациентите, рандомизирани в групата на дексмедетомидин 1 μg/kg и в групата на дексмедетомидин 0,5 μg/kg, които не се нуждаят от спасителна терапия с мидазолам, е съответно 48% (95% CI: 37% - 57%) и 40% (95% CI: 28% - 48%) в сравнение с плацебо. Медианата (диапазон) на дозата мидазолам за спасителна терапия е 1,5 (0,5-7,0) mg в групата на дексмедетомидин
1,0 µg/kg; 2,0 (0,5-8,0) mg в групата на дексмедетомидин 0,5 µg/kg и 4,0 (0,5-14,0) mg в плацебо-групата. Разликата в средните стойности на дозите мидазолам за спасителна терапия в групата с дексмедетомидин 1 μg/kg и в групата с дексмедетомидин 0,5 μg/kg в сравнение с плацебо е съответно -3,1 mg (95% CI: -3,8 - -2,5) и -2,7 mg (95% CI: -3,3 -
-2,1) в полза на дексмедетомидин. Медианата на времето до първата доза за спасителна терапия е 114 минути в групата на дексмедетомидин 1,0 µg/kg, 40 минути в групата на дексмедетомидин 0,5 µg/kg и 20 минути в плацебо-групата.
-
В проучване 2 са рандомизирани пациенти, подложени на фиброоптична интубация в будно състояние под локална анестезия, които да получават натоварваща инфузия дексмедетомидин 1 µg/kg (n=55) или плацебо (физиологичен разтвор) (n=50), прилагани в продължение на 10 минути и последвани от поддържаща инфузия с фиксирана скорост от 0,7 µg/kg/h. За да се поддържа седация ≥ 2 по скалата на Ramsay, 53% от пациентите, получавали дексмедетомидин не са имали нужда от мидазолам за спасителна терапия, в сравнение с 14% от пациентите, получавали плацебо. Разликата в риска при делът от пациентите, рандомизирани на дексмедетомидин, които не се нуждаят от спасителна терапия с мидазолам е 43% (95% CI: 23 % - 57%) в сравнение с плацебо. Медианата на дозата мидазолам за спасителна терапия е 1,1 mg в групата на дексмедетомидин и 2,8 mg в плацебо-групата. Разликата в средните стойности на дозите мидазолам за спасителна терапия е -1,8 mg (95% CI: -2,7 - -0,86) в полза на дексмедетомидин.
Фармакокинетиката на дексмедетомидин е подложена на оценка след краткосрочно интравенозно прилагане при здрави доброволци и при дългосрочна инфузия на популация в ОИЛ.
Разпределение
Дексмедетомидин показва двукомпартментен модел на разпределение. При здрави доброволци проявява фаза на бързо преразпределение с изчислено централно (средно) полуживот на разпределение (t1/2α) от около 6 минути. Изчислената средна стойност на терминалният елиминационен полуживот (t1/2) е приблизително 1.9 до 2.5 часа (минимум 1.35, максимум 3.68 часа) , а изчисленият среден обем на прразпределение при стационарно състояние („стеди стейт”) (Vss) е приблизително 1.16 до 2.16 l/kg (90 до 151 литра) . Плазменият клирънс (Cl) е с изчислена средна стойност от около 0.46 до 0.73 l/h/kg (35.7 до 51.1 l/h). Средното телесно тегло, свързано с изчислените стойности на Vss и Cl е било 69 kg. Плазмената фармакокинетика на дексмедетомидин е подобна при популацията в ОИЛ след инфузия с продължителност
>24 h. Изчислените фармакокинетични параметри са следните: t1/2 е приблизително 1,5 часа, Vss е приблизително 93 литра и Cl е приблизително 43 l/h. Фармакокинетиката на дексмедетомидин е линейна в дозовите граници от 0,2 до 1,4 µg/kg/h и той не кумулира при лечение с продължителност до 14 дни. Степента на свързване на дексмедетомидин с плазмените протеини е 94%. Свързването с плазмените белтъци е константа в граници на концентрацията от 0,85 до 85 ng/ml. Дексмедетомидинът се свързва както с човешки серумен албумин, така и с алфа-1-гликопротеин, като серумният албумин е основният протеин, свързващ дексмедетомидина в плазмата.
