Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pemetrexed 25 mg/ml
Малигнен плеврален мезотелиом
Пеметрексед Fresenius Kabi в комбинация с цисплатин е показан за лечение на неподлежащ на резекция малигнен плеврален мезотелиом при пациенти, на които до момента не е прилагана химиотерапия.
Недребноклетъчен рак на белия дроб
Пеметрексед Fresenius Kabi в комбинация с цисплатин е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (вж. точка 5.1).
Пеметрексед Fresenius Kabi е показан за монотерапия при поддържащо лечение на локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология, при пациенти, чието заболяване не прогресира непосредствено след химиотерапия на основата на платина (вж. точка 5.1).
Пеметрексед Fresenius Kabi е показан за монотерапия при лечение от втора линия на пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (вж. точка 5.1).
Пеметрексед Fresenius Kabi трябва да се прилага само под контрола на лекар, квалифициран в употребата на противотуморна химиотерапия.
Дозировка
Пеметрексед Fresenius Kabi в комбинация с цисплатин
Препоръчителната доза Пеметрексед Fresenius Kabi е 500 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 10 минути на първия ден от всеки 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза на цисплатин е 75 mg/m2 телесна повърхност, приложена като инфузия в продължение на два часа, приблизително 30 минути след завършване на инфузията с пеметрексед, на първия ден от всеки 21-дневен цикъл.
Пациентите трябва да получат адекватно антиеметично лечение и подходяща хидратация, преди и/или след получаване на цисплатин. (вж. точка 6.2 и кратката характеристика на продукта на цисплатин за специфични препоръки при дозиране).
Пеметрексед Fresenius Kabi като самостоятелно средство
При пациенти, лекувани за недребноклетъчен рак на белия дроб след предшестваща химиотерапия, препоръчителната доза Пеметрексед Fresenius Kabi e 500 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия, в продължение на 10 минути на първия ден от всеки 21-дневен цикъл.
Схема на премедикация
За да се намали честотата и тежестта на кожните реакции, трябва да се даде кортикостероид в деня преди, в деня на прилагането и в деня след приложението на пеметрексед.
Кортикостероидът трябва да бъде еквивалентен на 4 mg дексаметазон, приложен перорално два пъти на ден (вж. точка 4.4).
За намаляване на токсичността пациентите, лекувани с пеметрексед, трябва да получават също витаминни добавки (вж. точка 4.4). Пациентите трябва всеки ден да приемат перорално фолиева киселина или мултивитаминен продукт, съдържащ фолиева киселина (350 до 1 000 микрограма). През седемте дни, предшестващи първата доза на пеметрексед, трябва да се приемат най-малко пет дози фолиева киселина, като приемът трябва да продължи през целия курс на терапия и в продължение на 21 дни след последната доза на пеметрексед. Пациентите трябва да получат също интрамускулна инжекция с витамин B12 (1 000 микрограма) в седмицата, предхождаща първата доза на пеметрексед и след това веднъж на всеки три цикъла. Последващите инжекции с витамин B12 могат да се направят в същия ден, в който се прилага пеметрексед.
Проследяване
При пациентите, получаващи пеметрексед, преди всяка доза трябва да се проследява пълната кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки (WCC) и брой тромбоцити. Преди всяко приложение на химиотерапия трябва да се правят изследвания на кръвна биохимия за оценка на бъбречната и чернодробната функция. Преди началото на всеки цикъл на химиотерапия е необходимо пациентите да имат абсолютен брой неутрофили (ANC) ≥ 1 500 клетки/mm3 и тромбоцити ≥ 100 000 клетки/mm3.
Креатининовият клирънс трябва да бъде ≥ 45 ml/min.
Общият билирубин трябва да бъде ≤ 1,5 пъти от горната граница на нормата. Алкалната фосфатаза (AP), аспартат аминотрансферазата (AST или SGOT) и аланин аминотрансферазата (ALT или SGPT) трябва да бъдат ≤ 3 пъти от горната граница на нормата. Стойности на алкалната фосфатаза, AST и ALT ≤ 5 пъти над горната граница на нормата са приемливи при засягане на черния дроб от тумор.
Адаптиране на дозата
Адаптиране на дозата в началото на всеки последващ цикъл трябва да се основава на най- ниските хематологични стойности или максималната нехематологична токсичност от предшестващия цикъл на терапия. Лечението може да се отложи, за да се остави достатъчно време за възстановяване. След възстановяването лечението на пациентите трябва да се поднови, като се използват указанията в Таблици 1, 2 и 3, които са приложими, когато Пеметрексед Fresenius Kabi се използва самостоятелно или в комбинация с цисплатин.
| Таблица 1 – Таблица за адаптиране на дозата на пеметрексед (самостоятелно или в комбинация) и цисплатин – хематологична токсичност | |
| Най-ниска стойност (надир) на абсолютния брой на неутрофилите (ANC) < 500/mm3 и надир на тромбоцитите ≥ 50 000/mm3 | 75 % от предходната доза (и на пеметрексед, и на цисплатин) |
| Надир на тромбоцитите < 50 000/mm3, независимо от надира на абсолютния брой на неутрофилите (ANC) | 75 % от предходната доза (и на пеметрексед, и на цисплатин) |
| Надир на тромбоцитите < 50 000/mm3 с кървенеа, независимо от надира на абсолютния брой на неутрофилите (ANC) | 50 % от предходната доза (и на пеметрексед, и на цисплатин) |
а Тези критерии отговарят на дефиницията за ≥ ОКТ степен 2 кървене в Общите критерии за токсичност на Националния институт за рака (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) (ОКТ v2.0; NCI 1998).
Ако пациентите развият нехематологична токсичност ≥ степен 3 (с изключение на невротоксичност), приложението на Пеметрексед Fresenius Kabi трябва да се отложи до достигане на стойности по-ниски или равни на тези от преди терапията на пациента.
