Cyramza 10 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Cyramza 10 mg/ml
Рак на стомаха
Cyramza в комбинация с паклитаксел е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал рак на стомаха или аденокарцином на гастроезофагеалния преход с прогресия на заболяването след предшестваща химиотерапия с платина и флуоропиримидин (вж. точка 5.1).
Монотерапия с Cyramza е показана за лечение на възрастни пациенти с авансирал рак на стомаха или аденокарцином на гастроезофагеалния преход с прогресия на заболяването след предшестваща химиотерапия с платина или флуоропиримидин, за които лечението в комбинация с паклитаксел не е подходящо (вж. точка 5.1).
Колоректален карцином
Cyramza в комбинация със схемата FOLFIRI (иринотекан, фолиева киселина и 5-флуороурацил) е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (mCRC - metastatic colorectal cancer) с прогресия на заболяването по време на лечение или след предшестващо лечение с бевацизумаб, оксалиплатин и флуоропиримидин.
Недребноклетъчен рак на белия дроб
Cyramza в комбинация с ерлотиниб е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с активиращи мутации на рецептора на епидермалния растежен фактор (epidermal growth factor receptor, EGFR) (вж. точка 5.1).
Cyramza в комбинация с доцетаксел е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с прогресия на заболяването след химиотерапия с платина.
Хепатоцелуларен карцином
Монотерапия с Cyramza е показана за лечение на възрастни пациенти с авансирал или нерезектабилен хепатоцелуларен карцином, със серумни нива на алфа фетопротеин (АФП) ≥ 400 ng/ml и предшестващо лечение със сорафениб.
Лечението с рамуцирумаб трябва да се започне и ръководи от лекари с опит в онкологията. Дозировка
Рак на стомаха и аденокарцином на гастроезофагеалния преход
Cyramza в комбинация с паклитаксел
Препоръчителната доза на рамуцирумаб е 8 mg/kg на ден 1 и 15 от 28-дневен цикъл, последвано от инфузия на паклитаксел. Препоръчителната доза на паклитаксел е 80 mg/m2, приложена чрез интравенозна инфузия за около 60 минути на ден 1, 8 и 15 от 28-дневен цикъл. Преди всяка инфузия на паклитаксел, пациентите трябва да имат изследване на пълна кръвна картина (ПКК) и биохимия, за да се оцени функцията на черния дроб. Критериите, които трябва да бъдат изпълнени преди всяка инфузия на паклитаксел, са представени в Таблица 1.
Таблица 1: Критерии, които трябва да бъдат изпълнени преди всяко прилагане на паклитаксел
| Критерии | |
| Неутрофили | Ден 1: ≥ 1,5 x 109/lДен 8 и 15: ≥ 1,0 x 109/l |
| Тромбоцити | Ден 1: ≥ 100 x 109/lДен 8 и 15: ≥ 75 x 109/l |
| Билирубин | < 1,5 x горната граница на нормата (ULN) |
| Аспартат аминотрансфераза (АСТ) /Аланин аминотрансфераза (АЛТ) | Без чернодробни метастази: АЛТ/АСТ ≤ 3 x ULNЧернодробни метастази: АЛТ/АСТ ≤ 5 x ULN |
Монотерапия със Cyramza
Препоръчителната доза на рамуцирумаб като монотерапия е 8 mg/kg на всеки 2 седмици.
Колоректален карцином
Препоръчителната доза на рамуцирумаб е 8 mg/kg на всеки 2 седмици, прилаган като интравенозна инфузия преди прилагането на схемата FOLFIRI. Преди химиотерапията трябва да е изследвана
пълна кръвна картина на пациентите. Критериите, които трябва да бъдат изпълнени преди прилагането на схемата FOLFIRI, са представени в Таблица 2.
Таблица 2: Критерии, които трябва да бъдат изпълнени преди прилагането на схемата FOLFIRI
| Критерии | |
| Неутрофили | ≥ 1,5 x 109/l |
| Тромбоцити | ≥ 100 x 109/l |
| Стомашно-чревна токсичност, свързана с химиотерапията | ≤ степен 1 (съгласно общите критерии за терминология за нежелани събития на Националния онкологичен институт - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]) |
Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД)
Cyramza в комбинация с ерлотиниб за лечение НДКРБД с активиращи мутации на EGFR
Препоръчителната доза на рамуцирумаб в комбинация с ерлотиниб е 10 mg/kg на всеки две седмици.
Преди започване на лечение с рамуцирумаб и ерлотиниб трябва да се определи EGFR мутационния статус с помощта на валидиран метод на изследване. Вижте кратката характеристика на ерлотиниб относно дозировката и начина на приложение на ерлотиниб.
Cyramza в комбинация с доцетаксел за лечение на НДКРБД след химиотерапия с платина Препоръчителната доза на рамуцирумаб е 10 mg/kg на ден 1 от 21-дневен цикъл, преди инфузията с доцетаксел. Препоръчителната доза на доцетаксел е 75 mg/m2, приложена чрез интравенозна инфузия за около 60 минути на ден 1 от 21-дневен цикъл. За пациенти от Източна Азия трябва да се има предвид намалена начална доза на доцетаксел 60 mg/m2 на ден 1 от 21-дневен цикъл. Вижте Кратката характеристика на доцетаксел за конкретни препоръки за дозиране.
Хепатоцелуларен карцином (ХЦК)
Препоръчителната доза рамуцирумаб като монотерапия е 8 mg/kg на всеки 2 седмици.
Изследване на алфа фетопротеин (АФП) при ХЦК
Пациентите с ХЦК трябва да се избират въз основа на серумна концентрация на АФП ≥ 400 ng/ml, определена с валидиран тест за АФП, преди лечението с рамуцирумаб (вж. точка 5.1).
Продължителност на лечението
Препоръчва се лечението да продължи до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност.
Премедикация
Преди инфузията на рамуцирумаб се препоръчва премедикация с хистаминов H1 антагонист (например, дифенхидрамин). Ако пациентът получава 1 или 2 степен реакция свързана с инфузията, премедикация трябва да се прилага при всички последващи инфузии. Ако пациентът получи втора реакция, свързана с инфузията (РСИ) от 1 или 2 степен, да се приложи дексаметазон (или еквивалент); а след това за последващите инфузии премедикация със следните или с еквивалентни
лекарствени продукти: интравенозен хистаминов H1 антагонист (например, дифенхидраминов хидрохлорид), парацетамол и дексаметазон.
Вижте кратката характеристика на паклитаксел, на компонентите на схемата FOLFIRI и на доцетаксел, както е приложимо, относно изисквания за премедикация и допълнителна информация.
Корекции на дозата за рамуцирумаб
Реакции, свързани с инфузията
Скоростта на инфузията на рамуцирумаб трябва да бъде намалена с 50 % през цялото време на инфузията и за всички последващи инфузии, ако пациентът получи РСИ от 1 или 2 степен. В случай на поява на РСИ от степен 3 или 4, лечението с рамуцирумаб трябва незабавно и окончателно да се прекрати (вж. точка 4.4).
Хипертония
Кръвното налягане на пациентите трябва да се проследява преди всяко прилагане на рамуцирумаб и да се лекува както е клинично показано. Лечението с рамуцирумаб трябва временно да се прекъсне в случай на тежка хипертония, докато се постигне контрол с медикаментозно лечение. Лечението с рамуцирумаб трябва окончателно да се прекрати, ако има клинично значима хипертония, която не може да се овладее с антихипертензивно лечение (вж. точка 4.4).
Протеинурия
По време на лечение с рамуцирумаб пациентите трябва да бъдат наблюдавани за развитие или влошаване на протеинурия. Ако белтъкът в урината е ≥ 2+ върху тест-лента, трябва да се събере 24-часова урина. Лечението с рамуцирумаб трябва временно да се прекъсне, ако количеството на
белтък в урината е ≥2 g/24 часа. Лечението трябва да се възобнови с намалена доза (вж. Таблица 3), щом като количеството на белтък в урината се върне до < 2g/24 часа. Препоръчва се второ намаление на дозата (вж. Таблица 3), ако количеството на белтък в урината стане отново ≥ 2 g/24 часа.
Лечението с рамуцирумаб трябва окончателно да се прекрати, ако количеството на белтък в урината е
> 3g/24 часа или в случай на нефрозен синдром.
Таблица 3: Намаляване на дозата на рамуцирумаб при протеинурия
| Първоначална доза на рамуцирумаб: | Първо намаляване на дозата до: | Второ намаляване на дозата до: |
| 8 mg/kg | 6 mg/kg | 5 mg/kg |
| 10 mg/kg | 8 mg/kg | 6 mg/kg |
Планова операция или нарушено заздравяване на рани
Лечението с рамуцирумаб трябва временно да се прекъсне най-малко за 4 седмици преди планова операция. Ако има усложнения със зарастването на рани, лечението с рамуцирумаб трябва временно да се прекъсне до пълното заздравяване на раните (вж. точка 4.4).
Окончателно прекратяване
Лечението с рамуцирумаб трябва окончателно да се прекъсне в случай на: Тежки артериални тромбоемболични събития (вж. точка 4.4).
Стомашно-чревни перфорации (вж. точка 4.4).
Тежко кървене: кървене степен 3 или 4 според NCI CTCAE (вж. точка 4.4).
Спонтанно развитие на фистула (вж. точка 4.4).
Чернодробна енцефалопатия или хепаторенален синдром (вж. точка 4.4).
Корекции на дозата на паклитаксел
Дозата на паклитаксел може да се намалява въз основа на степента на токсичност, развита от пациента. За хематологична токсичност степен 4 или за свързана с паклитаксел нехематологична токсичност степен 3 според NCI CTCAE се препоръчва да се намали дозата на паклитаксел с
10 mg/m2 за всички последващи цикли. Второ намаление от 10 mg/m2 се препоръчва, ако тези токсични реакции персистират или се повторят.
Корекции на дозата по схемата FOLFIRI
Корекции на дозата на отделните компоненти на схемата FOLFIRI може да бъдат направени при конкретни прояви на токсичност. Промените на дозите на всеки компонент на схемата FOLFIRI трябва да бъдат правени независимо и са представени в Таблица 4. Таблица 5 представя подробности за отлагане на приложението на дозата или за намаляване на дозата на компонентите на схемата FOLFIRI за следващия цикъл въз основата на максималната степен на конкретните нежелани лекарствени реакции.
Таблица 4: Намаляване на дозата по схемата FOLFIRI
| Компоненти на схемата FOLFIRIa | Ниво на дозата | |||
| Първоначална доза | -1 | -2 | -3 | |
| Иринотекан | 180 mg/m2 | 150 mg/m2 | 120 mg/m2 | 100 mg/m2 |
| 5-FU болус | 400 mg/m2 | 200 mg/m2 | 0 mg/m2 | 0 mg/m2 |
| 5-FU инфузия | 2 400 mg/m2 за период от 46-48 часа | 2 000 mg/m2 за период от 46-48 часа | 1 600 mg/m2 за период от 46-48 часа | 1 200 mg/m2 за период от 46-48 часа |
a 5-FU = 5-флуороурацил.