Биотрансформация и елиминиране
Дексмедетомидин се елиминира чрез масивен чернодробен метаболизъм. Съществуват три типа начални метаболитни реакции: директно N-глюкуронидиране, директно N-метилиране и катализирано от цитохром P450 окисление. Най-разпространените метаболити на дексмедетомидин в циркулацията са два изомерни N-глюкуронида. Метаболитът H-1, N-метил 3-хидроксиметил дексмедетомидин O-глюкуронид, е също сред основните циркулиращи продукти от биотрансформацията на дексмедетомидин. Цитохром P-450 катализира образуването на два второстепенни циркулиращи метаболита: 3-хидроксиметил дексмедетомидин, който се образува от хидроксилиране при метилната група на 3-то място на дексмедетомидина, и H-3, който се образува чрез окисление в имидазоловия пръстен. Според наличните данни образуването на окислителните метаболити се медиира от няколко форми на CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19).
След i.v. приложение на радиоактивно белязан дексмедетомидин след девет дни средно около 95% от радиоактивността се открива в урината и 4% – в изпражненията. Основните метаболити в урината са двата изомерни N-глюкуронида, които заедно съответстват на почти 34% от дозата, както и N-метил 3-хидроксиметил дексмедетомидин O-глюкуронид, който отговаря на 14,51% от дозата. Второстепенните метаболити – дексмедетомидин карбоксилова киселина, 3-хидроксиметил дексмедетомидин и неговият O-глюкуронид, представляват индивидуално от 1,11 до 7,66% от дозата. В урината се открива под 1% от основно лекарствено вещество в непроменен вид. Приблизително 28% от метаболитите в урината са неидентифицирани второстепенни метаболити.
Специални популации
Не се наблюдават съществени фармакокинетични различия по пол и възраст.
Степента на свързване с плазмените белтъци на дексмедетомидин намалява при лица с чернодробно увреждане в сравнение със здрави индивиди. Средното процентно съотношение на несвързания дексмедетомидин в плазмата се движи от 8,5% при здрави индивиди до 17,9% при лица с тежки чернодробни увреждания. При лица с различна степен на увреждане на чернодробната функция (класове A, B или C по скалата на Child-Pugh) има намален чернодробен клирънс на дексмедетомидин и удължено време на полуелиминиране от плазмата t1/2.Средните стойности на плазмения клирънс на несвързания дексмедетомидина при лица с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане са били съответно 59%, 51% и 32% от стойностите при нормални, здрави индивиди. Средните стойности на t1/2 при лицата с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане са били удължени съответно на 3,9; 5,4 и 7,4 часа.
Въпреки че дексмедетомидин се прилага до получаване на ефект, може да се окаже необходимо да се обмисли намаляване на началната/поддържащата доза при пациенти с чернодробно увреждане в зависимост от степента на увреждането и повлияването.
Фармакокинетиката на дексмедетомидин при лица с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) не се изменя в сравнение със здравите индивиди.
