Vargatef 150 mg - Capsule, soft
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vargatef 150 mg
Vargatef е показан в комбинация с доцетаксел за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал метастатичен или локално рецидивирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с туморна хистология на аденокарцином, след първа линия химиотерапия.
Лечението с Vargatef трябва да бъде започнато и да се контролира от лекар с опит в прилагането на противораково лечение.
Дозировка
Препоръчителната доза нинтеданиб е 200 mg два пъти дневно, приложени през интервал приблизително 12 часа, за дните от 2 до 21 от стандартния 21-дневен цикъл на лечение с доцетаксел.
Vargatef не трябва да се приема в един и същ ден с приложението на химиотерапията с доцетаксел (= ден 1).
Ако бъде пропусната една доза нинтеданиб, приложението му трябва да бъде възобновено от следващия планов прием при препоръчителната доза. Индивидуалните дневни дози нинтеданиб не трябва да бъдат повишавани над препоръчителната доза за компенсиране на пропуснати
дози. Не трябва да се надвишава препоръчителната максимална дневна доза 400 mg.
Пациентите могат да продължат терапията с нинтеданиб след преустановяване приема на доцетаксел, докато се наблюдава клинична полза или докато се прояви неприемлива токсичност.
Относно дозировката, начините на приложение и модификациите на дозата доцетаксел, моля, вижте съответната продуктова информация за доцетаксел.
Корекции на дозата
Като начална мярка за овладяване на нежеланите реакции (вж. Таблици 1 и 2) лечението с нинтеданиб трябва да бъде временно преустановено до отзвучаване на конкретната нежелана реакция до нива, които позволяват продължаване на терапията (до степен 1 или изходно ниво).
Лечението с нинтеданиб може да бъде възобновено при по-ниска доза. Препоръчват се корекции на дозата със стъпка 100 mg на ден (т.е. 50 mg намаление при всеки следващ прием) на базата на индивидуалната безопасност и поносимост, както е описано в Таблица 1 и Таблица 2.
Ако нежеланата(ите) реакция(и) все още персистира(т), т.е. ако пациентът не понася доза 100 mg два пъти дневно, лечението с Vargatef трябва да бъде окончателно преустановено. В
случай на конкретни повишения на стойностите на аспартат аминотрансферазата (AST)/аланин аминотрансферазата (ALT) до > 3 × горната граница на нормата (ГГН), успоредно с повишение на общия билирубин до ≥ 2 × ГГН и алкалната фосфатаза (ALP) < 2 × ГГН (вж. Таблица 2), лечението с Vargatef трябва да бъде прекъснато. Ако няма установена някаква друга причина, приложението на Vargatef трябва да бъде окончателно преустановено (вж. още точка 4.4).
Таблица 1: Препоръчителни корекции на дозата Vargatef (нинтеданиб) в случай на диария, повръщане и други нехематологични или хематологични нежелани реакции
| Нежелана реакция по CTCAE* | Корекция на дозата |
| Диария ≥ степен 2 за повече от | След прекъсване на лечението и възстановяване до степен 1 или изходно ниво, намаляване на дозата от 200 mg два пъти дневно на 150 mg два пъти дневно и – ако е необходимо 2ро намаление на дозата – от150 mg два пъти дневно, на 100 mg два пъти дневно. |
| 7 последователни дни въпреки | |
| противодиарийното лечение | |
| ИЛИ | |
| Диария ≥ степен 3 въпреки | |
| противодиарийното лечение | |
| Повръщане ≥ степен 2 | |
| И/ИЛИ | |
| Гадене ≥ степен 3 | |
| въпреки антиеметичното лечение | |
| Други нехематологични или хематологични | |
| нежелани реакции ≥ степен 3 |
* CTCAE: Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Таблица 2: Препоръчителни корекции на дозата Vargatef (нинтеданиб) в случай на повишение на AST и/или ALT и билирубина
| Повишение на AST / ALT и билирубина | Корекция на дозата |
| Повишение на стойностите на AST и/или ALT до > 2,5 × ГГН успоредно с повишение на билирубина общия билирубин до ≥ 1,5 × ГГН ИЛИПовишение на стойностите на AST и/или ALT до > 5 × ГГН | След прекъсване на лечението и възстановяване на стойностите на трансаминазите до ≤ 2,5 × ГГН успоредно с повишение на билирубина до нормата, намаляване на дозата от 200 mg два пъти дневно на 150 mg два пъти дневно и – ако е необходимо 2ро намаление на дозата – от 150 mg два пъти дневно на 100 mg два пътидневно. |
| Повишение на стойностите на AST и/или ALT до > 3 × ГГН успоредно с повишение на общия билирубин до ≥ 2 × ГГН иALP < 2 × ГГН | Ако няма установена някаква друга причина, приложението на Vargatef трябва да бъде окончателно преустановено |
AST: аспартат аминотрансфераза; ALT: аланин аминотрансфераза ALP: алкална фосфатаза; ГГН: горна граница на нормата.
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Vargatef при деца на възраст 0 до 18 години не са установени.
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Като цяло, не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността при пациенти в старческа възраст.
При основното изпитване 1199.13, 85 пациенти (12,9 % от пациентите с хистология на аденокарцином) са на възраст ≥ 70 години (медиана на възрастта: 72 години, диапазон: 70-80 години) (вж. точка 5.1).
Не се налага корекция на началната доза при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Раса и телесно тегло
На базата на популационни фармакокинетични (ФК) анализи, не се налагат a priori корекции на дозата Vargatef (вж. точка 5.2). Данните за безопасността при пациенти от афроамерикански произход са ограничени.
Бъбречно увреждане
По-малко от 1 % от единична доза нинтеданиб се екскретира чрез бъбреците (вж. точка 5.2). Не се налага корекция на началната доза при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на нинтеданиб не са проучени при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).
Чернодробно увреждане
Нинтеданиб се елиминира основно чрез екскреция с жлъчката/фецеса (> 90 %). Експозицията е повишена при пациенти с чернодробно увреждане (клас A по Child Pugh, клас B по Child Pugh; вж. точка 5.2). Не се налага корекция на началната доза при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child Pugh) на базата на клиничните данни. Налични са ограничени данни по отношение на безопасността при 9 пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh) са недостатъчни за характеризиране на тази популация. Не са проучени безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на нинтеданиб при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh). Не се препоръчва лечение с Vargatef при пациентите с умерена (клас B по Child Pugh) и тежка (клас C по Child Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Начин на приложение
Капсулите Vargatef трябва да се приемат перорално, за предпочитане с храна, да се поглъщат цели с вода и да не се дъвчат. Капсулата не трябва да се отваря или смачква (вж. точка 6.6).
