Xermelo 250 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, Различни продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AX15

Механизъм на действие

Както предлекарството (телотристат етил), така и неговият активен метаболит (телотристат) са инхибитори на L-триптофан хидроксилази (TPH1 и TPH2 – скорост-лимитиращи етапи в биосинтезата на серотонин). Серотонин има роля с критично значение в регулирането на няколко важни физиологични процеси, включително секрецията, перисталтиката, възпалението и чувствителността на стомашно-чревния тракт и се свръхсекретира при пациенти с карциноиден синдром. Чрез инхибиране на периферния TPH1, телотристат намалява производството на серотонин и по този начин облекчава симптомите, свързани с карциноиден синдром.

Фармакодинамични ефекти

В проучвания фаза 1 при прилагането на телотристат етил на здрави доброволци (дозов диапазон: 100 mg веднъж дневно до 500 mg три пъти дневно) се наблюдават статистически значими намаления от изходното ниво на серотонин в цяла кръв и на 5-хидроксииндолоцетна киселина (urinary 5-hydroxyindoleacetic acid, u5-HIAA) в 24-часова урина в сравнение с плацебо. При пациенти с карционоиден синдром телотристат води до намаления на u5-HIAA (вижте таблица 3 за TELESTAR и информацията, предоставена за TELECAST). Статистически значими намаления на u5-HIAA се наблюдават за телотристат етил 250 mg три пъти дневно в сравнение с плацебо в двете проучвания фаза 3.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на телотристат за лечение на карционоиден синдром при пациенти с метастатични невроендокринни тумори, получаващи терапия със SSA, са установени в 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза 3 при възрастни пациенти, което включва 36-седмично

продължение по време, на което всички пациенти са лекувани по открит протокол с телотристат (проучване TELESTAR).

Общо 135 пациенти са оценени за ефикасност. Средната възраст е 64 години (диапазон 37 до 88 години), 52% са мъже, а 90% са от европеидната раса. Всички пациенти са с добре диференцирани метастатични невроендокринни тумори и карциноиден синдром. Пациентите получават терапия със SSA и имат≥ 4 дефекации дневно.

Проучването включва 12-седмичен, двойносляп период на лечение (ДСТ), в който пациентите първоначално получават плацебо (n = 45), телотристат етил 250 mg (n = 45) или по-висока доза (телотристат етил 500 mg; n = 45) три пъти дневно. По време на проучването е разрешено пациентите да използват лекарствен продукт за спасителна терапия (терапия с кратко действащ SSA) и средства против диария за симптоматично облекчение, но се изисква да са на установена доза дългодействащ SSA за ДСТ периода. Xermelo е приеман в рамките на

15 минути преди или до 1 час след хранене.

Таблица 2: Отговор по отношение на изхожданията (проучване TELESTAR)

Когато се наблюдава пълният ефект на телотристат (през последните 6 седмици на период на ДСТ) процентът на пациентите с отговор с поне 30% намаление на дефекациите е 51% (23/45) в групата на 250 mg спрямо 22% (10/45) в групата на плацебо (post-hoc анализ).

През 12-седмичния ДСТ период на проучването средните седмични намаления на честотата на дефекациите при телотристат са наблюдавани на 3 седмици, като най-големите намаления са през последните 6 седмици на ДСТ период в сравнение с плацебо (вижте фигура 1).

Фигура 1 – Средна промяна от изходното ниво по отношение на дефекациите по седмица на проучването по време на ДСТ период, подлежаща на лечение (Intent-to-Treat) популация

Средна промяна от изходното ниво (и 95% CL) на дефекации (брой/ дневно)

Cедмица на проучването

Забeлeжкa: Tази фигура пoкaзвa среднaтa aритмeтичнa и 95% доверителна граница (CL) (oснoвaн на нoрмaлна aпрoксимaция) на cреднатa промяна от изходното ниво на броя на дневни дефекации (брой/дневно) усредненo зa всякa седмицa.

