Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Evrysdi 5 mg
Evrysdi е показан за лечение на 5q спинална мускулна атрофия (СМА) при пациенти с клинична диагноза СМА Тип 1, Тип 2 или Тип 3, или с едно до четири копия на SMN2.
Лечението с рисдиплам трябва да се започне от лекар с опит в лечението на СМА. Дозировка
Препоръчителната доза рисдиплам филмирани таблетки при пациенти на възраст ≥ 2 години и с телесно тегло ≥ 20 kg е 5 mg веднъж дневно.
Алтернативно съществува перорален разтвор за пациенти от всички възрастови групи. Вижте КХП на Evrysdi прах за перорален разтвор.
Лекарят трябва да предпише подходящата лекарствена форма в зависимост от необходимата доза и нуждите на пациента, включително способността на пациента да преглъща. При пациенти със затруднения при поглъщането на цяла таблетка или такива, които се нуждаят от прилагане чрез назогастрална или гастростомна сонда, филмираната таблетка може да се диспергира във вода, или да се предпише прах за перорален разтвор.
Лечението с дневна доза над 5 mg не е проучвано.
Забавени или пропуснати дози
Ако се пропусне планирана доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро, ако все още е в рамките на 6 часа от планираната доза. В противен случай пропуснатата доза трябва да се прескочи и да се приложи следващата доза в редовно планираното време на следващия ден.
Ако дозата не е преглътната напълно или настъпи повръщане след приемане на дозата рисдиплам, не трябва да се прилага друга доза, за да се компенсира непълната доза. Следващата доза трябва да се приложи в редовно планираното време.
Старческа възраст
Въз основа на ограничени данни при лица на и над 65 години, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Рисдиплам не е проучен в тази популация. Не се очаква коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима коригиране на дозата при пациенти с леко или умерена степен на чернодробно увреждане. Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не са проучвани и може да имат повишена експозиция на рисдиплам (вж. точки 5.1 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на рисдиплам филмирани таблетки при деца на възраст < 2 години и
< 20 kg.
Начин на приложение
Перорално приложение
Препоръчва се медицински специалист (МС) да обсъди с пациента или обгрижващото го лице как се приготвя предписаната дневна доза преди приложението на първата доза.
Evrysdi се приема перорално веднъж дневно със или без храна по приблизително едно и също време всеки ден.
Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели или да се диспергират в малко количество вода при стайна температура (вж. точка 6.6). Недейте да дъвчете, разрязвате или разтрошавате таблетките.
Ако Evrysdi е диспергиран във вода, приемете го незабавно. Evrysdi не трябва да се диспергира в каквато и да е течност, различна от вода. Изхвърлете приготвената дисперсия, ако не се използва в рамките на 10 минути след добавянето на вода. Приготвената дисперсия не трябва да се излага на слънчева светлина.
Ако приготвената смес Evrysdi се разлее или попадне върху кожата, мястото трябва да се измие със сапун и вода.
Ако се налага приложение чрез назогастрална или гастростомна сонда, за прилагане на приготвената смес Evrysdi трябва да се използва сонда с размер 8 French или по-голям след като диспергирането е завършено. След прилагане на сместа Evrysdi, сондата трябва да се промие с водата (най-малко 15 ml), използвана за промиване на дисперсионната чашка.
Подробни указания за прилагането на таблетката, приготвена като смес, са дадени в указанията за употреба в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Възможна ембриофетална токсичност
В проучвания при животни с наблюдавана ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Пациентите с репродуктивен потенциал трябва да бъдат уведомени за рисковете и трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и до най-малко 1 месец след последната доза при жените и 4 месеца след последната доза при мъжете. Статусът по отношение на бременност при пациентите от женски пол с репродуктивен потенциал трябва да се потвърден преди започване на терапия с рисдиплам (вж. точка 4.6).
Потенциални ефекти върху мъжкия фертилитет
Въз основа на наблюдения от проучвания при животни, пациентите от мъжки пол не трябва да даряват сперма по време на лечение и до 4 месеца след последната доза рисдиплам. Преди започване на лечение с пациентите от мъжки пол с репродуктивен потенциал трябва да се обсъдят стратегии за запазване на фертилитета (вж. точки 4.6 и 5.3). Ефектите на рисдиплам върху фертилитета при мъже не са изследвани при хора.
Помощни вещества
Натрий
Evrysdi съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза 5 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху рисдиплам
Омепразол не оказа въздействие върху фармакокинетиката на рисдиплам, приложен под формата на таблетки. Поради това рисдиплам таблетки може да се прилагат едновременно с лекарства, които повишават стомашното pH (инхибитори на протонната помпа, H2 антагонисти и антиациди).
При едновременно приложение два пъти дневно на 200 mg итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, с единична перорална доза от 6 mg рисдиплам не се установява клинично значим ефект върху ФК показатели на рисдиплам (11% повишение на AUC, 9% понижение на Cmax). Не е необходимо коригиране на дозата, когато рисдиплам се прилага едновременно с инхибитор на CYP3A.
Не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство чрез пътя FMO1 и FMO3. Ефекти от рисдиплам върху други лекарствени продукти
Рисдиплам е слаб инхибитор на CYP3A. При здрави възрастни участници пероралното приложение на рисдиплам, веднъж дневно в продължение на 2 седмици, слабо повишава експозицията на мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A (11% повишение на AUC, 16% повишаване на Cmax). Степента на взаимодействие не се счита клинично значима и поради това не е необходимо коригиране на дозата при субстрати на CYP3A.