Свръхчувствителност към нинтеданиб, към фъстъци или соя, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Стомашно-чревни нарушения
Най-често съобщаваната стомашно-чревна нежелана реакция е диария, която се появява в тясна времева връзка с приложението на доцетаксел (вж. точка 4.8). При клиничното изпитване LUME-Lung 1 (вж. точка 5.1) болшинството пациенти са имали умерена диария.
В постмаркетинговия период се съобщава за сериозни случаи на диария, водеща до дехидратация и електролитни нарушения, при лечение с нинтеданиб. Лечението на диарията трябва да започва при първите й признаци с адекватно хидратиране и противодиарийни лекарствени продукти, напр. лоперамид, и може да се наложи прекъсване, намаляване на дозата или преустановяване на терапията с Vargatef (вж. точка 4.2).
Често съобщавани стомашно-чревни нежелани реакции са гадене и повръщане, в повечето случаи леки до умерени по тежест (вж. точка 4.8). Възможно е въпреки подходящите поддържащи грижи да се наложат прекъсване на терапията, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Vargatef (вж. точка 4.2). Поддържащите грижи при гадене и повръщане могат да включват лекарствени продукти с антиеметични свойства, напр. глюкокортикоиди, антихистамини или антагонисти на 5-HT3 рецепторите, и адекватно хидратиране.
В случай на дехидратация се налага приложение на електролити и течности. Ако се развият съответни стомашно-чреви нежелани събития, трябва да се проследяват плазмените нива на електролитите. Възможно е да се наложи прекъсване на терапията, понижаване на дозата или преустановяване на лечението с Vargatef (вж. точка 4.2).
Неутропения и сепсис
По-висока честота на неутропения степен ≥ 3 по CTCAE е наблюдавана при пациенти, лекувани с Vargatef в комбинация с доцетаксел, в сравнение с лечение само с доцетаксел. Наблюдавани са последващи усложнения като сепсис или фебрилна неутропения (включително летални случаи).
Трябва да се проследява кръвната картина по време на терапията, особено по време на комбинираното лечение с доцетаксел. Трябва да се прави често проследяване на пълната кръвна картина в началото на всеки цикъл на лечение и около надира при пациентите, получаващи лечение с нинтеданиб в комбинация с доцетаксел, и според клиничните показания след приложението на последния цикъл от комбинираното лечение.
Чернодробна функция
Поради повишена експозиция рискът от нежелани събития може да бъде повишен при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child Pugh; вж. точки 4.2 и 5.2). Налични са ограничени данни по отношение на безопасността при 9 пациенти с хепатоцелуларен карцином и умерена степен на чернодробно увреждане, определено като клас B по Child Pugh. Въпреки че при тези пациенти няма съобщения за неочаквани находки по отношение на безопасността, данните са недостатъчни, за да се направи препоръка за лечение на пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Ефикасността на нинтеданиб не е проучена при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh). Не са проучени безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на нинтеданиб при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh). Не се препоръчва лечение с
Vargatef при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
При лечение с нинтеданиб са наблюдавани случаи на лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, включително тежка степен на чернодробно увреждане с летален изход.
Повишенията на чернодробните ензими (ALT, AST, ALP, гама-глутамилтрансфераза (GGT)) и билирубина в повечето случаи са обратими след намаляване на дозата или прекъсване на лечението.
Нивата на трансаминазите, ALP и билирубина трябва да бъдат изследвани преди започването на комбинираното лечение с Vargatef плюс доцетаксел. Стойностите трябва да бъдат проследявани според клиничните показания или периодично по време на лечението, т.е. във фазата на комбинираното лечение с доцетаксел в началото на всеки цикъл на лечение и ежемесечно, ако лечението с Vargatef продължи като монотерапия след преустановяване на приложението на доцетаксел.
Ако бъдат измерени съответни повишения на чернодробните ензими, може да се наложи прекъсване на терапията, намаляване на дозата или преустановяване на лечението с Vargatef (вж. точка 4.2). Трябва да се потърсят и други причини за повишаване на чернодробните ензими и при нужда да се предприемат съответни мерки. В случай на конкретни промени в стойностите на чернодробните показатели (AST/ALT > 3 × ГГН; общ билирубин ≥ 2 × ГГН и ALP < 2 × ГГН), лечението с Vargatef трябва да бъде прекъснато. Ако няма установена някаква друга причина, приложението на Vargatef трябва да бъде окончателно преустановено
(вж. точка 4.2).
При пациенти с ниско телесно тегло (< 65 kg), пациенти от азиатски произход и пациенти от женски пол има по-висок риск от повишаване на нивата на чернодробните ензими.
Експозицията на нинтеданиб се повишава линейно с възрастта на пациента, което може да доведе и до по-висок риск от повишаване на нивата на чернодробните ензими (вж. точка 5.2). Препоръчва се внимателно проследяване при пациенти с тези рискови фактори.
Бъбречна функция
При употребата на нинтеданиб има съобщения за случаи на бъбречно увреждане/недостатъчност, в някои случаи с летален изход (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават по време на терапията с нинтеданиб, със специално внимание при пациентите, при които има рискови фактори за бъбречно увреждане/недостатъчност. В случай на бъбречно увреждане/недостатъчност, трябва да се обмисли корекция на терапията (вж. точка 4.2 Корекции на дозата).
Кръвоизлив
Инхибирането на VEGFR може да е свързано с повишен риск от кървене. При клиничното изпитване (LUME-Lung 1; вж. точка 5.1) с Vargatef честотата на кървене в двете рамена на лечение е сравнима (вж. точка 4.8). Най-честото събитие на кървене е лек до умерен епистаксис. Болшинството летални събития на кървене са свързани с тумора. Не е установен дисбаланс на събитията на кървене от дихателната система или леталните кръвоизливи и няма съобщения за интрацеребрално кървене.
Пациентите с неотдавнашно белодробно кървене (> 2,5 ml червена кръв), както и пациентите с централно разположени тумори с рентгенографски данни за локално инвазиране в големи кръвоносни съдове или рентгенографски данни за кавитирани или некротични тумори са изключени от тези клинични изпитвания. По тази причина не се препоръчва тези пациенти да бъдат лекувани с Vargatef.
В постмаркетинговия период се съобщава за несериозни и сериозни събития на кървене, някои от които с летален изход, включително при пациенти, които са или не са на антикоагулантна терапия или на лечение с други лекарствени продукти, които могат да причинят кървене (за данни от клиничните изпитвания вж. също “Терапевтична антикоагулация” по-долу). В случай на кървене трябва да се обмисли корекция на дозата, прекъсване или преустановяване на
лечението на базата на клиничната оценка (вж. точка 4.2). Събитията на кървене от постмаркетинговия период включват, но не се ограничават до органите на стомашно-чревната, респираторната и централната нервна система, като най-чести са респираторните събития.
