Vislyfa 10 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Офталмологични препарати, антинеореваскуларизиращи средства, ATC код: S01LA04

Vislyfa e биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Ранибизумаб е фрагмент от хуманизирано моноклонално антитяло, насочен срещу човешкия съдов ендотелен растежен фактор A (VEGF-A). Той се свързва с висок афинитет към VEGF-A изоформите (напр. VEGF110, VEGF121 и VEGF165) и по този начин предпазва свързването на VEGF-A към неговите рецептори VEGFR-1 и VEGFR-2. Свързването на VEGF-A с неговите рецептори води до ендотелна клетъчна пролиферация и неоваскуларизация, също и до съдово изтичане, всяко от които се счита, че допринася за прогресията на неоваскуларната форма на възрастово-обусловена макулна дегенерация, патологичната миопия и ХНВ или на зрителни

нарушения, предизвикани от диабетния макулен едем или макулния едем вследствие на ВОР при възрастни.

Клинична ефикасност и безопасност

Лечение на влажна ВДМ

При влажна ВДМ клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб е оценена в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо - или контролирани с активно вещество проучвания, с продължителност 24 месеца при пациенти с неоваскуларна ВДМ. В тези проучвания са включени общо 1 323 пациенти (879 активно лекувани и 444 контроли).

В проучването FVF2598g (MARINA), 716 пациенти с минимални класически или окултни не-класически лезии са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават ежемесечно инжекции ранибизумаб 0,3 mg, ранибизумаб 0,5 mg или плацебо.

В проучването FVF2587g (ANCHOR), 423 пациенти с преобладаващи класически ХНВ лезии са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават ранибизумаб 0,3 mg ежемесечно, ранибизумаб 0,5 mg ежемесечно или ФДТ с вертепорфин (в началото и на всеки 3 месеца след това, ако флуоресцеиновата ангиография покаже персистиране или рецидив на съдово изтичане).

Основните измерители на резултатите са обобщени в Таблица 1 и Фигура 1.

Таблица 1 Резултати на 12-тия и 24-тия месец в проучване FVF2598g (MARINA) и FVF2587g (ANCHOR)

a p< 0,01

Фигура 1 Средна промяна на зрителната острота спрямо изходната до 24-тия месец в проучването FVF2598g (MARINA) и в проучването FVF2587g (ANCHOR)

Резултатите от двете изпитвания показват, че продължителното лечение с ранибизумаб може да бъде от полза и при пациентите, които са загубили ≥ 15 букви от най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) през първата година от лечението.

Както в MARINA, така и в ANCHOR при лечение с ранибизумаб се наблюдават се статистически значими ползи по отношение на зрителната функция, съобщени от пациенти, в сравнение с контролната група, което е оценено чрез Въпросника за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (NEI VFQ-25).

В проучване FVF3192g (PIER) 184 пациенти с всички форми на неоваскуларна ВДМ са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получат три последователни инжекции ранибизумаб 0,3 mg, ранибизумаб 0,5 mg или плацебо веднъж месечно, последвано от приложение на една доза на всеки 3 месеца. От 14-тия месец на проучването е допускано пациенти, лекувани с плацебо да преминат на лечение с ранибизумаб, а от 19^ти месец са възможни по-чести приложения на терапията. Пациентите, лекувани с ранибизумаб в проучването PIER, са получили средно 10 приложения на терапията.

След първоначално повишаване на зрителната острота (след ежемесечно приложение), средната зрителна острота на пациентите намалява при прилагане на три месеца и се възстановява до изходното ниво на 12-тия месец и този ефект се запазва до 24-тия месец при повечето пациенти на лечение с ранибизумаб (82%). Ограничените данни от пациентите на плацебо, преминали по-късно на лечение с ранибизумаб, предполагат, че ранното започване на лечение може да доведе до съхраняване на зрителната острота в по-голяма степен.

Данните от две проучвания (MONT BLANC, BPD952A2308 и DENALI, BPD952A2309), проведени след разрешаване за употреба, потвърждават ефикасността на ранибизумаб, но не

показват допълнителен ефект от едновременното прилагане на вертепорфин (Visudyne ФДТ) и ранибизумаб спрямо приложението на ранибизумаб като монотерапия.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ вследствие на ПМ

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни увреждания вследствие на ХНВ и ПМ са оценени на базата на данните от 12-месечно, двойносляпо, контролирано основно проучване F2301 (RADIANCE). В това проучване 277 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:2:1 в следните рамена:

• Група I (ранибизумаб 0,5 mg, схемата на прилагане се определя по критериите за “стабилност”, дефинирана като липса на промяна в BCVA спрямо изследванията от предходните два месеца).