Таблица 5: Промени на дозите на компонентите на схемата FOLFIRI поради конкретни нежелани лекарствени реакции (НЛР)
| НЛР | Степен по NCI CTCAE | Промяна на дозата на ден 1 от цикъла, следващ НЛР | |
| Диария | 2 | Ако диарията е овладяна до степен ≤1, намалете с 1 ниво дозата за 5-FU.За рецидивираща диария от степен 2, намалете с 1 ниво дозата за 5-FU и за иринотекан. | |
| 3 | Ако диарията е овладяна до степен ≤1, намалете с 1 ниводозата за 5-FU и за иринотекан. | ||
| 4 | Ако диарията е овладяна до степен ≤1, намалете с 2 нива дозата за 5-FU и за иринотекан.Ако диарията от степен 4 не се овладее до степен ≤1, спрете5-FU и иринотекан за максимум 28* дни, докато се овладее до степен ≤1. | ||
| Неутропения или тромбоцитопения | Хематологичните критерии в Таблица 2 са изпълнени | Хематологичните критерии в Таблица 2 не са изпълнени | |
| 2 | Без промяна на дозата. | Намалете с 1 ниво дозата за5-FU и за иринотекан. | |
| 3 | Намалете с 1 ниво дозата за5-FU и за иринотекан. | Отложете прилагането на5-FU и на иринотекан за максимум 28* дни, докато се овладее до степен ≤1, след което намалете дозата с1 ниво за 5-FU и заиринотекан. | |
| 4 | Намалете с 2 нива дозата за5-FU и за иринотекан. | Отложете прилагането на5-FU и на иринотекан за максимум 28* дни, докато се овладее до степен ≤1, след което намалете дозата с 2 ниваза 5-FU и за иринотекан. | |
| Стоматит/Мукозит | 2 | Ако стоматитът/мукозитът се овладее до степен ≤1, намалете с 1 ниво дозата за 5-FU.За повтарящ се стоматит от степен 2, намалете с 2 нивадозата за 5-FU. | |
| 3 | Ако стоматитът/мукозитът се овладее до степен ≤1, намалете с 1 ниво дозата за 5-FU.Ако стоматитът/мукозитът от степен 3 не се овладее до степен ≤1, отложете 5-FU за максимум 28* дни, докато се овладее до степен ≤1, след което намалете дозата с 2 нива за5-FU. | ||
| 4 | Спрете 5-FU за максимум 28* дни, докато се овладее до степен ≤1, след което намалете дозата с 2 нива за 5-FU. | ||
| Фебрилна неутропения | Хематологичните критерии в Таблица 2 са изпълнени и температурата е овладяна | Хематологичните критерии в Таблица 2 не са изпълнени и температурата е овладяна | |
| Намелете с 2 нива дозата за5-FU и за иринотекан. | Отложете 5-FU и иринотекан за максимум 28* дни, докато се овладее до степен ≤1, след което намалете дозата с 2 нива за 5-FU и за иринотекан.Имайте предвид използването на колония-стимулиращ фактор преди следващияцикъл. | ||
*28-дневният период започва на ден 1 от цикъла, следващ НЛР.
Корекции на дозата на доцетаксел
Дозата на доцетаксел може да се намалява въз основа на степента на токсичност, развита от пациента. Пациентите, които развиват или фебрилна неутропения, или са с брой на неутрофилите
< 500 клетки/mm3 за повече от 1 седмица, или са с тежки или кумулативни кожни реакции, или други нехематологични токсични реакции степен 3 или 4 по време на лечението с доцетаксел, трябва да спрат лечението до овладяване на токсичната реакция. Препоръчва се да се намали дозата на доцетаксел с 10 mg/m2 за всички последващи цикли. Препоръчва се второ намаление от 15 mg/m2, ако тези токсични реакции персистират или се повторят. В този случай, пациенти от Източна Азия с начална доза от 60 mg/m² трябва да прекъснат лечението с доцетаксел (вж. Дозировка).
Специални популации
Старческа възраст
В основните изпитвания има ограничени данни, че пациентите на възраст 65 години или
по-възрастни са с повишен риск от нежелани събития в сравнение с пациентите под 65-годишна възраст. Не се препоръчват корекции на дозата (вж. точки 4.4 и 5.1).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални изпитвания с Cyramza при пациенти с бъбречно увреждане. Клиничните данни предполагат, че не са необходими корекции на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. (вж. точки 4.4 и 5.2). Не се препоръчват корекции на дозата.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални изпитвания с Cyramza при пациенти с чернодробно увреждане. Клиничните данни предполагат, че не са необходими корекции на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Няма данни относно прилагането на рамуцирумаб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Не се препоръчват корекции на дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Cyramza при деца и юноши (< 18 години) не са установени. Наличните до момента данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2. Поради ограничените данни не може да се направи препоръка относно дозировката.
Няма съответна употреба на рамуцирумаб в педиатричната популация за показанията авансирал рак на стомаха или аденокарцином на гастроезофагеалния преход, аденокарцином на колона и ректума, рак на белия дроб и хепатоцелуларен карцином.
Начин на приложение
Cyramza е за интравенозно приложение. След разреждане Cyramza се прилага като интравенозна инфузия в продължение на около 60 минути. Не трябва да се прилага като интравенозен болус или като интравенозна инжекция. За да се постигне необходимата продължителност на инфузията от около 60 минути, максималната скорост на инфузията не трябва да превишава 25 mg/минута, вместо това продължителността на инфузията трябва да се увеличи. Пациентът трябва да бъде наблюдаван по време на инфузията за признаци на реакции, свързани с инфузията, (вж. точка 4.4) и трябва да е осигурено подходящо оборудване за реанимация.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
За пациенти с НДРБД, при които има туморна кавитация или засягане на големите съдове от тумора, рамуцирумаб е противопоказан (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Артериални тромбоемболични събития
В клинични изпитвания са съобщени сериозни, понякога със смъртен изход, артериални тромбоемболични събития (ATE), включително инфаркт на миокарда, сърдечен арест, мозъчно-съдов
инцидент и мозъчна исхемия. Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде окончателно прекратено при пациенти с тежки АТЕ (вж. точка 4.2).
Стомашно-чревни перфорации
Лечението с рамуцирумаб представлява антиангиогенна терапия и може да повиши риска от стомашно-чревни перфорации. Съобщени са случаи на стомашно-чревна перфорация при пациенти, лекувани с рамуцирумаб. Лечението с рамуцирумаб трябва да се прекрати окончателно при пациенти, които получат стомашно-чревни перфорации (вж. точка 4.2).
Тежко кървене
Лечението с рамуцирумаб представлява антиангиогенна терапия и може да повиши риска от тежко кървене. Лечението с рамуцирумаб трябва окончателно да се прекрати при пациенти, които получат кървене степен 3 или 4 (вж. точка 4.2). Кръвната картина и коагулационните параметри трябва да се контролират при пациенти със състояния, предразполагащи към кървене, и при пациенти, лекувани с антикоагуланти или други съпътстващи лекарствени продукти, които увеличават риска от кървене. При пациентите с ХЦК, с данни за портална хипертония или предшестваща анамнеза за кървене от варици на хранопровода, трябва да се извърши скрининг и лечение за варици на хранопровода в съответствие със стандарта на лечение преди започване на лечението с рамуцирумаб.
Тежко стомашно-чревно кървене, включително със смъртен изход, е съобщено при пациенти с рак на стомаха, лекувани с рамуцирумаб в комбинация с паклитаксел, и при пациенти с mCRC, лекувани с рамуцирумаб в комбинация със схемата FOLFIRI.
Белодробен кръвоизлив при НДРБД
Пациенти, които имат хистология на сквамозен рак, са с най-висок риск от развитие на сериозен белодробен кръвоизлив, но в изпитването REVEL при пациенти с хистология на сквамозен рак, лекувани с рамуцирумаб, не е наблюдаван белодробен кръвоизлив повече от степен 5. Пациенти с НДРБД със скорошен белодробен кръвоизлив (> 2,5 ml или ярко червена кръв) както и пациентите с данни за туморна кавитация на изходно ниво, независимо от хистологията, или пациентите с някакви данни за туморна инвазия или обхващане на големите кръвоносни съдове, са изключени от клиничните изпитвания (вж. точка 4.3). Пациентите, които получават някакъв вид на терапевтична антикоагулация, са изключени от клиничното изпитване REVEL за НДРБД, и пациентите, които получават продължително лечение с нестероидни противовъзпалителни средства или с антиагреганти, са изключени от клиничните изпитвания REVEL и RELAY за НДРБД. Разрешена е употребата на аспирин в дози до 325 mg/дневно (вж. точка 5.1).
Реакции, свързани с инфузията
В клинични изпитвания с рамуцирумаб са съобщени реакции, свързани с инфузията. По-голямата част от събитията настъпват по време на или след първата или втората инфузия на рамуцирумаб. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на инфузията за признаци на свръхчувствителност. Симптомите са тръпки/тремор, болка в гърба/спазми, болка и/или стягане в гърдите, втрисане, зачервяване на лицето, диспнея, хрипове, хипоксия и парестезия. При тежки случаи симптомите включват бронхоспазъм, надкамерна тахикардия и хипотония. Лечението с рамуцирумаб трябва незабавно и окончателно да се прекрати при пациенти, които получат РСИ степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).
Хипертония
Повишена честота на тежка хипертония е съобщена при пациенти, които получават рамуцирумаб, в сравнение с плацебо. В повечето случаи хипертонията се лекува със стандартно антихипертензивно лечение. Пациенти с неконтролирана хипертония са изключени от изпитванията: лечението с рамуцирумаб не трябва да се започва при такива пациенти докато и освен ако тяхната предварително съществуваща хипертония не е контролирана. При пациентите, които са лекувани с рамуцирумаб,
трябва да се проследява кръвното налягане. Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде временно прекратено при тежка хипертония до постигане на медикаментозен контрол. Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде окончателно прекратено, ако има клинично значима хипертония, която не може да се контролира с антихипертензивно лечение (вж. точка 4.2).
Синдром на обратима задна енцефалопатия
Случаи на синдром на обратима задна енцефалопатия (СОЗЕ), включително летални случаи, са съобщени рядко при пациенти, получаващи рамуцирумаб. Симптоми на СОЗЕ могат да са гърчове, главоболие, гадене/повръщане, слепота или промени в съзнанието със или без свързана хипертония. Диагнозата СОЗЕ може да се потвърди чрез образно изследване на главния мозък (например, магнитно-резонансно изследване). Прекратете окончателно приема на рамуцирумаб при пациенти, получили СОЗЕ. Безопасността на повторната терапия с рамуцирумаб при пациенти развили СОЗЕ и възтановили се след това е неизвестна.
