Atriance 5 mg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Atriance 5 mg/ml
Неларабин е показан за лечение на пациенти с Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия (T-cell acute lymphoblastic leukaemia, T-ALL) и T-клетъчен лимфобластен лимфом (T-cell lymphoblastic lymphoma, T-LBL), при които няма отговор или се наблюдава рецидив на заболяването след лечение с най-малко две химиотерапевтични схеми.
Поради малкия брой пациенти с това заболяване информацията, която подкрепя тези индикации, се основава на ограничени данни.
Неларабин трябва да се прилага само под наблюдението на лекар с опит в приложението на цитотоксични средства.
Дозировка
Пълната кръвна картина, включително тромбоцитите, трябва да се проследява редовно (вж. точки 4.4 и 4.8).
Възрастни и юноши (на възраст 16 или повече години)
Препоръчителната доза неларабин за възрастни и юноши на възраст 16 или повече години е
1 500 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на два часа в дни 1, 3 и 5 и се повтаря на всеки 21 дни.
Деца и юноши (на възраст 21 или по-малко години)
Препоръчителната доза неларабин за деца и юноши (на възраст 21 или по-малко години) е 650 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на един час дневно за 5 последователни дни като се повтаря на всеки 21 дни.
В клинични проучвания при пациенти на възраст от 16 до 21 години са прилагани дози от 650 mg/m2 и 1 500 mg/m2. Ефикасността и безопасността са били подобни при двете схеми. Лекуващият лекар трябва да прецени коя схема е подходяща при лечение на пациенти в тази възрастова група.
Има ограничени клинични фармакологични данни при пациенти под 4 годишна възраст (вж. точка 5.2).
Промяна на дозата
Лечението с неларабин трябва да се преустанови при първите признаци на неврологично събитие от степен 2 или по-висока, според Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event, NCI CTCAE). При други видове токсичност, включително хематологична токсичност, може да се обмисли отлагане на следващата доза.
Специални популации Старческа възраст
Броят на пациентите на възраст над 65 години, лекувани с неларабин е недостатъчен, за да се определи дали отговорът при тях е различен от този при по-млади пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Неларабин не е изпитван при индивиди с бъбречно увреждане. Неларабин и 9-β-D-арабинофуранозилгуанин (ara-G) се екскретират частично през бъбреците (вж. точка 5.2). Данните са недостатъчни, за да подкрепят препоръка за промяна на дозата при пациенти с креатининов клирънс Clcr по-малък от 50 ml/min. Пациенти с бъбречно увреждане, лекувани с неларабин, трябва да се проследяват внимателно за токсичност.
Чернодробно увреждане
Неларабин не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.
Начин на приложение
Неларабин е само за интравенозно приложение и не трябва да се разрежда преди прилагане. Необходимата доза неларабин трябва да се прехвърля в поливинилхлоридни (PVC) или етилвинилацетатни (EVA) инфузионни сакове или стъклени банки и се прилага интравенозно чрез инфузия в продължение на два часа при възрастни пациенти и в продължение на един час при педиатрични пациенти.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
НЕВРОЛОГИЧНИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
При употребата на неларабин са докладвани тежки неврологични реакции. Тези реакции са включвали промени в психичното състояние, включващи тежка сънливост, обърканост и кома, ефекти от страна на централната нервна система, включително конвулсии, атаксия и епилептичен статус, и периферна невропатия, включително хипоестезия, варираща от безчувственост и парестезии до мускулна слабост и парализа. Имало е също съобщения за реакции, свързани с демиелинизация и прогресиращи периферни невропатии, подобни на синдрома на Guillain-Barré (вж. точка 4.8).
Невротоксичността е дозолимитиращата токсичност на неларабин. Не винаги след прекъсване на лечението с неларабин е настъпвало пълно възстановяване от тези реакции. По тази причина строго се препоръчва внимателно проследяване на неврологичните реакции и при първите признаци на неврологични реакции от степен 2 или по-висока според NCI CTCAE, лечението с неларабин трябва да се преустанови.