• Група II (ранибизумаб 0,5 mg, схемата на прилагане се определя по критериите за “активност на заболяването”, дефинирана като увреждане на зрението, което се дължи на наличие на интра-или субретинална течност или наличие на активно изтичане вследствие на ХНВ лезии, оценени чрез оптична кохерентна томография и/или флуоресцентна ангиография).

• Група III (вФДТ – пациенти, при които е позволено да се прилага ранибизумаб от 3-ия месец).

  В Група II, на която се прилага препоръчителната дозировка (вж. точка 4.2), при 50,9% от пациентите са необходими 1 или 2 инжекции, при 34,5% са необходими 3 до 5 инжекции и при 14,7% са необходими 6 до 12 инжекции в рамките на 12-месечния период на проучването. При 62,9% от пациентите в Група II не е било необходимо прилагането на инжекции през вторите

  6 месеца от проучването.

  Основните резултати от RADIANCE са обобщени в Таблица 2 и Фигура 2.

  Таблица 2 Резултати на 3-ия и 12-ия месец (RADIANCE)

  	Група I Ранибизумаб	Група II Ранибизумаб	Група III вФДТб
  	0,5 mg	0,5 mg
  “стабилност на зрението”		“активност на заболяването”
  	(n = 105)	(n = 116)	(n = 55)
  3-ти месец
  Средна промяна в BCVA от 1-ия до 3-иямесец спрямо изходното нивоa (букви)	+10,5	+10,6	+2,2
  Процент пациенти, които са постигнали:
  ≥ 15 букви или са постигнали ≥ 84 букви в BCVA	38,1%	43,1%	14,5%
  12-ти месец
  Брой на инжекциите до 12-ия месец:
  Средна	4,6	3,5	N/A
  Медиана	4,0	2,5	N/A
  Средна промяна в BCVA от 1-ия до 12-ия месец спрямо изходното ниво (букви)	+12,8	+12,5	N/A
  Процент пациенти, които са постигнали:
  ≥ 15 букви или са постигнали ≥ 84 буквив BCVA	53,3%	51,7%	N/A

  a p< 0,00001 при сравнение с вФДТ контролата

  б Сравнителна контрола до 3-ия месец. Пациенти, рандомизирани на вФДТ, при които е позволено да се прилага лечение с ранибизумаб от 3-ия месец (в Група III при 38 пациенти се прилага ранибизумаб от 3-ия месец)

  Фигура 2 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 12-ия месец (RADIANCE)

  Подобрението на зрението е съпроводено от намаляване на централната фовейна дебелина.

  Съобщаваните от пациентите ползи, наблюдавани в терапевтичните рамена с ранибизумаб спрямо вФДТ (p-стойност < 0,05) са свързани с подобрение в съставния скор и няколко субскали (“цялостно зрение”, “близки дейности”, “психично здраве” и “зависимост”) на NEI VFQ-25.

  Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ (която не е вследствие на ПМ и влажна ВДМ)

  Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни увреждания вследствие на ХНВ са оценени на базата на данните от 12 месеца от двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване G2301 (MINERVA). В това проучване 178 възрастни пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получат:

• ранибизумаб 0,5 mg на изходно ниво, последвано от индивидуална схема на прилагане в зависимост от активността на заболяването, определена въз основа на зрителната острота и/или анатомични параметри (напр. влошаване на зрителната острота, интра/субретинална течност, хеморагия или изтичане);

• инжекция с плацебо на изходно ниво, последвано от индивидуална терапевтична схема в зависимост от активността на заболяването.

На 2- ия месец всички пациенти преминават към открито лечение с ранибизумаб според нуждите.

Основните измерители на резултатите от MINERVA са обобщени в Таблица 3 и Фигура 3. Наблюдава се подобрение на зрението, съпроводено от намаляване на централната фовейна дебелина в рамките на 12-месечния период.

