Xenpozyme 20 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xenpozyme 20 mg
Xenpozyme е показан като ензимна заместителна терапия за лечение на проявите извън централната нервна система (ЦНС) на дефицита на кисела сфингомиелиназа (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) при педиатрични и възрастни пациенти с тип A/B или тип B.
Лечението с Xenpozyme трябва да се наблюдава от медицински специалист с опит в лечението на ASMD или други наследствени метаболитни нарушения. Инфузията Xenpozyme трябва да се прилага от медицински специалист с достъп до подходящи средства за медицинска помощ за
овладяване на потенциални тежки реакции като сериозни системни реакции на свръхчувствителност.
Дозировка
Бързият метаболизъм на кумулирания сфингомиелин (sphingomyelin, SM) чрез олипудаза алфа генерира провъзпалителни разпадни продукти, които могат да предизвикат реакции, свързани с инфузията, и/или преходно повишаване на чернодробните ензими.
Лечението с Xenpozyme трябва винаги да се започва чрез схема за повишаване на дозата (вж. по-долу), за да се сведе до минимум рискът от реакции, свързани с инфузията, включително реакции на острата фаза, и повишаване на чернодробните трансаминази. Трябва да се спазват всички указания за дозиране и приложение (вж. по-долу), както и за подготовка и работа (вж. точка 6.6), за да се избегне рискът от предозиране (вж. точка 4.9). Моля, обърнете внимание, че повишаването на дозата при педиатрични пациенти се различава от това при възрастни. В допълнение към схемата за повишаване на дозата, всяка доза трябва да се прилага с поетапна скорост на инфузия (вж. таблици 3 и 4).
За пропуснати дози вижте също по-долу. Инфузия на пациенти в домашни условия трябва да се обмисля само след фазата на повишаване на дозата.
Дозата Xenpozyme се основава на актуалното телесно тегло за пациент с индекс на телесна маса (ИТМ) ≤ 30 или оптималното телесно тегло за пациент с ИТМ > 30 (вж. раздела за пациенти с ИТМ > 30).
Възрастни
Фаза на повишаване на дозата
Препоръчителната начална доза Xenpozyme е 0,1 mg/kg* за възрастни (вж. също подраздела за пропуснати дози за допълнителни указания) и впоследствие дозата трябва да се увеличи в съответствие със схемата за повишаване на дозата, представен в Таблица 1:
Таблица 1: Схема за повишаване на дозата при възрастни
| Възрастни пациенти (≥18 години) | |
| Първа доза(Ден 1/Седмица 0) | 0,1 mg/kg* |
| Втора доза (Седмица 2) | 0,3 mg/kg* |
| Трета доза (Седмица 4) | 0,3 mg/kg* |
| Четвърта доза (Седмица 6) | 0,6 mg/kg* |
| Пета доза (Седмица 8) | 0,6 mg/kg* |
| Шеста доза (Седмица 10) | 1 mg/kg* |
| Седма доза (Седмица 12) | 2 mg/kg* |
| Осма доза (Седмица 14) | 3 mg/kg*(препоръчителна поддържаща доза) |
*Актуалното телесно тегло трябва да се използва при пациенти с ИТМ ≤ 30. При пациенти с ИТМ > 30 трябва да се използва оптималното телесно тегло, както е описано по-долу.
Фаза на поддържане
Препоръчителната поддържаща доза Xenpozyme е 3 mg/kg* на всеки 2 седмици.
*Актуалното телесно тегло трябва да се използва при пациенти с ИТМ ≤ 30. При пациенти с ИТМ > 30 трябва да се използва оптималното телесно тегло, както е описано по-долу.
Педиатрична популация
Фаза на повишаване на дозата
Препоръчителната начална доза Xenpozyme е 0,03 mg/kg* за педиатрични пациенти и впоследствие дозата трябва да се увеличи в съответствие с режима за повишаване на дозата, представен в Таблица 2А:
Таблица 2А: Схема за повишаване на дозата при педиатрични пациенти
| Педиатрични пациенти (0 до <18 години) | |
| Първа доза(Ден 1/Седмица 0) | 0,03 mg/kg* |
| Втора доза (Седмица 2) | 0,1 mg/kg* |
| Трета доза (Седмица 4) | 0,3 mg/kg* |
| Четвърта доза (Седмица 6) | 0,3 mg/kg* |
| Пета доза (Седмица 8) | 0,6 mg/kg* |
| Шеста доза (Седмица 10) | 0,6 mg/kg* |
| Седма доза (Седмица 12) | 1 mg/kg* |
| Осма доза (Седмица 14) | 2 mg/kg * |
| Девета доза (Седмица 16) | 3 mg/kg* (препоръчителнаподдържаща доза) |
*Актуалното телесно тегло трябва да се използва при пациенти с ИТМ ≤ 30. При пациенти с ИТМ > 30 трябва да се използва оптималното телесно тегло, както е описано по-долу.
Фаза на поддържане
Препоръчителната поддържаща доза Xenpozyme е 3 mg/kg* на всеки 2 седмици.
*Актуалното телесно тегло трябва да се използва при пациенти с ИТМ ≤ 30. При пациенти с ИТМ > 30 трябва да се използва оптималното телесно тегло, както е описано по-долу.
Пациенти с ИТМ> 30
При възрастни и педиатрични пациенти с индекс на телесна маса (ИТМ) > 30, телесното тегло, което се използва за изчисляване на дозата Xenpozyme, се изчислява по следния метод (за фази на повишаване на дозата и поддържане).
Телесно тегло (kg), което се използва за изчисляване на дозата = 30 × (актуалната височина в m)2
Пример:
За пациент с:
ИТМ 38
телесно тегло 110 kg височина 1,7 m
Дозата, която трябва да се приложи, ще бъде изчислена като се използва телесно тегло 30 × 1,72
= 86,7 kg.
Пропуснати дози
Една доза се счита за пропусната, когато не е приложена в рамките на 3 дни от планираната дата. Когато е пропусната доза Xenpozyme, следващата доза трябва да бъде приложена, както е описано по-долу, възможно най-скоро. След това прилагането трябва да се планира на всеки
2 седмици от датата на последното приложение. Схемата за повишаване на дозата при приложение на Xenpozyme предотвратява бързото освобождаване на катаболити, което може да доведе до сериозна токсичност, като чернодробно възпаление/повишаване на трансаминазите, сериозни и животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията, или дори смърт (вж.
точки 4.4, 4.8 и 4.9). Пациент, при който натрупването на сфингомиелин не е намалено в значителна степен или има съмнение за повторно кумулиране, поради пропуснати дози, трябва да поднови лечението с по-ниска доза.