Пациентите, лекувани преди това или едновременно с интратекална химиотерапия или преди това с краниоспинално облъчване, са изложени на повишен риск от неврологични нежелани събития (вж. точка 4.2 - Промяна на дозата) и по тази причина не се препоръчва съпътстваща интратекална терапия и/или краниоспинално облъчване.
Възможно е имунизацията с жива ваксина да причини инфекция при имунокомпрометирани пациенти. По тази причина не се препоръчват имунизации с живи ваксини.
Лечението с неларабин е свързано с левкопения, тромбоцитопения, анемия и неутропения (включително фебрилна неутропения). Пълната кръвна картина, включително тромбоцитите, трябва да се проследява редовно (вж. точки 4.2 и 4.8).
Препоръчва се пациентите, приемащи неларабин да получават интравенозна хидратация според стандартната медицинска практика за лечение на хиперурикемия при пациенти с риск от синдром на туморен лизис. При пациенти с риск от хиперурикемия трябва да се обмисли употребата на алопуринол.
Старческа възраст
Няма достатъчен брой пациенти на 65 и повече години, включени в клинични проучвания с неларабин, за да се определи дали те се повлияват различно в сравнение с по-млади пациенти. В експлораторен анализ, старческата възраст, особено на 65 и повече години, изглежда е свързана с повишена степен на неврологични нежелани събития.
Канцерогенност и мутагенност
Не са провеждани тестове за канцерогенност на неларабин. Все пак е известно, че неларабин е генотоксичен за клетки на бозайници (вж. точка 5.3).
Предупреждение за натрий
Този лекарствен продукт съдържа 88,51 mg (3,85 mmol) натрий на флакон (50 ml), които са еквивалентни на 4,4% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Неларабин и ara-G не потискат значимо активността на основните чернодробни цитохром Р450 (CYP) изоензими CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или
CYP3A4 in vitro.
Не се препоръчва съпъстващо приложение на неларабин в комбинация с аденозин дезаминазни инхибитори като пентостатин. Съпъстващото приложение може да намали ефикасността на неларабин и/или да промени профила на нежеланите събития на едното и/или другото активно вещество.
Контрацепция при мъже и жени
И двамата сексуално активни партньори (мъжът и жената) трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението с неларабин. Мъжете с партньорки, които са бременни или могат да забременеят, трябва да използват презервативи по време на лечението с неларабин и най-малко три месеца след прекъсване на лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на неларабин при бременни жени.
Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен, но все пак, е възможно, експозицията, по време на бременност, да доведе до аномалии и малформации на фетуса.
Неларабин не трябва да се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. Ако пациентка забременее по време на лечение с неларабин, тя трябва да бъде информирана за възможния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали неларабин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новороденото/кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Atriance.
Фертилитет
Ефектът на неларабин върху фертилитета при хора не е установен. Въз основа на фармакологичното действие на съединението, са възможни нежелани ефекти върху фертилитета. Ако е подходящо, с пациентите трябва да се обсъди семейно планиране.
Atriance повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.
Възможно е да се появи сънливост по време на лечение с неларабин и няколко дни след това. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че сънливостта може да повлияе извършването на специализирани дейности като шофиране.
Резюме на профила на безопасност
Профилът на безопасност от основни клинични проучвания при препоръчителните дози неларабин при възрастни (1 500 mg/m2) и деца (650 mg/m2) се основава на данни от
103 възрастни и съответно 84 педиатрични пациенти. Най-често срещаните нежелани събития са били умора, стомашно-чревни нарушения, хематологични нарушения, респираторни нарушения, нарушения на нервната система (сънливост, периферни неврологични нарушения [сензорни и моторни], замаяност, хипоестезия, парестезия, главоболие) и пирексия.