Средният брой инжекции, приложени в продължение на 12-те месеца, е 5,8 в рамото на ранибизумаб спрямо 5,4 при тези пациенти в плацебо рамото, подходящи да получават ранибизумаб след 2-ия месец. В плацебо рамото при 7 от 59 пациенти не е прилагано лечение с ранибизумаб в проучваното око по време на 12-месечния период.

Таблица 3 Резултати на 2-ия месец (MINERVA)

a Едностранно p< 0,001 при сравнение с плацебо контролата

б ЦФД – централна фовейна дебелина

Фигура 3 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 12-ия месец (MINERVA)

При сравнение на ранибизумаб спрямо плацебо на 2-ия месец, се наблюдава както общ траен терапевтичен ефект, така и траен терапевтичен ефект в етиологичните подгрупи на изходно ниво:

Таблица 4 Терапевтичен ефект - общ и в етиологичните подгрупи на изходно ниво

a обхваща различни причини с ниска честота на възникване, които не са включени в останалите подгрупи

В основното проучване G2301 (MINERVA) пет юноши на възраст от 12 до 17 години със зрителни увреждания, дължащи се на ХНВ получават открито лечение с ранибизумаб 0,5 mg на

изходно ниво, последвано от индивидуална терапевтична схема, както при възрастните. BCVA се подобрява спрямо изходното ниво на 12-ия месец при всичките пет пациенти в интервала от 5 до 38 букви (средно 16,6 букви). Подобрението на зрението е съпроводено от стабилизиране или намаляване на централната фовейна дебелина в рамките на 12-месечния период. Средният брой инжекции ранибизумаб, приложени в проучваното око през 12-те месеца е 3 (интервал от 2 до 5). Като цяло, лечението с ранибизумаб е понесено добре.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ДМЕ

Ефикасността и безопасността на ранибизумаб са оценени в три рандомизирани, контролирани проучвания с продължителност поне 12 месеца. Общо 868 пациенти (708 на активно лечение и 160 контроли) са включени в тези проучвания.

В проучването D2201 (RESOLVE) фаза II 151 пациенти са лекувани с ранибизумаб (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) или плацебо (n = 49) чрез ежемесечни интравитреални инжекции.

Средната промяна в BCVA от 1-ия до 12-ия месец спрямо изходното ниво е +7,8 (±7,72) букви в групата на пациентите на лечение с ранибизумаб (n = 102) спрямо -0,1 (±9,77) букви при пациентите получавали плацебо, а средната промяна в BCVA на 12-ия месец спрямо изходното ниво е била съответно 10,3 (±9,1) букви спрямо -1,4 (±14,2) букви (p< 0,0001 за терапевтична разлика).

В проучването D2301 (RESTORE) фаза III, 345 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да им бъде прилаган ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия и плацебо лазерна фотокоагулация, комбинация ранибизумаб 0,5 mg и лазерна фотокоагулация или инжекция на плацебо и лазерна фотокоагулация. 240 пациенти, приключили участието си в 12-месечното проучване RESTORE, са включени в отворено, многоцентрово 24-месечно продължение на основното проучване (продължение на основното проучване RESTORE). Пациентите са лекувани с ранибизумаб

0,5 mg pro re nata (PRN) в същото око, както в основното проучване (D2301 RESTORE).

Основните измерители на резултатите са обобщени в Таблица 5 (RESTORE и продължение на основното проучване) и Фигура 4 (RESTORE).

Фигура 4 Средна промяна в зрителната острота спрямо изходното ниво в течение на времето в проучване D2301 (RESTORE)

ИЗ=изходно ниво; СГ=стандартна грешка на средната стойност

* Разлика в средните стойности на най-малките квадрати, р< 0,0001/0,0004 въз основа на двустранен стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel тест

Ефектът на 12-ия месец е един и същ в повечето подгрупи. Въпреки това, индивиди с изходно ниво на BVCA > 73 букви и макулен едем с централна фовейна дебелина < 300 µm не изглежда да имат полза от лечението с ранибизумаб сравнено с лазерната фотокоагулация.

Таблица 5 Резултати на 12-ия месец в проучване D2301 (RESTORE) и на 36-ия месец в проучване D2301-E1 (продължение на основното проучване RESTORE)

ap< 0,0001 за сравнение на рамената на лечение с ранибизумаб спрямо рамото на лечение с лазер.

n в D2301-E1 (продължение на основното проучване RESTORE) е броят на пациентите с наличие на визита както на изходно ниво D2301 (RESTORE) (Месец 0) така и на 36-ия месец.