In vitro проучвания показват, че рисдиплам и неговият основен метаболит M1 не са значими инхибитори на човешкия MDR1, на полипептида, транспортер на органични аниони (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера на органични аниони 1 и 3 (OAT 1 и 3). Рисдиплам и неговият метаболит обаче са инхибитори in vitro на човешкия транспортер на органични катиони 2 (OCT2) и транспортерите за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion, MATE)1 и MATE2‑K. В терапевтични лекарствени концентрации не се очаква взаимодействие със субстрати на OCT2. Ефектът на едновременното приложение на
рисдиплам върху фармакокинетиката на субстрати MATE1 и MATE2‑K при хора не е известен. Въз основа на данни in vitro, рисдиплам може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, елиминирани чрез MATE1 или MATE2-K, като например метформин.
Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, трябва да се наблюдават лекарство-свързаните прояви на токсичност и, ако е необходимо, да се обмисли намаляване на дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт.
Липсват данни за ефикасност или безопасност, които да подкрепят съпътстващата употреба на рисдиплам и нусинерсен.
Пациенти с репродуктивен потенциал
Контрацепция при мъже и жени
Мъжете и жените с репродуктивен потенциал трябва да спазват следните изисквания за контрацепция:
-
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечение и в продължение най-малко на 1 месец след последната доза.
-
Пациентите от мъжки пол и техните партньорки с детероден потенциал трябва да гарантират, че се постига високоефективна контрацепция по време на лечение и в продължение най-малко на 4 месеца след последната доза.
Изследване за бременност
Статусът по отношение на бременност на пациентките с репродуктивен потенциал трябва да се потвърди преди започване на терапия с рисдиплам. Бременните жени трябва ясно да се информират относно потенциалния риск за плода.
Бременност
Липсват данни от употребата на рисдиплам при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Рисдиплам не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали рисдиплам се екскретира в кърмата. Проучванията при плъхове показват, че рисдиплам се екскретира в млякото (вж. точка 5.3). Тъй като потенциалът за увреждане на кърмачето е неизвестен, препоръчва се да не се кърми по време на лечение.
Фертилитет
Пациенти от мъжки пол
Въз основа на неклинични находки мъжкият фертилитет може бъде компрометиран по време на лечение. В репродуктивните органи на плъхове и маймуни са наблюдавани дегенерация на сперматозоидите и намален брой сперматозоиди (вж. точка 5.3). Въз основа на наблюдения от проучвания при животни, ефектите върху сперматозоидите се очаква да бъдат обратими след преустановяване на рисдиплам.
Пациентите от мъжки пол може да обмислят съхранение на сперма преди започване на лечение или след период без лечение от най-малко 4 месеца. Пациентите от мъжки пол, които желаят да
създадат дете, трябва да спрат лечението за минимум 4 месеца. Лечението може да се поднови след зачеването.
Пациенти от женски пол
Въз основа на неклинични данни (вж. точка 5.3) не се очаква въздействие на рисдиплам върху женския фертилитет.
Резюме на профила на безопасност
При пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст най-честите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания с рисдиплам, са пирексия (54,8%), обрив (29,0%) и диария (19,4%).
При пациенти със СМА с по-късно начало най-честите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания с рисдиплам, са пирексия (21,7 %), главоболие (20,0 %), диария (16,7 %) и обрив (16,7 %).
Изброените по-горе нежелани реакции, настъпват без определен клиничен или времеви модел и като цяло отзвучават въпреки продължаващото лечение при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст и с по-късно начало.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Съответната категория по честота за всяка нежелана лекарствена реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Нежеланите лекарствени реакции от клиничните изпитвания (Таблица 1) са изброени по системо-органен клас по MedDRA.
Таблица 1. Нежелани лекарствени реакции при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст или с по-късно начало са въз основа на клиничните изпитвания на рисдиплам и постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас | СМА с начало в кърмаческа възраст(Тип 1) | СМА с по‑късно начало(Тип 2 и 3) |
| Инфекции и инфестации | ||
| Инфекция напикочните пътища (включително цистит) | Чести | Чести |
| Нарушения на нервната система | ||
| Главоболие | Неприложимо | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести | Много чести |
| Гадене | Неприложимо | Чести |
| Язви в устата и афтозни язви | Чести | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Обрив* | Много чести | Много чести |
| Кожен васкулит** | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Артралгия | Неприложимо | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Пирексия(включително хиперпирексия) | Много чести | Много чести |
*Включва дерматит, акнеиформен дерматит, алергичен дерматит, еритем, фоликулит, обрив, еритематозен обрив, макуло-папулозен обрив, папуларен обрив
**По време на постмаркетинговия опит се съобщава кожен васкулит. Симптомите изчезват след окончателно прекратяване на приема на рисдиплам. Честотата не може да бъде оценена въз основа на наличните данни.
Профил на безопасност при пресимптоматични пациенти
Въз основа на първичния анализ от RAINBOWFISH профилът на безопасност на Evrysdi при пресимптоматични пациенти съответства на профила на безопасност при пациенти със симптоми на СМА с начало в кърмаческа възраст и с по-късно начало. Проучването RAINBOWFISH включва 26 пациенти с пресимптоматична СМА на възраст между 16 и 41 дни при първата доза (диапазон на теглото от 3,1 до 5,7 kg). Меданата на продължителността на експозиция е 20,4 месеца (диапазон: 10,6 до 41,9 месеца). Налични са ограничени постмаркетингови данни при новородени на възраст < 20 дни.