Аневризми и артериални дисекации
Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с Cyramza трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.
Нарушено заздравяване на рани
Влиянието на рамуцирумаб не е оценявано при пациенти със сериозни или незаздравяващи рани. В проучване, проведено при животни, рамуцирумаб не нарушава заздравяването на раните. Въпреки това, тъй като рамуцирумаб представлява антиангиогенна терапия и може да повлияе неблагоприятно заздравяването на раните, лечението с рамуцирумаб трябва да се преустанови най-малко за 4 седмици преди планова операция. Решението да се поднови лечението с рамуцирумаб след хирургична интервенция трябва да се базира на клиничната преценка за адекватно заздравяване на раната.
Ако пациент развие усложнения със зарастването на раните по време на лечението, лечението с рамуцирумаб трябва да се прекъсне до пълното заздравяване на раните (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Рамуцирумаб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежка чернодробна цироза (клас B или C по Child-Pugh), цироза с чернодробна енцефалопатия, клинично значим асцит в резултат на цироза или хепаторенален синдром. При тези пациенти има много ограничени данни за ефикасност и безопасност. Рамуцирумаб трябва да се използва при тези пациенти, само ако е оценено, че потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалния риск от прогресивна чернодробна недостатъчност.
При пациенти с ХЦК е съобщена чернодробна енцефалопатия с по-висока честота при пациентите, лекувани с рамуцирумаб, в сравнение с пациентите, получавали плацебо (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на чернодробна енцефалопатия.
Приложението на рамуцирумаб трябва окончателно да се преустанови в случай на чернодробна енцефалопатия или хепаторенален синдром (вж. точка 4.2).
Сърдечна недостатъчност
В сборни данни от клинични изпитвания на рамуцирумаб се съобщава за сърдечна недостатъчност с числено по-висока честота при пациенти, получаващи рамуцирумаб в комбинация с различни схеми на химиотерапия или ерлотиниб, в сравнение с химиотерапия или ерлотиниб самостоятелно. В клинични изпитвания при монотерапия не се наблюдава такава повишена честота при пациенти, получаващи рамуцирумаб, в сравнение с плацебо. При постмаркетинговия условия се наблюдава
сърдечна недостатъчност при рамуцирумаб, предимно в комбинация с паклитаксел. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност по време на лечението и трябва да се обмисли спиране на лечението, ако се появят клинични признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.8).
Фистула
При лечение с Cyramza пациентите може да са изложени на повишен риск от развитие на фистула. Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде спряно при пациенти, които развият фистула (вж.
точка 4.2). Протеинурия
Повишена честота на протеинурия е съобщена при пациенти, получаващи рамуцирумаб, в сравнение с плацебо. По време на лечение с рамуцирумаб пациентите трябва да се наблюдават за развитие или влошаване на протеинурия. Ако белтъкът в урината е ≥ 2+ на тест-лента, трябва да се извърши събиране на 24-часова урина. Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде временно прекратено, ако количеството на белтък в урината е ≥ 2 g/24 часа. Щом като количеството на белтък в урината спадне до < 2 g/24 часа, лечението трябва да бъде подновено с намалена доза. Препоръчва се второ намаляване на дозата, ако отново се установи количеството на белтък в урината ≥ 2 g/24 часа.
Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде окончателно прекратено, ако количеството на белтък в урината е > 3 g/24 часа или в случай на нефрозен синдром (вж. точка 4.2).
Стоматит
Повишена честота на стоматит е съобщена при пациенти, получаващи рамуцирумаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо плюс химиотерапия. Ако се наблюдава стоматит, трябва да се започне незабавно симптоматично лечение.
Бъбречно увреждане
Има ограничени данни за безопасност при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/минута), лекувани с рамуцирумаб (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст с НДРБД
При пациенти, които получават рамуцирумаб плюс доцетаксел за лечение на авансирал НДРБД с прогресия на заболяването след химиотерапия, съдържаща платина, е наблюдавана тенденция за
по-малка ефикасност с увеличаване на възрастта (вж. точка 5.1). По тази причина преди започването на лечението при пациентите в старческа възраст трябва да бъдат задълбочено оценени съпътстващите заболявания, свързани с напредналата възраст, физикалния статус и вероятната поносимост към химиотерапията (вж. точки 4.2 и 5.1).
За рамуцирумаб, използван в комбинация с ерлотиниб за лечение от първа линия на НДКРБД с активиращи мутации на EGFR, пациентите на възраст 70 години и повече в сравнение с пациентите на възраст под 70 години имат по-висока честота на нежелани събития степен ≥3 и на сериозни нежелани събития от всички степени.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на всеки флакон от 10 ml, т.е. практически „не съдържа натрий“.
Този лекарствен продукт съдържа приблизително 85 mg натрий на всеки флакон от 50 ml. Това е еквивалентно на приблизително 4% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Полисорбат
Този лекарствен продукт съдържа приблизително 1 mg полисорбат 80 във всеки 10 ml и
5 mg полисорбат 80 във всеки флакон от 50 ml.
Не са наблюдавани лекарствени взаимодействия между рамуцирумаб и паклитаксел. Фармакокинетиката на паклитаксел не се повлиява при едновременно приложение с рамуцирумаб, а фармакокинетиката на рамуцирумаб не се повлиява при едновременно приложение с паклитаксел. Фармакокинетиката на иринотекан и неговия активен метаболит, SN-38, не се повлиява при едновременно приложение с рамуцирумаб. Фармакокинетиката на доцетаксел или ерлотиниб не се повлиява при едновременно приложение с рамуцирумаб.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване докато са на лечение с Cyramza и трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за бременността и фетуса. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с рамуцирумаб и до 3 месеца след последната доза.
Бременност
Няма данни за употребата на рамуцирумаб при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Тъй като ангиогенезата е критична за поддържането на бременността и развитието на фетуса, инхибирането на ангиогенезата след приложение на рамуцирумаб може да доведе до нежелани събития, засягащи бременността, включително и върху фетуса. Cyramza трябва да се използва само, ако потенциалната полза за майката оправдава потенциалния риск по време на бременност. Ако пациентката забременее, докато провежда лечение с рамуцирумаб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за поддържането на бременността и за риска за фетуса. Cyramza не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали рамуцирумаб се екскретира в кърмата. Екскрецията в кърмата и пероралната абсорбция се очаква да е ниска. Тъй като не може да бъде изключен риск за новородените/кърмачетата, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Cyramza и за най-малко 3 месеца след последната доза.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на рамуцирумаб върху фертилитета при хора. По данни от изпитвания при животни, има вероятност фертилитетът при жени да се компрометира по време на лечение с рамуцирумаб (вж. точак 5.3).
Cyramza не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите имат симптоми, които повлияват тяхната способност за концентрация и реакция, се препоръчва те да не шофират или да не работят с машини докато ефектите не отзвучат.
Резюме на профила на безопасност
Най-сериозните нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението с рамуцирумаб (като монотерапия или в комбинация с цитотоксична химиотерапия), са:
Стомашно-чревна перфорация (вж. точка 4.4)
Тежко стомашно-чревно кървене (вж. точка 4.4) Артериални тромбоемболични събития (вж. точка 4.4) Синдром на обратима задна енцефалопатия (вж. точка 4.4)
Най-честите нежелани реакции, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с рамуцирумаб като монотерапия, са: периферен оток, хипертония, диария, болка в корема, главоболие, протеинурия и тромбоцитопения.
Най-честите нежелани реакции, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с рамуцирумаб в комбинация с химиотерапия, са: умора/астения, неутропения, диария, епистаксис и стоматит.
Най-честите нежелани реакции, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с рамуцирумаб в комбинация с ерлотиниб, са: инфекции, диария, хипертония, стоматит, протеинурия, алопеция и епистаксис.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В Таблица 6 и Таблица 7 по-долу са изброени нежеланите лекарствени реакции (НЛР) от плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза III, свързани с рамуцирумаб, използван или като монотерапия за рак на стомаха и ХЦК, или в комбинация с различни схеми на химиотерапия или ерлотиниб за лечение на рак на стомаха, метастатичен колоректален карцином (mCRC) и НДКРБД. НЛР са изброени по-долу по системо-органeн клас по MedDRA.
В таблиците с НЛР е използвана следната конвенция за класифициране на честотата: Много чести (≥ 1/10)
Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки < 1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
При всяко групиране в зависимост от честотата НЛР се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 6: НЛР, съобщени при пациенти, лекувани с рамуцирумаб като монотерапия в клинични изпитвания фаза 3 (пациенти с алфа фетопротеин ≥ 400 ng/ml в изпитванията REGARD, REACH-2 и REACH)
| Системо-органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Тромбоцитопенияа | Неутропенияа | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемияа,бХипонатриемияа Хипоалбуминемияа |
| Нарушения на нервната система | Главоболиe | Чернодробна енцефалопатияв | |
| Съдови нарушения | Хипертонияа,г | Артериалнитромбоемболични събитияа | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Епистаксис | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Болка в коремаа,д Диария | Чревна обструкцияa | Стомашно-чревна перфорацияа |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Обривa | ||
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Протеинурияa,е | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Периферен оток | Реакции, свързани с инфузиятаа |
а Термините представляват група събития, които описват медицинско понятие, а не отделно събитие или предпочитан термин.
б Включва: хипокалиемия и намалено съдържание на калий в кръвта.
в Въз основа на изпитванията REACH-2 и REACH (рамуцирумаб като монотерапия при ХЦК).
Включва чернодробна енцефалопатия и чернодробна кома.
г Включва: повишено кръвно налягане и хипертония.
д Включва: болка в корема, болка в долната коремна област, болка в горната коремна област и болка в областта на черния дроб.
е Включва един случай на нефрозен синдром.
Таблица 7: НЛР, съобщени при пациенти, лекувани с рамуцирумаб в комбинация с химиотерапия или ерлотиниб в клинични изпитвания фаза 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE и RELAY)
| Системо-органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Инфекциий,к | Сепсиса,б | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропенияа Левкопенияа,в ТромбоцитопенияаАнемияй | Фебрилна неутопенияг | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипоалбуминемияа Хипонатриемияа | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболией | ||
| Сърдечни нарушения | Сърдечна недостатъчност | ||
| Съдови нарушения | Хипертонияа,д | Артериални тромбоемболични събитияа | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Епистаксис | Белодробен кръвоизливй,л | |
| Стомашно-чревни нарушения | Стоматит Диария | Събития на стомашно-чревен кръвоизлива,е Стомашно-чревна перфорацияаКървене от венцитей | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопецияй | Синдром на палмарно-плантарнаеритродизестезияж | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Протеинурияa,б | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умораа,и Възпаление налигавицитег Периферен оток |
а Термините представляват група събития, които описват медицинско понятие, не отделно събитие или предпочитан термин.
