Korjuny 50 µg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Korjuny 50 µg
Korjuny е показан за интраперитонеално лечение на малигнен асцит при възрастни с карциноми, положителни за епителноклетъчна адхезионна молекула (EpCAM), които не са подходящи за последващо системно противораково лечение.
Korjuny трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Изследване за EpCAM
Експресията на EpCAM в клиничните изследвания е определена чрез валидиран имуноцитохимичен тест, приложен върху проби от злокачествен асцит, с праг за положителен резултат ≥ 400 EpCAM-позитивни клетки на 10⁶ анализирани асцитни клетки.
Когато не е налично CE-маркирано in vitro диагностично изделие с подходящо предназначение, алтернативните тестове, използвани в клиничната практика, трябва да бъдат валидирани и да демонстрират подходящи аналитични характеристики за това предназначение.
Дозировка
Преди интраперитонеалната инфузия се препоръчва прием на лекарства за профилактично лечение на симптоми, свързани с освобождаване на цитокини, включително аналгетични, антипиретични и нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (вж. точки 4.4 и 5.1).
Нежеланите реакции на катумаксомаб трябва да се лекуват според медицинските показания и в съответствие с действащите стандарти за лечение.
Схемата на прилагане на Korjuny включва 4-те интраперитонеални инфузии, изброени в таблица 1.
Таблица 1 Схема на прилагане на Korjuny
| Номер на инфузията | Доза | Ден |
| 1 | 10 микрограма | 0 |
| 2 | 20 микрограма | 3 |
| 3 | 50 микрограма | 7 |
| 4 | 150 микрограма | 10 |
Пациентите трябва да останат под строго медицинско наблюдение в продължение на най-малко 24 часа след първата инфузия на Korjuny. За останалите дози пациентите може да бъдат хоспитализирани в продължение на най-малко 6 часа или за по-дълго време след инфузия на Korjuny по преценка на лекуващия лекар, за да се гарантира безопасността на пациентите.
Интервалът между дните на инфузия може да бъде удължен по преценка на лекуващия лекар, ако това е необходимо, за да се сведе до минимум рискът от нежелани реакции. Общият период на лечение не трябва да надвишава 21 дни.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. Не са изследвани пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и/или с повече от 70 % ангажиране на черния дроб от метастази, и/или тромбоза/запушване на порталната вена. За лечение на такива пациенти с Korjuny трябва да се мисли само след внимателна оценка на съотношението полза/риск (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. Не са проучвани пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане. За лечение на такива пациенти с Korjuny трябва да се мисли само след внимателна оценка на съотношението полза/риск (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Korjuny при деца под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Korjuny трябва да се прилага само като интраперитонеална инфузия.
Korjuny не трябва да се прилага като интраперитонеален болус или по друг път на въвеждане. За информация относно перфузионната система, която трябва да се използва, вижте точка 6.5.
Korjuny трябва да се прилага като интраперитонеална инфузия с постоянна скорост с продължителност на инфузията най-малко 3 часа. В клинични проучвания са изследвани инфузии с продължителност от 3 часа и 6 часа. При първата от 4-те дози може да се обмисли продължителност на инфузията 6 часа в зависимост от здравословното състояние на пациента.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди приложение на лекарствения продукт Преди приложение на Korjuny концентратът за инфузионен разтвор се разрежда в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Разреденият инфузионен разтвор Korjuny се прилага интраперитонеално под формата на инфузия с постоянна скорост с помощта на подходяща помпена система.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към миши (от плъх и/или мишка) протеини.
Korjuny не трябва да се прилага като болус или по никакъв друг път освен интраперитонеално. Симптоми, свързани с освобождаване на цитокини (CRS)
Тъй като свързването на катумаксомаб към имунни и туморни клетки инициира освобождаване на проинфламаторни и цитотоксични цитокини, по време на и след прилагането на катумаксомаб са съобщавани клинични симптоми, свързани с освобождаването на цитокини, включително повишена температура, хипотония, стомашно-чревни симптоми, главоболие, миалгия, артралгия, тахикардия, втрисане, респираторни симптоми, кожни симптоми и умора.
Въпреки премедикацията (вж. точки 4.2 и 5.1) пациентите могат да получат CRS, както е описано по-горе, с интензитет до степен 4 (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако по което и да е време се появят признаци или симптоми на CRS. CRS трябва да се лекуват според медицинските показания и в съответствие с действащите стандарти за лечение.
Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS)
Съобщени са изолирани случаи на SIRS (със съпътстваща повишена температура, повишена сърдечна и дихателна честота и абнормен брой левкоцити) по време на и след лечението с катумаксомаб. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако по което и да е време се появят признаци или симптоми на SIRS. SIRS трябва да се лекува според медицинските показания и в съответствие с действащите стандарти за лечение.