*Процентът на пациентите, при които не се налага лечение с ранибизумаб в продължението на проучването е 19%, 25% и 20% съответно в групите на предшестващо лечение с ранибизумаб, предшестващо лечение с ренибизумаб + лазер и предшестващо лечение с лазер.

Наблюдават се статистически значими ползи за повечето зрителни функции, съобщени от пациентите, оценени чрез NEI VFQ-25 при лечение с ранибизумаб (със или без лазер) спрямо контролната група. При останалите субскали от този въпросник не са установени разлики, свързани с лечението.

Дългосрочният профил на безопасност на ранибизумаб, наблюдаван по време на 24-месечното продължение на проучването, съответства на познатия профил на безопасност на ранибизумаб.

В проучването D2304 (RETAIN) фаза IIIb, 372 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават:

• ранибизумаб 0,5 mg съпътстващо с лазер фотокоагулация по схема “лечение-и-продължение” (ЛП),

• ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия по схема ЛП,

• ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия по схема PRN.

Във всички групи ранибизумаб се прилага ежемесечно до постигане на BCVA, която остава непроменена при поне три последователни месечни прегледа. При ЛП ранибизумаб се прилага на терапевтични интервали от 2-3 месеца. Във всички групи ежемесечното лечение се подновява при намаляване на BCVA вследствие на прогресия на ДМЕ и продължава до постигане отново на стабилна BCVA.

Броят на планираните визити, свързани с лечението след прилагане на първоначалните

3 инжекции, е 13 и 20 съответно за терапевтичните схеми ЛП и PRN. При двете терапевтични схеми на ЛП повече от 70% от пациентите поддържат своята BCVA със средна честота на визитите ≥ 2 месеца.

Основните измерители на резултатите са обобщени в Таблица 6.

Таблица 6 Резултати в проучване D2304 (RETAIN)

ap< 0,0001 за оценяване на неинфериорност спрямо PRN

В проучванията с ДМЕ, подобрението на BCVA е съпроводено с намаляване в течение на времето на средната ЦФД във всички терапевтични групи.

Лечение на ПДР

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти с ПДР са оценени в Protocol S, който оценява лечението с ранибизумаб 0,5 mg интравитреални инжекции спрямо панретинална фотокоагулация (PRP). Първичната крайна точка е средната промяна в зрителната острота на 2-та година. В допълнение, промяната в тежестта на диабетната ретинопатия (DR) е оценена въз основа на фотографии на фундуса като е използвана оценка на тежестта на DR (DRSS).

Protocol S е многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество, паралелно групово, неинфериорно проучване фаза III с включени 305 пациенти (394 проучени очи) с ПДР със или без ДМЕ на изходно ниво. Проучването сравнява ранибизумаб 0,5 mg интравитреални инжекции спрямо стандартно лечение с PRP. Общо 191 очи (48,5%) са рандомизирани на ранибизумаб 0,5 mg, а 203 очи (51,5%) са рандомизирани на PRP. Общо 88 очи (22,3%) са имали на изходно ниво ДМЕ: 42 (22,0%) и 46 (22,7%) очи съответно в групите на ранибизумаб и PRP.

В това проучване, средната промяна в зрителната острота на 2-рата година е +2,7 букви в групата на ранибизумаб, в сравнение с -0,7 букви в PRP групата. Разликата в средна стойност на най-малките квадрати е 3,5 букви (95% CI: [0,2 до 6,7]).

На 1-вата година 41,8% от очите имат подобрение в DRSS ≥ 2 стъпки, когато са лекувани с ранибизумаб (n = 189) спрямо 14,6% от очите, лекувани с PRP (n = 199). Изчислената разлика между ранибизумаб и лечението с лазер е 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]).

Таблица 7 Подобрение или влошаване в DRSS ≥ 2 или ≥ 3 стъпки на 1-вата година в Protocol S (LOCF метод)

На 1-вата година в групата на лечение с ранибизумаб в Protocol S подобрението ≥ 2 стъпки в DRSS в очите без ДМЕ (39,9%) съответства на това с ДМЕ на изходно ниво (48,8%).