б Въз основа на проучването RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел).
в Въз основа на проучването RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел). Включва: левкопения и намален брой на левкоцитите.
г Въз основа на проучването REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел).
д Включва: повишено кръвно налягане, хипертония и хипертонична кардиомиопатия.
е Въз основа на проучването RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел), проучването REVEL (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и проучването RAISE (рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI). Включва: кръвоизлив от ануса, хеморагична диария, кръвоизлив от стомаха, стомашно-чревен кръвоизлив, хематемеза, хематохезия, кръвоизлив от хемороиди, синдром на Mallory-Weiss, мелена, кървене от варици на хранопровода, кръвоизлив от ректума и кръвоизлив от горния етаж на стомашно-чревния тракт.
ж Въз основа на проучването RAISE (рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI).
з Включва случаи на нефрозен синдром.
и Въз основа на проучването RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и проучването REVEL
(рамуцирумаб плюс доцетаксел). Включва: умора и астения.
й Въз основа на проучването RELAY (рамуцирумаб плюс ерлотиниб).
к Инфекциите включват всички предпочитани термини, които са част от системо-органния клас за инфекции и инфестации. Най-честите (≥ 1%) инфекции степен ≥ 3 са пневмония, целулит, паронихия, инфекция на кожата и инфекция на пикочните пътища.
л Включва хемоптиза, кръвоизлив в ларинкса, хемоторакс (наблюдавано събитие с летален изход) и белодробен кръвоизлив.
Клинично значими реакции (включително степен ≥ 3), свързани с антиангиогенната терапия, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с рамуцирумаб в клинични изпитвания, са: стомашно-чревни перфорации, реакции, свързани с инфузията, и протеинурия (вж. точки 4.2 и 4.4).
Колоректален карцином
Рамуцирумаб в комбинация със схемата FOLFIRI
В проучването RAISE, при пациентите с mCRC, които са лекувани с рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI, най-честата (≥ 1 %) НЛР, която води до прекъсване на лечението с рамуцирумаб, е протеинурията (1,5 %). Най-честите (≥ 1 %) НЛР, които водят до прекъсване на лечението с един или повече компонента от схемата FOLFIRI, са: неутропения (12,5 %), тромбоцитопения (4,2 %), диария (2,3 %) и стоматит (2,3 %). Най-често спираният компонент в схемата FOLFIRI е 5-FU болус.
Нежелани реакции от други източници
Таблица 8: НР свързани с рамуцирумаб, съобщени в клинични изпитвания и постмаркетингови доклади
| Системо-органен клас (MedDRA) | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Доброкачествени, злокачествени и неуточнени новообразувания (включително кистии полипи) | Хемангиом | |||
| Нарушения накръвта и лимфната система | Тромботична микроангиопатия | |||
| Нарушения на ендокринната система | Хипо-тиреоидизъм | |||
| Нарушения на нервната система | Синдром на обратима заднаенцефалопатия | |||
| Сърдечни нарушения | Сърдечни нарушенияа | |||
| Съдови нарушения | Аневризми и артериалнидисекации | |||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Дисфония |
аПри постмаркетингови условия се наблюдава сърдечна недостатъчност при рамуцирумаб предимно в комбинация с паклитаксел. (вж. точка 4.8).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V
Педиатрична популация
Не са установени нови данни за безопасност поради ограничения брой педиатрични пациенти, лекувани с монотерапия с рамуцирумаб в проучване I4T MC JVDA (вж. Точка 5.1). Един пациент в това проучване е имал прогресивно разширяване на дисталната феморална растежна плочка.
Въздействието на тази находка върху растежа не е известно. Не са съобщавани нови съображения, свързани с безопасността при ограничения брой педиатрични пациенти, лекувани с рамуцирумаб в комбинирана терапия в проучването J1S-MC-JV02 (вж. точка 5.1).
Фармакологични свойства - Cyramza 10 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на VEGF/VEGFR (васкуларен ендотелен растежен фактор, ATC код: L01FG02.
Механизъм на действие
Рецептор 2 на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) е основен медиатор на ангиогенезата, индуцирана от VEGF. Рамуцирумаб е човешко рецептор-прицелено антитяло, което специфично се свързва с рецептор 2 на VEGF и блокира свързването на VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. В резултат на това рамуцирумаб инхибира лиганд-стимулираната активация на рецептор 2 на VEGF и неговите компоненти надолу по сигналната верига, включително p44/p42 митоген-активирани протеин кинази, като неутрализира лиганд-индуцираната пролиферация и миграция на човешки ендотелни клетки.
Клинична ефикасност и безопасност
Рак на стомаха:
RAINBOW
RAINBOW – глобално, рандомизирано, двойносляпо проучване на Cyramza плюс паклитаксел спрямо плацебо плюс паклитаксел, е проведено при 665 пациенти с локално рецидивирал и нерезектабилен или метастатичен рак на стомаха (включително аденокарцином на гастроезофагеалния преход [GEJ]) след химиотерапия, съдържаща платина и флуоропиримидин, със или без антрациклин. Първичната крайна точка е общата преживяемост (overall survival - OS), а вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (progression-free survival - PFS) и степен на общо повлияване (ORR - overall response rate). Пациентите трябва да имат прогресия на заболяването по време на лечението от първа линия или в рамките на 4 месеца след прилагането на последната доза на лечението от първа линия и да имат функционално състояние (performance status - PS) 0-1 по ECOG. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Cyramza плюс паклитаксел (n = 330) или плацебо плюс паклитаксел (n = 335). Рандомизацията е стратифицирана по географска област, време до прогресия от началото на лечението от първа линия (< 6 месеца спрямо ≥ 6 месеца) и измеримост на заболяването. Cyramza 8 mg/kg или плацебо са прилагани посредством интравенозна инфузия всеки
2 седмици (на ден 1 и 15) на 28-дневен цикъл. Паклитаксел 80 mg/m2 е прилаган посредством интравенозна инфузия на ден 1, 8 и 15 на всеки 28-дневен цикъл.
Повечето от пациентите (75 %), които са рандомизирани в проучването, са получавали преди това комбинирано лечение с платина и флуоропиримидин без антрациклин. Останалите пациенти (25 %) са получавали преди това лечение с платина и флуоропиримидин в комбинация с антрациклин. Две трети от пациентите са имали прогресия на заболяването, докато все още са били на лечение от първа линия (66,8 %). Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на пациентите като цяло са балансирани между рамената на лечение: средната възраст е 61 години; 71 % от пациентите са мъже; 61 % са от европеидната раса, 35 % - от азиатски произход; функционалното състояние по ECOG е 0 за 39 % от пациентите, 1 за 61 % от пациентите; 81 % от пациентите са имали измеримо заболяване и 79 % са имали рак на стомаха; 21 % са имали аденокарцином на гастроезофагеалния преход (GEJ). Мнозинството от пациентите (76%) са имали прогресия на заболяването в рамките на
6 месеца от началото на лечението от първа линия. За пациентите, които са лекувани с Cyramza плюс паклитаксел, средната продължителност на лечението е 19 седмици, а за пациентите, които са лекувани с плацебо плюс паклитаксел, средната продължителност на лечението е 12 седмици.
Медианата на относителния интензитет на дозата Cyramza е 98,6 %, а на плацебо е 99,6 %. Медианата на относителния интензитет на дозата на паклитаксел е 87,7 % за рамото на Cyramza плюс паклитаксел, и 93,2 %, за рамото на плацебо плюс паклитаксел. Сходен процент от пациентите прекъсват лечението поради нежелани събития: 12 % от пациентите, лекувани с Cyramza плюс паклитаксел, в сравнение с 11 % от пациентите, лекувани с плацебо плюс паклитаксел. След прекъсване на лечението, системна антитуморна терапия е прилагана при 47,9 % от пациентите, получавали лечение с Cyramza плюс паклитаксел, и при 46,0 % от пациентите, получавали плацебо плюс паклитаксел.
Общата преживяемост е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс паклитаксел, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс паклитаксел (HR 0,807; 95 % CI: 0,678 до 0,962; p = 0,0169). Наблюдава се увеличение на медианата на преживяемостта с
2,3 месеца в полза на рамото на Cyramza плюс паклитаксел: 9,63 месеца в рамото на Cyramza плюс паклитаксел, и 7,36 месеца в рамото на плацебо плюс паклитаксел. Преживяемостта без прогресия е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс паклитаксел, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс паклитаксел (HR 0,635; 95 % CI: 0,536 до 0,752; p < 0,0001). Наблюдава се увеличение на медианата на преживяемостта без прогресия (PFS) с
1,5 месеца в полза на рамото на Cyramza плюс паклитаксел: 4,4 месеца в рамото на Cyramza плюс паклитаксел и 2,9 месеца в рамото на плацебо плюс паклитаксел. Степента на обективно повлияване [ORR (пълно повлияване [CR] + частично повлияване [PR])] е значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс паклитаксел, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс паклитаксел (съотношение на шансовете 2,140; 95 % CI: 1,499 до 3,160; p = 0,0001). ORR в рамото на Cyramza плюс паклитаксел, е 27,9%, а в рамото на плацебо плюс паклитаксел, е 16,1 %. Подобрение на общата преживяемост (OS) и на преживяемостта без прогресия (PFS) се наблюдава систематично в предварително определените подгрупи въз основа на възраст, пол, раса и в повечето други предварително определени подгрупи. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 9.