Лечението трябва да се поднови според указанията в Таблица 2.
| Таблица 2 – Таблица за адаптиране на дозата на пеметрексед (самостоятелно или в комбинация) и цисплатин – нехематологична токсичност а,б | ||
| Доза на пеметрексед (mg/m2) | Доза на цисплатин (mg/m2) | |
| Всяка токсичност степен 3 или 4 с изключение на мукозит | 75 % от предходната доза | 75 % от предходната доза |
| Всяка диария, налагаща хоспитализация (независимо от степента), или диария степен 3 или 4. | 75 % от предходната доза | 75 % от предходната доза |
| Мукозит степен 3 или 4 | 50 % от предходната доза | 100 % от предходната доза |
а Общи критерии за токсичност на Националния институт за рака (ОКТ v2.0; NCI 1998)
б С изключение на невротоксичност
Препоръчителното адаптиране на дозата на Пеметрексед Fresenius Kabi и на цисплатин при невротоксичност е показано в Таблица 3. Пациентите трябва да преустановят терапията, ако се наблюдава невротоксичност степен 3 или 4.
| Таблица 3 – Таблица за адаптиране на дозата на пеметрексед (самостоятелно или в комбинация) и цисплатин – невротоксичност | ||
| ОКТ а степен | Доза на пеметрексед (mg/m2) | Доза за цисплатин (mg/m2) |
| 0-1 | 100 % от предходната доза | 100 % от предходната доза |
| 2 | 100 % от предходната доза | 50 % от предходната доза |
а Общи критерии за токсичност на Националния институт за рака (ОКТ v2.0; NCI 1998)
Лечението с Пеметрексед Fresenius Kabi трябва да се преустанови, ако пациентът получи някаква хематологична или нехематологична токсичност степен 3 или 4 след 2 понижавания на дозата или веднага при появата на невротоксичност степен 3 или 4.
Специални популации
Старческа възраст
В клиничните проучвания не е имало индикация, че пациентите на възраст 65 години или по-възрастни са изложени на повишен риск от нежелани реакции в сравнение с пациентите под 65 години. Не е необходимо друго понижение на дозата, освен това, което се препоръчва за всички пациенти.
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Пеметрексед Fresenius Kabi в педиатричната популация при малигнен плеврален мезотелиом и недребноклетъчен рак на белия дроб.
Пациенти с бъбречно увреждане
(Стандартна формула на Cockcroft и Gault или скорост на гломерулна филтрация, измерена по метода Tc99m-DPTA за серумен клирънс)
Пеметрексед се елиминира главно непроменен чрез бъбречна екскреция. В клиничните проучвания при пациентите с креатининов клирънс ≥ 45 ml/min не е необходимо друго коригиране на дозата освен това, което се препоръчва за всички пациенти. Има недостатъчно данни за употребата на пеметрексед при пациенти с креатининов клирънс под 45 ml/min; поради това употребата на пеметрексед не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Пациенти с чернодробно увреждане
Не е установена връзка между AST (SGOT), ALT (SGPT) или общия билирубин и фармакокинетиката на пеметрексед. Пациенти с чернодробно увреждане с билирубин
> 1,5 пъти над горната граница на нормата и/или аминотрансфераза > 3,0 пъти над горната граница на нормата (при липса на чернодробни метастази) или > 5,0 пъти над горната граница на нормата (при наличие на чернодробни метастази) обаче не са проучвани специално.
Начин на приложение
Пеметрексед Fresenius Kabi е за интравенозно приложение. Пеметрексед Fresenius Kabi трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 10 минути на първия ден от всеки 21-дневен цикъл.
За предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа или приложение на Пеметрексед Fresenius Kabi и за указания относно разреждането на Пеметрексед Fresenius Kabi преди приложение вижте точка 6.6.
Пеметрексед може да потисне костномозъчната функция, което се проявява с неутропения, тромбоцитопения и анемия (или панцитопения) (вж. точка 4.8). Миелосупресията обикновено е дозо-ограничаващата токсичност. Пациентите трябва да се проследяват за миелосупресия по време на терапията и пеметрексед не трябва да се прилага на пациентите до възвръщането на абсолютния брой неутрофили (ANC) до ≥ 1 500 клетки/mm3 и на броя на тромбоцитите до ≥ 100 000 клетки/mm3. Понижаването на дозата през последващите цикли се основава на най-ниските стойности на абсолютния брой на неутрофилите, броя на тромбоцитите и максималната нехематологична токсичност, наблюдавана през предишния цикъл (вж. точка 4.2).
Докладвани са по-ниска токсичност и намаление на степени 3/4 за хематологична и нехематологична токсичност, като неутропения, фебрилна неутропения и инфекция с неутропения от степен 3/4, когато преди лечението се прилага фолиева киселина и витамин B12. Поради това, всички пациенти, лекувани с пеметрексед, трябва да се инструктират да приемат фолиева киселина и витамин B12 като профилактична мярка за намаляване на токсичността, свързана с лечението (вж. точка 4.2).
Кожни реакции се съобщават при пациенти, които не са лекувани предварително с кортикостероид. Предварителното лечение с дексаметазон (или еквивалент) може да намали честотата и тежестта на кожните реакции (вж. точка 4.2).
Не са проучени достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс под 45 ml/min. Поради това, употребата на пеметрексед при пациенти с креатининов клирънс < 45 ml/min не се препоръчва (вж. точка 4.2).
Пациентите с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс от 45 до 79 ml/min) трябва да избягват приема на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), като ибупрофен и ацетилсалицилова киселина (> 1,3 g дневно) 2 дни преди, в деня на приложението и 2 дни след приложението на пеметрексед (вж. точка 4.5).
При пациентите с лека до умерена бъбречна недостатъчност, които са подходящи за терапия с пеметрексед, приемът на НСПВС с продължителен елиминационен полуживот трябва да се прекъсне най-малко 5 дни преди, в деня на приложението и най-малко 2 дни след приложението на пеметрексед (вж. точка 4.5).
Сериозни бъбречни събития, включително остра бъбречна недостатъчност, се съобщават при самостоятелното приложение на пеметрексед или в комбинация с други химиотерапевтични средства. Много от пациентите, при които те възникват, имат подлежащи рискови фактори за развитие на бъбречни събития, включително дехидратация или налична хипертония или диабет. Нефрогенен безвкусен диабет и бъбречна тубулна некроза са съобщени също в постмаркетинговия период при самостоятелната употреба на пеметрексед или в комбинация с други химиотерапевтични средства. Повечето от тези събития отшумяват след спиране на пеметрексед. Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за остра тубулна некроза, намалена бъбречна функция и признаци и симптоми
на нефрогенен безвкусен диабет (напр. хипернатриемия).