Таблица 2Б: Препоръки за прилагане на Xenpozyme при възрастни и педиатрични пациенти след една или няколко пропуснати дози.
| Последователни пропуснати дози | Фаза на повишаване на дозата | Фаза на поддържане |
| Ако е пропусната 1 инфузия*: | Трябва да се приложи последната поносима доза, преди да се продължи с повишаването на дозата според схемата при възрастни (Таблица 1) или при педиатрични пациенти (Таблица 2А). | Поддържащата доза трябва да се приложи и съответно схемата на лечение да се коригира. |
| Ако са пропуснати 2 последователни инфузии *: | Трябва да се приложи доза, по-ниска с 1 ниво от последната поносима доза (като се използва минимална доза0,3 mg/kg), преди да се продължи с повишаването на дозата съгласно Таблица 1 или Таблица 2А. | Трябва да се приложи доза с 1 ниво под поддържащата доза (напр.2 mg/kg). След това за следващите инфузии трябва да се прилага поддържащата доза (3 mg/kg) на всеки 2 седмици. |
| Ако са пропуснати 3 или повече последователни инфузии: | При възрастни пациенти, които не са завършили схемата за повишаване на дозата, започнете отново схемата за повишаване на дозата, като започнете от първата доза за повишаване, описана в Таблица 1.При педиатрични пациенти, които не са завършили схемата за повишаване на дозата, започнете отново схемата за повишаване на дозата, като започнете от първата доза за повишаване, описана в Таблица 2А. | При възрастни пациенти, които са пропуснали поддържащата доза за 3 или повече последователни дози, по време на които сфингомиелинът би могъл да кумулира отново, лекуващият лекар се съветва да започне отново схемата за повишаване на дозата, като започне от първата доза за повишаване, описана в Таблица 1.При педиатрични пациенти, които са пропуснали поддържаща доза за 3 или повече последователни дози, по време на които сфингомиелинът би могъл да кумулира отново, лекуващият лекар се съветва да започне отново схемата за повишаване на дозата, започвайки от първата доза за повишаване, описана в Таблица 2А. |
* В случай че следващата планирана инфузия след пропусната доза е доза от 0,3 или 0,6 mg/kg, тази доза трябва да се приложи два пъти, както е посочено в Таблица 1 и Таблица 2А.
Проследяване на нивото на трансаминазите
Нивата на трансаминазите (аланин аминотрансфераза [ALT] и аспартат аминотрансфераза [AST]) трябва да се определят преди започване на лечението и да се проследяват по време на всяка фаза на повишаване на дозата (вж. точка 4.4). Ако нивата на трансаминазите преди инфузията са повишени над изходното ниво и >2 пъти над горната граница на нормата (ГГН), дозата Xenpozyme може да се коригира (да се повтори предишната доза или се намали) или лечението да бъде временно преустановено в съответствие със степента на повишаване на трансаминазите. Ако пациентът се нуждае от корекция на дозата или прекъсване на лечението, повторното започване на лечението трябва да следва схемата за повишаване на дозата, описан в Таблица 1 и Таблица 2А съответно за възрастни и педиатрични пациенти, и препоръките в случай на пропуснати дози (вж. раздела за пропуснати дози).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Начин на приложение
Xenpozyme е само за интравенозно приложение. Инфузиите трябва да се прилагат поетапно, за предпочитане с помощта на инфузионна помпа.
За инструкции относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
След реконституиране и разреждане разтворът се прилага като интравенозна инфузия. Скоростта на инфузия трябва да се увеличава постепенно по време на инфузията само при липса на реакции, свързани с инфузията (в случай на реакции, свързани с инфузията, вж. точка 4.4.). Скоростта на инфузията и продължителността на инфузията (+/- 5 минути) за всяка стъпка на инфузията са подробно описани в Таблица 3 и Таблица 4.
Когато определяте скоростта на инфузия в таблици 3 и 4, използвайте нивото на дозата от схемата за повишаване на дозата, посочена в Таблица 1 (възрастни) или Таблица 2А (педиатрични пациенти).
Таблица 3: Скорост на инфузията и продължителност на инфузията при възрастни пациенти
| Доза* (mg/kg) | Скорост на инфузията Продължителност на инфузията | Средна продължителностна инфузията | |||
| стъпка 1 | стъпка 2 | стъпка 3 | стъпка 4 | ||
| 0,1 | 20 ml/часза 20 мин. | 60 ml/часза 15 мин. | NA | NA | 35 мин. |
| 0,3 до 3 | 3,33 ml/часза 20 мин. | 10 ml/часза 20 мин. | 20 ml/часза 20 мин. | 33,33 ml/часза 160 мин. | 220 мин. |
мин.: минута; NA: Неприложимо
* Ниво на дозата от схемата за повишаване на дозата в таблица 1
Таблица 4: Скорости на инфузията и продължителност на инфузията при педиатрични пациенти
| Доза* (mg/kg) | Скорост на инфузията Продължителност на инфузията | Средна продължителност на инфузията | |||
| стъпка 1 | стъпка 2 | стъпка 3 | стъпка 4 | ||
| 0,03 | 0,1 mg/kg/час за цялата продължителностна инфузията | NA | NA | NA | 18 мин. |
| 0,1 | 0,1 mg/kg/час за20 мин. | 0,3 mg/kg/ часзанапред | NA | NA | 35 мин. |
| 0,3 | 0,1 mg/kg/час за20 мин. | 0,3 mg/kg/ часза 20 мин. | 0,6 mg/kg/час занапред | NA | 60 мин. |
| 0,6 | 0,1 mg/kg/час за20 мин. | 0,3 mg/kg/час за 20мин. | 0,6 mg/kg/часза 20 мин. | 1 mg/kg/час занапред | 80 мин. |
| 1 | 100 мин. | ||||
| 2 | 160 мин. | ||||
| 3 | 220 мин. |
мин.: минута; NA: Неприложимо
* Ниво на дозата от схемата за повишаване на дозата в Таблица 2А
Признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията (РСИ), като главоболие, уртикария, пирексия, гадене и повръщане и други признаци или симптоми на свръхчувствителност трябва да се проследяват по време на инфузията. В зависимост от тежестта на симптомите, инфузията може да бъде забавена, спряна или прекратена и при необходимост да се започне подходящо медицинско лечение.
В случай на тежка свръхчувствителност и/или анафилактична реакция, лечението с Xenpozyme трябва да се прекрати незабавно (вж. точка 4.4).
В края на инфузията (след като спринцовката или инфузионният сак са празни), инфузионната система трябва да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, като се използва същата скорост на инфузия като тази, използвана за последната част от инфузията.