Остри инфекции
При наличие на фактори, влияещи на имунната система, по-специално остри инфекции, не се препоръчва прилагането на катумаксомаб. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция преди и след прилагане на Korjuny и да бъдат лекувани по подходящ начин.
Състояния, влияещи на хемодинамичния статус на пациентите
Подходящите медицински мерки за дрениране на асцита са необходимо условие преди започване на лечението с Korjuny, за да се гарантират стабилна циркулация и бъбречна функция. Това най-малко трябва да включва дрениране на асцита докато спре спонтанното изтичане или облекчаване на симптомите.
Кръвният обем, кръвните протеини, кръвното налягане, пулсът и бъбречната функция трябва да се оценяват преди всяка инфузия на Korjuny. Преди всяка инфузия на Korjuny трябва да се овладеят състояния като хиповолемия, хипопротеинемия, хипотония, циркулаторна декомпенсация и острo бъбречнo увреждане.
Чернодробна функция
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. В клинични проучвания са наблюдавани преходни повишения на чернодробните параметри след инфузии на катумаксомаб, които впоследствие се подобряват при по-голямата част от пациентите скоро след завършване на последната инфузия на катумаксомаб. В редки случаи може да възникне индуцирано от катумаксомаб чернодробно увреждане (DILI) или хепатит, което може да доведе до чернодробна недостатъчност, включително летален изход.
Пациентите, лекувани с Korjuny, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на клинично значимо повишени чернодробни параметри.
Не са изследвани пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и/или с повече от 70 % ангажиране на черния дроб от метастази и/или тромбоза/обструкция на порталната вена. За лечение на такива пациенти с катумаксомаб трябва да се мисли само след внимателна оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Катумаксомаб не се елиминира чрез бъбреците. Не са изследвани пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане. За лечение на такива пациенти с Korjuny трябва да се мисли само след внимателна оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 5.2).
Коремна болка
Коремната болка често се съобщава като нежелана реакция. Този преходен ефект се счита за частично следствие от интраперитонеалния път на приложение.
Наблюдение
Препоръчва се подходящо наблюдение на пациента след края на инфузията на Korjuny – внимателно медицинско наблюдение в продължение на най-малко 24 часа след първата инфузия на Korjuny и най-малко 6 часа след следващите инфузии.
Функционално състояние и индекс на телесната маса (BMI)
В основното проучване IP-REM-AC-01 не са изследвани пациенти със скор за функционално състояние по скалата на Karnofsky < 60 и с BMI < 17 или > 40 kg/m2. Лечението на тези пациенти с Korjuny е по преценка на лекуващия лекар.
Карта на пациента
Предписващият лекар трябва да обсъди рисковете от лечението с Korjuny с пациента. На пациента трябва да се предоставя картата на пациента и да бъде инструктиран да я носи винаги със себе си. Картата на пациента описва общите признаци и симптоми на CRS и SIRS и предоставя указания кога пациентът трябва да потърси медицинска помощ.
Помощно вещество
Това лекарство съдържа 21,6 микрограма полисорбат 80 във всяка предварително напълнена спринцовка Korjuny 10 микрограма и 108 микрограма полисорбат 80 във всяка предварително напълнена спринцовка Korjuny 50 микрограма. Полисорбатите може да причинят алергични реакции.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на дозова единица, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. Количеството натрий, което се прилага за една инфузия, е по-високо от количеството, което се съдържа в лекарствения продукт, поради разреждането на концентрата с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Преди всяко приложение на Korjuny се прилагат допълнителни 500 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, а 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор се прилага едновременно с всяко приложение на Korjuny. Вижте точка 6.6.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Жени с детероден потенциал
Korjuny не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на катумаксомаб при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Korjuny не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали катумаксомаб/метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се прилага терапия с Korjuny, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на катумаксомаб върху фертилитета.
Korjuny повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите, които получат симптоми, свързани с инфузията, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не използват машини до отшумяване на симптомите.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са пирексия (62 %), коремна болка (42 %), гадене (41 %) и повръщане (38 %). Най-сериозните нежелани реакции са синдром на системен възпалителен отговор и чернодробна недостатъчност.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са установени на базата на интегриран анализ за безопасност от
11 проучвания, включително 4 проучвания при пациенти с малигнен асцит и 7 проучвания при пациенти с различни други видове рак. Това включва данни от рандомизирания, контролиран основен период на основното проучване IP-REM-AC-01. От 517 пациенти, включени в анализа, 293 пациенти получават катумаксомаб интраперитонеално под формата на 6-часова инфузия, а 224 пациенти получават катумаксомаб интраперитонеално под формата на 3-часова инфузия.