Ефектът на течност в третото пространство, като плеврален излив или асцит, върху пеметрексед не е напълно определен.
Едно проучване фаза 2 на пеметрексед при 31 пациенти със солидни тумори със стабилна течност в третото пространство не показва разлика в нормализираните по дозата плазмени концентрации на пеметрексед или клирънса в сравнение с пациенти без събиране на течност в третото пространство. Поради това, трябва да се има предвид дрениране на колекцията на течност в третото пространство преди лечението с пеметрексед, но това може да не се наложи.
Поради стомашно-чревната токсичност на пеметрексед, прилаган в комбинация с цисплатин, е наблюдавана тежка дехидратация. Поради това, пациентите трябва да получават адекватно антиеметично лечение и подходяща хидратация преди и/или след лечението.
Сериозни сърдечно-съдови събития, включително миокарден инфаркт и мозъчно-съдови събития, се съобщават нечесто по време на клиничните проучвания с пеметрексед, обикновено когато се прилага в комбинация с друго цитотоксично средство. Повечето от пациентите, при които са наблюдавани тези събития, имат налични сърдечно-съдови рискови фактори (вж. точка 4.8).
Състоянието на имуносупресия е често при пациентите със злокачествени заболявания. Поради това, съпътстващата употреба на живи атенюирани ваксини не се препоръчва (вж. точка 4.3 и 4.5).
Пеметрексед може да има увреждащи гените ефекти. Полово зрелите мъже трябва да бъдат съветвани да не планират да стават бащи по време на лечението и до 3 месеца след това.
Препоръчват се контрацептивни мерки или въздържание. Поради възможността лечението с пеметрексед да предизвика необратим инфертилитет, препоръчва се мъжете да потърсят консултация относно съхранение на сперма преди започване на лечение.
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с пеметрексед и в продължение на 6 месеца след приключване на лечението (вж. точка 4.6).
Докладвани са случаи на радиационен пневмонит при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на или след терапия с пеметрексед. На тези пациенти трябва да се обърне особено внимание, като е необходима предпазливост при употреба на други радиосенсибилизиращи средства.
Докладвани са случаи на обрив при пациенти, които преди седмици или години са били подложени на радиотерапия.
При пациенти с умерена до тежка бъбречна дисфункция може да се получи кумулирне на циклодекстрини.
Пеметрексед се елиминира предимно непроменен през бъбреците чрез тубулна секреция и в по-малка степен чрез гломерулна филтрация. Едновременното приложение на нефротоксични лекарства (напр. аминогликозиди, бримкови диуретици, съединения на платината, циклоспорин) потенциално би могло да доведе до забавен клирънс на пеметрексед. Тази комбинация трябва да се използва внимателно. Ако е необходимо, креатининовият клирънс трябва внимателно да се проследява.
Едновременното приложение на вещества, които също подлежат на тубулна секреция (напр. пробенецид, пеницилин), потенциално може да доведе до забавен клирънс на пеметрексед. Трябва да се внимава, когато тези лекарствени продукти се комбинират с пеметрексед. Ако е необходимо, креатининовият клирънс трябва да се проследява внимателно.
При пациентите с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 80 ml/min), високи дози нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС, като ибупрофен > 1 600 mg/ден) и ацетилсалицилова киселина в по-висока доза (≥ 1,3 g дневно) могат да намалят елиминирането на пеметрексед и следователно да увеличат появата на нежелани реакции на пеметрексед. Поради това трябва да се внимава, когато се прилагат по-високи дози НСПВС или ацетилсалицилова киселина едновременно с пеметрексед при пациенти с нормална функция (креатининов клирънс ≥ 80 ml/min).
При пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс от 45 до 79 ml/min) едновременното приложение на пеметрексед с НСПВС (напр. ибупрофен) или
ацетилсалицилова киселина в по-висока доза трябва да се избягва за 2 дни преди, в деня на и 2 дни след приложението на пеметрексед (вж. точка 4.4).
При липса на данни относно потенциалното взаимодействие с НСПВС с по-продължителен полуживот, като пироксикам или рофекоксиб, едновременното приложение с пеметрексед при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност трябва да се прекъсне за най- малко 5 дни преди, в деня на и най-малко 2 дни след приложението на пеметрексед (вж. точка 4.4). Ако едновременното приложение на НСПВС е необходимо, пациентите трябва да се проследяват внимателно за токсичност, особено за миелосупресия и стомашно-чревна токсичност.
Пеметрексед се подлага на ограничен чернодробен метаболизъм. Резултатите от проучванията in vitro с човешки чернодробни микрозоми показват, че не се предвижда пеметрексед да предизвика клинично значимо инхибиране на метаболитния клирънс на лекарствените продукти, метаболизирани от CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.
Взаимодействия общи за всички цитотоксични средства
Поради повишения тромботичен риск при пациенти с рак, употребата на антикоагулационно лечение е честа. Голямата интраиндивидуална вариабилност на коагулационния статус по време на заболяването и възможността за взаимодействие между пероралните антикоагуланти и противораковата химиотерапия изисква по-често проследяване на INR (International Normalised Ratio/международно нормализирано съотношение), ако се вземе решение пациентът да се лекува с перорални антикоагуланти.
Противопоказана едновременна употреба:
Ваксина срещу жълта треска: риск от летална генерализирана болест вследствие на приложението й (вж. точка 4.3).
Едновременната употреба не се препоръчва:
Живи атенюирани ваксини (с изключение на ваксината срещу жълта треска, за която едновременната употреба е противопоказана): риск от системно, възможно летално заболяване. Рискът е повишен при лица, които вече са имуносупресирани от подлежащото им заболяване. Да се използва инактивирана ваксина, когато съществува такава (полиомиелит) (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Пеметрексед може да има увреждащи гените ефекти. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с пеметрексед и в продължение
на 6 месеца след приключване на лечението. Полово зрелите мъже трябва да бъдат съветвани да използват ефективни контрацептивни мерки и да не планират да стават бащи по време на лечението и до 3 месеца след това. Препоръчват се контрацептивни мерки или въздържание.