Дозолимитиращата токсичност, свързана с лечението с неларабин е невротоксичността (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Използвана е следната класификация по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Нежелани реакции | Възрастни(1 500 mg/m2) N=103 | Деца (650 mg/m2) N=84 |
| Инфекции и инфестации | ||
| Инфекция (включително, но не ограничаваща се до: сепсис, бактериемия, пневмония, гъбична инфекция) | Много чести: 40 (39%) | Много чести: 13(15%) |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | ||
| Синдром на туморен лизис (вж. също данните от програма с милосърдна цел и не-основни проучвания) | Чести: 1 (1%) | Не е приложимо |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Фебрилна неутропения | Много чести: 12 (12%) | Чести: 1 (1%) |
| Неутропения | Много чести: 83 (81%) | Много чести: 79(94%) |
| Левкопения | Чести: 3 (3%) | Много чести: 32(38%) |
| Тромбоцитопения | Много чести: 89 (86%) | Много чести: 74(88%) |
| Анемия | Много чести: 102 (99%) | Много чести: 80(95%) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Хипогликемия | Не е приложимо | Чести: 5 (6%) |
| Хипокалциемия | Чести: 3 (3%) | Чести: 7 (8%) |
| Хипомагнезиемия | Чести: 4 (4%) | Чести: 5 (6%) |
| Хипокалиемия | Чести: 4 (4%) | Много чести: 9(11%) |
| Анорексия | Чести: 9 (9%) | Не е приложимо |
| Психични нарушения | ||
| Състояние на обърканост | Чести: 8 (8%) | Чести: 2 (2%) |
| Нарушения на нервната система | ||
| Припадъци (включително конвулсии, grand mal гърчове, статус епилептикус) | Чести: 1 (1%) | Чести: 5 (6%) |
| Амнезия | Чести: 3 (3%) | Не е приложимо |
| Сънливост | Много чести: 24 (23%) | Чести: 6 (7%) |
| Периферни неврологични нарушения (сензорни и моторни) | Много чести: 22 (21%) | Много чести: 10(12%) |
| Хипестезия | Много чести: 18 (17%) | Чести: 5 (6%) |
| Парестезия | Много чести: 15 (15%) | Чести: 3 (4%) |
| Атаксия | Чести: 9 (9%) | Чести: 2 (2%) |
| Нарушения на равновесието | Чести: 2 (2%) | Не е приложимо |
| Тремор | Чести: 5 (5%) | Чести: 3 (4%) |
| Замайване | Много чести: 22 (21%) | Не е приложимо |
| Главоболие | Много чести: 15 (15%) | Много чести: 14(17%) |
| Дисгеузия | Чести: 3 (3%) | Не е приложимо |
| Нарушения на очите | ||
| Замъглено зрение | Чести: 4 (4%) | Не е приложимо |
| Съдови нарушения | ||
| Хипотония | Чести: 8 (8%) | Не е приложимо |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Плеврален излив | Чести: 10 (10%) | Не е приложимо |
| Хрипове | Чести: 5 (5%) | Не е приложимо |
| Диспнея | Много чести: 21 (20%) | Не е приложимо |
| Кашлица | Много чести: 26 (25%) | Не е приложимо |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести: 23 (22%) | Чести: 2 (2%) |
| Стоматит | Чести: 8 (8%) | Чести: 1 (1%) |
| Повръщане | Много чести: 23 (22%) | Чести: 8 (10%) |
| Коремна болка | Чести: 9 (9%) | Не е приложимо |
| Запек | Много чести: 22 (21%) | Чести: 1 (1%) |
| Гадене | Много чести: 42 (41%) | Чести: 2 (2%) |
| Хепатобилиарни нарушения | ||
| Хипербилирубинемия | Чести: 3 (3%) | Чести: 8 (10%) |
| Повишаване на трансаминазите | Не е приложимо | Много чести: 10(12%) |
| Повишаване на аспартат аминотрансферазата | Чести: 6 (6%) | Не е приложимо |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Мускулна слабост | Чести: 8 (8%) | Не е приложимо |
| Миалгия | Много чести: 13 (13%) | Не е приложимо |
| Артралгия | Чести: 9 (9%) | Чести: 1 (1%) |
| Болка в гърба | Чести: 8 (8%) | Не е приложимо |
| Болка в крайниците | Чести: 7 (7%) | Чести: 2 (2%) |
| Рабдомиолиза, повишаване на креатин фосфокиназата в кръвта (вж.„Постмаркетингови данни“) | Редки: не е приложимо | Редки: не е приложимо |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Повишаване на креатинина в кръвта | Чести: 2 (2%) | Чести: 5 (6%) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Оток | Много чести: 11 (11%) | Не е приложимо |
| Смущения в походката | Чести: 6 (6%) | Не е приложимо |
| Периферен оток | Много чести: 15 (15%) | Не е приложимо |
| Пирексия | Много чести: 24 (23%) | Чести: 2 (2%) |
| Болка | Много чести: 11 (11%) | Не е приложимо |
| Умора | Много чести: 51 (50%) | Чести: 1 (1%) |
| Астения | Много чести: 18 (17%) | Чести: 5 (6%) |
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции и инфестации
Има единично допълнително съобщение, за доказана чрез биопсия прогресивна, мултифокална левкоенцефалопатия, при възрастната популация.