В таблица 2 нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA. Групите по честота са определени както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1000 до < 1/100). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в реда на намаляване на сериозността им.
Таблица 2 Нежелани реакции, съобщени от пациенти, получаващи лечение с катумаксомаб| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Чести | Инфекция |
| Нечести | Орална кандидоза, кожна инфекция, еритема индуратум*, херпес симплекс*, локализирана инфекция*, пневмония*, инфекция на пикочните пътища* | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Анемия, левкоцитоза, лимфопения |
| Нечести | Коагулопатия*, левкопения*, неутропения*, тромбоцитопения*, тромбоцитемия | |
| Нарушения на имунната система | Много чести | Синдром на освобождаване на цитокини** |
| Чести | Синдром на системен възпалителен отговор, свръхчувствителност* | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Намален апетит, дехидратация, хипокалиемия, хипонатриемия, хипоалбуминемия, хипергликемия*, хипокалциемия*, хипопротеинемия* |
| Нечести | Задържане на течности*, хипогликемия, полидипсия, хипомагнезиемия* | |
| Психични нарушения | Чести | Тревожност* |
| Нечести | Възбуда, депресия* | |
| Нарушения на нервната система | Чести | Замаяност |
| Нечести | Синкоп, тремор, парестезия, конвулсии*, летаргия, перфериална сензорна невропатия*, полиневропатия*, дисгеузия* | |
| Нарушения на очите | Нечести | Замъглено зрение* |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Нечести | Вертиго* |
| Сърдечни нарушения | Чести | Тахикардия |
| Нечести | Синусова тахикардия, палпитации*, аритмия*, сърдечна недостатъчност* | |
| Съдови нарушения | Чести | Хипертония, хипотония, зачервяване, горещи вълни* |
| Респираторни, гръдни и медиастинал ни нарушения | Чести | Диспнея*, хипоксия, плеврален излив* |
| Нечести | Белодробна емболия, остър респираторен дистрес синдром*, бронхоспазъм*, кашлица*, хълцане*, белодробна инфилтрация*, фаринголарингеална болка, респираторен дистрес*, дихателна недостатъчност*, тахипнея*, хрипове* | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Коремна болка, гадене, повръщане, диария |
| Чести | Абдоминален дискомфорт, раздуване на корема, болка в горната част на корема, гастроезофагеална рефлуксна болест, субилеус, метеоризъм* | |
| Нечести | Абдоминални крампи, сухота в устата, паралитичен илеус, затруднено изпразване на стомаха, абдоминална ригидност*, асцит*, дуоденогастрален рефлукс*, стомашно нарушение*, стомашно-чревен хипомотилитет*, киселини*, перитонит*, гадене*, чревна непроходимост*, стомашен дискомфорт*, болка в долната част на корема, хематемеза*, стоматит* | |
| Хепатобилиар ни нарушения | Чести | Хипербилирубинемия, холангит* |
| Нечести | Цитолитичен хепатит***, чернодробна недостатъчност****, холестаза*, отклонения в чернодробната функция*, токсичен хепатит*, жълтеница* | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Алергичен дерматит, обрив, еритем, хиперхидроза, прурит |
| Нечести | Нощно изпотяване, уртикария, палмарен еритем*, пруритичен обрив*, кожна реакция | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителна та тъкан | Чести | Болка в гърба, миалгия, артралгия* |
| Нечести | Болка в костите, болка в хълбока*, мускулно-скелетна болка*, болка в крайник* | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | Хематурия, протеинурия* |
| Нечести | Дизурия*, левкоцитурия, олигурия*, бъбречна недостатъчност*, остра бъбречна недостатъчност*, бъбречна болка* | |
| Нарушения на възпроизводи телната система и | Нечести | Болка в таза |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| гърдата | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Пирексия, втрисане, умора, болка |
| Чести | Астения*, възпаление, оток, болка в гърдите, грипоподобно заболяване*, физическо неразположение*, периферен оток* | |
| Нечести | Възпаление на мястото на приложение, болка на мястото на катетъра, ранна ситост*, екстравазация, усещане за студ*, усещане за горещина*, реакция на мястото на инжектиране*, възпаление на лигавиците*, жажда, еритем на мястото на катетъра*, общо влошаване на физическото здраве* | |
| Изследвания | Много чести | Повишени нива на С-реактивен протеин |
| Чести | Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена телесна температура, повишена гама-глутамилтрансфераза, понижен хемоглобин, повишен брой неутрофили, понижен общ белтък, понижено тегло, повишен брой бели кръвни клетки, повишен креатинин в кръвта*, понижен калий в кръвта*, повишени чернодробни ензими*, повишен прокалцитонин*, повишена урея в кръвта, повишена амилаза в кръвта*, повишена креатинин фосфокиназа в кръвта *, повишен брой тромбоцити* | |
| Нечести | Повишен конюгиран билирубин, понижена телесна температура, понижена кислородна сатурация, повишени трансаминази, повишено ниво на фибриноген в кръвта*, понижено ниво на желязо в кръвта*, повишени нива на лактат дехидрогеназа в кръвта*, повишено кръвно налягане*, клетки в урината*, повишени чернодробни ензими, нисък хематокрит, повишена липаза*, отклонения в чернодробните функционални показатели*, понижен брой на червените кръвни клетки*, уробилин в урината, бели кръвни клетки в урината*, удължено активирано тромбопластиново време*, понижени хлориди в кръвта*, понижен натрий в кръвта*, повишена пикочна киселина в кръвта*, повишено международно нормализирано съотношение* | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Нечести | Усложнение на анастомоза*, процедурна болка*, дехисценция на рана* |
* Термините за нежеланите реакции, отбелязани със звездичка, са включени поради включването на n=7 проучвания при показания, различни от малигнен асцит (напр. при пациенти с рак, подложени на лечебна хирургия и интраоперативно приложение на катумаксомаб).