Профил на безопасност при пациенти, лекувани преди това с други модифициращи СМА терапии
Профилът на безопасност на рисдиплам при пациенти със СМА (включително тези, които преди това са били лекувани с нусинерсен или с онасемноген абепарвовек, съответства на профила на безопасност при нелекувани преди това пациенти със СМА, които са лекуваани с рисдиплам в клиничните проучвания FIREFISH, SUNFISH и RAINBOWFISH (вж. точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез: национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Evrysdi 5 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нарушения на мускулно‑скелетната система ATC код: M09AX10
Механизъм на действие
Рисдиплам е модификатор на сплайсинга на пре-иРНК на моторния неврон на преживяемост 2 (SMN2), предназначен за лечение на СМА, предизвикана от мутации в гена SMN1 в хромозома 5q, водещи до недостиг на SMN протеин. Функционалният недостиг на SMN протеин е пряко свързан с патофизиологията на СМА, която включва прогресивна загуба на моторни неврони и мускулна слабост. Рисдиплам коригира сплайсинга на SMN2 така, че да измести баланса от изключване към включване на екзон 7 в транскрипта на иРНК, което води до повишена продукция на функционален и стабилен SMN протеин. По този начин рисдиплам лекува СМА, като повишава и поддържа нивата на функционалния SMN протеин.
Фармакодинамични ефекти
В проучванията FIREFISH (пациенти на възраст 2 - 7 месеца към момента на включване), SUNFISH (пациенти на възраст 2 - 25 години към момента на включване) и JEWELFISH (пациенти на възраст 1 - 60 години към момента на включване) при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст и със СМА с по-късно начало рисдиплам води до повишаване на SMN протеина в кръвта с над 2 пъти по-голяма медиана на промяната спрямо изходното ниво в рамките на 4 седмици от започване на лечението при всички проучвани типове СМА. Повишението се поддържа през целия период на лечение (или най-малко за 24 месеца).
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на рисдиплам върху QTc интервала е оценен в проучване с 47 здрави възрастни участници. При терапевтична експозиция рисдиплам не удължава QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на рисдиплам при лечение на пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст (СМА Тип 1) и СМА с по-късно начало (СМА Тип 2 и 3) е оценена в 2 основни клинични проучвания, FIREFISH и SUNFISH. Данните за ефикасност на рисдиплам за лечение на пресимптоматични пациенти със СМА са оценени в клиничното проучване RAINBOWFISH. Пациенти с клинична диагноза СМА Тип 4 не са проучвани в клинични изпитвания.
СМА с начало в кърмаческа възраст
Проучване BP39056 (FIREFISH) е открито проучване с 2 части за изследване на ефикасността, безопасността, ФК и фармакодинамиката (ФД) на рисдиплам при симптоматични пациенти със СМА Тип 1 (всички пациенти имат генетично потвърдено заболяване с 2 копия на ген SMN2). Целта на Част 1 от проучване FIREFISH е да се установи дозата. В потвърждаващата Част 2 на
проучването FIREFISH се оценява ефикасността на рисдиплам. Пациентите от Част 1 не участват в Част 2.
Основната крайна точка за ефикасност е способността за седеж без поддържане в продължение на най-малко 5 секунди, измерена чрез точка 22 от общата моторна скала от Скалите за развитие на кърмачетата и малките деца на Bayley – трета редакция (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III), след 12 месеца лечение.
FIREFISH част 2
В част 2 на FIREFISH са включени 41 пациенти със СМА тип 1. Средната възраст на поява на клиничните признаци и симптоми на СМА тип 1 е 1,5 месеца (диапазон: 1,0 – 3,0 месеца), 54% са жени, 54% са от бялата раса и 34% са от азиатски произход. Медианата на възрастта при включването е 5,3 месеца (диапазон: 2,2 – 6,9 месеца) и медианата на времето между появата на симптомите и първата доза е 3,4 месеца (диапазон: 1,0 – 6,0 месеца). На изходното ниво медианата на скора от Тест за невромускулно заболяване на Детската болница във Филаделфия (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP - INTEND), е 22,0 точки (диапазон: 8,0 – 37,0) и медианата на скора от Модул 2 от неврологичен преглед на кърмачета на Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Test Module 2 (HINE -2) е 1,0 (диапазон: 0,0 – 5,0).
Първичната крайна точка е делът на пациентите, които могат да седят без поддържане в продължение на най-малко 5 секунди след 12 месеца лечение (BSID‑III обща моторна скала, точка 22). Ключовите крайни точки за ефикасност при лекуваните с рисдиплам пациенти са показани в таблица 2.