Анализ на данните от 2-та година от Protocol S показва, че 42,3% (n = 80) от очите в групата на лечение с ранибизумаб имат подобрение ≥ 2 стъпки в DRSS спрямо изходното ниво в сравнение с 23,1% (n = 46) от очите в групата на PRP. В групата на лечение с ранибизумаб подобрение ≥ 2 стъпки в DRSS спрямо изходното ниво се наблюдава при 58,5% (n = 24) от очите с ДМЕ на изходно ниво и 37,8% (n = 56) от очите без ДМЕ.

DRSS също e оценен в три отделни, контролирани с активно вещество проучвания фаза III при ДМЕ (ранибизумаб 0,5 mg PRN спрямо лазер), включващи общо 875 пациенти, от които приблизително 75% са от азиатски произход. В метаанализ на тези проучвания 48,4% от

315 пациенти с DRSS скор, който може да се степенува, в подгрупата на пациентите с умерено тежка или още по-тежка непролиферативна DR (NPDR) на изходно ниво имат подобрение в DRSS ≥ 2 стъпки на 12-ия месец, когато са лекувани с ранибизумаб (n = 192) спрямо 14,6% от пациентите, лекувани с лазер (n = 123). Изчислената разлика между ранибизумаб и лечението с лазер е 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]). При 405 пациенти с DRSS, който може да се степенува, с умерено тежка или по-лека NPDR подобрение в DRSS ≥ 2 стъпки се наблюдава при 1,4% и 0,9%, съответно в групите на ранибизумаб и на лечение с лазер.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР са оценени в рандомизирани, двойнослепи, контролирани проучвания BRAVO и CRUISE, в които са включени пациенти с КВОР (n = 397) и ЦВОР (n = 392), съответно. И в двете проучвания при пациентите са прилагани инжекции с ранибизумаб 0,3 mg или 0,5 mg или с плацебо. След 6 месеца пациентите от контролните рамена на плацебо преминават на ранибизумаб 0,5 mg.

Основните измерители на резултатите от BRAVO и CRUISE са обобщени в Таблица 8 и Фигури 5 и 6.

Таблица 8 Резултати на 6-ия и 12-ия месец (BRAVO и CRUISE)

ap< 0,0001 и за двете проучвания

Фигура 5 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 6-ия и 12-ия месец (BRAVO)

Фигура 6 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 6-ия и 12-ия месец (CRUISE)

В двете проучвания подобряването на зрението е съпроводено от продължително и значимо намаляване на макулния едем, измерен чрез централната фовейна дебелина.

При пациенти с ЦВОР (CRUISE и продължение на основното проучване HORIZON): Пациентите, лекувани с плацебо през първите 6 месеца, които впоследствие получават ранибизумаб, не са постигнали сравнимо нарастване на зрителната острота на 24-ти месец (~6 букви) спрямо пациентите, лекувани с ранибизумаб от началото на проучването (~12 букви).

Наблюдават се статистически значими ползи, свързани с активност на близко и далечно разстояние в субскалите, съобщени от пациентите, оценено чрез NEI VFQ-25 при лечение с ранибизумаб спрямо контролната група.

Дългосрочната (24 месечна) клинична безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР, са оценени в проучванията BRIGHTER (КВОР) и CRYSTAL (ЦВОР). В двете проучвания участниците получават 0,5 mg ранибизумаб по схема PRN, прилагана според индивидуализирани критерии за „стабилност“. BRIGHTER е рандомизирано активно контролирано проучване с 3-рамена, което сравнява 0,5 mg ранибизумаб, прилаган като монотерапия или в комбинация с допълнителна лазерна фотокоагулация спрямо самостоятелното прилагане на лазерна фотокоагулация. След 6 месеца, участниците в рамото на лечение с лазер могат да получат

0,5 mg ранибизумаб. CRYSTAL е проучване с едно рамо на ранибизумаб 0,5 mg, прилаган като монотерапия.

Основните измерители на резултатите от BRIGHTER и CRYSTAL са представени в Таблица 9.

Таблица 9 Резултати на 6-ия и 24-ия месец (BRIGHTER и CRYSTAL)

В BRIGHTER ранибизумаб 0,5 mg с допълнителна лазерна терапия демонстрира неинфериорност спрямо ранибизумаб, приложен като монотерапия, от началото до 24-ия месец (95% CI -2,8, 1,4).