Процентите на пациентите, съобщаващи намаление в дневната честота на изхожданията от изходно ниво (средно над 12 седмици) са:

• Пациенти със средно намаление от поне 1 дефекация на ден: 66,7% (телотристат етил

  250 mg) и 31.1% (плацебо):

• Пациентите със средно намаление от поне 1,5 дефекации де на ден: 46,7% (телотристат етил 250 mg) и 20,0% (плацебо):

• Пациентите със средно намаление от поне 2 дефекации на ден: 33,3% (телотристат етил

250 mg) и 4,4% (плацебо):

Таблица 3: Екскреция на u5-HIAA на изходното ниво и на седмица 12 (проучване TELESTAR)

Не се наблюдава значима разлика между терапевтичните групи за крайните точки на зачервяване и коремна болка.

Post-hoc анализът показва, че средният брой на дневните инжекции с кратко действащ SSA, използвани като спасително лечение през 12-седмичния ДСТ период, е съответно 0,3 и 0,7 в групите на телотристат етил 250 mg и плацебо.

Проведено е подпроучване с предварително определено интервю при излизане от проучването за оценка на значимостта и клиничното значение на подобренията на симптомите при 35 пациенти. На заслепени участници са задавани въпроси с цел допълнително охарактеризиране на наблюдаваната промяна по време на проучването. 12 пациенти са „много удовлетворени“, като те всичките са на телотристат. Процентите на пациентите, които са „много удовлетворени“, са 0/9 (0%) на плацебо, 5/9 (56%) на телотристат етил 250 mg три пъти дневно и 7/15 (47%) на по-висока доза телотристат етил.

Като цяло, 18 пациенти (13,2%) преждевременно са оттеглени от проучването през ДСТ периода, 7 пациенти в групата на плацебо, 3 в групата на телотристат етил 250 mg и 8 в групата на по-висока доза. При завършването на 12-седмичния ДСТ период, 115 пациенти (85,2%) се включват в 36-седмичното открито продължение, при което всички пациенти са титрирани да получават по-висока доза телотристат етил (500 mg) три пъти дневно.

В проучване фаза 3 с подобен дизайн (TELECAST) общо 76 пациенти са оценени за ефикасност. Средната възраст е 63 години (диапазон 35 до 84 години), 55% са мъже, а 97% са от европеидната раса.

Всички пациенти са с добре диференциран метастатичен невроендокринен тумор с карциноиден синдром. Повечето пациенти (92,1%) имат по-малко от 4 изхождания на ден и всички, с изключение на 9, са получавали терапия със SSA.

Първичната крайна точка е процентът промяна от изходното ниво на u5-HIAA на седмица 12.

Средната екскреция на u5-HIAA на изходното ниво е 69,1 mg/24 часа в групата на 250 mg

(n = 17) и 84,8 mg/24 часа в групата на плацебо (n = 22). Процентът промяна от изходното ниво на екскрецията на u5-HIAA на седмица 12 е +97,7% в групата на плацебо спрямо -33,2% в групата на 250 mg.

Средният брой на дневните изхождания на изходното ниво е съответно 2,2 и 2,5 в групата на плацебо (n = 25) и групата на 250 mg (n = 25). Промяната от изходното ниво в дневните изхождания, усреднени за 12 седмици е съответно +0,1 и -0,5 в групата на плацебо и групата на 250 mg. Консистенцията на изпражненията, определана по Бристолска скала за форма на изпражненията (Bristol Stool Form Scale), е подобрена при телотристат етил 250 mg в сравнение с плацебо. Има 40% пациенти (10/25) с траен отговор (както е дефинирано в таблица 2) в групата на телотристат етил 250 mg спрямо 0% в групата на плацебо (0/26) (p = 0,001).

Дългосрочната безопасност и поносимост на телотристат са оценени в неосновно (нерандомизирано) фаза 3, мултицентрово, открито, дългосрочно продължение на проучване. Пациенти, участвали в някое от проучванията фаза 2 или фаза 3 за Xermelo при карциноиден синдром, са били подходящи за включване в проучването при същите дозови нива и схема, като тези в предходното проучване, в което са участвали, за период на лечение от поне 84 седмици. Не са идентифицирани нови значими сигнали относно безопасността.

Вторичната цел на това проучване е да се оценят промените в качеството на живот (Quality of Life, QOL) на пациентите до седмица 84. QOL е като цяло стабилно по време на проучването.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Xermelo във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на карциноиден синдром (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на телотристат етил и неговия активен метаболит е охарактеризирана при здрави доброволци и пациенти с карциноиден синдром.