При пациенти на лечение с неларабин има съобщения за опортюнистични инфекции, понякога с летален изход.
Нарушения на нервната система
Има съобщения за събития, свързани с демиелинизация и прогресиращи периферни невропатии, подобни на синдрома на Guillain-Barré.
Двама педиатрични пациенти са имали неврологични събития с летален изход. Данни от NCI проучвания/програма с милосърдна цел и проучвания фаза І
В допълнение към нежеланите реакции, наблюдавани в основните клинични проучвания, има също и данни от проучвания с неларабин при 875 пациенти от NCI проучвания/програма с милосърдна цел (694 пациенти) и проучвания Фаза І (181 пациенти). Наблюдавани са следните допълнителни нежелани реакции:
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)
Синдром на туморен лизис – 7 случая (вж. точки 4.2 и 4.4) Постмаркетингови данни
Рабдомиолиза и повишаване на креатин фосфокиназата в кръвта са установени в периода на използване след разрешаване за употреба на неларабин. Това включва спонтанни съобщения, както и сериозни нежелани реакции от текущите проучвания.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са докладвани случаи на предозиране.
В клиничните проучвания неларабин e прилаган в доза до 75 mg/kg (приблизително
2 250 mg/m2) дневно за 5 дни на педиатричен пациент, в доза до 60 mg/kg (приблизително
2 400 mg/m2) дневно за 5 дни на 5 възрастни пациенти и в доза до 2 900 mg/m2 на още двама възрастни пациенти в ден 1, 3 и 5.
Симптоми и признаци
Предозирането с неларабин може да доведе до тежка невротоксичност (възможни са парализа, кома), миелосупресия и потенциална смърт. В доза от 2 200 mg/m2, прилагана в дни 1, 3 и 5 на всеки 21 дни, двама пациенти са развили значима, прогресираща сензорна невропатия степен 3. MRI оценките на двамата пациенти показват находки, съответстващи на демиелинизационен процес в шийния дял на гръбначния стълб.
Лечение
Няма известен антидот при предозиране с неларабин. Трябва да се осигури поддържаща терапия в съответствие с добрата клинична практика.
Фармакологични свойства - Atriance 5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, антиметаболити, пуринови аналози, ATC код: L01B B 07
Неларабин е предлекарство на дезоксигуанозиновия аналог ara-G. Неларабин се деметилира бързо от аденозин дезаминаза (ADA) до ara-G и след това вътреклетъчно се фосфорилира от дезоксигуанозин киназа и дезоксицитидин киназа до неговия 5'-монофосфатен метаболит. Монофосфатният метаболит впоследствие се превръща в активната 5’-трифосфатна форма, ara-GTP. Кумулирането на ara-GTP в левкемичните бласти дава предимство при включването на ara-GTP в дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК), водещо до инхибиране на ДНК синтеза. Това води до клетъчна смърт. За цитотоксичните ефекти на неларабин могат да допринесат и други механизми. In vitro, Т-клетките са по-чувствителни към цитотоксичните ефекти на неларабин от В-клетките.
Клинична ефикасност и данни
Клинично проучване при възрастни с рецидивирала или рефрактерна T-ALL и T-LBL
В отворено клинично проучване, проведено от Cancer and Leukaemia Group B и Southwest Oncology Group, са били оценени безопасността и ефикасността на неларабин при 39 възрастни с Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия (T-ALL) или лимфобластен лимфом (Т-LBL).