В двете проучвания на 1-ия месец се наблюдава бързо и статистически значимо намаляване на централната фовейна дебелина спрямо изходната. Този ефект се запазва до 24-ия месец.

Ефектът от лечението с ранибизумаб е подобен, независимо от наличието на ретинална исхемия. В BRIGHTER пациентите със (N = 46) или без исхемия (N = 133), лекувани с ранибизумаб, приложен като монотерапия, имат средна промяна на 24-ия месец съответно от

+15,3 и +15,6 букви спрямо изходните нива. В CRYSTAL пациентите със (N = 53) или без исхемия (N = 300), лекувани с ранибизумаб, приложен като монотерапия, имат средна промяна от съответно +15,0 и +11,5 букви спрямо изходните нива.

Ефект по отношение на подобрението на зрението се наблюдава при всички пациенти, лекувани с ранибизумаб 0,5 mg, приложен като монотерапия, независимо от продължителността на тяхното заболяване и в двете проучвания BRIGHTER и CRYSTAL. При пациентите с продължителност на заболяването < 3 месеца, се наблюдава повишаване на зрителната острота съответно с 13,3 и 10,0 букви на 1-ия месец и 17,7 и 13,2 букви на 24-ия месец съответно в BRIGHTER и CRYSTAL. Съответното подобрение на зрителната острота при пациентите с продължителност на заболяването ≥ 12 месеца е 8,6 и 8,4 букви в съответните проучвания. Трябва да се обмисли започване на лечение в момента на поставяне на диагнозата.

Дългосрочният профил на безопасност на ранибизумаб, наблюдаван в 24-месечни проучвания, е в съответствие с познатия профил на безопасност на ранибизумаб.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ранибизумаб 0,5 mg в предварително напълнена спринцовка не са проучвани при педиатрични пациенти.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ ранибизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при неоваскуларна ВДМ, зрителни нарушения, дължащи се на ДМЕ, зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР, зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ и диабетна ретинопатия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

След ежемесечно интравитреално приложение на ранибизумаб при пациенти с неоваскуларна ВМД, серумните концентрации на ранибизумаб са като цяло ниски, с максимални нива (Cmax) като цяло под концентрацията на ранибизумаб, необходима да инхибира биологичната активност на VEGF с 50% (11-27 ng/ml, оценено в in vitro изпитвания на клетъчната пролиферация). Cmax е дозозависим над дозовия диапазон от 0,05 до 1,0 mg/око. Серумните концентрации при ограничен брой пациенти с ДМЕ показват, че не може да се изключи леко повишаване на системната експозиция, спрямо наблюдаваните при пациенти с неоваскуларна ВДМ. Серумните концентрации на ранибизумаб при пациенти с ВОР са подобни или малко по-високи от наблюдаваните при пациенти с неоваскуларна ВДМ.

Въз основа на анализ на популационна фармакокинетика и изчезването на ранибизумаб от серума при пациенти с неоваскуларна ВДМ, лекувани с доза 0,5 mg, средният полуживот на витреално елиминиране на ранибизумаб е приблизително 9 дни. Предвидено е при ежемесечно интавитреално приложение на ранибизумаб 0,5 mg/око, серумния Cmax на ранибизумаб, получен приблизително 1 ден след приложението, да е в границите на 0,79 и 2,90 ng/ml, и Cmin да е в рамките на 0,07 и 0,49 ng/ml. Предвидено е серумните концентрации на ранибизумаб да са приблизително 90 000 пъти по-ниски от витреалните концентрации на ранибизумаб.

Пациенти с бъбречно увреждане: Не са провеждани официални проучвания за оценка фармакокинетиката на ранибизумаб при пациенти с бъбречно увреждане. В популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с неоваскуларна ВДМ 68% (136 от 200) от пациентите са имали бъбречно увреждане (46,5% леко [50-80 ml/min], 20% умерено [30-50 ml/min] и 1,5% тежко [<30 ml/min]). При пациенти с ВОР 48,2% (253 от 525) са имали бъбречно увреждане

(36,4% леко, 9,5% умерено и 2,3% тежко). Системният клирънс е бил леко занижен, но това не е достигнало статистическа значимост.