Абсорбция

След перорално приложение на здрави доброволци телотристат етил се абсорбира бързо и почти напълно се преобразува до неговия активен метаболит. Пиковите плазмени нива на телотристат етил се достигат след 0,53 до 2,00 часа, а тези на активния метаболит след 1,50 до 3,00 часа след перорално приложение. След приложение на здрави доброволци на единична доза 500 mg телотристат етил (два пъти препоръчителната доза) на гладно, средната Cmax и AUC0-inf са 4,4 ng/ml и 6,23 ng•hr/ml, съответно за телотристат етил. Средните Cmax и AUC0-inf са 610 ng/ml и 2 320 ng•hr/ml, съответно за телотристат.

При пациентите с карционоиден синдром, получаващи терапия с дългодействащ SSA, също така се наблюдава бързо преобразуване на телотристат етил до неговия активен метаболит. Наблюдава се висока вариабилност (% CV диапазон от 18% до 99%) на параметрите на телотристат етил и неговия активен метаболит в рамките на цялостната фармакокинетика. Средните фармакокинетични параметри за телотристат етил и активния метаболит изглеждат непроменени между седмица 24 и седмица 48, предполагайки достигане на условия на стационарно състояние на или преди седмица 24.

Ефект на храната

При проучване за ефекта на храната приложението на телотристат етил 500 mg с храни, богати на мазнини, води до по-висока експозиция на основното съединение (Cmax, AUC0-tlast, и AUC0-∞ са съответно 112%, 272% и 264% по-високи в сравнение с тези при прием на гладно) и неговия активен метаболит (Cmax, AUC0-tlast, и AUC0-∞ са съответно 47%, 32% и 33% по-високи в сравнение с тези при състояние на гладно).

Разпределение

Телотристат етил и неговият активен метаболит са > 99% свързани с човешки плазмени протеини.

Биотрансформация

След перорално приложение телотристат етил претърпява хидролиза чрез карбоксилестерази до неговия активен и основен метаболит. Единственият метаболит на телотристат (активен метаболит), представляващ консистентно > 10% от всички вещества, свързани с лекарството в плазмата, е неговият оксидативен

декарбоксилиран деаминиран метаболит LP951757. Системната експозиция на LP-951757 е около 35% от системната експозиция на телотристат (активен метаболит) в проучването за баланса на масите. LP-951757 е фармакологично неактивен спрямо TPH1 in vitro.

Взаимодействия

Цитохроми CYP2B6

In vitro телотристат (активен метаболит) предизвиква, зависещо от концентрацията, повишение на нивата на CYP2B6 мРНК(> 2-кратно повишение и 20% от позитивния контрол, с максимален наблюдаван ефект, подобен на позитивния контрол), предполагащо възможна CYP2B6 индукция (вж. точка 4.5).

CYP3A4

Не е доказано, че телотристат етил и неговият активен метаболит са индуктори на CYP3A4 при системно значими концентрации въз основа на in vitro находките. Потенциалът на телотристат етил не е оценен като индуктор на CYP3A4 при очакваните концентрации на ниво тънки черва, поради ниската му разтворимост in vitro.

In vitro телотристат етил участва в алостерично взаимодействие с CYP3A4, което в същото време води до намалено превръщане на мидазолам в 1’-OH-MDZ и увеличено превръщане в 4-OH-MDZ.

В in vivo клинично проучване на лекарствените взаимодействия с мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) след прилагане на многократни дози телотристат етил, системната експозиция на съпътстващо приложения мидазолам е значително намалена (вижте точка 4.5).

Когато 3 mg мидазолам се прилага едновременно перорално след 5-дневно лечение с телотристат етил 500 mg три пъти дневно (два пъти препоръчителната доза), средната Cmax и AUC0-inf на мидазолам намаляват съответно с 25% и 48% в сравнение със самостоятелното приложение на мидазолам. Средната Cmax и AUC0-inf за активния метаболит, 1’-хидроксимидазолам, също намаляват съответно с 34% и 48%.