Терапевтична антикоагулация
Липсват данни от клинични изпитвания за пациенти с наследствено предразположение към кървене или за пациенти, получаващи пълна доза антикоагулантно лечение преди започване лечение с Vargatef (за постмаркетинговия опит вж. “Кръвоизлив” по-горе). При пациенти на дългосрочна терапия с ниска доза нискомолекулни хепарини или ацетилсалицилова киселина не е наблюдавана повишена честота на кървене. Позволено е пациенти, при които настъпват тромбоемболични събития по време на лечението и които се нуждаят от антикоагулантно лечение, да продължат лечението с Vargatef и при тях не е установена повишена честота на събитията на кървене. Пациентите, които приемат съпътстващо антикоагулантно лечение, като варфарин или фенпрокумон, трябва да бъдат проследявани редовно за промени в протромбиновото време, международно нормализирано съотношение (INR) и клинично проявени епизоди на кървене.
Мозъчни метастази
Стабилни мозъчни метастази
Не е наблюдавана повишена честота на мозъчно кървене при пациенти с адекватно предварително лекувани мозъчни метастази, които са стабилни в продължение на ≥ 4 седмици преди началото на лечението с Vargatef. Такива пациенти обаче трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на мозъчно кървене.
Активни мозъчни метастази
Пациентите с активни мозъчни метастази са изключени от клиничните изпитвания и при тях не се препоръчва лечение с Vargatef.
Венозна тромбоемболия
Пациентите, лекувани с Vargatef, имат повишен риск от венозна тромбоемболия, включително белодробна емболия и дълбока венозна тромбоза. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за тромбоемболични събития. Трябва да се внимава особено много при пациенти с допълнителни рискови фактори за тромбоемболични събития. Употребата на Vargatef трябва да бъде преустановена при пациенти с животозастрашаващи венозни тромбоемболични реакции.
Артериални тромбоемболични събития
Честотата на артериалните тромбоемболични събития е сравнима между двете рамена на лечение при изпитването фаза 3 1199.13 (LUME-Lung 1). Пациентите с анамнеза за скорошен инфаркт на миокарда или инсулт са изключени от това изпитване. Наблюдавана е обаче повишена честота на артериални тромбоемболични събития при пациенти с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), лекувани с монотерапия с нинтеданиб. Необходимо е повишено внимание при лечението на пациенти с по-висок сърдечносъдов риск, включително установена исхемична болест на сърцето. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти, при които се развиват признаци или симптоми на остра миокардна исхемия.
Аневризми и артериални дисекации
Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди започването на лечение с Vargatef трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.
Стомашно-чревни перфорации и исхемичен колит
Честотата на стомашно-чревна перфорация е сравнима между рамената на лечение при клиничното изпитване. На базата на механизъма на действие, обаче, пациентите, лекувани с Vargatef, могат да имат повишен риск от стомашно-чревни перфорации. В постмаркетинговия период при лечение с нинтеданиб има съобщения за случаи на стомашно-чревни перфорации и
исхемичен колит, някои от които летални. Необходимо е особено внимание при лечение на пациенти с предходна абдоминална оперативна интервенция или анамнеза за скорошна перфорация на кух орган. По тази причина лечение с Vargatef трябва да се започва само най-малко 4 седмици след голяма операция. Терапията с Vargatef трябва да се преустанови
окончателно при пациенти, които развият стомашно-чревна перфорация. При пациенти, които развият исхемичен колит, приемът на Vargatef трябва да се преустанови, като лечението с Vargatef по изключение може да се започне отново след пълно отшумяване на исхемичния колит и внимателна оценка на състоянието на пациента и на други рискови фактори.
Протеинурия в диапазона при нефрозен синдром
Много малко случаи на протеинурия в диапазона при нефрозен синдром са съобщени в постмаркетинговия период. Хистологичните находки в отделни случаи съответстват на гломерулна микроангиопатия, със или без бъбречни тромби. Обратимост на симптомите е наблюдавана след спиране на Vargatef. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти, които развият признаци или симптоми на нефрозен синдром.
Синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES)
Има няколко постмаркетингови съобщения за синдром на задна обратима енцефалопатия (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
PRES е неврологично разстройство (потвърдено с изследване с ядрено-магнитен резонанс), което може да се прояви с главоболие, хипертония, зрителни нарушения, гърч, летаргия, обърканост и други зрителни и неврологични разстройства и което може да бъде с летален изход. Има съобщения за PRES при други VEGF инхибитори.
Ако има съмнения за PRES, лечението с нинтеданиб трябва да бъде преустановено. Липсват данни за повторно започване на лечение с нинтеданиб при пациенти, които преди това са имали PRES, и то зависи от препоръката на лекаря.
Усложнения при зарастване на рани
На базата на механизма на действие нинтеданиб може да наруши зарастването на рани. Не е наблюдавана повишена честота на нарушено зарастване на рани при изпитването
LUME-Lung 1. Не са провеждани специални изпитвания за ефекта на нинтеданиб върху зарастването на рани. По тази причина лечението с Vargatef трябва да се започва или – в случай на периоперативно прекъсване – възобновява само на базата на клиничната оценка за адекватно зарастване на раните.
Ефект върху QT интервала
В програмата за клинични изпитвания не е наблюдавано удължаване на QT интервала при лечение с нинтеданиб (вж. точка 5.1).
За няколко други тирозинкиназни инхибитори е известно, че оказват ефект върху QT интервала, поради което трябва да се внимава при приложение на нинтеданиб при пациенти, които може да развият удължаване на QTc.
Алергична реакция
Известно е, че хранителните продукти със соя причиняват алергични реакции, включително тежка анафилаксия, при хора с алергия към соя. Пациентите с известна алергия към фъстъчен протеин са с повишен риск от тежки реакции към препарати, съдържащи соя.