Таблица 9: Резюме на данните за ефикасност – intent to treat (ITT) популация
| Cyramza плюс паклитакселN=330 | Плацебо плюс паклитакселN=335 | |
| Обща преживяемост, месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 9,6 (8,5; 10,8) | 7,4 (6,3; 8,4) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,807 (0,678; 0,962) | |
| Стратифицирана log-rankp-стойност | 0,0169 | |
| Преживяемост без прогресия (PFS), месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 4,4 (4,2; 5,3) | 2,9 (2,8; 3,0) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,635 (0,536; 0,752) | |
| Стратифицирана log-rankp-стойност | < 0,0001 | |
| Степен на обективно повлияване (CR +PR) | ||
| Степен-процент (95 % CI) | 27,9 (23,3; 33,0) | 16,1 (12,6; 20,4) |
| Съотношение на шансовете | 2,140 (1,449; 3,160) | |
| Стратифицирана CMH p-стойност | 0,0001 | |
Съкращения: CI – доверителен интервал, CR= пълно повлияване, PR= частично повлияване, CMH= Cochran-Mantel-Haenszel
Време от рандомизацията
Брой в риск
Вероятност за обща преживяемост
Фигура 1: Kриви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за Cyramza плюс паклитаксел спрямо плацебо плюс паклитаксел в проучването RAINBOW
Фигура 2: Kриви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия за Cyramza плюс паклитаксел спрямо плацебо плюс паклитаксел в проучването RAINBOW
Cyramza+Paclitaxel Placebo+Paclitaxel
1.0
Progression-free Survival Probability
Вероятност за обща преживяемост без прогресия
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Time Since Randomization (Months)
Number at Risk
Брой в риск
Време от рандомизацията
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
| Cyramza+Paclitaxel 330 | 259 | 188 | 104 | 70 | 43 | 28 | 15 | 11 | 7 | 3 | 1 |
| Placebo+Paclitaxel 335 | 214 | 124 | 50 | 34 | 21 | 12 | 8 | 5 | 3 | 3 | 3 |
REGARD
REGARD - мултинационално, рандомизирано, двойносляпо проучване на Cyramza плюс най-добри поддържащи грижи (BSC) спрямо плацебо плюс BSC, е проведено при 355 пациенти с локално рецидивирал и нерезектабилен или метастатичен рак на стомаха (включително аденокарцином на гастроезофагеалния преход [GEJ]) след химиотерапия, съдържаща платина или флуоропиримидин. Първичната крайна точка е общата преживяемост (OS), а вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (PFS). Пациентите трябва да са имали прогресия на заболяването по време на лечението от първа линия или в рамките на 4 месеца след прилагане на последната доза на лечението от първа линия за метастатично заболяване, или по време на адювантното лечение, или в рамките на 6 месеца след последната доза на адювантното лечение и да са имали функционално състояние (PS) 0-1 по ECOG. За да бъдат включени в проучването, пациентите е трябвало да имат общ билирубин ≤ 1,5mg/dl и АСТ и АЛТ ≤ 3 пъти горната граница на нормата , или ≤ 5 пъти горната граница на нормата, при наличие на чернодробни метастази.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават интравенозна инфузия на Cyramza 8 mg/kg (n = 238) или плацебо (n = 117) на всеки 2 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по
загуба на тегло за предходните 3 месеца (≥ 10 % спрямо < 10 %), географска област и локализация на първичния тумор (стомах спрямо GEJ). Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са балансирани. Функционалното състояние по ECOG е 1 за 72 % от пациентите. В проучването REGARD няма включени пациенти с чернодробна цироза клас B или C по Child-Pugh. 11 % от пациентите, лекувани с Cyramza, и 6 % от пациентите, получавали плацебо, прекъсват лечението поради нежелани събития. Общата преживяемост е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza, в сравнение с пациентите, получавали плацебо (коефициент на риск [HR] 0,776; 95 %CI: 0,603 до 0,998; p=0,0473), което съответства на 22 % намаление на риска от смърт и повишение на медианата на преживяемостта с 5,2 месеца за Cyramza от 3,8 месеца за плацебо. Преживяемостта без прогресия е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza, в сравнение с пациентите, получавали плацебо (HR 0,483; 95%CI: 0,376 до 0,620; p < 0,0001), което съответства на 52 % намаление на риска от прогресия или смърт и повишение на медианата на преживяемостта без прогресия (PFS) с 2,1 месеца за Cyramza от
1,3 месеца за плацебо. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 10.
Таблица 10: Резюме на данните за ефикасност – ITT популация
| Cyramza N=238 | Плацебо N=117 | |
| Обща преживяемост, месеци | ||
| Медиана (95 %CI) | 5,2 (4,4; 5,7) | 3,8 (2,8; 4,7) |
| Коефициент на риск (95 %CI) | 0,776 (0,603; 0,998) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | 0,0473 | |
| Преживяемост без прогресия, месеци | ||
| Медиана (95 %CI) | 2,1 (1,5; 2,7) | 1,3 (1,3; 1,4) |
| Коефициент на риск (95 %CI) | 0,483 (0,376; 0,620) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | < 0,0001 | |
| 12-седмична преживяемост без прогресия (PFS), % (95 %CI) | 40,1 (33,6; 46,4) | 15,8 (9,7; 23,3) |
Съкращения: CI – доверителен интервал
Фигура 3: Kриви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за Cyramza спрямо плацебо в проучването REGARD
Cyramza Placebo
1.0
Probabilit y of Overall Surviv
Вероятност за обща преживяемост
al
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28
Time Since Randomization (Month
s)
Number at Ris
Брой в рисkк
Време от рандомизацията
| Cyramza 238 | 154 | 92 | 49 | 17 | 7 | 3 | 0 | 0 |
| Placebo 117 | 66 | 34 | 20 | 7 | 4 | 2 | 1 | 0 |
Въз основа на ограничени данни от пациентите в проучването REGARD с HER2-позитивен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалния преход (GEJ) и от пациентите, лекувани преди това с трастузумаб (в проучването RAINBOW), се счита за малко вероятно Cyramza да има вреден ефект или да няма ефект при пациенти с HER2-позитивен рак на стомаха. Post hoc нестратифицирани подгрупови анализи на пациентите в проучването RAINBOW, които преди това са лекувани с трастузумаб (n = 39), предполагат полза за преживяемостта при такива пациенти (HR 0,679, 95 % CI 0,327, 1,419) и показват полза за преживяемостта без прогресия (PFS) (HR 0,399, 95 % CI 0,194,
0,822).
Колоректален карцином
RAISE
RAISE - глобално, рандомизирано, двойносляпо проучване на Cyramza плюс схемата FOLFIRI спрямо плацебо плюс схемата FOLFIRI при пациенти с mCRC, които имат прогресия на заболяването по време на лечение или след лечение от първа линия с бевацизумаб, оксалиплатин и флуоропиримидин. Изисква се пациентите да имат функционално състояние 0 или 1 по ECOG и да имат прогресия на заболяването в рамките на 6 месеца от прилагането на последната доза на лечението от първа линия. Изисква се пациентите да имат адекватна чернодробна, бъбречна и коагулационна функция. Изключени са пациенти с анамнеза за неконтролируеми наследствени или придобити хеморагични или тромботични нарушения, анамнеза за скорошно тежко (степен ≥3) кървене или пациенти, преживели събитие на артериална тромбоза (ATE) 12 месеца преди рандомизацията. Изключени са също пациенти, ако по време на лечението от първа линия с бевацизумаб са преживели някое от: ATE, хипертония степен 4, протеинурия степен 3, събитие на кървене или чревна перфорация Степен 3-4.
Общо 1 072 пациенти са рандомизирани (1:1) да получават или Cyramza (n = 536) в доза 8 mg/kg, или плацебо (n = 536), в комбинация със схемата FOLFIRI. Всички лекарствени продукти са прилагани интравенозно. Схемата FOLFIRI е: иринотекан 180 mg/m2, прилаган в продължение на 90 минути, и фолиева киселина 400 mg/m2, прилагана едновременно в продължение на 120 минути; последвани от болус на 5-флуороурацил (5-FU) 400 mg/m2 за 2 до 4 минути; последвано от 5-FU 2 400 mg/m2, приложен чрез постоянна инфузия в продължение на 46 до 48 часа. Терапевтичните цикли в двете рамена са повтаряни на всеки 2 седмици. На пациентите, които прекъсват получаването на един или повече компонента от лечението поради нежелано събитие, е разрешено да продължат лечението с друг(и) компонент(и) на лечението до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.
Първичната крайна точка е общата преживяемост (OS), а вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (PFS), степен на обективно повлияване (ORR - objective response rate) и качество на живот (QoL) с използването на въпросника European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30. Рандомизацията е стратифицирана по географска област, статус на тумора по KRAS (мутантен или див вид) и време до прогресия на заболяването (TTP - time to disease progression) след започване на лечението от първа линия (<6 месеца спрямо ≥6 месеца).
Демографските данни и изходните характеристики за ITT популацията са подобни между рамената на лечение. Средната възраст е 62 години и 40 % от пациентите са ≥ 65 години; 57 % от пациентите са мъже; 76% са от европеидната раса, а 20 % - азиатци; 49 % имат функционално състояние 0 по ECOG; 49 % от пациентите имат мутантни тумори по KRAS; и 24% от пациентите имат TTP < 6 месеца след започване на лечението от първа линия. След прекъсване на лечението, системна антитуморна терапия е прилагана при 54 % от пациентите, получавали Cyramza плюс схемата FOLFIRI, и при 56 % от пациентите, получавали плацебо плюс схемата FOLFIRI.
Общата преживяемост е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс схемата FOLFIRI, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс схемата FOLFIRI (HR 0,844; 95 %CI: 0,730 до 0,976; p = 0,0219). Има повишаване на медианата на преживяемостта от
1,6 месеца в полза на рамото на Cyramza плюс схемата FOLFIRI: 13,3 месеца в рамото на Cyramza плюс схемата FOLFIRI, и 11,7 месеца в рамото на плацебо плюс схемата FOLFIRI. Преживяемостта без прогресия е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс схемата FOLFIRI, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс схемата FOLFIRI
(HR 0,793; 95 %CI: 0,697 до 0,903; p = 0,0005). Има повишаване на медианата на PFS от 1,2 месеца в полза на рамото на Cyramza плюс схемата FOLFIRI: 5,7 месеца в рамото на Cyramza плюс схемата FOLFIRI, и 4,5 месеца в рамото на плацебо плюс схемата FOLFIRI. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 11 и Фигура 4 и Фигура 5.
Извършени са предварително определени анализи за OS и PFS по стратифицираните фактори. HR на OS е 0,82 (95 % CI: 0,67 до 1,0) при пациентите с див вид на тумора по KRAS, и 0,89 (95 % CI: 0,73 до 1,09) при пациентите с мутантен тумор по KRAS. За пациентите с TTP ≥ 6 месеца след започване на лечението от първа линия HR на OS е 0,86 (95 % CI: 0,73 до 1,01), и 0,86 (95 % CI: 0,64 до 1,13) при
пациентите с TTP < 6 месеца след започване на лечението от първа линия. Предварително определените подгрупови анализи както за PFS, така и за OS според възраст (< 65 и ≥ 65 години), пол, раса, функционално състояние по ECOG (0 или ≥ 1), брой на засегнатите органи, само чернодробни метастази, локализация на първичния тумор (колон или ректум), нива на карциноембрионалния антиген (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l), всичките показват терапевтичен ефект в полза на лечението с Cyramza плюс схемата FOLFIRI над лечението с плацебо плюс схемата FOLFIRI. В 32 от 33-те предварително определени подгрупови анализи за OS, HR е < 1,0. Едната подгрупа с HR > 1 е за пациентите с прогресия на заболяването от началото на лечението от първа линия с бевацизумаб от <3 месеца
(HR 1,02 [95 % CI: 0,68 до 1,55]). Тази една подгрупа е група, която може да се разглежда, че има агресивно заболяване, което е относително рефрактерно към лечението от първа линия. В двете рамена на лечение, пациентите, които развиват неутропения, имат по-дълга средна OS, отколкото пациентите, които не развиват неутропения. Средната OS при пациентите, които развиват неутропения от някаква степен, е по-голяма в рамото на рамицирумаб (16,1 месеца), отколкото в рамото на плацебо (12,6 месеца). Средната OS при пациентите, които не развиват неутропения, е 10,7 месеца в двете рамена на лечение.