** n=7 събития на синдром на освобождаване на цитокини (CRS) са съобщени специално като термини на събития при 6 от 517 участници, всеки от които е лекуван с катумаксомаб, в 11-те проучвания, включени в анализа (категория по честота „чести“). Честотата на CRS, показана в таблицата по-горе, обаче се основава на ретроспективния, основан на алгоритъм анализ на CRS, използван в основното проучване IP-REM-AC-01, при което алгоритъмът е съобразен с диагнозата CRS, както и комбинация от симптоми като повишена температура, хипотония, стомашно-чревни симптоми, главоболие, миалгия, артралгия, тахикардия, втрисане, респираторни симптоми, кожни симптоми и умора.
*** n=3 събития на цитолитичен хепатит са съобщени при 3 участници; 2 събития са с лека интензивност, а едно е с умерена интензивност, като всичките 3 събития са оценени като несериозни.
**** n=5 събития на чернодробна недостатъчност са съобщени при 3 пациенти; всички събития са с умерена интензивност и са оценени като несериозни. Повечето от тези събития включват повишени стойности на чернодробните/хепатобилиарните лабораторни показатели.
Описание на избрани нежелани реакции
Синдром на освобождаване на цитокини
Синдром на освобождаване на цитокини (CRS), установен въз основа на поява на типични симптоми на CRS (повишена температура, хипотония, стомашно-чревни симптоми, главоболие, миалгия, артралгия, тахикардия, втрисане, респираторни симптоми, кожни симптоми и умора) в тясна времева връзка (повишена температура и най-малко 2 допълнителни нежелани реакции в рамките на 4-дневен времеви прозорец). По време на провеждането на основното проучване
72 % от пациентите с експозиция на катумаксомаб (ISS2) получават поне едно нежелано събитие, което се счита за типичен симптом на CRS, по време на или в рамките на 1 ден след инфузията на катумаксомаб. Тъй като анализът е много неспецифичен, данните от основното проучване са повторно анализирани в съответствие с алгоритъм, основан на настоящите определения и насоки за CRS. Въз основа на този повторен анализ 23 % от пациентите, лекувани с катумаксомаб, са получили CRS през основния период на проучването или в периода на кръстосано лечение в основното клинично проучване фаза II/III.
В повечето случаи CRS е степен 1 или 2 по CTCAE. От 41 предполагаеми епизода на CRS 3 са степен 1, 27 са степен 2, 10 са степен 3, а 1 е степен 4. Симптомите на освобождаване на цитокини може да бъдат облекчени или избегнати чрез премедикация (вж. точки 4.2 и 4.4).
Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS)
SIRS (със съпътстваща повишена температура, повишена сърдечна честота и дихателна честота и абнормен брой левкоцити) е съобщен при 2 пациенти от 203 пациенти с експозиция на катумаксомаб в основното проучване (157 в основния период на проучването, 46 след преминаване от контрола към катумаксомаб). И при двамата пациенти SIRS е степен 4, изисква хоспитализация/удължаване на хоспитализацията и води до прекратяване на лечението.
Коремна болка
При 38,9 % от пациентите в основния период на основното проучване коремна болка е съобщена като нежелана реакция, която достига степен 3 или по-висока при 8,9 % от пациентите, но отшумява при симптоматично лечение.
