Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, други офталмологични средства, ATC код: S01XA18.

Механизъм на действие

Циклоспорин е инхибитор на калциневрин с противовъзпалителни и имуносупресивни свойства. Инхибирането на калциневрин води до различни вторични ефекти: (а) блокиране на отварянето на преходните пори, свързани с митохондриалната пропускливост (mitochondrial permeability transition pore, MPTP), като по този начин инхибира активирането на каспазите в митохондриите, което от своя страна блокира апоптозата на възпалените конюнктивални клетки и възстановява плътността на чашковидните клетки; (б) в активираните Т клетки върху очната повърхност MPTP се отварят, което води до активиране на апоптозата; (в) транслокацията на нуклеарния фактор капа B (nuclear factor kappa B, NFκB) и пътят на митоген- активираната протеинкиназа се блокират, инхибирайки транскрипцията и секрецията на възпалителни цитокини и последващото набиране на Т-клетки.

Свойството на неводния носител да се разстила намалява триенето и по този начин допринася за ефикасността.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на Vevizye при лечението на заболяването „сухо око“е оценена в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани проучвания, контролирани чрез сравнение с носител (ESSENCE-1 и ESSENCE-2). И двете проучвания включват пациенти с умерена до тежка форма на заболяването „сухо око“ (dry eye disease, DED), определена от общ скор от оцветяване на роговицата с флуоресцеин (total corneal fluorescein staining, tCFS) ≥ 10 по скалата на Националния институт по очни болести (National Eye Institute, NEI), скор от теста на Schirmer без накапване на локален анестетик между 1 и 10 mm, общ скор от оцветяването на конюнктивата с лизамин зелено ≥ 2 и наличието на симптоми.

В проучването ESSENCE-1 328 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 на лечение с Vevizye (N=162) или носител (N=166), прилагани два пъти дневно в продължение на 3 месеца. В проучването ESSENCE-2 834 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 на лечение с Vevizye (N=423) или носител (N=411), прилагани два пъти дневно, в продължение на 1 месеца.

Промяната от изходното ниво в tCFS скора на Ден 29 е първичната крайна точка и при двете изпитвания. tCFS скорът е сумарният скор (диапазон 0-15) от 5 субрегиона на роговицата (долна, горна, централна, назална и темпорална), като всяка зона е оценена от изследователя с помощта на скалата на Националния институт по очни болести (NEI) от степен 0 (без

оцветяване) до степен 3 (силно оцветяване). Първичните крайни точки по отношение на симптомите са индексът за заболяване на очната повърхност (ocular surface disease index, OSDI), диапазон 0-100), в ESSENCE-1 и скорът от оценката на сухотата (визуална аналогова скала, диапазон 0-100) в ESSENCE-2. Ключовите вторични крайни точки включват tCFS скор на Ден 15, пациенти с отговор по отношение на tCFS, определени като ≥ 3 степени подобрение, скор от оцветяването на конюнктивата с лизамин зелено (сбор по Оксфордската скала за оценка на оцветяването в темпоралната и назалната зона; диапазон 0-10) на Ден 29, скор от оцветяването с флуоресцеин на централната част на роговицата (cCFS [скала на Националния институт по очни болести; диапазон 0-3]) и скор за замъглено зрение (визуална аналогова скала, диапазон 0-100), както и респондер, определен с теста на Schirmer на Ден 85 в ESSENCE- 1 и на Ден 29 в ESSENCE-2.

Повечето пациенти в тази клинична програма са от женски пол (73 %), средната (стандартно отклонение [SD]) възраст е 58 (15,2) години и 38 % са на 65 години или по-възрастни. Средният (SD) tCFS скор на изходното ниво е 11,5 (1,35), средният (SD) cCFS скор на изходното ниво е 2,1 (0,60), средният (SD) скор от оцветяването на конюнктивата с лизамин зелено на изходно ниво е 3,9 (1,71), средният (SD) скор от теста на Schirmer за измерване на слъзната секреция на изходно ниво е 5,0 mm (2,83), средният (SD) OSDI на изходно ниво е 47,1 (19,23) и средният (SD) скор от оценката на сухотата на изходно ниво е 69,9 (15,43).