Таблица 11: Резюме на данните за ефикасност – ITT популация
| Cyramza плюс FOLFIRI N=536 | Плацебо плюс FOLFIRI N=536 | |
| Обща преживяемост, месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 13,3 (12,4; 14,5) | 11,7 (10,8; 12,7) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,84 (0,73; 0,98) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | 0,022 | |
| Преживяемост без прогресия, месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 5,7 (5,5; 6,2) | 4,5 (4,2; 5,4) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,79 (0,70; 0,90) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | < 0,001 | |
Съкращения: CI – доверителен интервал
Фигура 4: Kриви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за Cyramza плюс схемата FOLFIRI спрямо плацебо плюс схемата FOLFIRI в проучването RAISE
Фигура 5: Kриви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия за Cyramza плюс схемата FOLFIRI спрямо плацебо плюс схемата FOLFIRI в проучването RAISE
ORR е подобна за двете рамена на лечение (съответно, 13,4 % спрямо 12,5 % за рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI спрямо плацебо плюс схемата FOLFIRI). Степента на контрол на заболяването (пълно повлияване плюс частично повлияване плюс стабилно заболяване) като цифрово изражение е по-голяма при пациентите в рамото на лечение с рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI, в сравнение с
рамото на плацебо плюс схемата FOLFIRI (съответно, 74,1 % спрямо 68,8 %). За въпросника EORTC QLQ-C30, пациентите в рамото на лечение с рамуцирумаб плюс схемата FOLFIRI, съобщават за преходно намаляване на QoL в повечето от скалите в сравнение с пациентите в рамото на лечение с плацебо плюс схемата FOLFIRI. След първия месец на лечение са съобщени малко междугрупови разлики.
НДРБД
RELAY
RELAY е глобално, рандомизирано, двойносляпо проучване фаза 3 на Cyramza плюс ерлотиниб спрямо плацебо плюс ерлотиниб, което рандомизира (1:1) 449 нелекувани преди това пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с делеция в екзон 19 на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) или с активиращи мутации в екзон 21 (L858R) към момента на влизане в проучването. Пациентите, които покриват критериите за включване, са с функционално състояние по ECOG 0 или 1. Пациенти с метастази в ЦНС или установени T790M мутации на EGFR на изходно ниво са изключени от проучването. Пациенти с висок риск от кървене, сърдечно-съдови събития, включително пациенти, преживели някакво артериално тромботично събитие в рамките на 6 месеца от включването, също са изключени от проучването.
Демографските данни и изходните характеристики са балансирани между рамената. 77 % от пациентите са азиатци, а 22 % са от европеидната раса. При пациентите, лекувани с Cyramza плюс ерлотиниб, се отчита статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо плюс ерлотиниб (Таблица 12). Подобни резултати са наблюдавани в подгрупите, включително тези с делеции в екзон 19 и субституция в екзон 21 (L858R), по възраст, раса (бяла раса HR: 0,618, азиатци HR: 0,638), пушачи и никога не пушили. Данните за общата преживяемост са непълни към момента на първичния анализ на PFS (събрани за 17,6 %).
Резултатите за ефикасност в проучването RELAY са показани в Таблица 12 и Фигура 6.
Таблица 12: Резюме на данните за ефикасност в проучването RELAY – Intent to treat (ITT) популация
| Cyramza плюс ерлотиниб N=224 | Плацебо плюс ерлотиниб N=225 | |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой на събития (%) | 122 (54,5) | 158 (70,2) |
| Медиана – месеци (95 % CI) | 19,4 (15,38, 21,55) | 12,4 (10,97, 13,50) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,591 (0,461, 0,760) | |
| Стратифицирана Log-rank p-стойност | <0,0001 | |
| Степен на обективно повлияване (пълно повлияване + частично повлияване) | ||
| Степен – процент (95 % CI) | 76 (70,8, 81,9) | 75 (69,0, 80,3) |
| CR, n (%) | 3 (1,3) | 2 (0,9) |
| PR, n (%) | 168 (75,0) | 166 (73,8) |
| Продължителност на отговора | N = 171 | N = 168 |
| Брой на събития (%) | 101 (59,1) | 128 (76,2) |
| Медиана – месеци (95 % CI) | 18,0 (13,86, 19,78) | 11,1 (9,69, 12,29) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,619 (0,477, 0,805) | |
| Нестратифицирана Log-rank p-стойност | 0,0003 | |
Съкращения: CI = доверителен интервал, NR= не е достигнато, CR = пълно повлияване, PR = частично повлияване. Kрайните точки са алфа-защитени.
Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия за Cyramza плюс ерлотиниб спрямо плацебо плюс ерлотиниб в проучването RELAY
Окончателен анализ на OS, за който проучването няма мощност, е извършен при 297 събития (66,1 % от данните при планираното време на проследяване). HR на стратифицираната OS е 0,98 [95 % CI 0,78 – 1,24, p = 0,864] с медиана на OS
51,1 месеца [95 % CI 44,85 - 57,26] за Cyramza плюс ерлотиниб в сравнение с 46,0 месеца [95 % CI 43,56 - 53,03] за плацебо плюс ерлотиниб.
REVEL
REVEL - рандомизирано, двойносляпо проучване на Cyramza плюс доцетаксел спрямо плацебо плюс доцетаксел, е проведено при 1 253 пациенти с локално авансирал или метастатичен сквамозен или несквамозен НДРБД с прогресия на заболяването по време на лечение или след лечение с платина.
Първичната крайна точка е общата преживяемост (overall survival - OS). Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Cyramza плюс доцетаксел (n = 628) или плацебо плюс доцетаксел (n = 625). Рандомизацията е стратифицирана по географска област, пол, предшестващо поддържащо лечение и функционално състояние по ECOG. Cyramza 10 mg/kg или плацебо и доцетаксел 75 mg/m2 всяко е прилагано чрез интравенозна инфузия на ден 1 от 21-дневен цикъл. Центровете в Източна Азия са прилагали намалена доза на доцетаксел от 60 mg/m2 всеки
21 дни. Изключени са пациенти със скорошно сериозно белодробно, стомашно-чревно или постоперативно кървене, с данни за кръвоизлив в ЦНС, засягане на главните дихателни пътища или на големите кръвоносни съдове от тумора, вътретуморна кавитация и анамнеза за значимо кървене или неконтролирано тромботично разстройство. Изключени са също така пациенти, които получават някакъв вид на терапевтична антикоагулация и/или хронично лечение с нестероидни противовъзпалителни средства или с други антиагреганти, или пациенти с нелекувани, клинично нестабилни метастази в мозъка/ЦНС. Разрешена е употребата на аспирин в дози до 325 mg/дневно (вж. точка 4.4). Включени са ограничен брой пациенти от не-европеидната раса, по-специално чернокожи пациенти (2,6 %). Затова опитът с комбинацията рамуцирумаб и доцетаксел при тези пациенти с авансирал НДРБД, както и при пациенти с бъбречно увреждане, сърдечносъдови заболявания и затлъстяване е ограничен.
Изходните демографски данни на пациентите и изходните характеристики на заболяването като цяло са балансирани между рамената: средната възраст е 62 години; 67 % от пациентите са мъже; 82 % са
от европеидната раса, 13 % - азиатци; функционалното състояние по ECOG е 0 за 32 % от пациентите, 1 за 67 % от пациентите; 73 % от пациентите хистологично имат несквамозен рак, а 26 % хистологично имат сквамозен рак. Най-честите предшестващи терапии включват пеметрексед (38 %), гемцитабин (25 %), таксан (24 %) и бевацизумаб (14 %); 22 % от пациентите получават предшестващо поддържащо лечение. Средната продължителност на терапията с доцетаксел е 14,1 седмици за рамото на рамуцирумаб плюс доцетаксел (със средно получени 4,0 инфузии), и 12,0 седмици за рамото на плацебо плюс доцетаксел (със средно получени 4,0 инфузии).
Общата преживяемост (OS) е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс доцетаксел, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс доцетаксел (HR 0,857; 95 % CI: 0,751 до 0,979; p = 0,024). Наблюдава се увеличение на средната преживяемост от 1,4 месеца в полза на рамото на Cyramza плюс доцетаксел: 10,5 месеца в рамото на Cyramza плюс доцетаксел, и 9,1 месеца в рамото на плацебо плюс доцетаксел. PFS е статистически значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс доцетаксел, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс доцетаксел (HR 0,762; 95 % CI: 0,677 до 0,859; p < 0,001). Наблюдава се увеличение на средната PFS от 1,5 месеца в полза на рамото на Cyramza плюс доцетаксел: 4,5 месеца в рамото на Cyramza плюс доцетаксел, и 3 месеца в рамото на плацебо плюс доцетаксел. ORR е значимо подобрена при пациентите, получавали Cyramza плюс доцетаксел, в сравнение с пациентите, получавали плацебо плюс доцетаксел (22,9 % спрямо 13,6 %, p < 0,001). Първичният анализ на QoL показва подобно време до влошаването на всички резултати по скалата Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) между рамената на лечение.
Наблюдавано е систематично подобрение (рамуцирумаб плюс доцетаксел спрямо плацебо плюс доцетаксел) във важни подгрупи за PFS и OS. Резултатите за OS по подгрупи включват следното: хистология за несквамозен рак (HR 0,83; 95 % CI: 0,71 до 0,97; медиана на OS [mOS]: 11,1 спрямо 9,7 месеца) и хистология за сквамозен рак (HR 0,88; 95% CI: 0,69 до 1,13; mOS: 9,5 спрямо
8,2 месеца); пациенти с предшестващо поддържащо лечение (HR 0,69; 95% CI: 0,51 до 0,93; mOS: 14,4 спрямо 10,4 месеца); време от започването на предшестващата терапия <9 месеца (HR 0,75; 95% CI: 0,64 до 0,88; mOS: 9,3 спрямо 7,0 месеца); пациенти на възраст <65 години (HR 0,74,
95% CI: 0,62, 0,87; mOS: 11,3 спрямо 8,9 месеца). При пациенти, получавали рамуцирумаб плюс доцетаксел за лечение на авансирал НДРБД с прогресия на заболяването след химиотерапия, съдържаща платина, е наблюдавана тенденция за по-малка ефикасност с увеличаване на възрастта (вж. точка 5.1). Не са наблюдавани разлики в ефикасността между рамената на лечение в подгрупите: пациенти на възраст ≥ 65 години (OS HR 1,10; 95% CI: 0,89, 1,36; mOS [mOS]: 9,2 спрямо 9,3 месеца, вж. точка 4.4), пациенти, лекувани преди това с таксани (HR 0,81; 95% CI:0,62 до 1,07; mOS 10,8 спрямо 10,4 месеца), и пациенти с период ≥9 месеца от началото на предшестващото лечение
(HR 0,95; 95 % CI: 0,75 до 1,2; mOS: 13,7 спрямо 13,3 месеца). Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 13.