Данните при новородени (28-44 гестационни седмици) и деца до 17-годишна възраст са ограничени. Полуживотът на дексмедетомидин при деца (1 месец до 17 години) е подобен на този, наблюдаван при възрастни, но при новородени (под 1 месец) е по-висок. Във възрастовите групи от 1 месец до 6 години коригираният според телесното тегло плазмен клирънс е по-висок, но се понижава при по-големи деца. Коригираният според телесното тегло плазмен клирънс при новородени (под 1 месец) е по-нисък (0,9 l/h/kg), отколкото при групите на по-големите деца, поради незрялост. Наличните данни са обобщени в следващата таблица.
| Средна стойност (95% CI) | |||
| Възраст | N | Cl (l/h/kg) | t1/2 (h) |
| Под 1 месец | 28 | 0,93(0,76; 1,14) | 4,47(3.81; 5,25) |
| 1 до < 6 месеца | 14 | 1,21(0,99; 1,48) | 2,05(1,59; 2,65) |
| 6 до < 12 месеца | 15 | 1,11(0,94; 1,31) | 2,01(1,81; 2,22) |
| 12 до < 24 месеца | 13 | 1,06(0,87; 1,29) | 1,97(1,62; 2,39) |
| 2 до < 6 години | 26 | 1,11(1,00; 1,23) | 1,75(1,57; 1,96) |
| 6 до < 17 години | 28 | 0,80(0,69; 0,92) | 2,03(1,78; 2,31) |
Фармацевтични данни - Dexdor 100 µg/ml
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Проучванията за съвместимост показват потенциал за адсорбция на дексмедетомидин към някои видове естествен каучук. Въпреки че дексмедетомидин се дозира така, че да се получи ефект, препоръчва се да се използват компоненти с уплътнители от синтетичен каучук или от обвит с покритие естествен каучук.
3 години
След разреждане
Химичната и физична стабилност при употреба е доказана за срок от 24 часа при 25°C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не бъде използван веднага, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и по правило не трябва да надхвърлят 24 часа при температура от 2°C до 8°C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Специални условия за съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранявайте ампулите или флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Ампули от 2 ml от стъкло тип I
Флакони от 2, 5 или 10 ml от стъкло тип I
(с обем на пълнене от 2, 4 и 10 ml), сива запушалка от бромобутилов каучук с флуорополимерно покритие.
Видове опаковки:
5 ампули x 2 ml
25 ампули x 2 ml
5 флакона х 2 ml
4 флакона x 4 ml
4 флакона x 10 ml
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Ампулите и флаконите са предназначени за еднократна употреба само при един пациент.
Приготвяне на разтвор
Dexdor може да се разреди с глюкоза 50 mg/ml (5%), Рингеров разтвор, манитол или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) разтвор за инжекции, за да се постигне желаната концентрация от 4 микрограма/ml или 8 микрограма/ml преди приложение. Моля, вижте по-долу в таблицата необходимите обеми за приготвяне на инфузията.
В случай че необходимата концентрация е 4 микрограма/ml
| Dexdor100 микрограма/ml концентрат за инфузионен разтвор | Обем на разредителя | Общ обем на инфузията |
| 2 ml | 48 ml | 50 ml |
| 4 ml | 96 ml | 100 ml |
| 10 ml | 240 ml | 250 ml |
| 20 ml | 480 ml | 500 ml |
В случай че необходимата концентрация е 8 микрограма/ml
| Dexdor100 микрограма/mlконцентрат за инфузионен разтвор | Обем на разредителя | Общ обем на инфузията |
| 4 ml | 46 ml | 50 ml |
| 8 ml | 92 ml | 100 ml |
| 20 ml | 230 ml | 250 ml |
| 40 ml | 460 ml | 500 ml |
Разтворът трябва да се разклати внимателно, за да се смеси добре.
Преди приложение Dexdor трябва да се провери визуално за наличие на твърди частици и промяна на цвета.
Установено е, че Dexdor е съвместим при прилагане със следните интравенозни течности и лекарствени продукти:
Рингер лактат, 5% глюкозен разтвор, натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, манитол 200 mg/ml (20%), натриев тиопентал, етомидат, векурониев бромид, панкурониев бромид, сукцинилхолин, атракуриев безилат, мивакуриев хлорид, рокурониев бромид, гликопиролат бромид, фенилефрин HCl, атропинов сулфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфинов сулфат, фентанилов цитрат и плазма заместител.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.