Таблица 2. Обобщение на ключовите резултати за ефикасността на месец 12 и месец 24
(FIREFISH, част 2)
| Крайни точки за ефикасност | Дял на пациентитеN = 41 (90%CI) | |
| Месец 12 | Месец 24 | |
| Моторна функция и основни етапи на развитие | ||
| BSID‑III: седене без опора в продължение | 29,3% | 61,0% |
| на най-малко 5 секунди | (17,8%; 43,1%) | (46,9%; 73,8%) |
| p < 0,0001a | ||
| CHOP — ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ: резултат | 56,1% | 75,6 |
| от 40 или повече | (42,1%, 69,4%) | (62,2%, 86,1%) |
| CHOP‑INTEND: повишение от ≥ 4 точки | 90,2% | 90,2% |
| от изходното ниво | (79,1%; 96,6%) | (79,1%; 96,6%) |
| HINE‑2: пациенти с отговор за моторен | 78,0% | 85,4% |
| основен етапb | (64,8%; 88,0%) | (73,2%; 93,4%) |
| HINE -2: седене без опорав | 24,4% | 53,7% |
| (13,9%; 37,9%) | (39,8%; 67,1%) | |
| Преживяемост и преживяемост без‑събитие | ||
| Преживяемост без‑събитиег | 85,4% | 82,9% |
| (73,4%; 92,2%) | (70,5%; 90,4%) | |
| Живи | 92,7% | 92,7% |
| (82,2%; 97,1%) | (82,2%; 97,1%) | |
| Хранене | ||
| Способност за перорално храненед | 82,9% | 85,4% |
| (70,3%; 91,7%) | (73,2%; 93,4%) | |
Съкращения: CHOP‑INTEND = Тест на Детската болница на Филаделфия за кърмачета с нервно-мускулни нарушения; HINE‑2 = Модул 2 от неврологичен преглед на кърмачета на Hammersmith.
a p‑стойността се основава на едностранен точен биномиален тест. Резултатът е сравнен с праг от 5%.
б Според HINE‑2: В този анализ респондер се определя като повишение ≥ 2 точково увеличение [или максимален резултат] на способността за ритене, ИЛИ повишение ≥ 1 точка на основните етапи на моторно развитие - контрол на главата, претъркаляне, седеж, пълзене, изправяне или ходене И подобрение в повече категории на основните етапи на моторно развитие, отколкото влошаване.
в Седеж без поддържане включва пациенти, които са постигнали „стабилен седеж“ (24%, 10/41) и „пивотиране (завъртане)“ (29%, 12/41), оценени чрез HINE‑2 на месец 24.
г Събитието отговаря на крайната точка на постоянна вентилация, определена като трахеостомия или ≥ 16 часа неинвазивна вентилация на ден, или интубация за > 21 последователни дни при липсата или след отзвучаването на остро обратимо събитие. Трима пациенти са починали в рамките на първите 3 месеца след включване в проучването и 4 пациенти отговарят на крайната точка постоянна вентилация преди месец 24. Тези 4 пациенти са постигнали най-малко 4 точки в своята CHOP - INTEND оценка от изходната линия.
д Включва пациенти, които са хранени единствено и само перорално (29 пациенти общо) и тези, които са хранени със сонда за хранене (6 пациенти общо) на месец 24.
На месец 24 44% % от пациентите постигат седеж без поддържане за 30 секунди (BSID‑III, точка 26). Пациентите продължават да постигат основни етапи от моторното развитие, измерени по HINE‑2: 80,5% успяват да се претъркалят и 27% от пациентите постигат измерването за изправено положение (12% поддържане на собствено тегло и 15% изправено положение с поддържане).
Нелекуваните пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст никога не биха могли да седят без поддържане и може да се очаква, че само 25% биха преживяли без постоянна вентилация след 14-месечна възраст.
Фигура 1. Крива на Kaplan‑Meier на преживяемостбез събитие (FIREFISH част 1 и част 2)
+ Цензурирани: двама пациенти в част 2 бяха цензурирани, защото пациентите присъстваха на ранното посещение на 24-ия месец, един пациент в част 1 беше цензуриран след преустановяване на лечението и почина 3,5 месеца по-късно
Фигура 2. Средна промяна спрямо изходното ниво на общия скор CHOP‑INTEND (FIREFISH част 2)
FIREFISH част 1
Ефикасността на рисдиплам при пациенти със СМА тип 1 се подкрепя също и от резултатите от FIREFISH част 1. При 21 пациенти от част 1 изходните характеристики съответстват на симптоматични пациенти със СМА тип 1. Медианата на възрастта при включването е
6,7 месеца (диапазон: 3,3 – 6,9 месеца) и медианата на времето между появата на симптомите и първата доза е 4,0 месеца (диапазон: 2,0 – 5,8 месеца).
Общо 17 пациенти получават терапевтична доза рисдиплам (доза, избрана за част 2). След 12 месеца на лечение 41% (7/17) от пациентите могат да седят самостоятелно в продължение най-малко на 5 секунди (BSID‑III, точка 22). След 24 месеца на лечение още 3 пациенти,
получаващи терапевтичните дози, могат да седят самостоятелно за най-малко 5 секунди, което прави общо 10 пациенти (59%), които достигат този основен етап на моторното развитие.
След 12 месеца на лечение 90% (19/21) от пациентите са живи и без събития (без постоянна вентилация) и достигат възраст 15 месеца и повече. След най-малко 33 месеца на лечение 81% (17/21) от пациентите са живи и без събитие, и достигат възраст 37 месеца и повече (медиана 41 месеца; граници: 37 до 53 месеца), вижте фигура 1. Трима пациенти са починали по време на лечението и един пациент е починал 3,5 месеца след преустановяване на лечението.