Бременност
Няма данни от употребата на пеметрексед при бременни жени, но се подозира, че пеметрексед, както и другите антиметаболити, причинява сериозни вродени дефекти, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пеметрексед не трябва да се прилага по време на бременност, освен при крайна необходимост след внимателна преценка на нуждите на майката и риска за плода (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали пеметрексед се екскретира в кърмата при хора и нежелани реакции при кърмачето не могат да се изключат. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с пеметрексед (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Поради възможността лечението с пеметрексед да предизвика необратим инфертилитет, препоръчва се мъжете да потърсят консултация относно съхранението на сперма, преди да започнат лечението.
Не са провеждани проучвания на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Има обаче съобщения, че пеметрексед може да предизвика умора. Поради това пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират или работят с машини, ако се появи тази реакция.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с пеметрексед, използван като монотерапия или в комбинация, са костномозъчна супресия, която се проявява като анемия, неутропения, левкопения, тромбоцитопения; и стомашно-чревна токсичност, която се проявява като анорексия, гадене, повръщане, диария, констипация, фарингит, мукозит и стоматит. Други нежелани реакции включват бъбречна токсичност, повишени аминотрансферази, алопеция, умора, дехидратация, обрив, инфекция/сепсис и невропатия. Рядко наблюдавани събития са синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Таблица 4 изброява нежеланите лекарствени реакции от основните проучвания за разрешаване за употреба (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и постмаркетинговия период, независимо от причинно-следствената връзка с пеметрексед, използван или като монотерапия, или в комбинация с цисплатин.
НЛР са изброени по системо-органен клас по MedDRA. За класифициране по честота е използвана следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по
отношение на тяхната сериозност.
Таблица 4. Честота на нежеланите лекарствени реакции от всички степени, независимо от причинно-следствената връзка, от основните проучвания за разрешаване за употреба: JMEI (пеметрексед спрямо доцетаксел), JMDB (пеметрексед и цисплатин спрямо гемцитабин и цисплатин), JMCH (пеметрексед плюс цисплатин спрямо цисплатин), JMEN и PARAMOUNT (пеметрексед плюс най-добри поддържащи грижи спрямо плацебо плюс най-добри поддържащи грижи) и постмаркетинговия период.
| Системо- органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвест на честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекцияа Фарингит | Сепсисб | Дермо- хиподермит | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения Левкопения Понижен хемоглобин | Фебрилна неутропения Намален брой тромбоцити | Панцитопения | Автоимунн а хемолитичн а анемия | ||
| Нарушения наимунната система | Свръхчувствит елност | Анафилак тичен шок | ||||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Дехидратация | |||||
| Нарушения на | Нарушение на | Мозъчно-съдов | ||||
| нервната | вкуса | инцидент | ||||
| система | Периферна | Исхемичен | ||||
| моторна | инсулт | |||||
| невропатия | Интракраниа | |||||
| Периферна | лен кръвоизлив | |||||
| сензорна | ||||||
| невропатия | ||||||
| Замаяност | ||||||
| Нарушения на очите | КонюнктивитСухо око | |||||
| Увеличена | ||||||
| лакримация | ||||||
| Сух | ||||||
| кератоконюнкт | ||||||
| ивит | ||||||
| Оток на | ||||||
| клепачите | ||||||
| Заболяване на | ||||||
| очната | ||||||
| повърхност | ||||||
| Сърдечни | Сърдечна | Стенокардия | ||||
| нарушенияв | недостатъч | Инфаркт на | ||||
| ност | миокарда | |||||
| Аритмия | Исхемична | |||||
| болест на | ||||||
| сърцето | ||||||
| Суправентрикул | ||||||
| арна аритмия |
| Системо- органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвест на честота |
| Съдовинарушения | Перифернаисхемияв | |||||
| Респиратор | Белодробна | |||||
| ни, гръдни и | емболия | |||||
| медиастинални | Интерстициа-лен | |||||
| нарушения | пневмонитбг | |||||
| Стомашно- чревни нарушения | Стоматит Анорексия Повръщане Диария Гадене | Диспепсия Констипация Болка в корема | Кръвоизлив от ректума Стомашно-чреве н кръвоизлив Чревна перфорацияЕзофагит Колитд | |||
| Хепатоби лиарни нарушения | Повишена аланинаминотр асфераза Повишенааспартатамино трасфераза | Хепатит | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Десквамация | Хиперпигмента цияСърбеж Мултифор мен еритем Алопеция Уртикария | Еритем | Синдром на Stevens- Johnsonб Токсична епидермална некролизабПемфигоид | ||
| Булозен | ||||||
| дерматит | ||||||
| Придобита | ||||||
| булозна | ||||||
| епидермолизаЕритематозен отоке | ||||||
| Псевдоцелул | ||||||
| ит | ||||||
| Дерматит | ||||||
| Екзема | ||||||
| Пруриго | ||||||
| Нарушения на | Намален | Бъбречна | Нефроге | |||
| бъбреците и | креатининов | недостатъч | нен инсипи | |||
| пикочните | клирънс | ност | ден диабет | |||
| пътища | Повишен | Намалена | Ренална | |||
| креатинин в | скорост на | тубулна | ||||
| кръвтад | гломерулна | некроза | ||||
| филтрация | ||||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Треска Болка Оток Болка вгръдния кош | ||||
| Възпаление на | ||||||
| лигавиците |
| Системо- органен клас (MedDRA) | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвест на честота |
| Изследвания | Увеличенагамаглутамилт рансфераза | |||||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | Радиационен езофагит Радиационен пневмонит | Синдром на радиационн а памет |
а със и без неутропения
б в някои случаи с летален изход
в понякога води до некроза на крайниците
г с дихателна недостатъчност
д наблюдавано само в комбинация с цисплатин
е главно на долните крайници
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщените симптоми на предозиране включват неутропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сензорна полиневропатия и обрив. Очакваните усложнения от предозиране включват супресия на костния мозък, която се проявява с неутропения, тромбоцитопения и анемия. В допълнение могат да бъдат наблюдавани инфекции със или без треска, диария и/или мукозит. В случай на подозирано предозиране пациентите трябва да бъдат проследявани по отношение на кръвната картина и ако е необходимо да получат поддържащо лечение. При лечение на предозиране с пеметрексед трябва да се има предвид употребата на калциев фолинат/фолинова киселина.