Инфузия в домашни условия по време на поддържащата фаза
Инфузия в домашни условия под наблюдението на медицински специалист може да се обмисли при пациенти, които са на поддържаща доза и понасят добре инфузиите. Решението за преминаване на пациентите на инфузия в домашни условия трябва да се вземе след оценка и препоръка от предписващия лекар.
Подходяща медицинска помощ, включително персонал, обучен за спешни мерки, трябва да бъде на разположение, когато се прилага Xenpozyme. Ако се появят анафилактични или други остри реакции, незабавно прекратете инфузията на Xenpozyme, започнете подходящо медицинско лечение и потърсете съвет от лекар. Ако се появят тежки реакции на свръхчувствителност, последващите вливания трябва да се извършват само в среда, където са налични мерки за реанимация. Дозата и скоростта на инфузията, използвани в домашни условия, трябва да останат същите, които са използвани в клиничните условия под наблюдение, и не трябва да се променят без наблюдение на предписващия лекар. В случай на пропуснати дози или отложена инфузия, трябва да се свържете с предписващия лекар, тъй като последващите инфузии могат да се извършат в клинични условия под наблюдение.
Животозастрашаваща свръхчувствителност (анафилактична реакция) към олипудаза алфа или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Преминаване през кръвно-мозъчната бариера
Не се очаква Xenpozyme да преминава през кръвно-мозъчната бариера или да модулира проявите на заболяването от страна на ЦНС.
Реакции, свързани с инфузията (РСИ)
РСИ се наблюдават при приблизително 60% от пациентите, лекувани с Xenpozyme в клинични проучвания. Тези РСИ включват реакции на свръхчувствителност и реакции на остра фаза (вж. точка 4.8). Най-честите РСИ са главоболие, уртикария, пирексия, гадене и повръщане (вж. точка 4.8). РСИ обикновено се появяват между времето на инфузията и до 24 часа след приключване на инфузията.
Сериозни нежелани реакции, включително смърт, са настъпили след предозиране по време на фазата на повишаване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.9).
Свръхчувствителност/анафилаксия
Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, са съобщени при пациенти, лекувани с Xenpozyme (вж. точка 4.8). В клинични проучвания реакции на свръхчувствителност се наблюдават при 9 (22,5%) възрастни и 9 (45%) педиатрични пациенти, включително един педиатричен пациент, който е получил анафилаксия.
Овладяване
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на и за подходящ период от време след инфузията, въз основа на клинична преценка. Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните симптоми на свръхчувствителност/анафилаксия и инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят симптоми.
Овладяването на РСИ трябва да се основава на тежестта на признаците и симптомите и може да включва временно прекъсване на инфузията Xenpozyme, намаляване на скоростта на инфузия и/или подходящо медицинско лечение.
Ако се появи тежка свръхчувствителност или анафилаксия, Xenpozyme трябва да се преустанови незабавно и да се започне подходящо медицинско лечение. Предписващият лекар трябва да оцени рисковете и ползите от повторното приложение на Xenpozyme след анафилаксия или тежка реакция на свръхчувствителност. Ако се обмисля повторно приложение на Xenpozyme след анафилаксия, предписващият лекар трябва да се свърже с локалния представител на Sanofi за съвет относно повторно приложение. При пациенти с тежка свръхчувствителност може да се обмисли процедура за десенсибилизация към Xenpozyme (вж. точка 4.8). При такива пациенти трябва да се внимава изключително много, като трябва да има на разположение подходящи мерки за реанимация, когато Xenpozyme се прилага повторно.
Ако се появят леки или умерени РСИ, скоростта на инфузия може да се намали или инфузията временно да се спре, продължителността на всяка стъпка на отделна инфузия да се увеличи и/или дозата Xenpozyme да се намали. Ако пациентът се нуждае от намаляване на дозата, повторното повишаване трябва да следва повишаването на дозата, описано в Таблица 1 и Таблица 2А съответно за възрастни и педиатрични пациенти (вж. точка 4.2).
Пациентите могат да бъдат предварително лекувани с антихистамини, антипиретици и/или глюкокортикоиди за предотвратяване или намаляване на алергичните реакции.
Имуногенност
По време на клиничните изпитвания при възрастни и педиатрични пациенти са съобщени антилекарствени антитела (antidrug antibodies, ADA), възникнали при лечението (вж. точка 4.8). РСИ и реакциите на свръхчувствителност могат да възникнат независимо от развитието на
ADA. По-голямата част от РСИ и реакциите на свръхчувствителност са леки или умерени и са овладени със стандартни клинични практики.
Може да се обмисли изследване за IgE ADA при пациенти, които са имали тежка реакция на свръхчувствителност към олипудаза алфа.
Въпреки че в клиничните проучвания не се съобщава за загуба на ефикасност, може да се обмисли изследване за IgG ADA в случай на загуба на отговор към терапията.
Преходно повишаване на трансаминазите
По време на фазата на повишаване на дозата Xenpozyme в клинични проучвания са съобщени преходни повишения на трансаминазите (ALT или AST) в рамките на 24 до 48 часа след инфузия (вж. точка 4.8). По време на следващата планирана инфузия тези повишени нива на трансаминази обикновено се връщат към нивата, наблюдавани преди инфузията на Xenpozyme.
Нивата на трансаминазите (ALT и AST) трябва да бъдат определени в рамките на 1 месец преди започване на лечението с Xenpozyme (вж. точка 4.2). По време на повишаване на дозата или при възобновяване на лечението след пропуснати дози, нивата на трансаминазите трябва да бъдат определени в рамките на 72 часа преди следващата планирана инфузия Xenpozyme. Ако изходното ниво или нивото на трансаминазите преди инфузията е > 2 пъти ГГН по време на повишаване на дозата, тогава нивата на трансаминазите трябва да се определят в рамките на
72 часа след края на инфузията. Ако нивата на трансаминазите преди инфузия са повишени над изходното ниво и > 2 пъти ГГН, дозата Xenpozyme може да бъде коригирана (да се повтори предишната доза или се намали) или лечението може да бъде временно преустановено в съответствие със степента на повишаване на трансаминазите (вж. точка 4.2).
При достигане на препоръчителната поддържаща доза, изследване на трансаминазите може да се извършва като част от рутинното клинично лечение на ASMD.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 0,60 mg натрий на 4 mg флакон или 3,02 mg натрий на 20 mg флакон, което е еквивалентно съответно на 0,03 и 0,15% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен или юноша и съответно ≤ 0,08% и ≤ 0,38% от максимално допустимия дневен прием на натрий за дете на възраст под 16 години.
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия. Тъй като олипудаза алфа е рекомбинантен човешки протеин, не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство, медиирани от цитохром Р450.