Други CYP изоензими

Въз основа на in vitro находките не се очаква клинично значимо взаимодействие с други цитохроми P450.

Карбоксилестерази

Инхибиращата концентрация IC50 на лоперамид за инхибиране на метаболизма на телотристат етил от CES2 е 5,2 µM (вж. точка 4.5).

In vitro, телотристат етил инхибира CES2 при IC50 приблизително 0,56 μM.

Транспортери

P-гликопротеин (P-gp) и Протеин 2 за множествена лекарствена резистентност (MRP-2)

In vitro телотристат етил инхибира P-gp, но не и неговия активен метаболит в клинично значими концентрации.

Телотристат етил инхибира MRP2-медиирания транспорт (98% инхибиране).

В специфично клинично проучване за лекарствените взаимодействия Cmax и AUC на фексофенадин (P-gp и MRP-2 субстрат) се повишават с 16%, когато единична доза 180 mg фексофенадин се прилага едновременно перорално с доза телотристат етил 500 mg, приложена три пъти дневно (два пъти препоръчителната доза) за 5 дни. Въз основа на наблюдаваното слабо повишение, клинично значими взаимодействия със субстрати на P-gp и MRP-2 са малко вероятни.

Протеин на резистентност на рака на гърдата (BCRP)

In vitro телотристат етил инхибира BCRP (IC50 = 20 µM), но неговият активен метаболит телотристат не показва значимо инхибиране на активността на BCRP (IC50 > 30 µM).

Потенциалът за in vivo лекарствени взаимодействия посредством инхибиране на BCRP е считан за нисък.

Други транспортери

Въз основа на in vitro находките не се очаква клинично значимо взаимодействие с други транспортери.

Краткодействащ октреотид

Проучване, изследващо ефекта на кратко действащ октреотид (3 дози 200 микрограма, инжектирани подкожно през 8 часа) върху фармакокинетиката на телотристат етил 500 mg при нормални здрави доброволци, показват съответно 86% и 81% намаление на средно геометричната Cmax и AUC0-tlast на телотристат етил (вижте точка 4.5). Намалени експозиции не се наблюдават при 12-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано, многоцентрово клинично проучване при възрастни пациенти с карциноиден синдром, получаващи терапия с дългодействащ SSA.

Фармакокинетични/фармакодинамични взаимодействия

Средства, понижаващи стомашната киселинност

При съпътстваща употреба на телотристат етипрат (Xermelo, сол на телотристат етил и хипурова киселина) и средства, понижаващи стомашната киселинност (омепразол и фамотидин), AUC на телотристат етил се повишава 2-3 пъти, а AUC на активния метаболит (телотристат) не се променя. Понеже телотристат етил бързо се преобразува до неговия активен метаболит, който е > 25х по-активен от телотристат етил, не са необходими промени в дозата, когато Xermelo се прилага заедно със средства, понижаващи стомашната киселинност.

Елиминиране

След единична перорална доза 500 mg ¹⁴C-телотристат етил, приблизително 93% от дозата се открива. По-голямата част се елиминира с изпражненията.

Телотристат етил и телотристат са със слабо бъбречно елиминиране след перорално приложение (по-малко от 1% от дозата се открива в урината).

След перорално приложение на 250 mg единична доза телотристат етил на здрави доброволци концентрациите на телотристат етил в урината са близки до или под границата на количественото определяне (< 0,1 ng/ml). Бъбречният клирънс на телотристат е 0,126 l/h.

Привидният полуживот на телотристат етил при нормални здрави доброволци след единична перорална доза 500 mg ¹⁴C-телотристат етил е приблизително 0,6 часа, а на неговия активен метаболит – 5 часа. След приложение на 500 mg три пъти дневно явният терминален полуживот е приблизително 11 часа.

Линейност/нелинейност

При пациентите, лекувани с 250 mg три пъти дневно, се наблюдава слабо кумулиране с медиана на коефициента на кумулиране въз основа на AUC0-4h от 1,55 [минимум, 0,25; максимално, 5,00; n = 11; седмица 12], с висока вариабилност между участниците (%CV = 72%). При пациентите, лекувани с 500 mg три пъти дневно (два пъти препоръчителната доза), се наблюдава медиана на съотношението на акумулиране въз основа на AUC0-4h от 1,095 [минимално, 0,274; максимално, 11,46; n = 16; седмица 24], с висока вариабилност между участниците (%CV = 141,8%).