Фармакологични свойства - Pemetrexed 25 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, аналози на фолиевата киселина, АТС код: L01BA04
Пеметрексед е мултитаргетно противораково антифолатно средство, което оказва своето действие чрез прекъсване на критични зависими от фолатите метаболитни процеси, жизнено важни за клетъчната репликация.
Проучвания in vitro показват, че пеметрексед се проявява като мултитаргетно антифолатно средство като инхибира тимидилат синтазата (TS), дихидрофолат редуктазата (DHFR) и глицинамид рибонуклеотид формилтрансферазата (GARFT), които са основни зависими от фолатите ензими за биосинтезата de novo на тимидиновите и пуриновите нуклеотиди.
Пеметрексед се транспортира до клетките както чрез редуциран фолатен преносител, така и чрез транспортните системи на мембранния фолат-свързващ протеин. Веднъж попаднал в
клетката, пеметрексед бързо и ефективно се конвертира до полиглутаматни форми от ензима фолил полиглутамат синтетаза. Полиглутаматните форми се задържат в клетките и са дори по-мощни инхибитори на TS и GARFT. Полиглутамацията е процес, зависим от времето и концентрацията, който се осъществява в туморните клетки и в по-малка степен в нормалните тъкани. Полиглутаматните метаболити имат повишен вътреклетъчен полуживот, което води до удължено действие на лекарството в злокачествените клетки.
Клинична ефикасност
Мезотелиом
EMPHACIS, многоцентрово, рандомизирано, единично-сляпо проучване фаза 3 на пеметрексед плюс цисплатин спрямо цисплатин при нелекувани с химиотерапия пациенти с малигнен плеврален мезотелиом, показва, че пациентите, лекувани с пеметрексед и цисплатин, имат клинично значимо предимство на удължаване на медианата на преживяемостта от 2,8 месеца в сравнение с пациентите, получаващи само цисплатин.
По време на проучването към терапията на пациентите е добавена ниска доза фолиева киселина и витамин B12 за намаляване на токсичността. Първоначалният анализ на това проучване е извършен върху популацията от всички пациенти, рандомизирани в рамото, което получава проучваното лекарство (рандомизирани и лекувани). Извършен е подгрупов анализ на пациентите, които получават добавки от фолиева киселина и витамин B12 по време на целия курс на лечение в хода на проучването (напълно суплементирани). Резултатите от тези анализи за ефикасност са обобщени в таблицата по-долу:
Таблица 5. Ефикасност на пеметрексед плюс цисплатин в сравнение с цисплатин при малигнен плеврален мезотелиом
| Рандомизирани и лекувани пациенти | Напълно суплементирани пациенти | |||
| Показател за ефикасност | Пеметрексед/ цисплатин (N = 226) | Цисплатин (N = 222) | Пеметрексед/ цисплатин (N = 168) | Цисплатин (N = 163) |
| Медиана на обща преживяемост (месеци) (95% ДИ) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (10,0 - 14,4) | (7,8 - 10,7) | (11,4 - 14,9) | (8,4 - 11,9) | |
| Log rank p-стойностa | 0,020 | 0,051 | ||
| Медиана на време до туморна прогресия (месеци)(95% ДИ) | 5,7(4,9 – 6,5) | 3,9(2,8 - 4,4) | 6,1(5,3 - 7,0) | 3,9(2,8 - 4,5) |
| Log rank p-стойностa | 0,001 | 0,008 | ||
| Време до неуспех на лечението (месеци)(95% ДИ) | 4,5(3,9 – 4,9) | 2,7(2,1 - 2,9) | 4,7(4,3 - 5,6) | 2,7(2,2 - 3,1) |
| Log rank p-стойностa | 0,001 | 0,001 | ||
| Степен на общ отговорб | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| (95% ДИ) | (34,8 – 48,1) | (12,0 - 22,2) | (37,8 - 53,4) | (13,8 - 26,6) |
| Fisher’s exact p-стойностa | < 0,001 | < 0,001 | ||
Съкращениe: ДИ = доверителен интервал
a p-стойността се отнася до сравнението между рамената.
б В рамото с пеметрексед/цисплатин, рандомизирани и лекувани (N = 225) и напълно суплементирани (N = 167)
С помощта на Скалата за симптоми при рак на белия дроб (Lung Cancer Symptom Scale) е доказано статистически значимо подобрение на клинично значимите симптоми (болка и диспнея), свързани с малигнения плеврален мезотелиом, в рамото с пеметрексед/цисплатин (212 пациенти) спрямо рамото само с цисплатин (218 пациенти). Наблюдавани са също статистически значими разлики в тестовете за белодробна функция. Разделянето между рамената на лечение е постигнато чрез подобрение на белодробната функция в рамото с пеметрексед/цисплатин и влошаване на белодробната функция след време в контролното рамо.
Има ограничени данни при пациенти с малигнен плеврален мезотелиом, лекувани с пеметрексед самостоятелно. Пеметрексед в доза от 500 mg/m2 е проучен като самостоятелно средство при 64 пациенти с малигнен плеврален мезотелиом, нелекувани с химиотерапия.
Степента на пълен отговор е 14,1 %.
НДКРБД, лечение от втора линия
Многоцентрово, рандомизирано, открито проучване фаза 3 на пеметрексед спрямо доцетаксел при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКРБД след предшестваща химиотерапия показва медиана на времето на преживяемост от 8,3 месеца при пациентите, лекувани с пеметрексед (популация, желаеща да бъде лекувана (ITT)
n = 283) и 7,9 месеца при пациентите, лекувани с доцетаксел (ITT n = 288). Предшестващата химиотерапия не включва пеметрексед. Анализ на влиянието на хистологията на НДКРБД за ефекта от лечението върху общата преживяемост (OS) е в полза на пеметрексед спрямо доцетаксел при пациенти с НДКРБД с хистология, различна от предимно сквамозно- клетъчен карцином (n = 399, 9,3 спрямо 8,0 месеца, коригиран HR = 0,78; 95% ДИ = 0 ,61- 1,00, p = 0,047), и е в полза на доцетаксел при хистология на предимно сквамозно-клетъчен карцином (n = 172, 6,2 спрямо 7,4 месеца, коригиран HR = 1,56; 95% ДИ = 1,08-2,26,
p = 0,018). Не са наблюдавани клинично значими разлики в профила на безопасност на пеметрексед в рамките на хистологичните подгрупи.