Двадесет и осем от 39-те възрастни, на възраст от 16 до 65 години (средно 34 години) са имали рецидив или не са се повлияли от най-малко две предшестващи индукционни схеми. Неларабин в доза 1 500 mg/m2/ден е бил приложен интравенозно в продължение на два часа в дни 1, 3 и 5 от 21 дневен цикъл. Пет от 28 пациенти (18%) [95% CI: 6%—37%], лекувани с неларабин, са постигнали пълно повлияване (брой бласти в костния мозък ≤ 5%, липса на други прояви на заболяването и пълно възстановяване на броя клетки в периферна кръв). Общо 6 пациенти (21%) [95% CI: 8%–41%] са постигнали пълно повлияване със или без хематологично възстановяване. Времето за пълно повлияване и в двете класификации на повлияването е било в границите от 2,9 до 11,7 седмици. Продължителността на повлияване и в двете класификации на повлияването (n = 5) е била между 15 и 195+ седмици. Медианата на обща преживяемост е била 20,6 седмици [95% CI: 10,4–36,4]. Преживяемост една година е била 29% [95% CI: 12%–
45%].
Педиатрично клинично проучване при рецидивирала или рефрактерна T-ALL и T-LBL
В отворено, многоцентрово проучване, проведено от Childrens Oncology Group, неларабин е бил прилаган интравенозно в продължение на 1 час за 5 дни при 151 пациенти ≤ 21 годишна възраст, 149 от които са имали рецидив или рефрактерна Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия (Т-ALL) или Т-клетъчен лимфобластен лимфом (T-LBL). Осемдесет и четири (84) пациенти, от които 39 са получили две или повече предшестващи индукционни схеми, а 31 са получили една предшестваща индукционна схема, са лекувани с 650 mg/m2/ден неларабин, приложен интравенозно в продължение на 1 час дневно за 5 последователни дни с повторение на всеки 21 дни.
От 39-мата пациенти, които са получили две или повече предшестващи индукционни схеми, 5 (13%) [95% CI: 4%–27%] са постигнали пълно повлияване (брой бласти в костния мозък ≤ 5%, липса на други прояви на заболяването и пълно възстановяване на броя клетки в периферна кръв), а 9 (23%) [95% CI: 11%–39%] са постигнали пълно повлияване със или без пълно хематологично възстановяване. Продължителността на повлияване в двете класификации на повлияването е била между 4,7 и 36,4 седмици и медианата на обща преживяемост е била
13,1 седмици [95% CI: 8,7–17,4] и преживяемост една година е била 14% [95% CI: 3%–26%].
Тринадесет (42%) от 31 пациенти, лекувани с една предшестваща индукционна схема, са постигнали пълно повлияване като цяло. Девет от тези 31 пациенти не са се повлияли от предишна индукция (рефрактерни пациенти). Четирима (44%) от деветте рефрактерни пациенти са получили пълно повлияване от неларабин.
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства”.Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Неларабин е предлекарство на дезоксигуанозиновия аналог ara-G. Неларабин се деметилира бързо от аденозин дезаминаза (ADA) до ara-G и след това вътреклетъчно се фосфорилира от дезоксигуанозин киназа и дезоксицитидин киназа до неговия 5'-монофосфатен метаболит. Монофосфатният метаболит впоследствие се превръща в активния 5’-трифосфат, ara-GTP. Кумулирането на ara-GTP в левкемичните бласти дава предимство при включването на ara-GTP в дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК), водещо до инхибиране на ДНК синтеза. Това води до клетъчна смърт. За цитотоксичните ефекти на неларабин могат да допринесат и други механизми. In vitro, Т-клетките са по-чувствителни към цитотоксичните ефекти на неларабин от В-клетките.
При кръстосан анализ на данни от четири Фаза І проучвания, е била определена фармакокинетиката на неларабин и ara-G при пациенти на възраст под 18 години и възрастни пациенти с рефрактерна левкемия или лимфом.