На Ден 29 се наблюдава статистически значимо понижение в tCFS в полза на Vevizye и в двете проучвания (вж. Фигура 1).

Фигура 1: Средна (SD) промяна от изходно ниво в tCFS на Ден 29

CFS = corneal fluorescein staining (оцветяване на роговицата с флуоресцеин); CfB = change from baseline (промяна от изходното ниво)

Анализът на респондерите показва, че делът на пациентите с клинично значимо подобрение по отношение на tCFS ≥ 3 степени на Ден 29 има статистически значима разлика в полза на Vevizye и в двете проучвания на Ден 29 (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Процент пациенти, постигнали ≥ 3 степени подобрение в общия скор от оцветяването на роговицата с флуоресцеин (tCFS) на Ден 29 в проучвания при пациенти със заболяването „сухо око“.

В ESSENCE-1 втората йерархично тествана първична крайната точка по отношение симптомите - промяна от изходното ниво в OSDI на Ден 29, показва числено подобрение в групата на лечение с Vevizye (средна стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати [least squares, LS] -8,8), но не е постигната статистическа значимост в сравнение с носителя (LS- средна стойност -6,8) (p = 0,2634).

В ESSENCE-2 втората йерархично тествана първична крайна точка по отношение на симптомите - скор от оценката на сухотата, показва статистически значимо подобрение в сравнение с изходното ниво и в двете групи: Разлика между средната стойност по LS в групата на лечение с Vevizye -12,2 и средната стойност по LS в групата на лечение с носител -13,6 е незначима (p = 0,3842).

Всички други ключови вторични крайни точки по отношение на признаците, засягащи очната повърхност (tCFS на Ден 15, оцветяване на конюнктивата на Ден 29 и оцветяване на централната част на роговицата на Ден 29) показват статистически значими ефекти в полза на Vevizye и в двете проучвания (вж. Фигура 2).

Освен това пациентите със значими скорове от оцветяването на централната част на роговицата на изходно ниво, лекувани с Vevizye, показват статистически значимо по-голямо намаление на скора от оценката за замъглено зрение на Ден 29 в сравнение с групата пациенти, третирани с носител, и в двете проучвания (вж. Фигура 2).

Фигура 2: Средна промяна (SD) от изходното ниво по отношение на ключовите вторични крайни точки и в двете основни проучвания

* Подгрупа със силно оцветяване на централната част на роговицата; CFS = оцветяване на роговицата с флуоресцеин; CfB = промяна от изходното ниво

Установено е, че статистически значимо по-голям е делът на пациентите с отговор, по отношение на теста на Schirmer за измерване на слъзната секреция, в рамото на активно лечение в сравнение с рамото на лечение с носител в ESSENCE-1 на Ден 85 (Δ 6,74 % [95 % ДИ 0,50-12,98 %] p = 0,0344) и в ESSENCE-2 на Ден 29 (Δ 3,92 % [95 % ДИ 0,02 %-7,82 %]

p = 0,0487).

Общо 202 пациенти, завършили ESSENCE-2, са включени в открито продължение на проучването за 12 месеца (ESSENCE-2-OLE). Подходящите пациенти получават Vevizye двустранно два пъти дневно още 1 година. Повече от 80 % от пациентите са пациенти с отговор (≥ 3 степени в tCFS) след 4 седмици и отговорът се задържа през целия период на наблюдение.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vevizye във всички подгрупи на педиатричната популация при заболяването „сухо око“ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на циклоспорин е изследвана при 47 доброволци от две клинични проучвания. Концентрациите на циклоспорин в кръвта след приложение на единична доза или след многократно приложение на Vevizye не могат да бъдат измерени, тъй като всички анализирани проби са със стойности под долната граница на количествено определяне

(0,100 ng/ml).

Физикохимичните свойства на носителя увеличават локалното разпределение и бионаличността на циклоспорин.