Жени с детероден потенциал
На жените с детероден потенциал сe препоръчва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 14 дни след последната доза, ако приемът на Xenpozyme се преустанови.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на олипудаза алфа при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Xenpozyme не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен ако потенциалните ползи за майката надвишават потенциалните рискове, включително тези за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали олипудаза алфа се екскретира в кърмата. Олипудаза алфа се открива в млякото на мишки в период на лактация (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или терапията с Xenpozyme, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни при хора за потенциалните ефекти на олипудаза алфа върху мъжкия и женския фертилитет. Данните при животни не показват директни или косвени вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Тъй като при клинични проучвания се съобщава за хипотония, Xenpozyme може да окаже незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Сериозни нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с Xenpozyme, са били случаи на екстрасистоли в контекста на анамнеза за кардиомиопатия при 1 (2,5%) възрастен пациент и анафилактична реакция, уртикария, обрив, свръхчувствителност и повишаване на нивото на аланин аминотрансферазата, всяко от събитията при 1 (5%) педиатричен пациент. Честотата на сериозните РСИ, свързани със свръхчувствителност, е по-висока при педиатричните пациенти в сравнение с възрастните. При един възрастен пациент лечението е преустановено поради повтарящи се нежелани реакции на обрив.
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са главоболие (31,7%), уртикария (26,7%), пирексия (25%), гадене (20%), коремна болка (16,7%), повръщане (16,7%), сърбеж (13,3%), миалгия (13,3%), обрив (11,7%), болка в горната част на корема (10%), еритем (10%) и повишение на С-реактивния протеин (11,7%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Сборният анализ за безопасност от 4 клинични проучвания (проучване за поносимост при възрастни пациенти, ASCEND, при педиатрични пациенти, ASCEND-Peds, и продължение на проучването при възрастни и при педиатрични пациенти) включва общо 60 пациенти
(40 възрастни и 20 педиатрични пациенти), лекувани с Xenpozyme при дози до 3 mg/kg всеки
2 седмици.
Нежеланите реакции, съобщени в сборния анализ за безопасност на клиничните проучвания, са изброени в Таблица 5 по системо-органни класове, представени по категории по честота: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10; нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 5: Нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с Xenpozyme в сборен анализ от клинични проучвания
| Системо-органен клас | Честота | |
| Много чести | Чести | |
| Нарушения на имунната система | Анафилаксия и свръхчувствителност | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | |
| Нарушения на очите | Очна хиперемия, очен дискомфорт, сърбеж на очите | |
| Сърдечни нарушения | Сърцебиене, тахикардия | |
| Съдови нарушения | Хипотония, горещи вълни, зачервяване | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Фарингеален оток, подуване на фаринкса, стягане в гърлото, хрипове, дразнене на ларинкса,диспнея, дразнене на гърлото | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене, коремна болка, повръщане, болка вгорната част на корема | Диария, коремен дискомфорт, стомашно-чревна болка |
| Хепатобилиарни нарушения | Чернодробна болка | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Уртикария, сърбеж, обрив, еритем | Ангиоедем, фиксиран обрив, папулозен обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, еритематозен обрив, сърбящобрив, морбилиформен обрив, папула, макула |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Миалгия | Болка в костите, артралгия, болка в гърба |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Болка, студени тръпки, болка на мястото на катетъра, реакция, свързана с мястото на катетъра, сърбеж на мястото на катетъра,подуване на мястото на катетъра, умора, астения |
| Изследвания | Повишен C-реактивен протеин | Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишен серумен феритин, отклонение на С-реактивния протеин от нормата, повишенателесна температура, |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията (РСИ), включително реакции на свръхчувствителност/анафилактични реакции
РСИ са съобщени при 57,5% от възрастните и 65% от педиатричните пациенти. Най-често съобщаваните симптоми на РСИ при възрастни пациенти са главоболие (25%), гадене (17,5%), уртикария (17,5%), миалгия (12,5%), артралгия (10%), пирексия (10%), сърбеж (10%),
повръщане (7,5%), коремна болка (7,5%), еритем (7,5%) и умора (7,5%). Най-често съобщаваните симптоми на РСИ при педиатрични пациенти са пирексия (40%), уртикария (40%), повръщане (30%), повишение на C-реактивния протеин (20%), главоболие (20%), гадене
(20%), еритем (15%), обрив (15%), повишение на серумния феритин (15%), коремна болка (10%) и сърбеж (10%). РСИ обикновено се появяват между времето на инфузията и 24 часа след края на инфузията.
РСИ, свързани със свръхчувствителност, включително анафилаксия, се наблюдават при 30% от пациентите в клинични проучвания, от които 22,5% възрастни и 45% педиатрични пациенти.
Най-често съобщаваните симптоми на РСИ, свързани със свръхчувствителност, са уртикария (25%), сърбеж (10%), еритем (10%) и обрив (8,3%).
В клинични проучвания и в постмаркетинговия период при педиатрични пациенти са съобщени анафилактични реакции. При някои от тези пациенти са открити IgE антитела срещу олипудаза алфа. Въпреки че специално разработеният режим на десенсибилизация позволява на някои пациенти да възобновят дългосрочното лечение с препоръчителната поддържаща доза, има и случаи, при които десенсибилизацията е неуспешна и лечението трябва да бъде спряно поради анафилактични реакции, преди да се достигне поддържащата доза.
При 2 възрастни и 3 педиатрични пациенти симптомите на РСИ са свързани с промени в лабораторните параметри (напр. С-реактивен протеин, стойност на феритин), показателни за реакция на остра фаза.
Повишаване на трансаминазите
Преходно повишаване на трансаминазите (ALT или AST) в рамките на 24 до 48 часа след инфузия се наблюдава при някои пациенти, лекувани с Xenpozyme, по време на фазата на повишаване на дозата в клиничните проучвания. Тези повишения обикновено се връщат към предишните нива на трансаминазите преди инфузията до следващата планирана инфузия.
Като цяло след 52 седмици лечение с Xenpozyme, средната ALT намалява с 46,9%, а средната AST намалява с 40,2%, в сравнение с изходното ниво. При възрастните пациенти всичките
16 пациенти с повишена изходна ALT са имали ALT в границите на нормата, а 10 от 12 пациенти с повишена изходна AST са имали AST в границите на нормата.