СМА с по-късно начало
Проучване BP39055 (SUNFISH) е многоцентрово клинично проучване от 2 части за изследване на ефикасността, безопасността, ФК и ФД на рисдиплам при пациенти със СМА тип 2 или тип 3 на възраст между 2 – 25 години. Част 1 е експлораторната част за установяване на дозата, а част 2 е рандомизираната, двойносляпа, плацебо‑контролирана потвърдителна част.
Пациентите от част 1 не участват в част 2.
Първичната крайна точка е промяната спрямо изходното ниво на скора на месец 12 от измерването на моторната функция (Motor Function Measure‑32, MFM32). С MFM32 може да се оценява широка гама от моторни функции при широка група пациенти със СМА. Общият MFM32 скор се изразява като процент (диапазон: 0 – 100) от максималния възможен скор, като по-високите скорове показват по-добра моторна функция.
SUNFISH част 2
SUNFISH част 2 е рандомизираната, двойносляпа, плацебо‑контролирана част на проучването SUNFISH при 180 пациенти със СМА тип 2 (71%) или тип 3 (29%), които не могат да ходят.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 за получаване на рисдиплам в терапевтична доза (вж. точка 4.2) или плацебо. Рандомизирането е стратифицирано по възрастова група (2 до 5, 6 до 11, 12 до 17, 18 до 25 години).
Медианата на възрастта на пациентите в началото на лечението е 9,0 години (диапазон 2 – 25 години), медианата на времето между появата на началните симптоми на СМА и първото
лечение е 102,6 (1 – 275) месеца. Като цяло, 30% са на възраст от 2 до 5 години, 32% са от 6 до 11 години, 26% са от 12 – 17-годишни, и 12% са от 18- до 25-годишни при включване в проучването. От 180 пациенти, включени в проучването, 51% са от женски пол, 67% са от европеидната раса и 19% са азиатци. На изходно ниво 67% от пациентите имат сколиоза (32% от пациентите са с тежка сколиоза). Пациентите имат среден изходен MFM32 скор 46,1 и скор за ревизиран модул за горен крайник (Revised Upper Limb Module, RULM) 20,1. Общите изходни демографски характеристики са добре балансирани между рамената с рисдиплам и плацебо с изключение на пациентите със сколиоза (63% от пациентите в рамото с рисдиплам и 73% от пациентите в контролите с плацебо).
При първичния анализ на SUNFISH част 2 промяната спрямо изходното ниво на общия MFM32 скор на месец 12 показва клинично и статистически значима разлика между пациентите,
лекувани с рисдиплам и с плацебо. Резултатите от първичния анализ и основните вторични крайни точки са показани в Таблица 3, Фигура 3 и Фигура 4.
Таблица 3. Резюме на ефикасността при пациенти със СМА с по‑късно начало на месец 12
от лечението (SUNFISH част 2)
| Крайна точка | Рисдиплам(N = 120) | Плацебо(N = 60) |
| Първична крайна точка: | ||
| Промяна от изходното ниво на общия MFM32 скор1 на месец 12 | 1,36 | -0,19 |
| Средна стойност на LS (95%, CI) | (0,61; 2,11) | -1.22; 0,84) |
| Разлика от плацебо | 1,55 | |
| Приблизителна оценка (95 % CI) | (0,30; 2,81) | |
| p - стойност2 | 0,0156 | |
| Вторични крайни точки: | ||
| Дял на пациентите с промяна от изходното ниво в общия | 38,3% | 23,7 |
| MFM32 скор1 3 или повече на месец 12 (95 % CI)1 | (28,9; 47,6) | (12,0; 35,4) |
| Съотношение на шансовете за общия отговор (95% CI) | 2,35 (1,01; 5,44) | |
| Коригирана (некоригирана) p-стойност3,4 | 0,0469 (0,0469) | |
| Промяна от изходното ниво на общия RULM скор5 на месец 12 | 1,61 | 0,02 |
| Средна стойност на LS (95% CI) | (1,00; 2,22) | (-0,83; 0,87) |
| Разлика от изчисленията за плацебо (95% CI) | 1,59 (0,55; 2,62) | |
| Коригирана (некоригирана) p-стойност2,4 | 0,0469 (0,0028) | |
LS = метод на най-малките квадрати
1. Въз основа на правилото за липсващи данни за MFM32, 6 пациенти са изключени от анализа (рисдиплам n=115; контроли с плацебо n = 59).
2. Данните са анализирани при използване на смесен модел на многократно измерване с изходен общ скор, лечение, посещение, възрастова група, лечение по посещение и изходно ниво по посещение.
3. Данните са анализирани при използване на логистична регресия с изходен общ скор, лечение и възрастова група.
4. Коригираната p‑-стойност е получена за крайните точки, включени в йерархичното тестване, и е получена въз основа на всички p-стойности от крайните точки по реда в йерархията до настоящата крайна точка
5. Въз основа на правилото за липсващи данни за RULM, 3 пациенти са изключени от анализа (рисдиплам n =
119; контроли с плацебо n = 58).
При завършване на 12 месеца лечение 117 пациенти продължават да получават рисдиплам. Към момента на 24-месечния анализ тези пациенти, които са лекувани с рисдиплам за общо
24 месеца, са получили по-нататъшно поддържане на подобрението на моторната функция между месец 12 и месец 24. Средната промяна от изходно ниво на MFM32 е 1,83 (95% CI: 0,74, 2,92), а на RULM е 2,79 (95% CI: 1,94; 3,64).