Лабораторни стойности на чернодробните показатели
След прилагане на катумаксомаб често се наблюдават преходни увеличения на чернодробните ензими (аланин трансаминаза [ALT], аспартат трансаминаза [AST], алкална фосфатаза [ALP], гама-глутамилтрансфераза [GGT]) и на общия билирубин. Като цяло промените в лабораторните параметри не са клинично значими и в повечето случаи се връщат на изходното ниво след края на лечението. В основното клинично проучване фаза II/III 12 пациенти (5,6 %), лекувани с катумаксомаб, имат повишени нива на ALT > 3 × горната граница на нормата (ULN) в съчетание с билирубин > 2 × ULN. При 2 от 12-те пациенти стойностите продължават да се увеличават след края на инфузията, а при 10 от 12-те пациенти увеличените стойности са обратими и показват тенденция за подобрение скоро след последната инфузия на катумаксомаб. Само в случай на клинично значимо или персистиращо увеличение трябва да се обмисли допълнителна диагностика или терапия.
Продължителност на инфузията
Данни за 3-часова продължителност на инфузията на катумаксомаб са налични от проучвания при малигнен асцит и проучвания при други онкологични показания, главно рак на яйчниците и рак на стомаха. Профилът на безопасност на катумаксомаб при използване на 3-часова и
6-часова инфузия като цяло е сравним по отношение на естеството, честотата и тежестта на нежеланите реакции. Повишена честота на някои нежелани реакции се наблюдава във връзка с 3-часовото приложение, включително втрисане и хипотония (степен 1 или 2), диария (всички степени), умора (степен 1 или 2), анемия (всички степени) и плеврален излив (степен 1 или 2).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
По-високи планирани дози катумаксомаб са изследвани в проучвания за повишаване на дозата до единични курсове на лечение с катумаксомаб 10-20-50-200-200 микрограма. Като цяло ефектите, наблюдавани при дози на катумаксомаб, по-високи от предложената доза, съответстват на известните нежелани реакции, свързани с приложението на катумаксомаб и неговия механизъм на действие. Лабораторните стойности, особено промените в чернодробните параметри, показват преходни увеличения, които са дозозависими и показват тенденция за кумулиране.
Лечение
Няма антидот на катумаксомаб. В случай на предозиране трябва да се започне симптоматично лечение по преценка на лекаря.
Фармакологични свойства - Korjuny 50 µg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FX03
Механизъм на действие
Катумаксомаб представлява трифункционално хибридно плъше-мише антитяло, което е специфично насочено срещу епителноклетъчната адхезионна молекула (epithelial cell adhesion molecule - EpCAM) и CD3 антигена.
EpCAM антигенът се експресира при повечето видове рак, особено при карциномите. CD3 се експресира върху зрели Т-клетки като компонент на Т-клетъчния рецептор. Третото функционално свързващо място във Fc-участъка на катумаксомаб позволява взаимодействие с акцесорни имунни клетки чрез Fc-гама рецептори. Поради свързващите свойства на катумаксомаб туморните клетки, Т-клетките и акцесорните имунни клетки се озовават в непосредствена близост. По този начин се индуцира едновременна имунна реакция срещу туморните клетки, която включва различни механизми на действие като Т-клетъчна активация, Т-клетъчно медиирано унищожаване чрез системата гранзим/перфорин, антитяло-зависима клетъчно медиирана цитотоксичност (ADCC), комплемент-зависима цитотоксичност (CDC) и фагоцитоза. Това води до разрушаване на туморните клетки в перитонеалната кухина, като по този начин се елиминира основната причина за малигнен асцит.
Фармакодинамични ефекти
Противотуморната активност на катумаксомаб е доказана in vitro и in vivo. Наблюдавано е ефективно, медиирано от катумаксомаб, убиване на туморни клетки in vitro при таргетни клетки с ниска и висока експресия на EpCAM антигена, независимо от типа на първичния тумор. Противотуморната in vivo активност на катумаксимаб е потвърдена в имунологично
компрометиран миши модел на карцином на яйчниците, където развитието на тумора е забавено чрез интраперитонеално третиране с катумаксимаб и мононуклеарни клетки от човешка периферна кръв.
Клинична ефикасност
Ефикасността на катумаксомаб е оценена в едно клинично проучване фаза II/III. В това клинично проучване не са включвани пациенти, които не са от европеидната раса.
IP-REM-AC-01
Основно рандомизирано, открито клинично проучване фаза II/III с две рамена при 258 пациенти със симптоматичен малигнен асцит, дължащ се на EpCAM-позитивни карциноми, от които 170 са рандомизирани на лечение с катумаксомаб. Наличието на EpCAM-позитивни клетки в асцитната течност е определено с помощта на
имунохистохимичен анализ (IHC). Пациентите отговарят на условията за включване, ако асцитната течност съдържа ≥ 400 EpCAM-позитивни клетки/106 анализирани асцитни клетки. При това проучване са сравнени парацентеза плюс катумаксомаб спрямо само парацентеза (контрола).
Катумаксомаб е приложен на пациенти, за които няма стандартно лечение или то повече не е възможно, и чието функционално състояние по скалата на Karnofsky е най-малко 60.