Абсорбция
Възрастни
Стойност на Cmax на ara-G в плазмата обикновено се достига в края на инфузията на неларабин и обикновено е по-висока от стойността на Сmax на неларабин, което предполага бърза и екстензивна конверсия на неларабин в ara-G. След инфузия на 1 500 mg/m2 неларабин в продължение на два часа при възрастни пациенти, средната (%CV) стойност на Cmax и на AUCinf на неларабин в плазмата са били съответно 13,9 µM (81%) и 13,5 µM.h (56%). Средната стойност на Cmax и на AUCinf на ara-G в плазмата са били съответно 115 µM (16%) и 571 µM.h (30%).
Интрацелуларната Cmax на ara-GTP се достига между 3 и 25 часа в ден 1. Средната (%CV) интрацелуларна стойност на Cmax и на AUC на ara-GTP при тази доза са били 95,6 µM (139%) и 2 214 µM.h (263%).
Педиатрични пациенти
След инфузия от 400 или 650 mg/m2 неларабин в продължение на един час при 6 педиатрични пациенти, средната (%CV) стойност на Cmax на неларабин и на AUCinf в плазмата, коригирани за доза 650 mg/m2 са били съответно 45,0 µM (40%) и 38,0 µM.h (39%). Средната стойност на Cmax и на AUCinf на ara-G в плазмата са били съответно 60,1 µM (17%) и 212 µM.h (18%).
Разпределение
Според комбинирани фармакокинетични данни от проучвания във Фаза І на неларабин в дози от 104 до 2 900 mg/m2, неларабин и ara-G се разпределят екстензивно в целия организъм.
Специално при неларабин средните (%CV) VSS стойности са били съответно 115 l/m2 (159%) и 89,4 l/m2 (278%) при възрастни и при педиатрични пациенти. При ara-G средните VSS/F стойности са били съответно 44,8 l/m2 (32%) и 32,1 l/m2 (25%) при възрастни и при педиатрични пациенти.
Неларабин и ara-G не се свързват в значителна степен с човешките плазмени протеини (по-малко от 25%) in vitro и свързването не зависи от концентрации на неларабин или ara-G до 600 µM.
Не е наблюдавано кумулиране на неларабин или ara-G в плазмата след приложение на неларабин ежедневно или по схема 1, 3, 5 ден.
След приложението на неларабин, интрацелуларната концентрация на ara-GTP в левкемичните бласти е била измерима за продължителен период. Интрацелуларният ara-GTP кумулира при многократно приложение на неларабин. При схема 1, 3 и 5 ден, стойностите на Cmax и на AUC(0-t) в ден 3 са били съответно приблизително 50% и 30% по-големи от стойностите на Сmax и на AUC(0-t) в ден 1.
Биотрансформация
Основният път на метаболизъм на неларабин е О-деметилиране от аденозин дезаминаза, при което се образува ara-G, който претърпява хидролиза и се образува гуанин. Освен това, известно количество неларабин се хидролизира и образува метилгуанин, който претърпява О-деметилиране и образува гуанин. Гуанинът претърпява N-дезаминиране и образува ксантин, който впоследствие се окислява до получаване на пикочна киселина.
Елиминиране
Неларабин и ara-G се елиминират бързо от плазмата с полуживот приблизително 30 минути и съответно 3 часа. Тези данни са доказани при пациенти с рефрактерна левкемия или лимфом, приемали доза от 1 500 mg/m2 неларабин (възрастни) или 650 mg/m2 (деца).
Комбинираните Фаза 1 фармакокинетични данни при неларабин в дози от 104 до 2 900 mg/m2 показват, че средните (%CV) стойности на клирънса (Cl) на неларабин са съответно 138 l/h/m2 (104%) и 125 l/h/m2 (214%) при възрастни и педиатрични пациенти в ден 1 (n = 65 възрастни, n = 21 педиатрични пациенти). Привидният клирънс на ara-G (Cl/F) е сравним между двете
групи (9,5 l/h/m2 (35%) при възрастни пациенти и 10,8 l/h/m2 (36%) при педиатрични пациенти) в ден 1.