Имуногенност
Като цяло 19 от 40 (47,5%) възрастни пациенти и 15 от 20 (75%) педиатрични пациенти, лекувани с Xenpozyme, са развили антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA), възникнали при лечението. Медианата на времето до сероконверсия от първата инфузия Xenpozyme е приблизително 52 седмици при възрастни и 12 седмици при педиатрични пациенти. По-голямата част от ADA-позитивните пациенти (16 от 19 възрастни и 10 от
15 педиатрични пациенти) са имали нисък ADA отговор (пиков титър ≤ 400) или са се върнали към ADA-отрицателен. Трима възрастни ADA-позитивни пациенти и 4 педиатрични ADA-позитивни пациенти са развили междинни ADA отговори (пиковият титър варира между
800-6400). Осем от 19 възрастни ADA-позитивни пациенти и 9 от 15 педиатрични ADA-позитивни пациенти са имали неутрализиращи антитела (Neutralizing Antibodies, NAb), които инхибират активността на олипудаза алфа. Само 2 възрастни пациенти и
3 педиатрични пациенти са имали NAb в повече от една времева точка. Един педиатричен пациент е получил анафилактична реакция и е развил IgE ADA и IgG ADA с пиков титър 1600.
Не е наблюдаван ефект на ADA върху фармакокинетиката и ефикасността на Xenpozyme при популацията възрастни и педиатричната популация. Процентът пациенти с възникнали при лечението РСИ (включително реакции на свръхчувствителност) е по-висок при пациенти, които са развили ADA, възникнали при лечението, в сравнение с тези, които не са (70,6% срещу 46,2%).
Педиатрична популация
С изключение на по-високата честота на РСИ, свързани със свръхчувствителност, при педиатрични пациенти в сравнение с възрастни, профилът на безопасност на Xenpozyme при педиатрични и възрастни пациенти е сходен.
Дългосрочна употреба
Медианата на продължителността на експозицията е 4,95 години (диапазон: 0,4 до 9,6 години) при възрастни пациенти и 6,15 години (диапазон: 4,3 до 8,2 години) при педиатрични пациенти.
Като цяло профилът на нежеланите събития, наблюдавани при възрастни и педиатрични пациенти при дългосрочна употреба, е в съответствие с този, наблюдаван по време на първата година от лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщава се за случаи на предозиране на Xenpozyme при педиатрични пациенти по време на повишаване на дозата. При някои от тези пациенти са наблюдавани сериозни нежелани реакции в рамките на 24 часа от началото на лечението, включително смърт. Основните клинични находки включват дихателна недостатъчност, хипотония, значително повишаване на чернодробните функционални показатели и стомашно-чревно кървене.
Няма известен специфичен антидот за предозиране на Xenpozyme. В случай на предозиране инфузията трябва да бъде спряна незабавно и пациентът трябва да бъде наблюдаван внимателно в болнични условия за развитие на РСИ, включително реакции на острата фаза. За овладяване на нежеланите реакции вижте точки 4.4 и 4.8.
Фармакологични свойства - Xenpozyme 20 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, Ензими, ATC код: A16AB25
Механизъм на действие
Олипудаза алфа е рекомбинантна човешка кисела сфингомиелиназа, която намалява кумулирането на сфингомиелин (SM) в органите при пациенти с дефицит на кисела сфингомиелиназа (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на олипудаза алфа е оценена в 3 клинични проучвания (изследване ASCEND при възрастни пациенти, изследване ASCEND-Peds при педиатрични пациенти и продължение на проучването при възрастни и при педиатрични пациенти), включващи общо 61 пациенти с ASMD.
Клинично изследване при възрастни пациенти
Проучването ASCEND е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с многократно прилагане фаза II/III при възрастни пациенти с ASMD тип А/B и B. Общо 36 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или Xenpozyme, или плацебо. Лечението се прилага и в двете групи като интравенозна инфузия веднъж на всеки
2 седмици. Дозата при пациентите, получаващи олипудаза алфа, е титрирана от 0,1 mg/kg до таргетна доза от 3 mg/kg. Проучването е разделено на 2 последователни периода: рандомизиран плацебо-контролиран, двойносляп период на първичен анализ (primary analysis period, PAP), който продължава до седмица 52, последван от продължение на периода на лечение (extension treatment period, ETP) до 4 години.
Пациентите, рандомизирани в плацебо-рамото в PAP, са преминали към активно лечение в ETP, за да достигнат таргетната доза от 3 mg/kg, а пациентите, които първоначално са били в рамото на Xenpozyme, са продължили лечението.
Пациентите, включени в проучването, са имали дифузионен капацитет на белите дробове за въглероден оксид (diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide, DLco) ≤ 70% от прогнозираната нормална стойност, обем на далака ≥ 6 пъти над нормата (multiples of normal, MN), измерен чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), и скорове ≥ 5 за скор, свързан със спленомегалия (splenomegaly related score, SRS). Като цяло демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са сходни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта на пациентите е 30 години (диапазон: 18-66 години). Средната (стандартно отклонение, SD) възраст при поставянето на диагноза ASMD е 18 (18,4) години. На изходно ниво при 9 от 36 възрастни пациенти (25%) са наблюдавани неврологични прояви, които съответстват на клинична диагноза ASMD тип A/B. Останалите 27 пациенти са с клинична диагноза, съответстваща на ASMD тип B.
Това проучване включва 2 отделни първични крайни точки за ефикасност: процентната промяна в DLco (в % от прогнозираната нормална стойност) и обема на далака (в MN), измерен чрез ЯМР, от изходното ниво до 52-ра седмица.
Вторичните крайни точки за ефикасност включват процентната промяна в обема на черния дроб (в MN) и броя на тромбоцитите от изходното ниво до 52-ра седмица.
Фармакодинамичните параметри (нива на церамид и лизо-сфингомиелин [деацилирана форма на SM]) също са били оценени.
Подобрения в средната процентна промяна в % прогнозиран DLco (p=0,0004) и обема на далака (p<.0001), както и в средния обем на черния дроб (p<.0001) и броя на тромбоцитите (p=0,0185) са наблюдавани в групата на Xenpozyme в сравнение с плацебо-групата по време на 52-седмичния период на първичен анализ. Значително подобрение в средна процентна промяна в
% прогнозиран DLco, обем на далака, обем на черния дроб и броя на тромбоцитите е отбелязано на 26-та седмица от лечението, първата оценка на крайната точка след дозата. Резултатите от PAP на 52-ра седмица са описани подробно в Таблица 6.
Таблица 6: Средни (SD) стойности за крайни точки на ефикасност на изходно ниво и процентна промяна (SE) на средните стойности по метода на най-малките квадрати (LS) от изходно ниво до 52-ра седмица
| Плацебо (n=18) | Xenpozyme(n=18) | Разлика [95% CI] | p-стойност* | |
| Първични крайни точки | ||||
| Среден % прогнозиран DLco на изходно ниво | 48,5 (10,8) | 49,4 (11,0) | NA | NA |
| Процентна промяна в % прогнозиран DLco отизходното ниво до 52-ра седмица | 3 (3,4) | 22 (3,3) | 19 (4,8)[9,3; 28,7] | 0,0004 |
| Среден обем на далака (MN) на изходно ниво | 11,2 (3,8) | 11,7 (4,9) | NA | NA |
| Процентна промяна в обема на далака от изходното ниво до 52-ра седмица | 0,5 (2,5) | -39,4 (2,4) | -39,9 (3,5)[-47,1; -32,8] | <0,0001 |
| Вторични крайни точки | ||||
| Среден обем на черния дроб (MN) на изходно ниво | 1,6 (0,5) | 1,4 (0,3) | NA | NA |
| Процентна промяна в обема на черния дроб от изходното ниво до 52-ра седмица | -1,5 (2,5) | -28,1 (2,5) | -26,6 (3,6)[-33,9; -19,3] | <0,0001 |
| Среден брой тромбоцити (109/l) на изходно ниво | 115,6 (36,3) | 107,2 (26,9) | NA | NA |
| Процентна промяна в броя на тромбоцитите от изходното ниво до 52-ра седмица | 2,5 (4,2) | 16,8 (4,0) | +14,3 (5,8)[2,6; 26,1] | 0,0185 |
*Статистически значима след корекция за множественост
В допълнение лизо-сфингомиелинът, който е значително повишен в плазмата на пациенти с ASMD, намалява значително, като отразява намаляването на съдържанието на сфингомиелин в тъканите. Процентната промяна в средните LS стойности от изходно ниво до 52-ра седмица (SE) на нивото на плазмения лизо-сфингомиелин преди инфузията е 77,7% (3,9) в групата на лечение с Xenpozyme в сравнение с 5,0% (4,2) в групата на плацебо. Съдържанието на сфингомиелин в черния дроб, оценено чрез хистопатология, е намаляло с 92,0% (SE: 8,1) от изходното ниво до 52-ра седмица в групата на лечение с Xenpozyme (в сравнение с +10,3% (SE: 7,8) в групата на плацебо).
Седемнадесет от 18 пациенти, които преди това са получавали плацебо, и 18 от 18 пациенти, лекувани преди това с олипудаза алфа в продължение на 52 седмици (PAP), съответно са започнали или продължили лечението с олипудаза алфа до 4 години. Трайните ефекти на олипудаза алфа върху крайните точки за ефикасност до 104-та седмица са представени на Фигури 1 и 2 и Таблица 7.
Фигура 1: Графика на средните LS стойности (95% CI) на процентната промяна в DLco (% прогнозиран) от изходното ниво до 104-та седмица - mITT популация
Вертикалните линии представляват 95% CI за средните LS стойности.
Средните LS стойности и 95% CI се основават на смесен модел на подход с повтарящи се измервания, като се използват данни до 104-та седмица.
Пациентите в групата на плацебо/Xenpozyme получават плацебо до 52-ра седмица и след това преминават на олипудаза алфа.
Фигура 2: Графика на средните LS стойности (95% CI) за процентната промяна в обема на далака (MN) от изходното ниво до 104-та седмица - mITT популация
Вертикалните линии представляват 95% CI за средните LS стойности.
Средните LS стойности и 95% CI се основават на смесен модел на подход с повтарящи се измервания, като се използват данни до 104-та седмица.
Пациентите в групата на плацебо/Xenpozyme получават плацебо до 52-ра седмица и след това преминават на олипудаза алфа.
Таблица 7: Процентна промяна (SE) на средните LS стойности от изходно ниво до 104-та седмица за обем на черния дроб (MN) и брой на тромбоцитите (109/L) при пациенти, лекувани с олипудаза алфа в продължение на 104 седмици
| Предишна олипудаза алфа група | ||
| 52-ра седмица(започване на ETP) | 104-та седмица | |
| N | 17 | 14 |
| Процентна промяна в обема на черния дроб (SD) | -27,8 (2,5) | -33,4 (2,2) |
| N | 18 | 13 |
| Процентна промяна в броя на тромбоцитите (SD) | 16,6 (4,0) | 24,9 (6,9) |
N: брой пациенти
Продължение на проучването при възрастни пациенти
Петима възрастни пациенти, които са участвали в отворено проучване за повишаване на дозата при пациенти с ASMD, са продължили лечението в отворено продължение на проучването и са получавали олипудаза алфа до > 9 години.
Трайни подобрения в прогнозирания % DLco, обема на далака и черния дроб и броя на тромбоцитите, в сравнение с изходното ниво, са отбелязани при възрастни в хода на проучването (вж. Таблица 8).
Таблица 8: Средна процентна промяна (SD) от изходното ниво до 78-ия месец на параметрите за ефикасност
| 78-ми месец (N=5) | |
| Процентна промяна в % прогнозиран DLco (SD) | 55,3% (48,1) |
| Процентна промяна в обема на далака (SD) | -59,5% (4,7) |
| Процентна промяна в обема на черния дроб (SD) | -43,7% (16,7) |
| Процентна промяна в броя на тромбоцитите (SD) | 38,5% (14,7) |
N: брой пациенти
Педиатрична популация
Проучването ASCEND-Peds (клинично проучване фаза 1/2) е многоцентрово, отворено проучване с многократни дози за оценка на безопасността и поносимостта на олипудаза алфа, прилаган в продължение на 64 седмици при педиатрични пациенти на възраст < 18 години с ASMD (тип А/B и B). В допълнение експлораторните крайни точки за ефикасност, свързани с органомегалия, белодробни и чернодробни функции и растеж на височина, са оценени на
52-ра седмица.
При общо 20 пациенти (4 юноши от 12 до < 18 години, 9 деца от 6 до < 12 години и
7 бебета/деца < 6 години) дозите олипудаза алфа са възходящо титрирани чрез схема за повишаване на дозата от 0,03 mg /kg до таргетна доза 3 mg/kg. Лечението се прилага като интравенозна инфузия веднъж на всеки 2 седмици до 64 седмици. Пациентите, включени в проучването, са имали обем на далака ≥ 5 MN, измерен чрез ЯМР. Пациентите са разпределени във всички възрасти от 1,5 до 17,5 години, като двата пола са еднакво представени. Средната (SD) възраст при поставяне на диагноза ASMD е 2,5 (2,5) години. На изходно ниво неврологични прояви са наблюдавани при 8 от 20 педиатрични пациенти (40%), които съответстват на клинична диагноза ASMD тип A/B. Останалите 12 пациенти са с клинична диагноза, съответстваща на ASMD тип B.
Лечението с олипудаза алфа е довело до подобрения в средната процентна промяна в
%,прогнозиран DLco, обема на далака и черния дроб, броя на тромбоцитите и растежа на височина (измерен чрез Z-скор за височина) на 52-ра седмица в сравнение с изходното ниво (вж. Таблица 9).
Таблица 9: LS Средна процентна промяна (SE) или промяна (SD) от изходното ниво до 52-
ра седмица (всички възрастови групи) на параметрите на ефикасност
| Изходнастойност (n=20) | Седмица 52 (n=20) | |
| Среден % прогнозиран DLco (SD) | 54,8 (14,2) | 71,7 (14,8) |
| Процентна промяна в % прогнозиран DLco* | 32,9 (8,3) | |
| 95% CI | 13,4; 52,5 | |
| Среден обем на далака (MN) (SD) | 19,0 (8,8) | 9,3 (3,9) |
| Процентна промяна в обема на далака (в MN) | -49,2 (2,0) | |
| 95% CI | -53,4; -45,0 | |
| Среден обем на черния дроб (MN) (SD) | 2,7 (0,7) | 1,5 (0,3) |
| Процентна промяна в обема на черния дроб | -40,6 (1,7) | |
| (в MN)95% CI | -44,1; -37,1 |
| Среден брой тромбоцити (109/l) (SD) Процентна промяна в броя на тромбоцитите 95% CI | 137,7 (62,3) | 173,6 (60,5)34,0 (7,6)17,9; 50,1 |
| Среден Z-скор за височина (SD) Промяна в Z-скора за височина*95% CI | -2,1 (0,8) | -1,6 (0,8)0,6 (0,4)(0,38; 0,73) |
*DLco е оценен при 9 педиатрични пациенти на възраст ≥ 5 години, които са успели да извършат теста, промяната в Z-скора за височина е оценена при 19 педиатрични пациенти.
В допълнение средните LS нива на плазмения церамид и лизо-сфингомиелина преди инфузията са намалени съответно с 57% (SE: 5,1) и 87,2% (SE: 1,3) в сравнение с изходното ниво след
52 седмици лечение.
Ефектите на олипудаза алфа върху обема на далака и черния дроб, тромбоцитите и Z-скора за височина са наблюдавани във всички педиатрични възрастови кохорти, включени в проучването.
Продължение на проучването при педиатрични пациенти
Двадесет педиатрични пациенти, които са участвали в проучването ASCEND-Peds, са продължили лечението в отворено продължение на проучването и са получавали олипудаза алфа до > 8 години.
Трайни подобрения в параметрите за ефикасност (% прогнозиран DLco, обем на далака и черния дроб, брой на тромбоцитите, Z-скор на височина и костна възраст) са отбелязани при педиатричните пациенти в хода на проучването до 48-ия месец (вж. Таблица 10).
Таблица 10: Средна процентна промяна или промяна (SD) от изходното ниво до
48-ия месец (всички възрастови групи) на параметрите за ефикасност
| 48-ми месец | |
| NПроцентна промяна в % прогнозиран DLco (SD) | 560,3 (58,5) |
| NПроцентна промяна в обема на далака (SD) | 7-69,1 (4,1) |
| NПроцентна промяна в обема на черния дроб (SD) | 7-55,4 (11,0) |
| NПроцентна промяна в броя на тромбоцитите (SD) | 535,8 (42,4) |
| NПромяна в Z-скора за височина (SD) | 52,3 (0,8) |
| NПромяна в костната възраст (месеци) (SD) | 718,5 (19,0) |
N: брой пациенти
Фармакокинетиката (ФК) на олипудаза алфа е оценена при 49 възрастни пациенти с ASMD, от всички клинични проучвания, при еднократно или многократно приложение. При доза 3 mg/kg, приложена веднъж на всеки 2 седмици, средната (коефициент на вариация (CV%) максимална концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време за дозов интервал (AUC0-τ) в стационарно състояние са съответно 30,2 µg/ml (17%) и 607 µg.h/ml (20%).
Абсорбция
Няма абсорбция, тъй като Xenpozyme се прилага интравенозно. Разпределение
Изчисленият среден (CV%) обем на разпределение на олипудаза алфа е 13,1 l (18%). Биотрансформация
Олипудаза алфа е рекомбинантен човешки ензим и се очаква да се елиминира чрез протеолитично разграждане до малки пептиди и аминокиселини.
Елиминиране
Средният (CV%) клирънс на олипудаза алфа е 0,331 l/h (22%). Средният терминален полуживот (t1/2) варира от 31,9 до 37,6 часа.
Линейност/нелинейност
Олипудаза алфа показва линейна фармакокинетика в дозовия диапазон от 0,03 до 3 mg/kg. След схема за повишаване на дозата от 0,1 до поддържащата доза 3 mg/kg, прилагана веднъж на всеки 2 седмици, има минимално кумулиране при плазмените нива на олипудаза алфа.
Специални популации
Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на олипудаза алфа въз основа на пола.
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че експозицията при пациенти азиатци (n=2) и пациенти от друга раса (n=2) е в рамките на диапазона на експозиция, наблюдаван при пациенти от европеидната раса.
Старческа възраст (≥ 65 години)
Популационният фармакокинетичен анализ не показва разлика в експозицията при пациенти в старческа възраст (само 2 пациенти на възраст между 65 и 75 години са включени в клинични проучвания с Xenpozyme).
Педиатрична популация
ФК на олипудаза алфа е оценена при 20 педиатрични пациенти, включително 4 пациенти юноши, 9 пациенти деца и 7 пациенти деца/бебета (Таблица 11). Експозицията на олипудаза алфа е по-ниска при педиатрични пациенти в сравнение с тази при възрастни пациенти.
Въпреки това тези разлики не се считат за клинично значими.
Таблица 11: Средни стойности (CV%) на ФК параметри на олипудаза алфа след приложение на 3 mg/kg на всеки 2 седмици при юноши, деца и деца/бебета с ASMD
| Възрастова група | Възраст (година) | Cmax (µg/ml) | AUC0-τ (µg.h/ml) |
| Юноши (n=4) | 12 < 18 | 27,5 (8) | 529 (7) |
| Деца (n=9) | 6 < 12 | 24,0 (10) | 450 (15) |
| Деца/бебета (n=7) | < 6 | 22,8 (8) | 403 (11) |
| Описателните статистически данни представят post hoc оценките на експозиции в стационарно състояние при използване на популационен ФК анализ.AUC0-τ: площ под кривата плазмена концентрация-време за интервала на прилагане; Cmax: максимална плазмена концентрация; n: общ брой пациенти. | |||
Чернодробно увреждане
Олипудаза алфа е рекомбинантен протеин и се очаква да се елиминира чрез протеолитично разграждане. Поради това не се очаква нарушената чернодробна функция да повлияе на фармакокинетиката на олипудаза алфа.
Бъбречно увреждане
Четирима пациенти (11,1%) с лека степен на бъбречно увреждане (60 ml/min ≤ креатининов клирънс < 90 ml/min) са били включени в проучването ASCEND. Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на олипудаза алфа при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. Влиянието на умерена до тежка степен на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на олипудаза алфа не е известно. Олипудаза алфа не се очаква да се елиминира чрез бъбречна екскреция. Следователно не се очаква бъбречното увреждане да повлияе на фармакокинетиката на олипудаза алфа.
Фармацевтични данни - Xenpozyme 20 mg
L-метионин
Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Захароза
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворени флакони
60 месеца
Реконституиран лекарствен продукт
След реконституиране със стерилна вода за инжекции е доказана химична, физична и микробиологична стабилност при употреба до 24 часа при 2-8°C или 6 часа при стайна температура (до 25°C).
От микробиологична гледна точка реконституираният лекарствен продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва за разреждане веднага, времето и условията на съхранение по време на употреба преди разреждане са отговорност на потребителя и обикновено не бива да надвишават 24 часа при 2°C - 8°C.
Разреден лекарствен продукт
След разреждане с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор е демонстрирана химична, физична и микробиологична стабилност при употреба както за 0,1 mg/ml, така и за 3,5 mg/ml, за 24 часа при 2-8°C и до 12 часа (включително времето за инфузия), когато се съхранява при стайна температура (до 25°C).
От микробиологична гледна точка, разреденият лекарствен продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага след разреждане, времето и условията за съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават
24 часа при 2°C до 8°C, последвано от 12 часа (включително времето за инфузия) при стайна температура (до 25°C).
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Xenpozyme 4 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
4 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор в 5 ml флакон (стъкло тип I) със запушалка за лиофилизация от силиконизирана хлоробутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче.
Всяка опаковка съдържа 1, 5 или 10 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Xenpozyme 20 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
20 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор в 20 ml флакон (стъкло тип I) със запушалка за лиофилизация от силиконизирана хлоробутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче.
Всяка опаковка съдържа 1, 5, 10 или 25 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Флаконите са само за еднократна употреба.
Инфузиите трябва да се прилагат поетапно, за предпочитане с помощта на инфузионна помпа. Приготвяне на разтвора за прилагане
Прахът за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се реконституира със стерилна вода за инжекции, да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор и след това да се приложи чрез интравенозна инфузия.
Стъпките на реконституиране и разреждане трябва да бъдат извършени при асептични условия. По време на приготвянето на инфузионния разтвор не трябва да се използват филтриращи устройства. Избягвайте образуването на пяна по време на етапите на реконституиране и разреждане.
-
Определете броя на флаконите, които трябва да се разтворят, въз основа на теглото на индивидуалния пациент и предписаната доза.
Тегло на пациента (kg) × доза (mg/kg) = доза на пациента (в mg). Например, когато се използват флакони от 20 mg, дозата на пациента (в mg), разделена на 20 mg/флакон = брой флакони за реконституиране. Ако броят на флаконите включва дроб, закръглете до следващото цяло число.
-
Извадете необходимия брой флакони от хладилника и оставете настрана за приблизително 20 до 30 минути, за да им позволите да достигнат стайна температура.
-
Разтворете всеки флакон, като инжектирате
1,1 ml стерилна вода за инжекции във флакона от 4 mg, 5,1 ml стерилна вода за инжекции във флакона от 20 mg,
като използвате техника за бавно добавяне на капки към вътрешната стена на флакона.
-
Наклонете и завъртете внимателно всеки флакон. От всеки флакон ще се получи 4 mg/ml бистър, безцветен разтвор.
-
Визуално проверете приготвения разтвор във флаконите за наличие на частици и промяна в цвета. Разтворът Xenpozyme трябва да е бистър и безцветен. Не трябва да се използват флакони, в които се забелязват непрозрачни частици или промяна в цвета.
-
Изтеглете обема реконституиран разтвор, съответстващ на предписаната доза, от подходящия брой флакони и разредете с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор в спринцовка или инфузионен сак в зависимост от обема на инфузията (вж. Таблица 12 за препоръчителния общ обем на инфузията въз основа на възрастта и/или теглото на пациента).
Таблица 12: Препоръчителни обеми на инфузия
Телесно тегло≥ 3 kg до < 10 kg Телесно тегло≥ 10 kg до < 20 kg Телесно тегло≥ 20 kg (педиатрични пациенти< 18 години) Възрастни пациенти(≥ 18 години) Доза (mg/kg) Общ обем на инфузия (ml) Общ обем на инфузия (ml) Общ обем на инфузия (ml) Общ обем на инфузия (ml) 0,03 Променливият обем ще варира в зависимост оттелесното тегло Променливият обем ще варира в зависимост оттелесното тегло 5 Неприложимо 0,1 Променливият обем ще варира в зависимост оттелесното тегло 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 -
За променливите обеми на инфузия въз основа на телесно тегло при педиатрични пациенти (вж. таблица 12):
-
Пригответе инфузионен разтвор 0,1 mg/ml, като добавите 0,25 ml (1 mg) от приготвения разтвор, приготвен в стъпка 3) и 9,75 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, в празна спринцовка от 10 ml.
-
Изчислете обема (ml), необходим за получаване на дозата на пациента (mg). Пример: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml
-
-
Инструкции за разреждане за 5 ml ≤ общ обем ≤ 20 ml с помощта на спринцовка:
-
Инжектирайте необходимия обем от приготвения разтвор бавно към вътрешната стена на празната спринцовка.
-
Добавете бавно достатъчно количество натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да получите необходимия общ инфузионен обем (избягвайте образуването на пяна в спринцовката).
-
-
Инструкции за разреждане за общ обем ≥ 50 ml с помощта на инфузионен сак:
-
Празен инфузионен сак:
-
Инжектирайте бавно необходимия обем от приготвения разтвор от стъпка 3) в стерилен инфузионен сак с подходящ размер
-
Добавете бавно достатъчно количество натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да получите необходимия общ инфузионен обем (избягвайте образуването на пяна в сака)
-
-
Предварително напълнен инфузионен сак:
-
Изтеглете от инфузионния сак, предварително напълнен с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, такъв обем от физиологичния разтвор, че да получите окончателен обем, както е посочено в таблица 12.
-
Добавете бавно необходимия обем от приготвения разтвор от стъпка 3) в инфузионния сак (избягвайте образуването на пяна в торбичката).
-
-
-
-
Внимателно обърнете спринцовката или инфузионния сак, за да разбъркате. Не разклащайте. Тъй като това е протеинов разтвор, от време на време след разреждане се появява лека флокулация (описана като тънки полупрозрачни нишки).
-
Разреденият разтвор трябва да се филтрира през вграден филтър 0,2 μm с ниско свързване на протеини по време на приложение.
-
След като инфузията приключи, инфузионната система трябва да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, като се използва същата скорост на инфузия като тази, използвана за последната част от инфузията.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.