Таблица 13: Резюме на данните за ефикасност – ITT популация
| Cyramza плюс доцетакселN = 628 | Плацебо плюс доцетакселN = 625 | |
| Обща преживяемост, месеци | ||
| Медиана - месеци (95 %CI) | 10,5 (9,5; 11,2) | 9,1 (8,4; 10,0) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,857 (0,751; 0,979) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | 0,024 | |
| Преживяемост без прогресия, месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 4,5 (4,2; 5,4) | 3,0 (2,8; 3,9) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,762 (0,677; 0,859) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | < 0,001 | |
| Степен на обективно повлияване (CR + PR) | ||
| Степен – процент (95 % CI) | 22,9 (19,7; 26,4) | 13,6 (11,0; 16,5) |
| Стратифицирана CMH p-стойност | < 0,001 | |
Съкращения: CI – доверителен интервал, CR= пълно повлияване, PR= частично повлияване, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за Cyramza плюс доцетаксел спрямо плацебо плюс доцетаксел в проучването REVEL
Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия за Cyramza плюс доцетаксел спрямо плацебо плюс доцетаксел в проучването REVEL
Хепатоцелуларен карцином
REACH-2
REACH-2 - световно рандомизирано, двойносляпо проучване на Cyramza плюс най-добри поддържащи грижи (BSC) спрямо плацебо плюс BSC, в което са радомизирани (2:1) 292 пациенти с ХЦК, със серумен АФП (алфа фетопротеин) ≥ 400 ng/ml към момента на включване в проучването. Пациентите, включени в проучването, имат прогресия на заболяването по време на лечение със сорафениб или след него или имат непоносимост към сорафениб. Пациентите, които са подходящи за включване в проучването, имат степен на чернодробно увреждане клас A по Child Pugh (скор < 7), имат креатининов клирънс ≥ 60 ml/min и функционално състояние по ECOG 0 или 1. Освен това пациентите са или в стадий В по BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) и повече не се поддават на лечение с локорегионална терапия, или в стадий С по BCLC. Пациенти с метастази в мозъка, лептоменингеална болест, неконтролирана компресия на гръбначния мозък, анамнеза или за настояща чернодробна енцефалопатия, или за клинично значим асцит, тежко кървене от варици в периода от 3 месеца преди лечението, или за варици на стомаха или хранопровода с висок риск от кървене са изключени от проучването. Първичната крайна точка е общата преживяемост.
Изискването за прага на повишение на АФП при влизане в проучването за REACH-2 е определено въз основа на резултатите за преживяемост от предварително определена подгрупа, експлораторния анализ от проучването REACH, завършеното преди това подкрепящо клинично проучване фаза 3 при 565 пациенти с ХЦК, рандомизирани (1:1) или на Cyramza плюс BSC, или на плацебо плюс BSC, които имат прогресия на заболяването по време на лечение със сорафениб или след него.
В проучването REACH-2 изходните демографски данни на пациентите и изходните характеристики на заболяването като цяло са балансирани между рамената, с изключение на АФП, който е по-нисък в рамото на плацебо. Пациентите, лекувани с Cyramza, имат статистически значимо подобрение на OS в сравнение с плацебо (Таблица 14). Основният резултат за ефикасност в проучването REACH-2 е подкрепен от статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия при пациентите,
лекувани с Cyramza, в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Относителният терапевтичен ефект (оценен чрез HR) на Cyramza в сравнение с плацебо като цяло е постоянен сред подгрупите, включително възраст, раса, етиология на заболяването и причина за прекратяване на приложението на сорафениб (прогресия на заболяването спрямо непоносимост). В проучването REACH-2 е наблюдавана съответна връзка експозиция-ефикасност за рамуцирумаб (вж. точка 5.2). Резултатите за ефикасност в проучването REACH-2 са представени в Таблица 14 и Фигура 9.
Таблица 14: Резюме на данните за ефикасност в проучването REACH-2 – intent to treat (ITT) популация
| Cyramza N=197 | Плацебо N=95 | |
| Обща преживяемост, месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 8,51 (7,00, 10,58) | 7,29 (5,42, 9,07) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,710 (0,531, 0,949) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | 0,0199 | |
| Преживяемост без прогресия, месеци | ||
| Медиана (95 % CI) | 2,83 (2,76, 4,11) | 1,61 (1,45, 2,69) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,452 (0,339, 0,603) | |
| Стратифицирана log-rank p-стойност | < 0,0001 | |
| Степен на обективно повлияване (CR + PR) | ||
| ORR % (95% CI) | 4,6 (1,7, 7,5) | 1,1 (0,0, 3,1) |
| p-стойност | 0,1697 | |
Съкращения: CI – доверителен интервал, CR= пълно повлияване, ORR = степен на обективно повлияване и PR= частично повлияване
Фигура 9: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост за Cyramza спрямо плацебо в проучването REACH-2
Пациенти с функционално състояние (ФС) по ECOG ≥2
Пациенти с резултат по ECOG ≥ 2 са изключени от основните изпитвания при всички показания, поради което безопасността и ефикасността на Cyramza при тази популация пациенти не са известни.
Имуногенност
Пациентите в две изпитвания фаза 3, RAINBOW и REGARD, са изследвани в множество времеви точки за анти-лекарствени антитела (ADAs). Изследвани са проби от 956 пациенти: 527 пациенти, лекувани с рамуцирумаб, и 429 пациенти, лекувани с контрола. Единадесет (2,2 %) от пациентите, лекувани с рамуцирумаб, и двама (0,5 %) от пациентите, лекувани с контрола, развиват ADAs. Никой от пациентите с ADAs не получава реакция, свързана с инфузията (РСИ). Нито един пациент не е имал неутрализиращи антителата срещу рамуцирумаб. Няма достатъчно данни за оценка на ефектите на ADAs върху ефикасността или безопасността на рамуцирумаб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Cyramza във всички подгрупи на педиатричната популация при аденокарцином на стомаха, аденокарцином на колона и ректума, рак на белия дроб и рак на черния дроб (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Безопасността и фармакокинетиката (ФК) на рамуцирумаб като монотерапия са оценени в I4T-MC-JVDA, многоцентрово, отворено проучване фаза 1 при педиатрични пациенти и млади възрастни на
възраст от 1 до 21 години, за да се определи препоръчителната доза от фаза 2 ( RP2D). Проучването се е състояло от 2 части. В част А рамуцирумаб е прилаган в доза 8 mg/kg или 12 mg/kg интравенозно в продължение на 60 минути на всеки 2 седмици на 23 пациенти с рецидивиращи или рефрактерни тумори извън ЦНС. Не е достигната максимална поносима доза. RP2D е определена на 12 mg/kg, когато се прилага на всеки 2 седмици. В част Б рамуцирумаб е прилаган при RP2D на 6 пациенти с рецидивиращи или рефрактерни тумори на ЦНС за оценка на поносимостта в тази популация. Не са наблюдавани отговори на тумора нито в част А, нито в част Б.
Ефикасността и безопасността на рамуцирумаб в комбинация с циклофосфамид и винорелбин в сравнение с циклофосфамид и винорелбин самостоятелно са оценени в J1S-MCJV01 (JV01), рандомизирано, многоцентрово, глобално проучване фаза 2 при 30 педиатрични пациенти и млади възрастни на възраст от 36 месеца до 29 години, с рецидивиращ, рецидивиращ или рефрактерен дезмопластичен малък кръглоклетъчен тумор (desmoplastic small round cell tumour, DSRCT).
Рандомизацията (2:1) е стратифицирана чрез стадиране при рецидив (метастатично заболяване спрямо локално авансирало). JV01 не постига предварително определения критерий за успех на проучването, който изисква предварително определената 99 % апостериорна вероятност за превъзходство (HR < 1), за да се обяви успех на интервенцията. При окончателния анализ, според честотния анализ, медианата на PFS е била 6,75 месеца в експерименталното рамо и 1,7 месеца в контролната група (HR 0,465 [80 % CI: 0,261, 0,827]). Има един частичен отговор и един пълен отговор в експерименталната група. В контролното рамо се наблюдава един частичен отговор и липса на пълен отговор. Поради ограничения размер на това проучване не е възможно да се заключи, че ползите от употребата надвишават рисковете.
Ефикасността и безопасността на рамуцирумаб в комбинация с гемцитабин и доцетаксел в сравнение с гемцитабин и доцетаксел самостоятелно е оценена в J1S-MC-JV02 (JV02), рандомизирано, многоцентрово, глобално, проучване фаза 2 при 23 педиатрични пациенти и млади възрастни на възраст от 36 месеца до 29 години с рецидивиращ, рецидивиращ или прогресиращ синовиален сарком (synovial sarcoma, SS). Рандомизацията (2:1) е стратифицирана чрез стадиране при рецидив (метастатично заболяване спрямо локално авансирало). Проучването е прекратено без официална оценка на първичната крайна точка, преживяемост без прогресия (PFS), тъй като при междинния анализ за не постигане на целта на проучването, JV02 не постига предварително определените 60 % увереност в превъзходството на лечението (PFS HR по-малко от 1 за SS). Има един частичен отговор и няма пълен отговор в експерименталното рамо. Не са наблюдавани пълни или частични отговори в контролното рамо.
Следвайки схемата на приложение 8 mg/kg на всеки 2 седмици, средните геометрични на Cmin на рамуцирумаб в серум от пациенти с авансирал рак на стомаха преди приложението на четвъртата и седмата доза рамуцирумаб като монотерапия са съответно 49,5 μg/ml (диапазон от 6,3-228 μg/ml) и 74,4 μg/ml (диапазон от 13,8-234 μg/ml). Средните геометрични на Cmin на рамуцирумаб в серум от пациенти с ХЦК преди приложението на втората, четвъртата и седмата доза рамуцирумаб са съответно 23,5 μg/ml (диапазон от 2,9-76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (диапазон от 4,2-137 μg/ml) и 60,2 μg/ml (диапазон от 18,3-123 μg/ml).
Следвайки схемата на приложение 8 mg/kg рамуцирумаб на всеки 2 седмици в комбинация със схемата FOLFIRI, средните геометрични на Cmin за рамуцирумаб в серум от пациенти с mCRC преди приложението на третата и петата доза са съответно 46,3 μg/ml (диапазон от 7,7-119 μg/ml) и
65,1 μg/ml (диапазон от 14,5-205 μg/ml).