Катумаксомаб е прилаган като четири интраперитонеални инфузии с повишаващи се дози 10, 20, 50 и 150 микрограма съответно в ден 0, 3, 7 и 10. В дните на инфузия (дни 0, 3, 7, 10) пациентите остават хоспитализирани в продължение на най-малко 24 часа (вж. точка 4.2).
Сред рандомизираните пациенти (n=258) 79 % от пациентите са жени (100 % в подгрупата с рак на яйчниците, 59 % в подгрупата с рак, различен от рак на яйчниците). Средната възраст е 58,5 години в подгрупата с рак с яйчниците и 58,8 години в подгрупата с рак, различен от рак на яйчниците. Общо 99 % от пациентите са представители на европеидната раса. Най-често срещаните видове рак в подгрупата на участниците с рак, различен от рак на яйчниците, са рак на стомаха (51 %), последван от рак на гърдата (10 %); други видове рак (на дебелото черво, панкреаса, белия дроб, ендометриума и др.) са установени индивидуално при < 10 % от пациентите в подгрупата на участниците с рак, различен от рак на яйчниците.
В това проучване първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без пункция през рандомизирания, контролиран период на основното проучване, която е съставна крайна точка, определена като времето до първата необходима терапевтична пункция на асцита или смърт, което от двете настъпи първо. Резултатите за преживяемост без пункция са представени в таблица 3. Изчисленията по Kaplan-Meier за преживяемост без пункция са дадени на фигура 1.
Таблица 3 Резултати за ефикасност (преживяемост без пункция) от проучване IP-REM-AC-01| Рак на яйчниците | Рак, различен от рак на яйчниците | |||
| Катумаксомаб | Контрола | Катумаксомаб | Контрола | |
| Пациенти, n | 85 | 44 | 85 | 44 |
| Пациенти със събитие,n (%) | 58 (68,2) | 42 (95,5) | 73 (85,9) | 40 (90,9) |
| PuFS [дни], медиана | 48 | 11 | 30 | 14 |
| 95 % CI | 37, 59 | 9, 20 | 20, 45 | 8, 17 |
| p-стойност (логаритмично преобразуван ренков тест) | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| HR (95 % CI) | Не е изчислено | Не е изчислено | ||
Пациентите, които завършват проучването в планирания край на проучването без терапевтична пункция, са цензурирани към датата на планирания край на проучването. Пациентите, които прекратяват проучването след рандомизацията, но преди крайната точка пункция или смърт, са цензурирани към датата на преждевременното прекратяване.
HR: Коефициент на риск, PuFS: преживяемост без пункция
Време (дни) до събитие
Лечение:
Време (дни) до събитие
Лечение:
Катумаксомаб (N = 85) Контрола (N = 44)
Катумаксомаб (N = 85) Контрола (N = 44)
Прогнозна вероятност за преживяемост без пункция
Прогнозна вероятност за преживяемост без пункция (%)
Фигура 1 Изчисления по Kaplan-Meier за преживяемост без пункция в проучването IP-REM-AC-01| Рак на яйчни ците |
| Рак, разли чен от рак на яйчниците |
В сравнение само с парацентеза (контрола) лечението с парацентеза и катумаксомаб при пациенти с малигнен асцит, дължащ се на EpCAM-позитивни карциноми, удължава преживяемостта без пункция от 11 до 48 дни при пациенти с рак на яйчниците и от 14 до 30 дни при пациенти с рак, различен от рак на яйчниците.
След завършване на основния период на проучването пациентите са наблюдавани допълнително до края на живота им, за да се оцени общата преживяемост. Пациентите, получаващи парацентеза (контрола), може да преминат към парацентеза и катумаксомаб след приключване на основния период на проучването; въпреки това тези пациенти се считат за контролни пациенти въпреки преминаването. Няма влошаване на общата преживяемост при пациенти, получаващи парацентеза и катумаксомаб, в сравнение с пациенти, получаващи парацентеза (Таблица 4).
Таблица 4 Обща преживяемост в проучване IP-REM-AC-01| Парацентеза + катумаксомаб(N=170) | Парацентеза (контрола)1 (N=88) | |
| Коефициент на риск (HR) | 0,798 | |
| 95 % CI за HR | [0,606; 1,051] | |
| Процент на 6-месечна преживяемост | 27,5 % | 17,1 % |
| Процент на 1-годишна преживяемост | 11,4 % | 2,6 % |
| Медиана на общата преживяемост (дни) | 72 | 71 |
1 Пациентите с преминаване на лечение с парацентеза и катумаксомаб се считат за контролни пациенти въпреки преминаването; това са 45 от 88 (51%) пациенти в контролното рамо.