Специални популации
В изпитване 1199.13 (LUME-Lung 1) е наблюдавана по-висока честота на сериозни нежелани реакции при пациенти, лекувани с нинтеданиб плюс доцетаксел и с телесно тегло под 50 kg в сравнение с пациенти с тегло ≥ 50 kg; обаче броят на пациентите с телесно тегло под 50 kg е малък. Поради това се препоръчва внимателно проследяване при пациенти с тегло < 50 kg.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
P-гликопротеин (P-gp)
Нинтеданиб е субстрат на P-gp (вж. точка 5.2). Едновременното приложение с мощния инхибитор на P-gp кетоконазол повишава експозицията на нинтеданиб 1,61 пъти на базата на AUC и 1,83 пъти на базата на Cmax при едно специално проучване за взаимодействията от типа
„лекарство-лекарство“. При едно проучване за взаимодействията от типа
„лекарство-лекарство“с мощния индуктор на P-gp рифампицин, експозицията на нинтеданиб намалява до 50,3 % на базата на AUC и до 60,3 % на базата на Cmax при едновременно приложение с рифампицин в сравнение с приложението само на нинтеданиб. При едновременно приложение с нинтеданиб мощните инхибитори на P-gp (напр. кетоконазол или еритромицин) може да увеличат експозицията на нинтеданиб. В такива случаи пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за поносимост към нинтеданиб. За овладяване на нежеланите реакции може да се наложи прекъсване, понижаване на дозата или преустановяване на терапията с Vargatef (вж. точка 4.2).
Мощните индуктори на P-gp (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) може да намалят експозицията на нинтеданиб. Едновременното приложение с нинтеданиб трябва да бъде обмислено внимателно.
Цитохром (CYP)-ензими
Само малка част от биотрансформацията на нинтеданиб се осъществява чрез CYP метаболитни пътища. Нинтеданиб и неговите метаболити, свободната киселинна група BIBF 1202 и нейният глюкуронид BIBF 1202 глюкуронид, не инхибират или индуцират CYP ензими при предклиничните проучвания (вж. точка 5.2). По тази причина се приема, че вероятността за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“с нинтеданиб на базата на CYP метаболизъм е ниска.
Едновременно приложение с други лекарствени продукти
Едновременното приложение на нинтеданиб с доцетаксел (75 mg/m²) не променя фармакокинетиката на нито един от двата лекарствени продукта в значима степен.
Едновременното приложение на нинтеданиб с перорални хормонални контрацептиви не променя фармакокинетиката на пероралните хормонални контрацептиви в значима степен (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Нинтеданиб може да причини увреждане на фетуса при хора (вж. точка 5.3). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават лечение с Vargatef, и да използват високоефективни контрацептивни методи при започване, по време на и поне 3 месеца след последната доза Vargatef. Нинтеданиб не повлиява значимо плазмената експозиция на етинилестрадиол и левоноргестрел (вж. точка 5.2). Ефикасността на пероралните хормонални контрацептиви може да бъде компрометирана от повръщане и/или диария или други състояния, при които абсорбцията може да бъде повлияна. Жените, които приемат перорални хормонални контрацептиви, при такива състояния трябва да бъдат посъветвани да използват алтернативeн високоефективен контрацептивен метод.
Бременност
Няма информация относно употребата на Vargatef при бременни жени, но предклиничните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност на това активно вещество
(вж. точка 5.3). Понеже нинтеданиб може да причини увреждане на фетуса и при хора, той не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение. Тестове за бременност трябва да бъдат направени поне преди лечението с Vargatef.
Пациентките трябва да бъдат посъветвани да информират своя лекар или фармацевт, ако забременеят по време на терапията с Vargatef.
Ако пациентката забременее по време на приема на Vargatef, тя трябва да бъде информирана за потенциалната опасност за фетуса. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението с Vargatef.
Кърмене
Няма информация за екскрецията на нинтеданиб и неговите метаболити в кърмата. Предклиничните проучвания показват, че малки количества нинтеданиб и метаболитите му (≤ 0,5 % от приложената доза) се екскретират в млякото на плъхове в период на лактация. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Vargatef.
Фертилитет
На базата на предклиничните проучвания няма данни за нарушение на фертилитета при мъжки животни (вж. точка 5.3). Няма данни от хора или животни за евентуални ефекти на нинтеданиб върху фертилитета при жени.
Vargatef повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни, когато шофират или работят с машини по време на лечението с Vargatef.
Резюме на профила на безопасност
Представените в точките по-долу данни за безопасност са на базата на глобалното, двойносляпо, рандомизирано основно изпитване фаза 3 1199.13 (LUME-Lung 1), сравняващо лечението с нинтеданиб плюс доцетаксел срещу плацебо плюс доцетаксел при пациенти с локално авансирал или метастатичен, или рецидивиращ НДКРБД след първа линия химиотерапия, и въз основа на данните, наблюдавани през постмаркетинговия период.
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР), специфични за нинтеданиб, са диария, повишени стойности на чернодробните ензими (ALT и AST) и повръщане. Таблица 3 дава обобщение на нежеланите реакции по системо-органeн клас (СОК). За информация относно поведението при избрани нежелани реакции, вижте точка 4.4. По-долу е представена информация за избрани нежелани реакции, наблюдавани при изпитването LUME-Lung 1.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 3 обобщава честотите на нежеланите лекарствени реакции, за които се съобщава при основното изпитване LUME-Lung 1 при пациенти с НДКРБД с туморна хистология на аденокарцином (n = 320) или от постмаркетинговия период. Следните термини са използвани за класифициране на НЛР в зависимост от честотата: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Обобщение на НЛР според категорията по честота
| Системо-органен клас | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 < 1/10) | Нечести (≥ 1/1 000< 1/100) | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Фебрилнанеутропения, абсцеси, сепсис | |||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Неутропения (вкл. фебрилна неутропения) | Тромбоцитопения | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит, нарушения на електролитниябаланс | Дехидратация, намалено тегло | ||
| Нарушения на нервната система | Периферна невропатия | Главоболие1) | Синдром на заднаобратима енцефалопатия | |
| Сърдечни нарушения | Инфаркт на миокарда (вж.точка 4.4) | |||
| Съдови нарушения | Кървене1)(вж. точка 4.4) | Венозна тромбоемболия3), хипертония | Аневризми и артериални дисекации | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария, повръщане, гадене, абдоминалнаболка | Перфорация1), панкреатит2) | Колит | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза (ALT),повишена аспартат аминотрансфераза (AST),повишена алкалнафосфатаза в кръвта (ALP) | Хипербилирубине-мия, повишена гама-глутамилтрансфераза (GGT) | Лекарство-индуцирано чернодробно увреждане | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Мукозит (включително стоматит), обрив,алопеция1) | Пруритус | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Протеинурия1) | Бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4) |
1) В клиничните изпитвания честотата не е повишена при пациенти, лекувани с нинтеданиб плюс доцетаксел в сравнение с плацебо плюс доцетаксел.
2) Има съобщения за събития на панкреатит при пациенти, приемащи нинтеданиб за лечението на ИБФ и НДКРБД. По-голямата част от тези събития са съобщени за пациенти при показанието ИБФ.