Ограничени клинични данни от друго рандомизирано контролирано клинично изпитване фаза 3 показват, че данните за ефикасност (OS, преживяемост без прогресия (PFS)) на пеметрексед са подобни между пациентите, предварително лекувани с доцетаксел (n = 41), и пациентите, които не са получавали предварително лечение с доцетаксел (n = 540).
Таблица 6. Ефикасност на пеметрексед спрямо доцетаксел при НДКРБД - ITT популация
| Пеметрексед | Доцетаксел | |
| Преживяемост (месеци) | (N = 283) | (N = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0 – 9,4) | (6,3 – 9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82 – 1,20) | ||
| 0,226 | ||
| Преживяемост без прогресия (месеци) | (N = 283) | (N = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Време до неуспех от лечението (TTTF – месеци) | (N = 283) | (N = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 - 0,997) | ||
| Отговор (n: определен като отговор) | (N = 264) | (N = 274) |
-
Медиана (месеци)
-
95% ДИ за медиана
-
HR
-
95% ДИ за HR
-
Неинфериорна p-стойност (HR)
-
Медиана
-
HR (95% ДИ)
-
Медиана
-
HR (95% ДИ)
| 9,1 (5,9 - 13,2) | 8,8 (5,7 – 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 |
-
Степен на отговор (%) (95% ДИ)
-
Стабилно заболяване
Съкращения: ДИ = доверителен интервал; HR = коефициент на риска; ITT = intent to treat; N = размер на общата популация
НДКРБД, лечение от първа линия
Многоцентрово, рандомизирано, открито проучване фаза 3 на пеметрексед плюс цисплатин спрямо гемцитабин плюс цисплатин при нелекувани с химиотерапия пациенти с локално авансирал или метастатичен (стадий IIIb или IV) недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) показва, че пеметрексед плюс цисплатин (Intent-To-Treat [ITT] популация
n = 862) достига своята първична крайна точка и показва подобна клинична ефикасност като гемцитабин плюс цисплатин (ITT n = 863) по отношение на OS (коригиран коефициент на риска 0,94; 95% ДИ = 0,84-1,05). Всички пациенти, включени в това проучване, имат функционален статус 0 или 1 по ECOG.
Първичният анализ за ефикасност е въз основа на ITT популацията. Сензитивните анализи на главните крайни точки за ефикасност също са оценени при определената по протокол (Protocol Qualified - PQ) популация. Анализите на ефикасността, използващи PQ популация, са съвместими с анализите за ITT популацията и подкрепят не по-малката ефикасност
(non-inferiority) на PC спрямо GC.
PFS и степента на общ отговор са подобни между рамената на лечение: медианата на PFS е 4,8 месеца за пеметрексед плюс цисплатин спрямо 5,1 месеца за гемцитабин плюс цисплатин (коригиран коефициент на риска 1,04; 95% ДИ = 0,94-1,15), а степента на общ отговор е 30,6% (95% ДИ = 27,3-33,9) за пеметрексед плюс цисплатин спрямо 28,2% (95% ДИ = 25,0-31,4) за гемцитабин плюс цисплатин. Данните за PFS се потвърждават частично при независим преглед (400/1725 пациенти са рандомизирано избрани за прегледа).
Анализът на влиянието на хистологията на НДКРБД върху OS показва клинично значими разлики в преживяемостта според хистологията, вижте таблицата по-долу.
Таблица 7. Ефикасност на пеметрексед + цисплатин срещу гемцитабин + цисплатин като първа линия при НДКРБД – ITT популация и хистологични подгрупи.
| ITT популация и хистологични подгрупи | Медиана на общата преживяемост в месеци (95% ДИ) | Коригиран коефициент на риска (HR)(95% ДИ) | Превъзходство p-стойност | |||
| Пеметрексед + цисплатин | Гемцитабин + цисплатин | |||||
| ITT популация (N = 1 725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N = 862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N = 863 | 0,94a (0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Аденокарцином | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7 – 13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71 – 0,99) | |||
| Едроклетъчен | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48 – 0,96) | |||
| Други | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81 – 1,45) | |||
| Сквамозно- клетъчен | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00 – 1,51) | |||
Съкращения: ДИ = доверителен интервал; ITT = intent-to-treat (популация, желаеща да бъде
лекувана); N = размер на общата популация
a Статистически значимо за не по-малка ефикасност (noninferiority), като целият доверителен интервал за HR е доста под границата за не по-малка ефикасност 1,17645 (p <0,001).
Криви на Kaplan Meier за обща преживяемост според хистологията
Съкращения: PC = пеметрексед + цисплатин; GC = гемцитабин + цисплатин
Не са наблюдавани клинично значими разлики в профила на безопасност на пеметрексед плюс цисплатин в рамките на хистологичните подгрупи.
Пациентите, лекувани с пеметрексед и цисплатин, се нуждаят от по-малко трансфузии (16,4% спрямо 28,9%, p<0,001), трансфузии на червени кръвни клетки (16,1% спрямо 27,3%, p<0,001) и трансфузии на тромбоцити (1,8% спрямо 4,5%, p=0,002). Пациентите се нуждаят също от по-малко приложение на еритропоетин/дарбопоетин (10,4% спрямо 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (гранулоцит-колониостимулиращ фактор/гранулоцит-макрофаг- колониостимулиращ фактор) (3,1% спрямо 6,1%, p=0,004) и препарати на желязо (4,3% спрямо 7,0%, p=0,021).