Чернодробно увреждане: Не са провеждани официални проучвания с цел да се оцени фармакокинетиката на ранибизумаб при пациенти с чернодробно увреждане.

α,α-трехалоза дихидрат

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Хистидин

Полисорбат 20 Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

18 месеца

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в нейния запечатан блистер, в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди употреба неотвореният блистер може да се съхранява на стайна температура (25 °С) до 24 часа.

0,165 ml стерилен разтвор в предварително напълнена спринцовка (циклоолефинов полимер) с глава на бутало от хлоробутилова гума с i-coating^TM (покритие от силиконова смола) и капачка на спринцовката, състояща се от полупрозрачен, защитен срещу подправяне твърд запечатващ пръстен с капачка от хлоробутилова гума, с накрайник тип луер-лок. Предварително напълнената спринцовка има стъбло на бутало и място за пръстите, и е опакована в запечатан блистер.

Опаковка с една предварително напълнена спринцовка.

Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба. Предварително напълнената спринцовка е стерилна. Не използвайте продукта, ако целостта на опаковката е нарушена. Стерилността на предварително напълнената спринцовка не може да се гарантира, ако блистерът не е запечатан. Не използвайте предварително напълнената спринцовка, ако разтворът е с променен цвят, мътен или съдържа видими частици.

Предварително напълнената спринцовка съдържа повече от препоръчителната доза от 0,5 mg. Използваемият обем на предварително напълнената спринцовка (0,1 ml), не трябва да се използва целият. Излишъкът от обема трябва да се отстрани преди прилагане на инжекцията. Инжектирането на целия обем на предварително напълнената спринцовка може да доведе до предозиране. За да отстраните въздушните мехурчета, заедно с излишъка от лекарствения продукт, бавно натиснете буталото, докато ръбът под свода на гумената гумената глава на буталото се изравни с черната линия за дозата на спринцовката (което отговаря на 0,05 ml, т.е. 0,5 mg ранибизумаб).

При интравитреално инжектиране трябва да се използва стерилна игла 30G x ½.

За да подготвите Vislyfa за интравитреално приложение, моля, придържайте се към указанията

за употреба:

1. Предварително напълнената спринцовка е стерилна и е само за прилагане на единична доза. Не използвайте продукта, ако целостта на опаковката е нарушена или е подправена.

2. За да подготвите Vislyfa за интравитреално приложение, спазвайте тези указания за употреба. Прочетете внимателно всички указания, преди да използвате предварително напълнената спринцовка.

3. Отварянето на запечатания блистер и всички следващи стъпки трябва да се извършват при асептични условия.

4. При интравитреално инжектиране трябва да се използва стерилна игла с размер 30

1. Разтворът на РАНИБИЗУМАБ трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледокафеникав на цвят.

2. Не използвайте предварително напълнената спринцовка, ако:

   • капачката на спринцовката е отделена от луер-лока;

   • спринцовката е повредена;

   • има видими частици, помътняване или промяна на цвета.

1. Прикрепете здраво стерилна инжекционна игла 30G x ½ инча към спринцовката, като я завиете плътно към луер-лока (вж. Фигура 4).

2. Внимателно отстранете капачката на иглата, като я издърпате.

1. Дръжте спринцовката с насочена нагоре игла.

2. Ако има някакви въздушни мехурчета, внимателно почукайте спринцовката с пръст, докато мехурчетата се изкачат нагоре (вж. Фигура 5).

1. Задръжте спринцовката на нивото на очите си и внимателно натиснете буталото, докато ръбът под свода на гумената глава на буталото се изравни с маркировката за дозата от 0,05 ml (вж. Фигура 6).

1. Процедурата на инжектиране трябва да се извърши при асептични условия.

2. Инжекционната игла трябва да се въведе 3,5-4,0 mm зад лимба във витреалната кухина, като се избягва хоризонталния меридиан и се насочва към центъра на очната ябълка.

3. Инжектирайте бавно, докато гумената глава на буталото достигне дъното на спринцовката, доставяйки обем от 0,05 ml.

4. След инжектирането не поставяйте отново капачката на спринцовката и не я отделяйте от иглата. Изхвърлете използваната спринцовка заедно с иглата в контейнер за остри предмети или съгласно местните изисквания.