3) Има съобщени случаи на белодробна емболия.
Описание на избрани нежелани реакции
Диария
Диария възниква при 43,4 % (≥ степен 3: 6,3 %) от пациентите с аденокарцином в рамото на лечение с нинтеданиб. Болшинството нежелани реакции се появяват в тясна времева връзка с приложението на доцетаксел. Повечето пациенти се възстановяват от диарията след прекъсване на лечението, противодиарийна терапия и намаляване на дозата на нинтеданиб.
Вижте точки 4.4 и 4.2 съответно за препоръчителните мерки и корекции на дозата при диария.
Повишаване на нивата на чернодробните ензими и хипербилирубинемия
Свързани с черния дроб нежелани реакции възникват при 42,8 % от лекуваните с нинтеданиб пациенти. Приблизително една трета от тези пациенти имат свързани с черния дроб нежелани реакции ≥ степен 3. При пациенти с повишени стойности на чернодробните показатели използването на утвърдената схема за стъпаловидно понижаване на дозата е подходящата мярка и преустановяване на лечението се налага само при 2,2 % от пациентите. При повечето пациенти повишенията на чернодробните показатели са обратими.
За информация относно специални популации, препоръчителни мерки и корекции на дозата в случай на повишени чернодробни ензими и билирубин вижте съответно точки 4.4 и 4.2.
Неутропения, фебрилна неутропения и сепсис
Има съобщения за сепсис и фебрилна неутропения като последващи усложнения на неутропения. Честотите на сепсис (1,3 %) и фебрилна неутропения (7,5 %) са повишени при лечение с нинтеданиб в сравнение с рамото на лечение с плацебо. Важно е по време на терапията да се проследява кръвната картина на пациента и по-специално по време на комбинираното лечение с доцетаксел (вж. точка 4.4).
Кървене
В постмаркетинговия период се съобщава за несериозни и сериозни събития на кървене, някои от които с летален изход, включително при пациенти, които са или не са на антикоагулантна терапия или на лечение с други лекарствени продукти, които могат да причинят кървене.
Събитията на кървене от постмаркетинговия период включват, но не се ограничават до органите на стомашно-чревната, респираторната и централната нервна система, като най-чести са респираторните събития (вж. също точка 4.4).
Перфорация
Както се очаква поради механизма му на действие, може да настъпи перфорация при пациенти на лечение с нинтеданиб. Честотата на пациентите със стомашно-чревна перфорация обаче е ниска.
Периферната невропатия
Известно е също, че при лечение с доцетаксел се появява периферна невропатия. Съобщава се за периферна невропатия при 16,5 % от пациентите в рамото на плацебо и при 19,1 % от пациентите в рамото на нинтеданиб.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот или лечение при предозиране с нинтеданиб. Най-високата единична доза нинтеданиб, прилагана при проучванията фаза I, е 450 mg веднъж дневно. В допълнение,
2-ма пациенти са с предозиране до максимум 600 mg два пъти дневно (b.i.d.) до осем дни. Наблюдаваните нежелани събития са сходни с познатия профил на безопасност на нинтеданиб, т.е. повишени чернодробни ензими и стомашно-чревни симптоми. И двамата пациенти се възстановяват от тези нежелани реакции. В случай на предозиране лечението трябва да се прекъсне и да се започнат подходящи общи поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Vargatef 150 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX09.
Механизъм на действие
Нинтеданиб е троен ангиокиназен инхибитор, блокиращ рецепторите за съдовия ендотелиален растежен фактор (vascular endothelial growth factor receptors – VEGFR 1-3), рецепторите за тромбоцитния растежен фактор (platelet-derived growth factor receptors – PDGFR α и ß) и рецепторите за фибробластния растежен фактори (fibroblast growth factor receptors – FGFR 1-3). Нинтеданиб се свързва конкурентно към свързващия аденозин трифосфат (АТФ) джоб на тези рецептори и блокира вътреклетъчното предаване на сигнали, което е ключово за пролиферацията и оцеляването на ендотелните, както и на периваскуларните клетки (перицити и съдови гладкомускулни клетки). В допълнение се инхибират Fms-подобната тирозин-протеин киназа (Flt)-3, лимфоцит-специфичната тирозин-протеин киназа (Lck) и протоонкоген тирозин-протеин киназа Src (Src).
Фармакодинамични ефекти
Туморната ангиогенеза е основно свойство, спомагащо туморния растеж, прогресията и образуването на метастази и се отключва основно от освобождаване на проангиогенни фактори, които се секретират от туморните клетки (т.е. VEGF и bFGF), за да привличат ендотелните клетки на гостоприемника, както и периваскуларните клетки с цел улесняване на доставката на кислород и хранителни вещества чрез съдовата система на гостоприемника. В предклинични модели на заболяването нинтеданиб, като самостоятелно средство, ефективно се намесва в образуването и поддръжката на туморната съдова система, което води до потискане на туморния растеж и туморна стаза. В частност лечението на туморни ксенографти с нинтеданиб води до бързо намаляване на туморната микросъдова плътност, перицитното съдово покритие и туморната перфузия.
Образни изследвания чрез ядрено-магнитен резонанс с динамично контрастно усилване (Dynamic contrast enhanced (DCE)-ЯМР)) показват антиангиогенен ефект на нинтеданиб при хора. Той не е чисто дозoзависим, но повечето отговори са наблюдавани при дози ≥ 200 mg. Логистичната регресия показва статистически значима връзка на антиангиогенния ефект с експозицията на нинтеданиб. DCE-ЯМР ефекти са наблюдавани 24-48 часа след първия прием на лекарствения продукт и се запазват или дори се засилват след продължително лечение в течение на няколко седмици. Не е установена корелация между DCE-ЯМР отговора и последващото клинично значимо намаление на размера на прицелните лезии, но DCE-ЯМР отговорът е свързан със стабилизиране на заболяването.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасност при основното изпитване фаза 3 LUME-Lung 1
Ефикасността и безопасността на Vargatef са проучени при 1 314 възрастни пациенти с локално авансирал, метастатичен или рецидивиращ НДКРБД след една предходна линия на химиотерапия. „Локално рецидивиращ“ се дефинира като локален рецидив на тумора без наличие на метастази при включване в изпитването. Изпитването включва 658 пациенти
(50,1 %) с аденокарцином, 555 пациенти (42,2 %) с плоскоклетъчен карцином и 101 пациенти (7,7 %) с други хистологични типове тумори.
Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават нинтеданиб 200 mg перорално два пъти дневно в комбинация със 75 mg/m2 доцетаксел интравенозно на всеки 21 дни (n = 655) или плацебо перорално два пъти дневно в комбинация със 75 mg/m2 доцетаксел на всеки 21 дни (n = 659). Рандомизирането е стратифицирано в зависимост от функционалното състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 спрямо 1), наличието на предходно лечение с бевацизумаб (да спрямо не), мозъчни метастази (да спрямо не) и хистологията на тумора (плоскоклетъчен спрямо неплоскоклетъчен).
Характеристиките на пациентите са балансирани между рамената на лечение в рамките на общата популация и в подгрупите съгласно хистологията. В общата популация 72,7 % от пациентите са мъже. Болшинството от пациентите са от неазиатски произход (81,6 %), медианата на възрастта е 60,0 години, функционалното състояние по ECOG на изходно ниво е 0 (28,6 %) или 1 (71,3 %); един пациент е с функционално състояние по ECOG на изходно ниво 2. Пет цяло и осем процента (5,8 %) от пациентите са със стабилни мозъчни метастази към момента на включване в изпитването и 3,8 % са с предходно лечение с бевацизумаб.
Стадият на заболяването е определен към момента на поставяне на диагнозата чрез системата за стадиране на Международния съюз за борба с рака (Union Internationale Contre le Cancer (UICC)) / Американския съвместен комитет по рака (American Joint Committee on Cancer (AJCC)), издание 6 или издание 7. В общата популация 16,0 % от пациентите са в стадий на заболяването < IIIB/IV, 22,4 % са в стадий на заболяването IIIB, а 61,6 % са в стадий на заболяването IV. 9,2 % от пациентите са включени в изпитването в стадий на локално рецидивиращо заболяване съгласно оценката на изходно ниво. При пациентите с туморна хистология на аденокарцином 15,8 % са в стадий на заболяването < IIIB/IV, 15,2 % са в стадий на заболяването IIIB, а 69,0 % са в стадий на заболяването IV.
5,8 % от пациентите с аденокарцином са включени в изпитването в стадий на локално рецидивиращо заболяване съгласно оценката на изходно ниво.
Първичната крайна точка е преживяемостта без прогресия (ПБП), оценена от независима надзорна комисия (ННК) на базата на intent to treat популацията (ITT) и хистологично проверена. Общата преживяемост (ОП) е основната вторична крайна точка. Други резултати по отношение на ефикасността включват обективния отговор, контрола на заболяването, промяната в размера на тумора и свързаното със здравето качество на живот.
Добавянето на нинтеданиб към доцетаксел води до статистически значимо намаление на риска от прогресия или смърт с 21 % за общата популация (коефициент на риска (КР) 0,79;
95 % доверителен интервал (ДИ): 0,68-0,92; p = 0,0019), както е определено от Независимата надзорна комисия. Този резултат е потвърден при проследяващия ПБП анализ (КР 0,85; 95 % ДИ: 0,75-0,96; p = 0,0070), който включва всички събития, натрупани към момента на окончателния анализ на ОП. Анализът на общата преживяемост в общата популация не достига статистическа значимост (КР 0,94; 95 % ДИ: 0,83-1,05).
Трябва да се отбележи, че предварително планирани анализи според хистологията показват статистически значима разлика в ОП между рамената на лечение само в популацията с аденокарцином (Таблица 4).
Както е показано в Таблица 4, добавянето на нинтеданиб към доцетаксел води до статистически значимо намаление на риска от прогресия или смърт с 23 % за популацията с аденокарцином (КР 0,77; 95 % ДИ: 0,62-0,96). В съответствие с тези наблюдения, свързаните крайни точки на изпитването като контрол на заболяването и промяна в размера на тумора, показват значимо подобрение.
Таблица 4: Резултати по отношение на ефикасността от изпитване LUME-Lung 1 при пациенти с туморна хистология на аденокарцином
| Vargatef + доцетаксел | Плацебо + доцетаксел | |
| Преживяемост без прогресия (ПБП)* – първичен анализ | ||
| Пациенти, n | 277 | 285 |
| Брой случаи на смърт или прогресия, n (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| Медиана на ПБП [месеци] | 4,0 | 2,8 |
| КР (95 % ДИ) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| p-стойност от стратифициран Log-rank тест** | 0,0193 | |
| Преживяемост без прогресия (ПБП)*** – проследяващ анализ | ||
| Пациенти, n | 322 | 336 |
| Брой случаи на смърт или прогресия, n (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| Медиана на ПБП [месеци] | 4,2 | 2,8 |
| КР (95 % ДИ) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| p-стойност от стратифициран Log-rank тест** | 0,0485 | |
| Контрол над заболяването [%] | 60,2 | 44,0 |
| Вероятностно съотношение (95 % ДИ)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| p-стойност+ | < 0,0001 | |
| Обективен отговор [%] | 4,7 | 3,6 |
| Съотношение на шансовете (95 % ДИ)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| p-стойност+ | 0,4770 | |
| Смаляване на тумора [%]° | -7,76 | -0,97 |
| p-стойност° | 0,0002 | |
| Обща преживяемост (ОП)*** | ||
| Пациенти, n | 322 | 336 |
| Брой случаи на смърт, n (%) | 259 (80,4) | 276 (82,1) |
| Медиана на ОП [месеци] | 12,6 | 10,3 |
| КР (95 % ДИ) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| p-стойност от стратифициран Log-rank тест* | 0,0359 | |
КР: коефициент на риска; ДИ: доверителен интервал
* Първичен анализ на ПБП, извършен, когато са наблюдавани 713 събития на ПБП въз основа на оценка на ННК в общата ITT популация (332 събития при пациенти с аденокарцином).
** Стратифициран спрямо функционалното състояние (ФС) по ECOG на изходно ниво (0 спрямо 1), мозъчни метастази на изходно ниво (да спрямо не) и преходно лечение с бевацизумаб (да спрямо не).
*** Анализ на ОП и проследяващ анализ на ПБП, извършени когато са наблюдавани 1 121 смъртни случая в общата ITT популация (535 събития при пациенти с аденокарцином).
+ Съотношението на шансовете и p-стойността са получени от логистичен регресионен модел, коригиран спрямо ФС по скалата на ЕCOG (0 спрямо 1) на изходно ниво.
° Коригирана средна стойност на най-добрата %-на промяна спрямо изходното ниво и p-стойност, получена от вариационен анализ ANOVA с коригиране спрямо ФС по ECOG на изходно ниво, мозъчни метастази на изходно ниво (да спрямо не) и преходно лечение с бевацизумаб (да спрямо не).Статистически значимо подобрение на ОП в полза на лечението с нинтеданиб плюс доцетаксел е установено при пациенти с аденокарцином със 17 % намаление на риска от смърт (КР 0,83;
p = 0,0359) и медиана на подобрението на ОП 2,3 месеца (10,3 спрямо 12,6 месеца, Фигура 1).