Имуногенност
Индуцирането на анти-катумаксомаб антитела е присъщ ефект на мишите моноклонални антитела. Данните за катумаксомаб, получени от основното проучване, показват, че < 10 % от пациентите са позитивни на анти-катумаксомаб антитела преди четвъртата инфузия.
Анти-катумаксомаб антитела присъстват при 95 % от пациентите един месец след последната инфузия на катумаксомаб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Korjuny във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на малигнен асцит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на катумаксомаб по време на и след четири интраперитонеални инфузии на 10, 20, 50 и 150 микрограма катумаксомаб като 6-часова инфузия е изследвана в специално проучване при 13 пациенти със симптоматичен малигнен асцит, дължащ се на EpCAM-позитивни карциноми.
Катумаксомаб е откриваем в асцитната течност и в плазмата. Концентрациите се увеличават с броя на инфузиите и дозите, прилагани при повечето пациенти. Има тенденция за спадане на плазмените нива след достигане на максимум след всяка доза.
Абсорбция
Катумаксомаб се прилага по интраперитонеален път и поради това е незабавно наличен в таргетното място на малигнените клетки в перитонеалната кухина.
Разпределение
При интраперитонеална инфузия катумаксомаб се разпределя в асцитната течност като място на действие. Средната стойност и медианата на Cmax за асцитната течност са съответно 7 122 и 3 270 pg/ml.
След интраперитонеално приложение и свързване с таргетните клетки в перитонеалната кухина, остатъчният катумаксомаб достига системното кръвообращение в интактна форма. Средногеометричната плазмена Cmax е 0,5 ng/ml (диапазон от 0 до 2,3), а средногеометричната плазмена AUC е 1,7 ден* ng/ml (диапазон < LLOQ (долна граница на количествено определяне) до 13,5).
Вариабилността между участниците в нивата на асцит и плазмен катумаксомаб е висока поради променливия обем на асцита и товара от малигнени клетки в перитонеалната кухина.
Метаболизъм и елиминиране
Метаболизмът и елиминирането на катумаксомаб са сходни с тези на ендогенния IgG, т.е. главно чрез протеолитичен катаболизъм в целия организъм; не се разчита основно на елиминиране чрез бъбреците и черния дроб.
За системния катумаксомаб, т.е. остатъчен (несвързан с таргет) катумаксомаб , който достига кръвообращението от перитонеалната кухина, средногеометричният привиден терминален плазмен елиминационен полуживот (t1/2) е 2,5 дни (диапазон 0,7 до 17,5).
Специални популации
Не са провеждани проучвания.
Фармацевтични данни - Korjuny 50 µg
Натриев цитрат (E331)
Лимонена киселина монохидрат (E330) Полисорбат 80 (Е433)
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
3 години
След разреждане
Приготвеният инфузионен разтвор има физична и химична стабилност в продължение на
48 часа при температура от 2 °C до 8 °C и в продължение на 24 часа при температура, която не надвишава 25 °C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да бъде използван незабавно. Ако не се използва незабавно, потребителят носи отговорност за периода на използване и условията на съхранение по време на употреба, като те обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 °C — 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I, силиконизирано) с бутало (бромобутилова гума) и система luer lock (силиконизиран полипропилен и поликарбонат), с капачка на върха (бромобутилова гума). В комплекта е включена канюла.
Korjuny 10 микрограма концентрат за инфузионен разтвор
Предварително напълнената спринцовка съдържа 0,1 ml концентрат за инфузионен разтвор и е опакована в картонена опаковка със син цветен код.
Вид опаковка: 3 предварително напълнени спринцовки и 5 канюли
Korjuny 50 микрограма концентрат за инфузионен разтвор
Предварително напълнената спринцовка съдържа 0,5 ml концентрат за инфузионен разтвор и е опакована в картонена опаковка с червен цветен код.
Вид опаковка: 4 предварително напълнени спринцовки и 5 канюли Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Предварително напълнената спринцовка е предназначена само за еднократна употреба. Материали и оборудване, необходими за разреждане и приложение на Korjuny:
-
натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор
-
50 ml полипропиленови спринцовки
-
капачка за 50 ml полипропиленови спринцовки
-
полиетиленова перфузионна тръбичка с вътрешен диаметър 1 mm и дължина 150 cm
-
поликарбонатни инфузионни клапи/Y-конектори
-
полиуретанови катетри със силиконово покритие
-
прецизна перфузионна помпа Разреждане преди приложение
Korjuny трябва да се приготви от медицински специалист, като се използва подходяща асептична техника.
Външната повърхност на предварително напълнената спринцовка не е стерилна.
-
Обемът на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, посочен в таблица 5, се изтегля със спринцовка от 50 ml.
-
Допълнително в спринцовката от 50 ml се включва въздушен буфер от поне 3 ml.