НДРБД, поддържащо лечение
JMEN
Многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 (JMEN), сравнява ефикасността и безопасността на поддържащото лечение с пеметрексед плюс най-добри поддържащи грижи (best supportive care - BSC) (n = 441) спрямо плацебо плюс BSC (n = 222) при пациенти с локално авансирал (стадий IIIB) или метастатичен (стадий IV) НДКРБД, който не прогресира след 4 цикъла на първа линия двойна терапия, съдържаща цисплатин или карбоплатин в комбинация с гемцитабин, паклитаксел или доцетаксел. Първа линия на двойна терапия, съдържаща пеметрексед, не е включвана.
Всички пациенти, включени в това проучване, имат функционален статус 0 или 1 по ECOG. Пациентите получават поддържащо лечение до прогресия на заболяването. Ефикасността и безопасността се измерват от момента на рандомизиране след завършване на терапията от първа линия (индукция). Пациентите получават поддържащо лечение с медиана 5 цикъла с пеметрексед и 3,5 цикъла с плацебо. Общо 213 пациенти (48,3%) завършват ≥ 6 цикъла и общо 103 пациенти (23,4%) завършват ≥ 10 цикъла на лечение с пеметрексед.
Проучването достига първичната си крайна точка и показва статистически значимо подобрение на PFS в рамото с пеметрексед в сравнение с рамото с плацебо (n = 581, независимо прегледана популация; медиана съответно 4,0 месеца и 2,0 месеца) (коефициент
на риска = 0,60, 95% ДИ = 0,49-0,73, p < 0,00001). Независимият преглед на КТ изображенията на пациентите потвърждава резултатите от оценката на PFS на изследователя. Медианата на OS за общата популация (n = 663) е 13,4 месеца за рамото с пеметрексед и 10,6 месеца за рамото с плацебо, коефициент на риска = 0,79 (95% ДИ
= 0,65-0,95, p = 0,01192).
В съответствие с другите проучвания на пеметрексед, в JMEN е наблюдавана разлика в ефикасността според хистологията на НДКРБД. При пациентите с НДКРБД с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (n = 430, независимо прегледана популация) медианата на PFS е 4,4 месеца за рамото с пеметрексед и 1,8 месеца за рамото с плацебо, коефициент на риска = 0,47 (95% ДИ = 0,37-0,60, p = 0,00001). Медианата на OS за пациентите с НДКРБД с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (n = 481) е 15,5 месеца за рамото с пеметрексед и 10,3 месеца за рамото с плацебо, коефициент на риска
= 0,70 (95% ДИ = 0,56-0,88, p = 0,002). Като се включи индукционната фаза, медианата на OS за пациентите с НДКРБД с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология е 18,6 месеца за рамото с пеметрексед и 13,6 месеца за рамото с плацебо, коефициент на риска = 0,71 (95% ДИ = 0,56-0,88, p = 0,002).
Резултатите за PFS и OS при пациентите със сквамозноклетъчна хистология не предполагат предимство на пеметрексед в сравнение с плацебо.
Не са наблюдавани клинично значими разлики в профила на безопасност на пеметрексед в рамките на хистологичните подгрупи.
JMEN: Криви на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (OS) на пеметрексед спрямо плацебо при пациенти с НДКРБД с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология:
PARAMOUNT
Едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 (PARAMOUNT) сравнява ефикасността и безопасността на продължението на поддържащото лечение с пеметрексед плюс BSC (N = 359) с плацебо плюс BSC (N = 180) при пациенти с локално авансирал (стадий IIIB) или метастатичен (стадий IV) НДКРБД с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология, който не е прогресирал след 4 цикъла на първа линия на двойна терапия с пеметрексед в комбинация с цисплатин. От 939 пациенти, лекувани с пеметрексед плюс индукция с цисплатин, 539 пациенти са рандомизирани да получават поддържащо лечение с пеметрексед или плацебо. От
рандомизираните пациенти, 44,9% имат пълен/частичен отговор, а 51,9% имат отговор със стабилизиране на заболяването към индукцията с пеметрексед плюс цисплатин.
Пациентите, рандомизирани за поддържащо лечение, е необходимо да имат функционален статус 0 или 1 по ECOG. Медианата на времето от началото на индукционната терапия с пеметрексед плюс цисплатин до началото на поддържащото лечение е 2,96 месеца и в рамото с пеметрексед, и в рамото с плацебо. Рандомизираните пациенти получават поддържащо лечение до прогресия на заболяването. Ефикасността и безопасността са оценени от момента на рандомизиране след завършване на терапията от първа линия (индукция). Пациентите получават като медиана 4 цикъла поддържащо лечение с пеметрексед и 4 цикъла с плацебо. Общо 169 пациенти (47,1%) завършват ≥ 6 цикъла поддържащо лечение с пеметрексед, което представлява най-малко 10 пълни цикъла на пеметрексед.
Проучването достига своята първична крайна точка и показва статистически значимо подобрение на PFS в рамото с пеметрексед в сравнение с рамото с плацебо (n = 472, независимо прегледана популация; медиана съответно 3,9 месеца и 2,6 месеца) (коефициент на риска = 0,64, 95% ДИ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Независимият преглед на КТ изображенията на пациентите потвърждава резултатите от оценката на PFS на изследователя. Както е оценено в началото на индукционното лечение от първа линия с пеметрексед плюс цисплатин, медианата на PFS на рандомизираните пациенти, оценена от изследователя, е 6,9 месеца за рамото с пеметрексед и 5,6 месеца за рамото с плацебо (коефициент на риска = 0,59 95% ДИ = 0,47-0,74).