ци) Медиана (месе Медиана (месеци)52,7 %
44,7 %
19,1 %
Брой пациенти с риск Време (месеци)Плацебо
Коефициент на риска 0,83 (95 % ДИ: 0,70 до 0,99) p = 0,0359
10,3
12,6
Плацебо Нинтеданиб
25,7 %
Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за общата преживяемост при пациенти с туморна хистология на аденокарцином по група на лечение в изпитването LUME-Lung 1
Предварително определена оценка е направена в популацията на пациентите с аденокарцином, за които се приема, че са включени в изпитването с особено лоша прогноза по отношение на лечението, по-точно, пациенти, които са с прогресия по време на или скоро след първа линия на терапия преди включването в изпитването. Тази популация включва онези пациенти с аденокарцином, които на изходно ниво са определени като имащи прогресия и са включени в изпитването по-малко от 9 месеца след започването на първа линия на терапия. Лечението на тези пациенти с нинтеданиб в комбинация с доцетаксел намалява риска от смърт с 25 % в сравнение с плацебо плюс доцетаксел (КР 0,75; 95 % ДИ: 0,60-0,92; p = 0,0073). Медианата на ОП се подобрява с 3 месеца (нинтеданиб: 10,9 месеца; плацебо: 7,9 месеца). В последващ анализ при пациенти с аденокарцином с прогресия и включени в изпитването ≥ 9 месеца след започването на първа линия на терапия, разликата не достига статистическа значимост (КР за ОП: 0,89; 95 % ДИ 0,66-1,19).
Делът на пациентите с аденокарцином в стадий < IIIB/IV при поставянето на диагнозата е малък и балансиран в рамената на лечение (плацебо: 54 пациенти (16,1 %); нинтеданиб: 50 пациенти, (15,5 %)). КР при тези пациенти по отношение на ПБП и ОП е съответно 1,24
(95 % ДИ: 0,68; 2,28) и 1,09 (95 % ДИ: 0,70; 1,70). Размерът на извадката, обаче, е малък, не е имало значимо взаимодействие и ДИ е широк и включва КР по отношение на ОП на общата популация с аденокарцином.
Качество на живот
Лечението с нинтеданиб не променя значимо времето до влошаване на предварително определените симптоми кашлица, диспнея и болка, но води до значимо влошаване по скалата за диарийни симптоми. Въпреки това общата полза от лечението с нинтеданиб е наблюдавана без да има влошаване на съобщаваното от пациентите качество на живот.
Ефект върху QT интервала
Измерванията на QT/QTc интервала са документирани и анализирани при едно специално изпитване за сравнение на монотерапия с нинтеданиб с монотерапия със сунитиниб при
пациенти с бъбречноклетъчен карцином. При това изпитване единични перорални дози 200 mg нинтеданиб, както и многократни перорални дози 200 mg нинтеданиб, прилагани два пъти дневно в продължение на 15 дни не водят до удължаване на QTcF интервала. Не е провеждано обаче задълбочено изпитване по отношение на ефекта върху QT интервала при приложение на нинтеданиб в комбинация с доцетаксел.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vargatef във всички подгрупи на педиатричната популация при недребноклетъчен рак на белия дроб (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Нинтеданиб достига максимални плазмени концентрации приблизително 2-4 часа след перорално приложение под формата на мека желатинова капсула след хранене (интервал 0,5-8 часа). Абсолютната бионаличност на доза 100 mg е 4,69 % (90 % ДИ: 3,615-6,078) при здрави доброволци. Абсорбцията и бионаличността намаляват в резултат от ефектите на транспортерите и значителния метаболизъм при първо преминаване. Експозицията на нинтеданиб се увеличава пропорционално на дозата в дозовия интервал 50-450 mg веднъж дневно и 150-300 mg два пъти дневно. Плазмени концентрации в стационарно състояние се постигат най-късно в рамките на една седмица от започване на приложението.
След прием на храна експозицията на нинтеданиб се повишава с около 20 % в сравнение с прием на гладно (ДИ: 95,3-152,5 %) и абсорбцията се забавя (медиана на tmax на гладно: 2,00 часа; след прием на храна: 3,98 часа).
В едно in vitro проучване смесването на капсули нинтеданиб с малко количество ябълково пюре или шоколадов пудинг за период до 15 минути няма въздействие върху фармацевтичното качество. Наблюдавани са подуване и деформация на капсулите вследствие на поемането на вода от желатиновата обвивка на капсулата при по-дълго време на експозиция на меката храна. Поради това приемът на капсулите с мека храна не се очаква да промени клиничния ефект, когато се приемат веднага.
Разпределение
Нинтеданиб следва поне двуфазен модел на разпределение. След интравенозна инфузия се наблюдава висок обем на разпределение (Vss: 1 050 l; 45,0 % gCV).
Нинтеданиб се свързва във висока степен с протеини в човешка плазма in vitro, със свързана фракция 97,8 %. Счита се, че серумният албумин е основният свързващ протеин. Нинтеданиб се разпределя предимно в плазмата със съотношение кръв към плазма 0,869.
Биотрансформация
Основната метаболитна реакция при нинтеданиб е хидролитично разцепване чрез естерази, водещо до свободна киселинна група BIBF 1202. В последствие BIBF 1202 се глюкуронира от UGT ензими, по-точно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10 до BIBF 1202 глюкуронид.
Само малка част от биотрансформацията на нинтеданиб се осъществява чрез CYP метаболитни пътища, като основният участващ ензим е CYP 3A4. Основният CYP-зависим метаболит не може да бъде открит в плазмата при проучването за абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията при хора (АРМЕ). In vitro на CYP-зависимия метаболизъм се падат около 5 % в сравнение с 25 % естерно разцепване.
При предклинични in vivo експерименти, BIBF 1202 не показва ефикасност въпреки активността му върху таргетните рецептори за веществото.
Елиминиране
Общият плазмен клирънс след интравенозна инфузия е висок (CL: 1 390 ml/min; 28,8 % gCV).
Уринарната екскреция на непромененото активно вещество за 48 часа е около 0,05 % от дозата (31,5 % gCV) след перорално и около 1,4 % от дозата (24,2 % gCV) след интравенозно приложение; бъбречният клирънс е 20 ml/min (32,6 % gCV). Основният път на елиминиране на свързаната с лекарството радиоактивност след перорално приложение на [14C] нинтеданиб е чрез екскреция с фецеса/жлъчката (93,4 % от дозата; 2,61 % gCV).