Фигура 3. Средна промяна от изходното ниво на общия MFM32 скор за 12 месеца в SUNFISH, част 21
1 Средна разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати (LS) за промяната от изходно ниво в резултата на MFM32 [95 % CI]
Фигура 4. Средна промяна спрямо изходното ниво на общия RULM скор за 12 месеца в SUNFISH част 21
1Средна разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати (LS) за промяната спрямо изходното ниво на RULM скора [95% CI]
SUNFISH част 1
Ефикасността при пациентите със СМА с по‑-късно начало се подкрепя също и от резултатите от част 1, частта на SUNFISH за установяване на дозата. В част 1 са включени 51 пациенти със СМА тип 2 и 3 (включително 7 пациенти, които могат да ходят) на възраст между 2 до
25 години. След 1 година на лечение се установява клинично значимо подобрение на моторната функция, измерена чрез MFM32, със средна промяна спрямо изходното ниво 2,7 точки (95 % CI: 1,5; 3,8). Подобрението на MFM32 се поддържа до 2 години на лечение (средна промяна
2,7 точки [95 % CI: 1,2; 4,2]).
Употреба при пациенти, които преди това са лекувани с други СМА-модифициращи терапии (JEWELFISH)
Проучване BP39054 (JEWELFISH, n = 174) е открито проучване с едно рамо за изследване на безопасността, поносимостта, ФК и ФД на рисдиплам при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възрасти със СМА с по‑късно начало (медиана на възрастта 14 години [диапазон 1 – 60 години]), които преди това са получавали лечение с други оборени (нусинерсен n = 76, онасемноген абепарвовек n = 14) или изпитвани СМА-модифициращи терапии. На изходното
ниво от 168 пациенти на възраст 2 – 60 години 83% от пациентите са със сколиоза, а 63% са със скор по Разширена функционална моторна скала на Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) < 10 точки.
При анализа на месец 24 от лечението при пациентите на възраст 2 – 60 години се наблюдава цялостно стабилизиране на моторната функция по MFM-32 и RULM (съответно n = 137 и
n = 133). Пациенти на възраст под 2 години (n = 6) поддържат или достигат основни етапи като контрол на главата, търкаляне и независимо седене. Всички амбулаторни пациенти (на възраст 5 – 46 години, n = 15) запазват способността си да ходят.
Пресимптоматична СМА (RAINBOWFISH)
Проучване BN40703 (RAINBOWFISH) е открито, многоцентрово клинично проучване с едно рамо за изследване на ефикасността, безопасността, фармакокинетиката и фармакодинамиката на рисдиплам при деца на възраст от раждането до 6 седмици (към момента на първата доза), които са генетично диагностицирани със СМА, но все още нямат симптоми.
Ефикасността при пациенти с пресимптоматична СМА е оценена на месец 12 при 26 пациенти [популацията intent‑to‑treat (ITT)], лекувани с рисдиплам: осем паценти, 13 пациенти и
5 пациенти имат съответно 2, 3 и ≥ 4 копия на гена SMN2. Медианата на възраст на тези пациенти при първа доза е 25 дни (диапазон: 16 до 41 дни), 62% са жени, а 85 % са от европейдната раса. На изходното ниво медианата на скора по CHOP‑INTEND е 51,5 (диапазон: 35,0 до 62,0), медианата на скора по HINE‑2 е 2,5 (диапазон: 0 до 6,0), а медианата на амплитудата на сумарния моторен акционен потенциал (compound muscle action potential, CMAP) на улнарния нерв е 3,6 mV (диапазон: 0,5 до 6,7 mV).
Основната популация за ефикасност (N = 5) включва пациенти с 2 SMN2 копия и изходна амплитуда на CMAP ≥ 1,5 mV. При тези пациенти медианата на CHOP-INTEND скора е
48,0 (диапазон: 36,0 до 52,0), медианата на HINE‑2 е 2,0 (диапазон: от 1,0 до 3,0), а медианата на амплитуда на CMAP е 2,6 mV (диапазон: 1,6 до 3,8 mV) на изходното ниво.
Основната крайна точка е делът на пациентите в популацията за първична ефикасност, които могат да седят без поддържане в продължение на най-малко 5 секунди (BSID-III обща моторна скала, точка 22) на месец 12; статистически и клинично значим дял от пациентите постигат този основен етап в сравнение с предварително определения критерий за функционалнсот от 5%.
Ключовите крайни точки за ефикасност на лекуваните с рисдиплам пациенти са показани в таблици 4 и 5 и на фигура 5.
Таблица 4. Способност за сядане, както е определена от BSID‑III точка 22, при пресимптоматични пациенти на месец 12
| Крайна точка на ефикасност | Популация | ||
| Първична ефикасност(N = 5) | Пациенти с2 SMN2 копия a(N = 8) | ITT (N = 26) | |
| Дял на пациентите, които остават в седнало положение без поддържане в продължение на най-малко 5секунди (BSID-III, точка 22); (90% CI) | 80%(34,3%, 99,0%) p < 0,0001 б | 87,5%(52,9%; 99,4%) | 96,2%(83,0%; 99,8%) |
Съкращения: BSID -III = Скали на Bayley за развитие на кърмачета и прохождащи деца - трето издание; CI = доверителен интервал; ITT = намерение - за лечение.
a Пациенти с 2 SMN2 копия са с медиана на амплитудата на CMAP 2,0 (диапазон 0,5 – 3,8) на изходното ниво.
b p-стойността се основава на едностранен точен биномиален тест. Резултатът е сравнен с праг от 5%.
Освен това 80% (4/5) от популацията за първична ефикасност, 87,5% (7/8) от пациенти с
2 SMN2 копия и 80,8% (21/26) от пациентите в ITT популацията постигат седене без подкрепа за 30 секунди (BSID-III, точка 26).
Пациентите от ITT популацията също постигат основните моторни етапи, измерени с HINE-2 на месец 12 (N = 25). При тази популация 96,0 % от пациентите могат да седят [1 пациент (1/8 пациенти с 2 SMN2 копия) постигат стабилно седене и 23 пациенти (съответно 6/8, 13/13, 4/4 от пациенти с 2, 3 и ≥ 4 SMN2 копия) могат да се завъртат/въртят]. Освен това 84% от пациентите могат да стоят; 32% (N = 8) пациенти могат да стоят с поддържане (3/8, 3/13 и 2/4 пациенти съответно с 2, 3 и ≥ 4 SMN2 копия) и 52% (N = 13) от пациенти могат да стоят
неподпомогнати (съответно 1/8, 10/13 и 2/4 от пациентите с 2, 3 и ≥ 4 SMN2 копия). Освен това 72% от пациентите могат да скачат, ходят с придържане към опора или да ходят; 8% (N = 2) от пациентите могат да скачат (2/8 пациенти с 2 SMN2 копия), 16% (N=4) могат да ходят с придържане към опора (съответно 3/13 и 1/4 пациенти с 3 и ≥ 4 SMN2 копия) и 48% (N = 12) могат да ходят самостоятелно (съответно 1/8, 9/13 и 2/4 пациенти с 2, 3 и ≥ 4 SMN2 копия).
Седем пациенти не са тествани за ходене на месец 12.
Таблица 5. Обобщение на ключовите крайни точки за ефикасност при пресимптоматични пациенти на месец 12
| Крайни точки за ефикасност | ITT популация (N = 26) |
| Двигателна функция | |
| Дял на пациентите, които постигат общ резултат от 50 или повече в CHOP‑INTEND (90 CI%) | 92%а (76,9%, 98,6%) |
| Дял на пациентите, които постигат общ резултат от 60 или повече в CHOP‑INTEND (90 CI%) | 80%а (62,5%; 91,8%) |
| Хранене | |
| Дял на пациентите с възможност за перорално хранене(90 CI%) | 96,2%б (83,0%; 99,8%) |
| Използване на здравните грижи | |
| Дял на пациентите без хоспитализациив (90 CI%) | 92,3%(77,7%; 98,6%) |
| Преживяемост без събитиег | |
| Дял на пациентите с преживяемост без събитие (90 CI%) | 100%(100%; 100%) |
Съкращения: CHOP-INTEND = Теста за невромускулно заболяване при кърмачета на Детската болница във Филаделфия; CI = доверителен интервал
a Въз основа на N = 25
б Един пациент не е оценен.
в Хоспитализациите включват всички приемания в болница, които са с продължителност най-малко два дни и не се дължат на изисквания по проучването.
г Събитие се отнася до смърт или постоянна вентилация; постоянната вентилация се определя като трахеостомия или ≥ 16 часа неинвазивна вентилация на ден или интубация в продължение
на > 21 последователни дни при отсъствие или след отзвучаването на остро обратимо събитие.
Фигура 5. Медианата на общите скорове на CHOP‑INTEND по визита и брой SMN2 копия (ITT популация)
Съкращения: IQR = интерквартилен диапазон; SMN2 = преживярмост на моторния неврон 2.
Фармакокинетичните показатели са охарактеризирани при здрави възрастни участници и при пациенти със СМА.
След приложение на лечение под формата на перорален разтвор ФК на рисдиплам е приблизително линейна между 0,6 и 18 mg. ФК на рисдиплам се описва най-добре с популационен ФК модел с трикомпартиментна транзитна абсорбция, двукомпартиментно разпределение и елиминиране от първи порядък. Установено е, че телесното тегло и възрастта оказват значителен ефект върху ФК.
Изчислената експозиция (средна AUC0-24h) при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст (възраст 2 – 7 месеца при включването) при терапевтична доза 0,2 mg/kg веднъж дневно е 1 930 ng.h/ml. Изчислената средна експозиция при пресимптоматични кърамчета (възраст от 16 дни до < 2 месеца) в проучването RAINBOWFISH е 2 020 ng.h/ml при 0,15 mg/kg след 2 седмици приложение веднъж дневно. Изчислената експозиция при пациенти със СМА с по‑късно начало (2 – 25 години при включването) в проучването SUNFISH (част 2) при терапевтичната доза (0,25 mg/kg веднъж дневно при пациенти с телесно тегло < 20 kg; 5 mg веднъж дневно за пациенти с телесно тегло ≥ 20 kg) е 2 070 ng.h/ml след 1 година лечение и
1 940 ng.h/ml след 5 години лечение. Изчислената експозиция (средна AUC0-24h) при пациенти нелекувани за СМА (възраст 1 – 60 години при включването) е 1 700 ng.h/ml при терапевтичната доза 0,25 mg/kg или 5 mg. Наблюдаваната максимална концентрация (средна Cmax) е 194 ng/ml при 0,2 mg/kg в FIREFISH, 140 ng/ml в SUNFISH част 2, 129 ng/ml в JEWELFISH, изчислената максимална концентрация при 0,15 mg/kg в RAINBOWFISH е
111 ng/ml.
Абсорбция
Рисдиплам се абсорбира бързо в състояние на гладно с плазмено tmax от 2 до 4,5 часа след перорално приложение на филмирана таблетка, погълната цяла или диспергирана във вода. Експозицията на рисдиплам след приложение на филмирана таблетка, погълната цяла или диспергирана във вода, е биоеквивалентна на праха за перорален разтвор. Храната (закуска с високо съдържание на мазнина, калории) няма съответен ефект върху експозицията на рисдиплам. В клиничните проучвания рисдиплам е прилаган със сутрешно хранене или след кърмене.
Разпределение
Рисдиплам се разпределя равномерно във всички части на организма, включително централната нервна система (ЦНС) чрез преминаване през кръвно-мозъчната бариера и по този начин води до повишение на SMN протеин в ЦНС и целия организъм. Концентрациите на рисдиплам в плазмата и на SMN протеина в кръвта показват разпределението му и фармакодинамичните му ефекти в тъкани като мозъчната и мускулната.
Изчислените популационни фармакокинетични показатели са 98 l за привидния централен обем на разпределение, 93 l а периферния обем и 0,68 l/час за интеркомпартиментния клирънс.
Рисдиплам е свързан предимно със серумен албумин, без да е свързан с алфа -1 киселинен гликопротеин, със свободна фракция от 11%.
Биотрансформация
Рисдиплам се метаболизира предимно от FMO1 и FMO3, а също и от CYPs 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7.
Едновременно прилагане на 200 mg итраконазол два пъти дневно, силен CYP3A инхибитор, с единична перорална доза 6 mg рисдиплам не показва клинично значим ефект върху ФК на рисдиплам (11% увеличение на AUC, 9% намаление на C max).
Елиминиране
С популационни ФК анализи е изчислен привиден клирънс (CL/F) 2,6 l/час за ридиплам. Ефективният полуживот на рисдиплам е около 50 часа при пациенти със СМА.
Рисдиплам не е субстрат на свързан с мултилекарствена резистентност протеин 1 (MDR1) при хора.
Приблизително 53 % от дозата (14% непроменен рисдиплм) се екскретирана във фецеса и 28% в урината (8% непроменен рисдиплам). Основното съединение е главният компонент, който се намира в плазмата, като представлява 83% от материала, свързан с лекарството, в кръвообращението. Установено е, че фармакологично неактивният метаболит M1 е основният метаболит в кръвообращението.
Фармакокинетика при специални популации
Педиатрична популация
Телесното тегло и възрастта са установени ковариати в популационния ФК анализ. Въз основа на такъв модел дозата се коригира на базата на възрастта (под и над 2 месеца и 2 години) и телесно тегло (до 20 kg), за да се получи подобна експозиция в целия диапазон на възрастта и телесното тегло. При пациенти на възраст под 20 дни са налични ограничени ФК данни, тъй като само едно 16-дневно кърмаче получава рисдиплам при по-ниска доза (0,04 g/kg) в клинични проучвания.
Популация в старческа възраст
Не са провеждани специални проучвания за изследване на ФК при пациенти със СМА на възраст над 60 години. В клиничните проучвания на ФК са включени участници без СМА на възраст до 69 години, което показва, че не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст до 69 години.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания за изследване на РК за рисдиплам при пациенти с бъбречно увреждане. Елиминирането на рисдиплам като непроменено вещество чрез бъбречна екскреция е незначително (8%).
Чернодробно увреждане
Лекото и умерено чернодробно увреждане не оказват значително въздействие върху ФК на рисдиплам. След еднократно приложение през устата на 5 mg рисдиплам средните съотношения за C max и AUC са 0,95 и 0,80 при участници с лека (n = 8) и 1,20 и 1,08 при умерена степен на чернодробни увреждания (n = 8) спрямо съответните здрави контроли
(n = 10). Безопасността и ФК при пациенти с тежко чернодробно увреждане не са изследвани.
Етническа принадлежност
ФК на рисдиплам не се различава при участници с японски и европеиден произход.
Фармацевтични данни - Evrysdi 5 mg
Ядро на таблетката
винена киселина (E 334) манитол (E 421) микрокристална целулоза (E460)
силициев диоксид, колоиден безводен (E 551)
кросповидон
натриев стеарил фумарат
аромат на ягоди: натурално(и) ароматично(и) вещество(а), ароматичен(ни) препарат(и), царевичен малтодекстрин, модифицирано восъчно царевично нишесте (E1450)
Филмово покритие
поливинилов алкохол титанов диоксид (E 171) макрогол 3350 (E 1521) талк (E 553b)
жълт железен оксид (E 172)
Филмирани таблетки
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Evrysdi филмирани таблетки се предлагат в перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий, съдържащи 7 филмирани таблетки. Опаковка с 28 x 1 филмирани таблетки (4 блистера със 7 x 1 таблетки).
Вижте указанията за употреба в края на листовката за пълна информация относно приготвянето и прилагането на Evrysdi филмирани таблетки.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
G12.1: Други наследствени спинални мускулни атрофии