Следвайки схемата на приложение 10 mg/kg рамуцирумаб на всеки 3 седмици, средните геометрични на Cmin за рамуцирумаб в серум от пациенти с НДРБД са 28,3 μg/ml (диапазон от 2,5-108 μg/ml) и 38,4 μg/ml (диапазон от 3,1-128 μg/ml) съответно преди приложението на третата и петата доза рамуцирумаб, прилаган в комбинация с доцетаксел.
Следвайки схемата на приложение 10 mg/kg рамуцирумаб на всеки 2 седмици, средните геометрични стойности на Cmin за рамуцирумаб в серум от пациенти с НДРБД са съответно 68,5 μg/ml (диапазон от
20,3-142 μg/ml) и 85,7 μg/ml (диапазон от 36,0-197 μg/ml) преди приложението на четвъртата и седмата доза рамуцирумаб, прилаган в комбинация с ерлотиниб.
Абсорбция
Cyramza се прилага като интравенозна инфузия. Не са провеждани изпитвания с други пътища на приложение.
Разпределение
Въз основа на популационен фармакокинетичен подход (PopPK), средният (% коефициент на вариация - coefficient of variation [CV%]) обем на разпределение в стационарно състояние за рамуцирумаб е 5,4 l (15 %).
Биотрансформация
Метаболизмът на рамуцирумаб не е изучаван. Антителата се очистват главно чрез катаболизъм. Елиминиране
Въз основа на PopPK средният (CV %) клирънс на рамуцирумаб е 0,015 l/час (30 %), а средният полуживот е 14 дни (20 %).
Зависимост от времето и дозата
Няма ясно отклонение от пропорционалността на дозата във фармакокинетиката на рамуцирумаб от 6 mg/kg до 20 mg/kg. При рамуцирумаб, когато се прилага на всеки 2 седмици, се наблюдава коефициент на кумулиране 1,5. Въз основа на симулации с използване на модел PopPK, стационарното състояние ще бъде постигнато до шестата доза.
Старческа възраст
Въз основа на PopPK не е наблюдавана разлика в експозицията на рамуцирумаб при пациенти на възраст ≥ 65 години в сравнение с пациентите на възраст < 65 години
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални изпитвания за оценка на ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на рамуцирумаб. Въз основа на PopPK експозицията на рамуцирумаб при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 60 до < 90 ml/минута), умерено бъбречно увреждане (CrCl ≥ 30 до < 60 ml/минута) или тежко бъбречно увреждане
(CrCl < 15-29 ml/минута) е подобна на експозицията на рамуцирумаб при пациенти с нормална бъбречна функция (CrCl ≥ 90 ml/минута).
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални изпитвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на рамуцирумаб. Въз основа на PopPK експозицията на рамуцирумаб при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин >1,0-1,5 горната граница на нормата (ULN) и всякаква стойност на АСТ или общ билирубин ≤ 1,0 ULN и АСТ > ULN) или умерено чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5-3,0 ULN и всякаква стойност на АСТ) е подобна на експозицията при пациентите с нормална чернодробна функция (общ билирубин и АСТ ≤ ULN). Рамуцирумаб не е
проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин > 3,0 ULN и всякаква стойност на АСТ).
Педиатрична популация
Средната пикова концентрация е 165 µg/ml след доза 8 mg/kg (проучване JVDA), 231 µg/ml след доза
9 mg/kg (проучване JV02), 238 µg/ml (CV%=35) след доза12 mg/kg (проучване JV01) и съответно 285 µg/ml (CV%=26) след доза 12 mg/kg (проучване JVDA). Ctrough е 41,6 (CV%=57) и 48,3 µg/ml (CV%=41) на ден 15, цикъл 1 (n=19) съответно в проучване JV01 и проучване JVDA.
Експозицията на рамуцирумаб при педиатрични пациенти и млади възрастни (възраст > 12 месеца и
< 21 години) с рефрактерни солидни тумори, включително тумори на ЦНС, след единична доза или многократни дози 8 mg/kg или 12 mg/kg, е подобна на експозицията, получена при възрастни пациенти. Освен това експозицията на рамуцирумаб след доза 12 mg/kg е сходна във възрастовия диапазон > 12 месеца до < 21 години.
Други специални популации
Въз основа на PopPK е установено, че следните ковариати нямат влияние върху диспозицията на рамуцирумаб: възраст, пол, раса, нива на албумин. Тези и други изследвани фактори имат < 20 % ефект върху диспозицията на рамуцирумаб. Телесното тегло се счита за значима ковариата на фармакокинетиката на рамуцирумаб, която подкрепя дозирането въз основа на телесното тегло.
Връзки експозиция – отговор
Ефикасност
Анализите на експозиция – отговор показват, че ефикасността корелира с експозицията на рамуцирумаб сред основните изпитвания. Ефикасността, както е измерена чрез подобряването на OS и PFS, се свързва с повишен диапазон на експозиция на рамуцирумаб, получена от 8 mg/kg рамуцирумаб, прилаган на всеки 2 седмици, и от 10 mg/kg рамуцирумаб, прилаган на всеки
3 седмици. Подобрението на PFS е свързано също с повишаване на експозицията на рамуцирумаб при авансирал рак на стомаха, НДКРБД с прогресия на заболяването след химиотерапия с платина и mCRC.
В проучването REACH-2 при ХЦК е наблюдавана съответна връзка експозиция-ефикасност за рамуцирумаб, която показва, че само пациентите с експозиция над средната получават подобрение в OS, в сравнение с плацебо, и тази връзка експозиция-ефикасност се запазва след опитите за коригиране за други прогностични фактори. Наблюдаван е терапевтичен ефект върху PFS при всички нива на експозиция, получена от 8 mg/kg рамуцирумаб, прилаган на всеки 2 седмици. Такава връзка не е наблюдавана в проучването RELAY за НДКРБД с 10 mg/kg рамуцирумаб плюс ерлотиниб, прилагани на всеки 2 седмици.
Безопасност
В проучването RAINBOW честотата на хипертония, неутропения и левкопения степен ≥ 3 нараства с по-високата експозиция на рамуцирумаб.
В проучването RAISE честотата на неутропения степен ≥ 3 нараства с по-високата експозиция на рамуцирумаб.
В проучването RELAY не е установена връзка експозиция-безопасност за избраните крайни точки за безопасност, включително степен ≥ 3 хипертония, диария, протеинурия и акнеиформен дерматит.
В проучването REVEL честотата на фебрилна неутропения и хипертония степен ≥ 3 нараства с по-високата експозиция на рамуцирумаб.
В обобщените данни от изпитванията REACH-2 и REACH (пациенти с алфа фетопротеин ≥ 400 ng/ml)
честотата на хипертония степен ≥ 3 нараства с по-високата експозиция на рамуцирумаб.
Фармацевтични данни - Cyramza 10 mg/ml
Хистидин
Хистидинов монохидрохлорид Натриев хлорид
Глицин (Е 640)
Полисорбат 80 (Е 433)
Вода за инжекции
Cyramza не трябва да се прилага или смесва с разтвори на декстроза.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години.
След разреждане
Когато са приготвени според указанията, инфузионните разтвори на Cyramza не съдържат антимикробни консерванти.
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на Cyramza в инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за 24 часа при 2 ºC до 8 ºC или за 4 часа при 25 ºC. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва
незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при 2 ºC до 8 ºC, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 ºC - 8 ºC).
Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
10 ml разтвор във флакон (стъкло тип І) със запушалка от хлоробутилова гума , алуминиева обкатка и полипропиленова капачка.
50 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка от хлоробутилова гума, алуминиева обкатка и полипропиленова капачка.
Опаковка от 1 флакон от 10 ml. Опаковка от 2 флакона от 10 ml. Опаковка от 1 флакон от 50 ml.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Не разклащайте флакона.
Пригответе инфузионния разтвор като използвате асептична техника, за да гарантирате стерилността на приготвения разтвор.
Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба. Разгледайте внимателно съдържанието на флаконите за видими частици и промяна в цвета (концентратът за инфузионен разтвор трябва да е прозрачен до леко опалесцентен и безцветен до бледожълт, без видими частици) преди разреждане.
Ако се установи наличие на частици или промяна в цвета, изхвърлете флакона.
Изчислете дозата и обема на рамуцирумаб, които са необходими за приготвяне на инфузионния разтвор. Флаконите съдържат или 100 mg, или 500 mg като 10 mg/ml разтвор на рамуцирумаб. Като разредител използвайте само инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %).
В случай на използване на предварително напълнен инфузионен сак
Въз основа на изчисления обем на рамуцирумаб, отстранете съответния обем инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) от предварително напълнения сак от 250 ml за интравенозно приложение. Прехвърлете асептично изчисления обем на рамуцирумаб в сака за интравенозно приложение. Крайният общ обем в сака за интравенозно приложение трябва да е 250 ml. Сакът трябва внимателно да се преобърне, за да се гарантира адекватно смесване. Инфузионният разтвор да не се замразява или разклаща. Дa не се разрежда с други разтвори или влива едновременно с други електролити или лекарствени продукти.
В случай на използване на празен инфузионен сак
Прехвърлете асептично изчисления обем на рамуцирумаб в празния сак за интравенозно приложение. Добавете в сака достатъчно количество инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %), за да достигнете общ обем 250 ml. Сакът трябва внимателно да се преобърне, за да се гарантира
адекватно смесване. Инфузионният разтвор да не се замразява или разклаща. Да не се разрежда с други разтвори или влива едновременно с други електролити или лекарствени продукти.
Преди да се прилагат лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се огледат внимателно за видими частици. Ако се установи наличие на частици, изхвърлете инфузионния разтвор.
Изхвърлете всяка неизползвана част от рамуцирумаб, която е останала във флакона, тъй като продуктът не съдържа антимикробни консерванти.
Приложете посредством инфузионна помпа. За инфузията трябва да се използва отделна инфузионна система с протеин-съхраняващ 0,22 микронен филтър, а в края на инфузията системата трябва да се промие със инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C16.1: Дъно на стомаха,
C16.2: Тяло на стомаха,
C16.3: Антрум на пилора,
C16.4: Пилор,
C16.5: Малка кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.6: Голяма кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на стомаха,
C16.9: Стомах, неуточнена локализация,
C18.0: Цекум,
C18.1: Апендикс,
C18.2: Колон асценденс,
C18.3: Флексура хепатика,
C18.4: Колон трансверзум,
C18.5: Флексура лиеналис,
C18.6: Колон десценденс,
C18.7: Колон сигмоидеум,
C18.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на дебелото черво,
C18.9: Дебело черво, не…