След индукцията с пеметрексед плюс цисплатин (4 цикъла), лечението с пеметрексед статистически превъзхожда плацебо по отношение на OS (медиана 13,9 месеца спрямо 11,0 месеца, коефициент на риска = 0,78, 95% ДИ=0,64-0,96, p=0,0195). Към момента на този окончателен анализ на преживяемостта 28,7% от пациентите в рамото с пеметрексед спрямо 21,7% в рамото с плацебо са живи или изгубени за проследяването. Относителният ефект от лечението с пеметрексед е последователен в подгрупите (включително стадий на заболяването, повлияване от индукцията, функционален статус (PS) по ECOG, статус по отношение на тютюнопушене, пол, хистология и възраст) и е подобен на наблюдавания в анализите на некоригираните OS и PFS. Честотата на преживяемост на 1-та година и 2-та година при пациентите, лекувани с пеметрексед, е съответно 58% и 32% в сравнение с 45% и 21% при пациентите, получавали плацебо. От началото на индукционното лечение от първа линия с пеметрексед плюс цисплатин, медианата на OS на пациентите е 16,9 месеца за рамото с пеметрексед и 14,0 месеца за рамото с плацебо (коефициент на риска = 0,78, 95%
ДИ= 0,64-0,96). Процентът на пациентите, които получават лечение след проучването, е 64,3% за пеметрексед и 71,7% за плацебо.
PARAMOUNT: Криви на Kaplan Meier на преживяемостта без прогресия (PFS) и общата преживяемост (OS) при продължаване на поддържащото лечение с пеметрексед спрямо плацебо при пациенти с НДКРБД с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (оценени от рандомизирането)
Профилите на безопасност при поддържащото лечение с пеметрексед от двете проучвания JMEN и PARAMOUNT са подобни.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ пеметрексед, във всички подгрупи на педиатричната популация при разрешените показания (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на пеметрексед след самостоятелно приложение са оценени при 426 пациентите с рак с различни солидни тумори в дози, вариращи от 0,2 до 838 mg/m2, прилагани като инфузия за период от 10 минути.
Разпределение
Пеметрексед има обем на разпределение в стационарно състояние 9 l/m2. Проучвания in vitro
показват, че пеметрексед се свързва с плазмените протеини приблизително 81%. Свързването не се повлиява значително от различните степени на бъбречно увреждане.
Биотрансформация
Пеметрексед се подлага на ограничен чернодробен метаболизъм.
Елиминиране
Пеметрексед се елиминира главно с урината, като 70% до 90% от приложената доза се открива непроменена в урината през първите 24 часа след приложението. Проучвания in vitro показват, че пеметрексед се секретира активно от OAT3 (транспортен белтък на органични аниони). Общият системен клирънс на пеметрексед е 91,8 ml/min, а елиминационният полуживот в плазмата е 3,5 часа при пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс от 90 ml/min).
Вариабилността на клирънса между пациентите е умерена до 19,3%.
Фармакокинетичните свойства на пеметрексед не се повлияват от едновременното приложение на цисплатин. Добавянето на фолиева киселина перорално и на витамин B12 интрамускулно не повлиява фармакокинетиката на пеметрексед.
Линейност/нелинейност
Общата системна експозиция (AUC) и максималната плазмена концентрация на пеметрексед
се увеличават пропорционално на дозата. Фармакокинетиката на пеметрексед не се променя при многократни цикли на лечение.
Фармацевтични данни - Pemetrexed 25 mg/ml
Хидроксипропилбетадекс
Хлороводородна киселина (E 507) (за корекция на рН) Трометамол (за корекция на рН)
Вода за инжекции
Пеметрексед е физически несъвместим с разтворители, които съдържат калций, включително инжекционен разтвор на Рингер-лактат и инжекционен разтвор на Рингер. Поради липсата на други изпитвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Пеметрексед Fresenius Kabi съдържа трометамол като помощно вещество. Трометамол е несъвместим с цисплатин като води до разграждане на цисплатин. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Системите за интравенозно приложение трябва да се промият след приложение на Пеметрексед Fresenius Kabi.
Неотворен флакон 2 години
Инфузионен разтвор
Химична и физична стабилност в периода на използване на разредения разтвор е доказана за 21 дни при съхранение в хладилник и 7 дни при 25°C. Когато е приготвен според указанията, инфузионният разтвор Пеметрексед Fresenius Kabi не съдържа антибактериални консерванти. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага.
Ако не бъде използван веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са
отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°С до 8°С, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява под 25°С.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Пеметрексед Fresenius Kabi 100 mg/4 ml концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от прозрачно, безцветно стъкло тип I, с 20 mm гумена запушалка, запечатан със зелена отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 4 ml концентрат. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Пеметрексед Fresenius Kabi 500 mg/20 ml концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от прозрачно, безцветно стъкло, тип I, с 20 mm гумена запушалка, запечатан със синя отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 20 ml концентрат. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Пеметрексед Fresenius Kabi 1 000 mg/40 ml концентрат за инфузионен разтвор Флакон от прозрачно, безцветно стъкло, тип I, с 20 mm гумена запушалка, запечатан с
червена отчупваща се алуминиева обкатка, съдържащ 40 ml концентрат. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
-
Прилагайте асептична техника по време на разреждане на пеметрексед за приложение като интравенозна инфузия.
-
Изчислете дозата и броя на необходимите флакони Пеметрексед Fresenius Kabi.
-
Подходящият обем Пеметрексед Fresenius Kabi трябва да се разреди до 100 ml с 9 mg/ml (0,9 %) разтвор на натриев хлорид за инжекции или с глюкоза 5%
инфузионен разтвор и да се приложи като интравенозна инфузия в продължение на 10 минути.
-
Приготвените според горните указания инфузионни разтвори на пеметрексед са съвместими със системи и инфузионни сакове от поливинилхлорид и полиолефин.
-
Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се инспектират визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета преди приложение. Да не се употребява при наличие на частици.
-
Разтворите на пеметрексед са само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Приготвяне и предпазни мерки при приложение
Както и при другите потенциално токсични противоракови средства, боравенето и приготвянето на инфузионния разтвор пеметрексед трябва да става внимателно. Препоръчва
се да се използват ръкавици. Ако разтворът на пеметрексед попадне върху кожата, измийте кожата веднага и обилно със сапун и вода. Ако разтворът на пеметрексед попадне върху лигавица, промийте обилно с вода. Бременните жени трябва да избягват контакт с цитостатични лекарствени продукти. Пеметрексед не причинява мехури. Няма специфичен антидот при екстравазация на пеметрексед. Съобщават се няколко случая на екстравазация на пеметрексед, които не са оценени като сериозни от изследователя. Екстравазацията трябва да се овладее според местната стандартна практика, както при другите вещества, които не предизвикват образуване на мехури.