-
Предварително напълнената(ите) спринцовка(и) с Korjuny с необходимата концентрация, посочена в таблица 5 по-долу, се проверява(т) визуално за наличие на чужди частици или промяна на цвета.
-
Като държите предварително напълнената спринцовка с върха, насочен нагоре, внимателно отстранете капачката на върха. Не отвивайте и не въртете капачката.
-
Приложената канюла се прикрепя към предварително напълнената спринцовка и предпазителят на канюлата се отстранява. За всяка спринцовка трябва да бъде използвана нова канюла.
-
Канюлата се въвежда през отвора на спринцовката от 50 ml, така че да бъде потопена в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор (фигура 2).
Не прилагайте съдържанието на предварително напълнената спринцовка Korjuny директно на пациента.
-
Цялото съдържание на предварително напълнената спринцовка се инжектира в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор.
-
Буталото не трябва да се изтегля обратно за изплакване на предварително напълнената спринцовка, за да се избегне замърсяване и да се гарантира инжектирането на точния обем.
-
Въз основа на Таблица 5 се повтарят предходните стъпки за инжектиране на необходимия брой предварително напълнени спринцовки в спринцовката от 50 ml.
-
Спринцовката от 50 ml се затваря с капачка и внимателно се разклаща за смесване на разтвора.
-
След отстраняване на капачката всички въздушни мехурчета се отстраняват от спринцовката от 50 ml.
-
Червеният стикер, поставен от вътрешната страна на капака на картонената опаковка с текст „Разреден Korjuny. Само за интраперитонеално приложение.“ трябва да се залепи върху спринцовката от 50 ml. Това е предпазна мярка, за да се гарантира, че Korjuny се прилага само чрез интраперитонеална инфузия.
-
Спринцовката от 50 ml се поставя в инфузионната помпа.
Таблица 5 Брой предварително напълнени спринцовки и обеми, необходими за приготвяне на разтвор Korjuny за интраперитонеална инфузия
Инфузия/доза Брой предварително напълнени спринцовки от10 микрограма Брой предварително напълнени спринцовки от50 микрограма Общ обем на Korjuny концентрат заинфузионен разтвор Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор Краен обем за приложение 1-ва инфузия /10 микрограма 1 --- 0,1 ml 10 ml 10,1 ml 2-ра инфузия /20 микрограма 2 --- 0,2 ml 20 ml 20,2 ml 3-та инфузия /50 микрограма --- 1 0,5 ml 49,5 ml 50 ml 4-та инфузия /150 микрограма --- 3 1,5 ml 48,5 ml 50 ml Начин на приложение
Предварително напълнена спринцовка Korjuny
въздушен буфер
Korjuny концентрат за инфузионен разтвор
спринцовка от 50 ml
въздушен буфер
натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %)
инжекционен разтвор
Катетърът за интраперитонеално приложение се поставя под ехографски контрол от лекар с опит в интраперитонеалното приложение. Катетърът се използва за дренаж на асцита и за прилагане на разредения инфузионен разтвор Korjuny и натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Препоръчва се катетърът да остане в коремната кухина по време на целия период на лечение. Той може да бъде отстранен по преценка на лекуващия лекар в деня след последната инфузия.
Преди всяко прилагане на Korjuny, асцитната течност трябва да се дренира до спиране на спонтанното изтичане или облекчаване на симптомите (вж. точка 4.4). Впоследствие, преди всяко приложение на Korjuny, трябва да се вливат 500 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, за да се подпомогне разпределението на антитялото в коремната кухина.
Разреденият инфузионен разтвор Korjuny се прилага интраперитонеално в продължение на най-малко 3 часа чрез система с помпа за непрекъсната инфузия, както следва:
-
Свързаната към перфузора система се напълва предварително с разредения инфузионен разтвор Korjuny.
-
Перфузионната тръбичка се свързва към Y-конектора.
-
Успоредно с всяко приложение на Korjuny се вливат 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор чрез инфузионна клапа/Y-конектор във водача на перфузионния катетър.
-
Скоростта на помпата се регулира в зависимост от обема, който трябва да бъде приложен, и планираното време за инфузия от поне 3 часа.
-
Когато спринцовката от 50 ml, съдържаща разредения инфузионен разтвор Korjuny, се изпразни, тя се заменя със спринцовка от 50 ml, съдържаща 20 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, за да се изчисти мъртвият обем във водача. (приблизително 2 ml) при непроменени условия. Останалият натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор може да се изхвърли
-
Катетърът се държи затворен до следващата инфузия.
-
В деня след последната инфузия се извършва дренаж на асцита до спиране на спонтанното изтичане. След това катетърът може да се отстрани.
Изхвърляне
Няма специални изисквания.