Въз основа на наблюдаваната висока вариабилност между участниците не може да се изключи кумулирането при подгрупа от пациенти с карциноиден синдром.

Специални популации

Старческа възраст

Влиянието на възрастта върху фармакокинетиката на телотристат етил и неговия активен метаболит не е категорично оценено. Не е провеждано специфично проучване при популация в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

Проведено е проучване за изследване влиянието на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на единична доза телотристат етил от 250 mg. Осем участници с тежко до умерено бъбречно увреждане, които не се нуждаят от диализа [eGFR ≤ 33 ml/min при скрининг и ≤ 40 ml/min в деня преди прилагане на дозата] и осем участници, които са здрави или с леко бъбречно увреждане [eGFR ≥ 88 ml/min при скрининг и ≥ 83 ml/min в деня преди прилагане на дозата] са включени в изпитването.

При участниците с тежко до умерено бъбречно увреждане се наблюдава повишение (1,3-пъти) на Cmax на пиковата експозиция на телотристат етил и повишение (< 1,5-пъти) на плазмената експозиция (AUC) и Cmax на неговия активен метаболит телотристат в сравнение с участниците, които са здрави или с леко бъбречно увреждане.

Вариабилността на основните плазмени LP-778902 PK параметри е по-голяма при участниците с тежко до умерено бъбречно увреждане, като CV% варира от 53,3% за Cmax до 77,3% за AUC в сравнение със съответно 45,4% за Cmax и 39,7% за AUC при участниците, които са здрави или с леко бъбречно увреждане.

Прилагането на единична доза от 250 mg се понася добре от участници с тежко до умерено бъбречно увреждане.

Като цяло, тежкото до умерено бъбречно увреждане не води до клинично значима промяна на фармакокинетичния профил или безопасността на телотристат етил и неговия метаболит телотристат. Следователно не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане, при които не е необходима диализа. Предвид наблюдаваната голяма вариабилност, се препоръчва като предпазна мярка пациентите с тежко бъбречно увреждане да се проследяват за признаци на намалена поносимост.

Ефикасността и безопасността при пациентите с терминален стадий на бъбречна болест, при които е необходима диализа (eGFR < 15 ml/min/1,73 m², налагащо диализа), не са установени.

Чернодробно увреждане

Проведено е проучване за чернодробно увреждане, при участници с леко и умерено чернодробно увреждане и при здрави участници. При единична доза от 500 mg, експозициите на изходното вещество и неговия активен метаболит (въз основа AUC0-last) са по-високи при пациенти с леко чернодробно увреждане (съответно 2,3- и 2,4-пъти) и при пациентите с умерено чернодробно увреждане (съответно 3,2- и 3,5-пъти) в сравнение със здрави участници. Приложението на единична доза 500 mg се понася добре. Може да е необходимо намаляване на дозата при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child Pugh клас A и B, съответно), в зависимост от поносимостта (вж. точка 4.2).

Допълнително е проведено проучване за чернодробно увреждане при участници с тежко чернодробно увреждане и при здрави участници. При единична доза от 250 mg експозицията на основното съединение (AUCt и Cmax) е увеличена съответно 317,0% и 529,5%, а на активния метаболит (AUCt, AUCinf, и Cmax) съответно 497%, 500% и 217% при участниците с тежко чернодробно увреждане в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция. Освен това, полуживотът на активния метаболит е увеличен, т.е. средният полуживот е 16,0 часа при участниците с тежко чернодробно увреждане, в сравнение с 5,47 часа при здравите участници. Въз основа на тези находки, употребата на телотристат етипрат не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh клас C) (вж. точка 4.2).

Ядро на таблетката

Лактоза Хидроксипропилцелулоза

Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Колоиден, безводен силициев диоксид Филмово покритие

Поли(винилов алкохол) (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 (E1521)

Талк (E553b)

Неприложимо

5 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

PVC/PCTFE/PVC/Al блистер

Блистерите са опаковани в картонена опаковка.

Опаковки от 90 и 180 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.