Неларабин и ara-G се елиминират частично през бъбреците. При 28 възрастни пациенти, 24 часа след инфузията на неларабин в ден 1, средната екскреция на неларабин и ara-G в
урината е била съответно 5,3% и 23,2% от приложената доза. Бъбречният клирънс е достигнал средно 9,0 l/h/m2 (151%) за неларабин и 2,6 l/h/m2 (83%) за ara-G при 21 възрастни пациенти.
Поради това, че времето на преминаване на интрацелуларния ara-GTP e било удължено, неговият елиминационен полуживот не може да се отчете точно.
Педиатрична популация
Има ограничени клинични фармакологични данни при пациенти под 4 годишна възраст.
Комбинираните Фаза 1 фармакокинетични данни за дози неларабин от 104 до 2 900 mg/m2показват, че стойностите на клирънса (Cl) и Vss за неларабин и ara-G са сравними в двете групи. В другите раздели се дават повече данни по отношение на фармакокинетиката на неларабин и ara-G при педиатричната популация.
Пол
Полът не повлиява плазмената фармакокинетика на неларабин или ara-G. Стойностите на интрацелуларната Cmax и AUC(0–t) за ara-GTP при еднакви дозови нива са били средно 2- до
3-пъти по-високи при възрастни пациенти от женски пол в сравнение с възрастни пациенти от мъжки пол.
Раса
Влиянието на расата върху фармакокинетиката на неларабин и ara-G не е специално проучвано. Във фармакокинетичен/фармакодинамичен кръстосан анализ, расата не е имала явен ефект върху фармакокинетиката на неларабин, ara-G или интрацелуларния ara-GTP.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на неларабин и ara-G не са специално проучвани при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиализа. Неларабин се екскретира през бъбреците в малка степен (5 до 10% от приложената доза). Ara-G се екскретира през бъбреците в по-голяма степен (20 до 30% от приложената доза неларабин). При клинични проучвания възрастни и деца са категоризирани в три групи според бъбречното увреждане: нормална бъбречна функция с Clcr по-висок от 80 ml/min (n = 56), леко бъбречно увреждане с Clcr равен на 50 до 80 ml/min (n = 12) и умерено бъбречно увреждане с Clcr по-нисък от 50 ml/min (n = 2). Средният привиден клирънс (Cl/F) на ara-G е бил около 7% по-нисък при пациенти с леко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2). Няма данни, които позволяват да се направят препоръки за дозиране при пациенти с Clcr по-нисък от 50 ml/min.
Пациенти в старческа възраст
Възрастта не влияе върху фармакокинетиката на неларабин или ara-G. Намалената бъбречна функция, която се среща по-често при пациенти в старческа възраст, може да понижи клирънса на ara-G (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Atriance 5 mg/ml
Натриев хлорид Вода за инжекции
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
3 години
След отваряне на флакона Atriance е стабилен до 8 часа при температура до 30°C.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от прозрачно стъкло (Тип І) със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева обкатка с червена отчупваща се капачка.
Всеки флакон съдържа 50 ml разтвор. Atriance се доставя в опаковки от 1 флакон или от 6 флакона.
Трябва да се прилагат стандартните процедури за правилна работа и унищожаване на цитотоксични антитуморни лекарствени продукти, а именно:
-
Персоналът трябва да е обучен за работа и пренасяне на лекарствения продукт.
-
Бременните жени от персонала не трябва да работят с този лекарствен продукт.
-
Персоналът, работещ с лекарствения продукт, трябва да носи предпазно облекло, включително маска, очила и ръкавици.
-
Всички материали за приложение или почистване, включително ръкавиците, трябва да се поставят в торби за високо-рискови отпадъци за изгаряне при висока температура.
Всички течни отпадъци от приготвянето на неларабин инфузионен разтвор, могат да бъдат отмити с помощта на обилно количество вода.
-
При случаен контакт с кожата или очите засегнатото място трябва незабавно да се почисти с обилно количество вода.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C91.5: Т-клетъчна левкемия при възрастни