Делът на бъбречната екскреция в общия клирънс е нисък (0,649 % от дозата; 26,3 % gCV). Приема се, че цялостното елиминиране завършва (над 90 %) в рамките на 4 дни след приложение. Терминалният полуживот на нинтеданиб е между 10 и 15 часа
(gCV % приблизително 50 %).
Линейност/нелинейност
Може да се приеме, че фармакокинетиката на нинтеданиб е линейна по отношение на времето (т.е. данните от приложението на единична доза могат да бъдат екстраполирани към данните от приложението на многократни дози). Кумулирането при многократно приложение е 1,04 пъти по-голямо по отношение на Cmax и 1,38 пъти по-голямо по отношение на AUCτ. Най-ниските концентрации на нинтеданиб остават стабилни за повече от една година.
Друга информация относно взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“
Метаболизъм
Не се очакват взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ между нинтеданиб и субстрати на CYP, инхибитори на CYP или индуктори на CYP, понеже нинтеданиб, BIBF 1202 и BIBF 1202 глюкуронид не инхибират и не индуцират CYP ензимите при предклинични проучвания, нито нинтеданиб се метаболизира в значима степен от CYP ензими.
Транспорт
Нинтеданиб е субстрат за P-gp. За информация относно потенциала за взаимодействие на нинтеданиб с този транспортер вижте точка 4.5. Установено е, че нинтеданиб не е субстрат или инхибитор на OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2 in vitro. Нинтеданиб не е субстрат и на BCRP. Наблюдаван е само слаб инхибиторен потенциал по отношение на OCT-1, BCRP и P-gp in vitro, за който се приема, че има малка клинична значимост. Същото се отнася за нинтеданиб, като субстрат на OCT-1.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
При експлораторни фармакокинетични анализи на нежелани събития има тенденция
по-високите експозиции на нинтеданиб да са свързани с повишение на чернодробните ензими, но не и със стомашно-чревни нежелани събития.
Не са провеждани анализи „ФК-ефикасност“ по отношение на клиничните крайни точки. Логистичната регресия показва статистически значима връзка между експозицията на нинтеданиб и DCE-ЯМР отговора.
Популационен фармакокинетичен анализ при специални популации
Фармакокинетичните свойства на нинтеданиб са сходни при здрави доброволци, онкологични пациенти и пациенти от таргетната популация. Експозицията на нинтеданиб не се повлиява от пола (коригирана за телесно тегло), лека и умерена степен на бъбречно увреждане (оценено чрез креатининовия клирънс), чернодробни метастази, скора за функционалното състояние по ECOG, консумацията на алкохол и P-gp генотипа.
Популационните ФК анализи показват умерени ефекти върху експозицията на нинтеданиб в зависимост от възрастта, телесното тегло и расата (вж. по-долу). На базата на наблюдаваните големи интериндивидуални вариации на експозицията при клиничното изпитване
LUME-Lung-1 се приема, че тези ефекти не са клинично значими. Препоръчва се, обаче, внимателно проследяване при пациенти с няколко от тези рискови фактори (вж. точка 4.4).
Възраст
Експозицията на нинтеданиб нараства линейно с възрастта. AUCτ,ss се намалява с 16 % при 45-годишен пациент (5ти персентил) и се повишава с 13 % при 76-годишен пациент
(95ти персентил) в сравнение с пациент при медиана на възрастта 62 години. Възрастовият диапазон, обхванат от анализа, е 29 до 85 години; приблизително 5 % от популацията са по-възрастни от 75 години.
Телесно тегло
Наблюдавана е обратна корелация между телесното тегло и експозицията на нинтеданиб. AUCτ,ss се повишава с 25 % при пациент с тегло 50 kg (5ти персентил) и се намалява с 19 % при пациент с тегло 100 kg (95ти персентил) в сравнение с пациент при медиана на теглото 71,5 kg.
Раса
Средната експозиция на нинтеданиб в популацията е с 33-50 % по-висока при пациенти от китайски, тайвански и индийски произход и с 16 % по-висока при пациенти от японски произход, докато при пациенти от корейски произход е с 16-22 % по-ниска в сравнение с пациенти от европеидната раса (коригирана за телесно тегло). На базата на големите интериндивидуални вариации на експозицията се приема, че тези ефекти не са клинично значими. Данните за участници от афроамерикански произход са много ограничени, но са в същия диапазон като при пациенти от европеидната раса.
Чернодробно увреждане
В едно специално изпитване фаза I с приложение на единична доза и в сравнение със здрави участници, експозицията на нинтеданиб въз основа на Cmax и AUC е 2,2-пъти по-висока при доброволци с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child Pugh; съответно 90 % ДИ 1,3-3,7 за Cmax и 1,2-3,8 за AUC). При доброволци с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh) експозицията e съответно 7,6 пъти по-висока въз основа на Cmax (90 % ДИ 4,4-13,2) и 8,7 пъти по-висока (90 % ДИ 5,7-13,1) въз основа на AUC в сравнение със здрави доброволци. Не са проучвани участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).
Съпътстващо лечение с перорални хормонални контрацептиви
В специално фармакокинетично проучване пациентки със системна склероза, свързана с интерстициална белодробна болест (ССк-свързана ИББ) са получили единична доза комбинация от 30 µg етинилестрадиол и 150 µg левоноргестрел преди и след прилагане на
150 mg нинтеданиб два пъти дневно в продължение на най-малко 10 дни. Коригираното средно геометрично съотношение (90 % доверителен интервал (ДИ)) е съответно 117 %
(108 % - 127 %; Cmax) и 101 % (93 % - 111 %; AUC0-tz) за етинилестрадиол и 101 %
(90 % - 113 %; Cmax) и 96 % (91 % - 102 %; AUC0-tz) за левоноргестрел (n = 15), което показва, че едновременното приложение на нинтеданиб няма значим ефект върху плазмената експозиция на етинилестрадиол и левоноргестрел.
Фармацевтични данни - Vargatef 150 mg
Капсулно съдържимо Триглицериди, средноверижни Твърди мазнини
Соев лецитин (E322)
Състав на капсулата Желатин
Глицерол (85 %) Титанов диоксид (Е171)
Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (Е172)
Да не се съхранява над 25 °C.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Блистери от алуминий/алуминий, съдържащи по 10 капсули. Vargatef 100 mg меки капсули
Опаковки: 60 или 120 капсули, или групова опаковка по 120 (2 × 60) капсули (2 картонени
опаковки по 60 капсули, обвити в пластмасово фолио).
Vargatef 150 mg меки капсули Опаковки: 60 капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация