Rybelsus 25 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rybelsus 25 mg
Rybelsus е показан за лечение на възрастни с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол, като допълнение към диета и физически упражнения
-
като монотерапия, когато метформин се счита за неподходящ
-
в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет.
За резултатите от проучванията по отношение на комбинации, ефекти върху гликемичния контрол и сърдечносъдови събития, както и за изследваните популации, вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
Дозировка
Началната доза семаглутид е 3 mg веднъж дневно за един месец. След един месец дозата трябва да се повиши на поддържаща доза 7 mg веднъж дневно. Ако е необходимо, дозата може да се повиши до следващата по-висока доза след минимум един месец на текущата доза.
Препоръчителните единични дневни поддържащи дози са 7 mg, 14 mg, 25 mg и 50 mg.
Максималната препоръчителна единична дневна доза семаглутид е 50 mg. Приемът на Rybelsus винаги трябва да бъде по една таблетка на ден. Не трябва да се приема повече от една таблетка на ден за постигане на ефекта на по-висока доза.
Преминаване от подкожен към перорален семаглутид
Ефектът на преминаването от перорален към подкожен семаглутид не може лесно да бъде предвиден, тъй като пероралният семаглутид показва по-висока фармакокинетична вариабилност по отношение на абсорбцията в сравнение с подкожния семаглутид.
Пациенти, лекувани с подкожен семаглутид 0,5 mg веднъж седмично, могат да преминат към перорален семаглутид 7 mg или 14 mg веднъж дневно.
Пациенти, лекувани с подкожен семаглутид 1 mg веднъж седмично, могат да преминат към перорален семаглутид 14 mg или 25 mg веднъж дневно.
Пациенти, лекувани с подкожен семаглутид 2 mg веднъж седмично, могат да преминат към перорален семаглутид 25 mg или 50 mg веднъж дневно.
Пациентите могат да започнат перорален семаглутид (Rybelsus) една седмица след последната им доза подкожен семаглутид.
Когато семаглутид се използва в комбинация с метформин и/или инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, SGLT2i) или тиазолидиндион, приемът на настоящата доза метформин и/или SGLT2i или тиазолидиндион може да продължи.
Когато семаглутид се използва в комбинация със сулфонилурейни производни или с инсулин, може да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейното производно или инсулина, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4 и 4.8).
Не е необходим самоконтрол на глюкозата в кръвта за адаптиране на дозата семаглутид. Самоконтрол на глюкозата в кръвта е необходим за адаптиране на дозите сулфонилурейно производно и инсулин, особено когато се започне терапия със семаглутид, а инсулинът се намали. Препоръчва се намаляването на инсулина да става постепенно.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се прескочи, а следващата доза трябва да се вземе на другия ден.
Старческа възраст
Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на възрастта.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Опитът от употребата на семаглутид при пациенти с терминалнен стадий на бъбречна болест е ограничен. Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на тези пациенти с перорален семаглутид (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Опитът от употребата на семаглутид при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане е ограничен. При лечение на тези пациенти със семаглутид е необходимо повишено внимание (вж.
точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Rybelsus при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Rybelsus е таблетка за перорално приложение веднъж дневно.
-
Този лекарствен продукт трябва да се приема на гладно, след препоръчителен период без прием на храна от поне 8 часа (вж. точка 5.2).
-
Таблетката трябва да се поглъща цяла, с глътка вода (до половин чаша вода, равняваща се на 120 ml). Таблетките не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като не е известно дали това влияе върху абсорбцията на семаглутид.
-
Пациентите трябва да изчакат най-малко 30 минути преди да започнат да се хранят, да приемат напитки, както и преди да приемат други перорални лекарствени продукти.
Изчакването по-малко от 30 минути намалява абсорбцията на семаглутид (вж. точки 4.5
и 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Общи
Семаглутид не трябва да се използва за лечение на диабетна кетоацидоза. Съобщено е за диабетна кетоацидоза при инсулинозависими пациенти, при които има бързо спиране на инсулина или намаляване на инсулиновата доза, когато е започнато лечение с GLP-1 рецепторен агонист (вж. точка 4.2).
Липсва терапевтичен опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас IV съгласно класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA) и затова семаглутид не се препоръчва при тези пациенти.
Липсва терапевтичен опит със семаглутид при пациенти след бариатрична хирургична интервенция.
Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Стомашно-чревни ефекти и дехидратация
Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции. Това трябва да се има предвид при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция, тъй като гаденето, повръщането и диарията могат да причинят дехидратация, а тя в редки случаи може да доведе до влошаване на бъбречната функция (вж. точка 4.8). Пациентите, лекувани със семаглутид, трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревните нежелани реакции и да вземат предпазни мерки, за да избегнат загуба на течности.
Остър панкреатит
Остър панкреатит е наблюдаван при употребата на GLP-1 рецепторни агонисти. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на семаглутид трябва да бъде прекратена, а ако съмненията се потвърдят, лечението със семаглутид не трябва да бъде подновявано.
Хипогликемия
При пациенти, лекувани със семаглутид в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин, е възможно да има повишен риск от хипогликемия (вж. точка 4.8). Рискът от хипогликемия може да бъде понижен чрез намаляване на дозата на сулфонилурейните производни или инсулина при започване на лечение със семаглутид (вж. точка 4.2).
Диабетна ретинопатия
При пациенти с диабетна ретинопатия, лекувани с инсулин и подкожен семаглутид, е наблюдаван повишен риск от развитие на усложнения на диабетна ретинопатия, риск, който не може да бъде изключен при прилаган перорално семаглутид (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при използване на семаглутид при пациенти с диабетна ретинопатия. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно и да се лекуват съобразно клиничните указания. Бързото подобрение на гликемичния контрол е свързано с временно влошаване на диабетната ретинопатия, но други механизми не могат да бъдат изключени. Дългосрочният гликемичен контрол намалява риска от развитие на диабетна ретинопатия.
Няма опит с перорален семаглутид 25 mg и 50 mg при пациенти с диабет тип 2 с неконтролирана или потенциално нестабилна диабетна ретинопатия.
Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН)
Данните от епидемиологични проучвания показват повишен риск от неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН) по време на лечението със семаглутид. Няма определен интервал от време след започване на лечението, през който може да се развие НПИОН. Внезапната загуба на зрение трябва да е повод за офталмологично изследване и ако НПИОН се потвърди, лечението със семаглутид трябва да се преустанови, (вж. точка 4.8).
Пациенти с гастропареза
Пациентите, лекувани със семаглутид, които имат гастропареза могат да получат по-сериозни или по-тежки стомашно-чревни нежелани събития. Семаглутид трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти, като употребата му не се препоръчва, ако гастропарезата е тежка (вж. точка 4.8).
Отговор на лечението
За постигане на оптимален ефект от лечението със семаглутид се препоръчва спазване на схемата на прилагане. Ако отговорът на лечението със семаглутид е по-слаб от очакваното, лекуващият лекар трябва да има предвид, че абсорбцията на семаглутид варира много и може да бъде минимална (2-4% от пациентите няма да имат никаква експозиция), както и че абсолютната бионаличност на семаглутид е ниска.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 23 mg натрий на таблетка, които са еквивалентни на 1% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Семаглутид забавя изпразването на стомаха, което може да повлияе върху абсорбцията на други перорални лекарствени продукти.
Ефекти на семаглутид върху други лекарствени продукти
Тироксин
Общата експозиция (Area Under the Curve (AUC)) на тироксин (коригирана спрямо ендогенните нива) се увеличава с 33% след приложение на еднократна доза левотироксин. Максималната експозиция (Cmax) е непроменена. Трябва да се има предвид проследяване на показателите на щитовидната жлеза при едновременно лечение на пациенти със семаглутид и левотироксин.
Варфарин и други кумаринови производни
Семаглутид не променя AUC или Cmax на R- и S-варфарин след еднократна доза варфарин, а фармакодинамичните ефекти на варфарин, измерени чрез международното нормализирано отношение (INR), не се повлияват по начин, който да е клинично значим. Въпреки това се съобщава за случаи на намалено INR при съпътстващо приложение на аценокумарол и семаглутид. При започване на лечение със семаглутид при пациенти на варфарин или други кумаринови производни се препоръчва често проследяване на INR.
Розувастатин
AUC на розувастатин се повишава с 41% [90% CI: 24;60] при едновременно приложение със семаглутид. Поради широкия терапевтичен индекс на розувастатин големината на промените в експозицията не се счита за клинично значима.
Дигоксин, перорални контрацептиви, метформин, фуроземид
Не се наблюдава клинично значима промяна на AUC или Cmax на дигоксин, перорални контрацептиви (съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел), метформин или фуроземид при едновременно приложение със семаглутид.
Взаимодействия с лекарствени продукти с много ниска бионаличност (1%) не са оценявани. Ефекти на други лекарствени продукти върху семаглутид
Омепразол
Не се наблюдава клинично значима промяна на AUC или Cmax на семаглутид, когато се приема с омепразол.
В изпитване, изследващо фармакокинетиката на семаглутид, приложен едновременно с пет други таблетки, AUC на семаглутид намалява с 34%, а Cmax – с 32%. Това предполага, че наличието на голям брой таблетки в стомаха оказва влияние върху абсорбцията на семаглутид, ако се прилагат едновременно. След прилагане на семаглутид, пациентите трябва да изчакат 30 минути, преди да приемат други перорални лекарствени продукти (вж. точка 4.2).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със семаглутид.
Бременност
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Има ограничени данни от употребата на семаглутид при бременни жени. Затова семаглутид не трябва да се използва по време на бременност. Ако пациентка желае да забременее или настъпи бременност, употребата на семаглутид трябва да се прекрати. Лечението със семаглутид трябва да се прекрати поне 2 месеца преди планираната бременност поради дългия му полуживот (вж. точка 5.2).
Кърмене
Не са открити измерими концентрации на семаглутид в кърмата на кърмещи жени. В кърмата е наличен салкапрозат натрий и някои от неговите метаболити се екскретират в кърмата в ниски концентрации. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, Rybelsus не трябва да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на семаглутид върху фертилитета при хора не е известен. Семаглутид не влияе върху фертилитета на мъжки плъхове. При женски плъхове са наблюдавани удължаване на естралния цикъл и слабо намаляване на броя овулации при дози, свързани със загуба на телесно тегло при майката (вж. точка 5.3).
Семаглутид не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това може да се появи замайване, основно по време на повишаване на дозата. Шофирането или работата с машини трябва да се извършват с повишено внимание, ако се появи замайване.
Когато се използва в комбинация със сулфонилурейни производни или инсулин, пациентите трябва да бъдат предупреждавани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или използват машини (вж. точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
В 10 изпитвания фаза 3a 5 707 пациенти са с експозиция на семаглутид, прилаган самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти, понижаващи глюкозата. Продължителността на лечението варира от 26 седмици до 78 седмици. Най-често съобщаваните нежелани реакции в клинични изпитвания са стомашно-чревни нарушения, включително гадене (много чести), диария (много чести) и повръщане (чести).
Табличен списък на нежеланите реакции
В Таблица 1 са представени нежеланите реакции, установени в изпитвания фаза 3 (допълнително описани в точка 5.1) и постмаркетингови съобщения при пациенти със захарен диабет тип 2. Честотите на нежеланите реакции (с изключение на усложненията на диабетната ретинопатия и дизестезията, вижте бележките под линия в Таблица 1) се основават на сборни данни от изпитванията фаза 3a, без да е включвано изпитването за сърдечносъдови резултати.
Реакциите са изброени по-долу по системо-органен клас и абсолютна честота. Честотите са определени, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Честота на нежелани реакции на перорален семаглутид
| Системо-органен клас поMedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | Снеизвестн а честота |
| Нарушени я на имуннатасистема | Свръхчувстви телноств | Анафилак тична реакция | ||||
| Нарушени я на метаболиз ма ихраненето | Хипоглике мия при употреба с инсулинили | Хипогликем ия при употреба с другиперорални |
| Системо-органен клас поMedDRA | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | Снеизвестн а честота |
| сулфонилу рейни производн иa | антидиабет ни лекарствааНамален апетит | |||||
| Нарушени я на нервнатасистема | Замайване Дизестезияд Главоболие | Дисгеузия | ||||
| Нарушени я на очите | Усложнени я на диабетна ретинопати яб | Неартер иитна предна исхемич на оптична невропат ия(НПИО Н) | ||||
| Сърдечни нарушения | Повишена сърдечначестота | |||||
| Стомашно-чревни нарушени я | Гадене Диария | Повръщане Абдоминал на болка Абдоминал на дистензия Запек Диспепсия Гастрит Гастроезоф агеална рефлуксна болест Флатуленция | Оригване Забавено изпразване на стомаха | Остър панкреати т | Чревна непроходи мостг,е | |
| Хепатобил иарни нарушения | Холелитиаза | |||||
| Общи нарушени я и ефекти на мястото на приложение | Умора | |||||
| Изследван ия | Повишена липазаПовишена амилаза | Понижено тегло |
а) Хипогликемия, определена като глюкоза в кръвта < 3,0 mmol/l или < 54 mg/dl
б) Усложненията на диабетна ретинопатия са комбинация от фотокоагулация на ретината, лечение с интравитреални средства, кръвоизлив в стъкловидното тяло и свързана с диабет слепота (нечести). Честотата е определена въз основа на изпитването за сърдечносъдови резултати при употреба на подкожен семаглутид, но не може да се изключи, че рискът от установените усложнения на диабетна ретинопатия се отнася и за Rybelsus.
в) Групов термин, включващ също нежелани събития, свързани със свръхчувствителност като обрив и уртикария.
г) От постмаркетингови съобщения
д) Честотата се основава на резултатите от изпитването PIONEER PLUS за 25 mg и 50 mg. Моля, вижте подзаглавието за дизестезия по-долу за повече информация. Във фаза 3a изпитвания няма дисбаланс на случаите на дизестезия при Rybelsus 3 mg, 7 mg и 14 mg, но събития са съобщавани от постмаркетинговия опит.
е) Групов термин, включващ предпочитаните термини „чревна непроходимост“, „илеус“, „тънкочревна непроходимост“.
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
Тежка хипогликемия се наблюдава предимно при използване на семаглутид в комбинация със сулфонилурейни производни (< 0,1% от участниците, < 0,001 събития/пациентогодина) или инсулин (1,1% от участниците, 0,013 събития/пациентогодина). Наблюдавани са няколко епизода (0,1% от участниците, 0,001 събития/пациентогодина) при семаглутид в комбинация с перорални антидиабетни средства, различни от сулфонилурейни производни.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Гадене се появява при 15%, диария при 10%, а повръщане при 7% от пациентите, лекувани със семаглутид. Повечето събития са леки или умерени по тежест и с кратка продължителност.
Събитията довеждат до прекратяване на лечението при 4% от участниците. Събитията най-често са съобщавани през първите месеци от лечението.
В PIONEER PLUS при лечение със семаглутид 25 mg и 50 mg съответно се наблюдава гадене при 27% и 27%, диария при 13% и 14%, и повръщане при 17% и 18% от пациентите. Тези събития са довели до прекъсване на лечението съответно при 6% и 8% от пациентите.
Повечето събития са били леки до умерени по тежест и с кратка продължителност. Събитията са съобщавани най-често по време на повишаване на дозата през първите месеци от лечението.
Пациентите с гастропареза могат да получат по-сериозни или по-тежки стомашно-чревни ефекти, когато се лекуват със семаглутид.
Остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, е съобщен в клинични изпитвания фаза 3а, семаглутид (< 0,1%) и продукт за сравнение (0,2%). В изпитването за сърдечносъдови резултати PIONEER 6, честотата на остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, е 0,1% за семаглутид и 0,2% за плацебо (вж. точка 4.4). В изпитването за сърдечносъдови резултати фаза 3b SOUL, честотата на остър панкреатит, потвърден чрез експертна оценка, е 0,4% за семаглутид и 0,4% за плацебо.
Усложнения на диабетна ретинопатия
2-годишно клинично изпитване с подкожен семаглутид изследва 3 297 пациенти с диабет тип 2, висок сърдечносъдов риск, голяма продължителност на диабета и лошо контролирана кръвна глюкоза. В това изпитване потвърдени събития на усложнения на диабетна ретинопатия възникват при повече пациенти, лекувани с подкожен семаглутид (3,0%), в сравнение с плацебо (1,8%). Това се наблюдава при пациентите, лекувани с инсулин, които имат известна диабетна ретинопатия. Разликата в леченията възниква рано и продължава по време на изпитването.
Систематична оценка на усложненията на диабетна ретинопатия е извършена само в изпитването за сърдечносъдови резултати с подкожен семаглутид. В клинични изпитвания с Rybelsus с продължителност до 18 месеца, включващи 6 352 пациенти с диабет 2, нежеланите събития, свързани с диабетна ретинопатия, се съобщават при подобни дялове при участниците, лекувани със семаглутид (4,2%) и сравнителни продукти (3,8%).
Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НПИОН)
Резултатите от няколко големи епидемиологични проучвания показват, че експозицията на семаглутид при възрастни с диабет тип 2 е свързана с приблизително двукратно увеличение на относителния риск от развитие на НПИОН, което съответства на приблизително един допълнителен случай на 10 000 човекогодини лечение.
Имуногенност
В съответствие с потенциалните имуногенни свойства на лекарствените продукти, съдържащи протеини или пептиди, пациентите могат да развият антитела след лечение със семаглутид.
Делът на участниците с положителен тест за анти-семаглутид антитела в който и да е момент след изходното ниво е нисък (0,5%) и нито един участник няма неутрализиращи анти-семаглутид антитела или анти-семаглутид антитела с неутрализиращ ефект спрямо ендогенния GLP-1 в края на изпитването.
Повишаване на сърдечната честота
Повишена сърдечна честота е наблюдавана при GLP-1 рецепторни агонисти. При пациенти, лекувани с Rybelsus, в изпитванията фаза 3a се наблюдават средни промени с 0 до 4 удара в минута (bpm) от изходно ниво 69 до 76.
Дизестезия
Събития, свързани с клинична картина на променено усещане на кожата, като парестезия, усещане на болка по кожата, чувствителна кожа, дизестезия и усещане за парене на кожата, са докладвани при 2,1% и 5,2% от пациентите, лекувани съответно с перорален семаглутид 25 mg и 50 mg. Събитията са били леки до умерени по тежест и повечето пациенти са се възстановили при продължаване на лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V
.
Ефектите от предозиране на семаглутид при клинични проучвания могат да бъдат свързани със стомашно-чревни нарушения. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. Може да е необходим продължителен период на наблюдение и лечение на симптомите, имайки предвид дългия полуживот на семаглутид, приблизително 1 седмица (вж. точка 5.2). Липсва специфичен антидот при предозиране със семаглутид.
Фармакологични свойства - Rybelsus 25 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, аналози на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), ATC код: A10BJ06
Механизъм на действие
Семаглутид е аналог на GLP-1 с 94% степен на хомоложност спрямо човешкия GLP-1. Семаглутид действа като GLP-1 рецепторен агонист, който избирателно се свързва към и активира GLP-1 рецептора, прицелен за естествения GLP-1.
GLP-1 е физиологичен хормон с няколко действия по отношение на регулацията на глюкозата и апетита, и върху сърдечносъдовата система. Ефектите върху глюкозата и апетита се медиират специфично чрез GLP-1 рецепторите в панкреаса и мозъка.
Семаглутид понижава кръвната глюкоза по глюкозозависим начин, като стимулира секрецията на инсулин и намалява секрецията на глюкагон при висока кръвна глюкоза. Механизмът на понижаване на кръвната глюкоза включва и леко забавяне на изпразването на стомаха в ранната постпрандиална фаза. При хипогликемия семаглутид намалява секрецията на инсулин и не нарушава секрецията на глюкагон. Механизмът на действие на семаглутид не зависи от начина на приложение.
Семаглутид намалява телесното тегло и телесните мазнини чрез намален енергиен прием, включващ цялостно понижен апетит. Освен това семаглутид намалява желанието за храни с високо съдържание на мазнини.
GLP-1 рецептори се намират в сърцето, съдовете, имунната система и бъбреците. В клинични проучвания семаглутид има благоприятен ефект върху плазмените липиди, като понижава систолното кръвно налягане и намалява възпалението. В проучвания при животни семаглутид забавя развитието на атеросклероза, като предотвратява развитието на аортна плака и намалява възпалението в плаката.
Механизмът на действие на семаглутид по отношение на намаляване на сърдечносъдовия риск вероятно е мултифакторен, отчасти дължащ се на намаляването на HbA1c и ефектите върху известните сърдечно-бъбречно-метаболитни рискови фактори, включително намаляване на кръвното налягане и телесното тегло, подобрения в липидния профил и бъбречната функция, както и противовъзпалителни ефекти, както се вижда от намаляването на hsCRP. Точният механизъм за намаляване на сърдечносъдовия риск не е установен.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичните оценки, описани по-долу, са извършени с перорално приложен семаглутид след 12-седмично лечение.
Глюкоза на гладно и след хранене
Семаглутид понижава концентрацията на глюкоза на гладно и след хранене. При пациенти с диабет тип 2 лечението със семаглутид постига относително понижение в сравнение с плацебо 22% [13; 30] на глюкозата на гладно и 29% [19; 37] на постпрандиалната глюкоза.
Секреция на глюкагон
Семаглутид понижава постпрандиалната концентрация на глюкагон. При пациенти с диабет тип 2 семаглутид постига следните относителни понижения на глюкагон в сравнение с плацебо: постпрандиален глюкагонов отговор 29% [15; 41].
Изпразване на стомаха
Семаглутид води до леко забавяне на ранното постпрандиално изпразване на стомаха, с експозиция на парацетамол (AUC0-1h) 31% [13; 46] по-ниска през първия час след храненето, като по този начин понижава скоростта, с която глюкозата навлиза в кръвообращението след хранене.
Липиди на гладно и след хранене
Семаглутид, в сравнение с плацебо, понижава концентрацията на триглицеридите на гладно и холестерола в липопротеини с много ниска плътност (VLDL) съответно с 19% [8; 28] и 20% [5; 33]. Отговорът по отношение на триглицеридите и на VLDL холестерола след хранене към храни, богати на мазнини, е намален съответно с 24% [9; 36] и 21% [7; 32]. Нивата на apoB-48
са понижени както на гладно, така и постпрандиално, съответно с 25% [2; 42] и 30% [15; 43].
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на Rybelsus са оценени в осем глобални, рандомизирани, контролирани изпитвания фаза 3a. Проучвания фаза 3а са проведени с таблетки, съдържащи 3 mg, 7 mg и 14 mg семаглутид, които са биоеквивалентни съответно на 1,5 mg, 4 mg и 9 mg семаглутид. Основната цел в седем изпитвания е оценката на гликемичната ефикасност, а в едно изпитване (PIONEER 6) – оценката на сърдечносъдовите резултати.
В изпитванията са включени 8 842 рандомизирани пациенти с диабет тип 2 (5 169 от които лекувани със семаглутид), включително 1 165 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Средната възраст на пациентите е 61 години (диапазон от 18 до 92 години), като 40% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, а 8% ≥ 75 години. Ефикасността на семаглутид е сравнена с плацебо или контроли с активно вещество (ситаглиптин, емпаглифлозин и лираглутид).
Ефикасността и безопасността на семаглутид 25 mg и 50 mg веднъж дневно е оценена в изпитване (PIONEER PLUS) фаза 3b, включващо 1 606 рандомизирани пациенти.
Проведено е изпитване за сърдечносъдови резултати фаза 3b (SOUL), включващо
9 650 пациенти, с цел да покаже, че пероралният семаглутид намалява риска от голeми нежелани сърдечносъдови събития (MACE) в сравнение с плацебо в допълнение към стандартните грижи, при пациенти с диабет тип 2 и установени сърдечносъдови заболявания и/или хронично бъбречно заболяване.
Ефикасността на семаглутид не се повлиява от възрастта, пола, расата, етническата принадлежност, телесното тегло, ИТМ, продължителността на диабета, наличието на заболяване на горната част на стомашно-чревния тракт и бъбречната функция на изходно ниво.
PIONEER 1 – Монотерапия
В 26-седмично, двойносляпо изпитване 703 пациенти с диабет тип 2, незадоволително контролиран чрез диета и физически упражнения, са рандомизирани на семаглутид 3 mg, семаглутид 7 mg, семаглутид 14 mg или плацебо веднъж дневно.
Таблица 2 Резултати от 26-седмично изпитване при монотерапия, сравняващо семаглутид с плацебо (PIONEER 1)
| Семаглутид7 mg2 | Семаглутид14 mg2 | Плацебо | |
| Цялата анализирана популация (N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,2 | ‑1,4 | ‑0,3 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑0,9 [‑1,1; ‑0,6]* | ‑1,1 [‑1,3; 0,9]* | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0% | 69§ | 77§ | 31 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво | 9,0 | 8,8 | 8,9 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,5 | ‑1,8 | ‑0,2 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑1,4 [‑1,9; ‑0,8]§ | ‑1,6 [‑2,1; ‑1,2]§ | - |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво | 89,0 | 88,1 | 88,6 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,3 | ‑3,7 | ‑1,4 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑0,9 [‑1,9; 0,1] | ‑2,3 [‑3,1; ‑1,5]* | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете.
PIONEER 2 – Семаглутид спрямо емпаглифлозин, прилагани в комбинация с метформин В 52-седмично открито изпитване 822 пациенти с диабет тип 2 са рандомизирани на семаглутид 14 mg веднъж дневно или емпаглифлозин 25 mg веднъж дневно, прилагани в комбинация с метформин.
Таблица 3 Резултати от 52-седмично изпитване, сравняващо семаглутид и емпаглифлозин (PIONEER 2)
| Семаглутид14 mg2 | Емпаглифлозин25 mg | |
| Цялата анализирана популация (N) | 411 | 410 |
| Седмица 26 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво | 8,1 | 8,1 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,3 | ‑0,9 |
| Разлика спрямо емпаглифлозин1 [95% CI] | ‑0,4 [‑0,6; ‑0,3]* | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0% | 67§ | 40 |
| ППГ (mmol/l) | ||
| Изходно ниво | 9,5 | 9,7 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,0 | ‑2,0 |
| Разлика спрямо емпаглифлозин1 [95% CI] | 0,0 [‑0,2; 0,3] | - |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво | 91,9 | 91,3 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑3,8 | ‑3,7 |
| Разлика спрямо емпаглифлозин1 [95% CI] | ‑0,1 [‑0,7; 0,5] | - |
| Седмица 52 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,3 | ‑0,9 |
| Разлика спрямо емпаглифлозин1 [95% CI] | ‑0,4 [‑0,5; ‑0,3]§ | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0% | 66§ | 43 |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑3,8 | ‑3,6 |
| Разлика спрямо емпаглифлозин1 [95% CI] | ‑0,2 [‑0,9; 0,5] | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c <7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете.
PIONEER 3 – Семаглутид спрямо ситаглиптин, прилагани в комбинация с метформин или метформин със сулфонилурейно производно
В 78-седмично двойносляпо, двойномаскирано изпитване 1 864 пациенти с диабет тип 2 са рандомизирани на семаглутид 3 mg, семаглутид 7 mg, семаглутид 14 mg или ситаглиптин
100 mg веднъж дневно, при всички в комбинация с метформин, прилаган самостоятелно, или с метформин и сулфонилурейно производно. Намалението на HbA1c и телесното тегло се запазват в хода на изпитването, което е 78 седмици.
Таблица 4 Резултати от 78-седмично изпитване, сравняващо семаглутид и ситаглиптин (PIONEER 3)
| Семаглутид7 mg2 | Семаглутид14 mg2 | Ситаглиптин 100 mg | |
| Цялата анализирана популация (N) | 465 | 465 | 467 |
| Седмица 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,0 | ‑1,3 | ‑0,8 |
| Семаглутид7 mg2 | Семаглутид14 mg2 | Ситаглиптин 100 mg | |
| Разлика спрямо ситаглиптин1 [95% CI] | ‑0,3 [‑0,4; ‑0,1]* | ‑0,5 [‑0,6; ‑0,4]* | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0% | 44§ | 56§ | 32 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво | 9,4 | 9,3 | 9,5 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,2 | ‑1,7 | ‑0,9 |
| Разлика спрямо ситаглиптин1 [95% CI] | ‑0,3 [‑0,6; 0,0]§ | ‑0,8 [‑1,1; ‑0,5]§ | - |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво | 91,3 | 91,2 | 90,9 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,2 | ‑3,1 | ‑0,6 |
| Разлика спрямо ситаглиптин1 [95% CI] | ‑1,6 [‑2,0; ‑1,1]* | ‑2,5 [‑3,0; ‑2,0]* | - |
| Седмица 78 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑0,8 | ‑1,1 | ‑0,7 |
| Разлика спрямо ситаглиптин1 [95% CI] | ‑0,1 [‑0,3; 0,0]§ | ‑0,4 [‑0,6; ‑0,3]§ | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0% | 39§ | 45§ | 29 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,7 | ‑3,2 | ‑1,0 |
| Разлика спрямо ситаглиптин1 [95% CI] | ‑1,7 [‑2,3; ‑1,0]§ | ‑2,1 [‑2,8; ‑1,5]§ | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете.
PIONEER 4 – Семаглутид спрямо лираглутид и плацебо, при всички в комбинация с метформин или метформин с инхибитор на SGLT2
В 52-седмично двойносляпо, двойномаскирано изпитване 711 пациенти с диабет тип 2 са рандомизирани на семаглутид 14 mg, лираглутид 1,8 mg подкожна инжекция или плацебо веднъж дневно, при всички случаи в комбинация с метформин или метформин и инхибитор на SGLT2.
Таблица 5 Резултати от 52-седмично изпитване, сравняващо семаглутид с лираглутид и плацебо (PIONEER 4)
| Семаглутид14 mg2 | Лираглутид 1,8 mg | Плацебо | |
| Цялата анализирана популация (N) | 285 | 284 | 142 |
| Седмица 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,2 | ‑1,1 | ‑0,2 |
| Разлика спрямо лираглутид1[95% CI] | ‑0,1 [‑0,3; 0,0] | - | - |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑1,1 [‑1,2; ‑0,9]* | - | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7,0% | 68§, a | 62 | 14 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво | 9,3 | 9,3 | 9,2 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,0 | ‑1,9 | ‑0,4 |
| Разлика спрямо лираглутид1[95% CI] | ‑0,1 [‑0,4; 0,1] | - | - |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑1,6 [‑2,0; ‑1,3]§ | - | - |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво | 92,9 | 95,5 | 93,2 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑4,4 | ‑3,1 | ‑0,5 |
| Семаглутид14 mg2 | Лираглутид 1,8 mg | Плацебо | |
| Разлика спрямо лираглутид1[95% CI] | ‑1,2 [‑1,9; ‑0,6]* | - | - |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑3,8 [‑4,7; ‑3,0]* | - | - |
| Седмица 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,2 | ‑0,9 | ‑0,2 |
| Разлика спрямо лираглутид1[95% CI] | ‑0,3 [‑0,5; ‑0,1]§ | - | - |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑1,0 [‑1,2; ‑0,8]§ | - | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7,0% | 61§,a | 55 | 15 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑4,3 | ‑3,0 | ‑1,0 |
| Разлика спрямо лираглутид1[95% CI] | ‑1,3 [‑2,1; ‑0,5]§ | - | - |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑3,3 [‑4,3; ‑2,4]§ | - | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете.
PIONEER 5 – Семаглутид спрямо плацебо, прилагани в комбинация с базален инсулин самостоятелно, метформин и базален инсулин или метформин и/или сулфонилурейно производно, при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане
В 26-седмично двойносляпо изпитване 324 пациенти с диабет тип 2 и умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) са рандомизирани на семаглутид 14 mg или плацебо веднъж дневно. Продуктът по изпитването е добавен към установена антидиабетна схема на лечение на пациента преди изпитването.
Таблица 6 Резултати от 26-седмично изпитване, сравняващо семаглутид с плацебо при пациенти с диабет тип 2 и умерена степен на бъбречно увреждане (PIONEER 5)
| Семаглутид14 mg2 | Плацебо | |
| Цялата анализирана популация (N) | 163 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво | 8,0 | 7,9 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,0 | ‑0,2 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑0,8 [‑1,0; ‑0,6]* | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0% | 58§ | 23 |
| ППГ (mmol/l) | ||
| Изходно ниво | 9,1 | 9,1 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,5 | ‑0,4 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑1,2 [‑1,7; ‑0,6]§ | - |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво | 91,3 | 90,4 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑3,4 | ‑0,9 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑2,5 [‑3,2; ‑1,8]* | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете.
PIONEER 7 – Семаглутид спрямо ситаглиптин, прилагани в комбинация с метформин, инхибитори на SGLT2, сулфонилурейно производно или тиазолидиндиони. Изпитване с гъвкава корекция на дозата
В 52-седмично открито изпитване 504 пациенти с диабет тип 2 са рандомизирани на семаглутид (гъвкава корекция на дозата от 3 mg, 7 mg и 14 mg веднъж дневно) или ситаглиптин 100 mg веднъж дневно, при всички в комбинация с 1-2 перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукта (метформин, инхибитори на SGLT2, сулфонилурейно производно или тиазолидиндиони). Дозата семаглутид е коригирана на всеки 8 седмици в зависимост от гликемичния отговор и поносимостта на пациента. Дозата ситаглиптин 100 mg е фиксирана.
Ефикасността и безопасността на семаглутид са оценени на седмица 52.
На седмица 52 делът на пациентите, лекувани със семаглутид 3 mg, 7 mg и 14 mg е съответно приблизително 10%, 30% и 60%.
Таблица 7 Резултати от 52-седмично изпитване при гъвкава корекция на дозата, сравняващо семаглутид със ситаглиптин (PIONEER 7)
| Семаглутид Гъвкава доза2 | Ситаглиптин 100 mg | |
| Цялата анализирана популация (N) | 253 | 251 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво | 8,3 | 8,3 |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c < 7,0%1 | 58* | 25 |
| Телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво | 88,9 | 88,4 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,6 | ‑0,7 |
| Разлика спрямо ситаглиптин1 [95% CI] | ‑1,9 [‑2,6; ‑1,2]* | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението (16,6% от пациентите с гъвкава доза семаглутид и 9,2% със ситаглиптин, като съответно 8,7% и 4,0% се поради НС) или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост (за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете).
PIONEER 8 – Семаглутид спрямо плацебо, прилагани в комбинация с инсулин със или без метформин
В 52-седмично, двойносляпо изпитване 731 пациенти с диабет тип 2, незадоволително контролиран с инсулин (базален, базално-болусен или предварително смесен) със или без метформин, са рандомизирани на семаглутид 3 mg, семаглутид 7 mg, семаглутид 14 mg или плацебо веднъж дневно.
Таблица 8 Резултати от 52-седмично изпитване, сравняващо семаглутид с плацебо в комбинация с инсулин (PIONEER 8)
| Семаглутид7 mg2 | Семаглутид14 mg2 | Плацебо | |
| Цялата анализирана популация (N) | 182 | 181 | 184 |
| Седмица 26 (дозата инсулин е ограничена до тази на изходното ниво) | |||
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑0,9 | ‑1,3 | ‑0,1 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑0,9 [‑1,1; ‑0,7]* | ‑1,2 [‑1,4; ‑1,0]* | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7,0% | 43§ | 58§ | 7 |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво | 8,5 | 8,3 | 8,3 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,1 | ‑1,3 | 0,3 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑1,4 [‑1,9; ‑0,8]§ | ‑1,6 [‑2,2; ‑1,1]§ | - |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво | 87,1 | 84,6 | 86,0 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,4 | ‑3,7 | ‑0,4 |
| Семаглутид7 mg2 | Семаглутид14 mg2 | Плацебо | |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑2,0 [‑3,0; ‑1,0]* | ‑3,3 [‑4,2; ‑2,3]* | - |
| Седмица 52 (неограничена доза инсулин)+ | |||
| HbA1c (%) | |||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑0,8 | ‑1,2 | ‑0,2 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑0,6 [‑0,8; ‑0,4]§ | ‑0,9 [‑1,1; ‑0,7]§ | - |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7,0% | 40§ | 54§ | 9 |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,0 | ‑3,7 | 0,5 |
| Разлика спрямо плацебо1 [95% CI] | ‑2,5 [‑3,6; ‑1,4]§ | ‑4,3 [‑5,3; ‑3,2]§ | - |
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете. + На седмица 52 общата дневна доза инсулин е статистически значимо по-ниска със семаглутид, отколкото с плацебо.
PIONEER PLUS – Ефикасност и безопасност на семаглутид 25 mg и 50 mg в сравнение със семаглутид 14 mg веднъж дневно при участници с диабет тип 2
В 68-седмично двойносляпо клинично изпитване 1 606 пациенти с диабет тип 2 на стабилни дози от 1-3 перорални антидиабетни лекарства (метформин, сулфонилурейни производни, SGLT2 инхибитори или DPP-4 инхибитори*) са рандомизирани да получават поддържащи дози от семаглутид 14 mg, семаглутид 25 mg или семаглутид 50 mg веднъж дневно.
*Инхибиторите на DPP-4 е трябвало да бъдат прекратени при рандомизиране.
Лечението със семаглутид 25 mg и 50 mg веднъж дневно има превъзходство по отношение на намаляване на HbA1c и телесното тегло в сравнение със семаглутид 14 mg (вж. Таблица 9).
Данните от седмица 68 подкрепят устойчив ефект на перорален семаглутид 14 mg, 25 mg и
Време от рандомизирането (седмици)
Време от рандомизирането (седмици)
Перорален Перорален Перорален Перорален Перорален Перорален
семаглутид 14 mg семаглутид 25 mg семаглутид 50 mg семаглутид 14 mg семаглутид 25 mg семаглутид 50 mg
HbA1c (%)
Телесно тегло (kg)
50 mg по отношение на HbA1c и телесното тегло (вж. Фигура 1).
Фигура 1 Среден HbA1c и средно телесно тегло (kg) от изходното ниво до седмица 68Таблица 9 Резултати от 52-седмично изпитване, сравняващо семаглутид 25 mg и 50 mg със семаглутид 14 mg (PIONEER PLUS)
| Семаглутид14 mg2(Биоеквивалентен на 9 mg) | Семаглутид25 mg | Семаглутид 50 mg | |
| Цялата анализирана популация (N) | 536 | 535 | 535 |
| Седмица 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво | 8,9 | 9,0 | 8,9 |
| Семаглутид14 mg2(Биоеквивалентен на 9 mg) | Семаглутид25 mg | Семаглутид 50 mg | |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑1,5 | ‑1,8 | ‑2,0 |
| Разлика спрямо Rybelsus 14 mg1 [95% CI] | ‑0,27 [‑0,42; ‑0,12]* | ‑0,53[‑0,68: ‑0,38]* | |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c< 7,0% | 39,0§ | 50,5§ | 63,0§ |
| Пациенти (%), достигнали HbA1c≤ 6,5% | 25,8§ | 39,6§ | 51,2§ |
| ППГ (mmol/l) | |||
| Изходно ниво | 10,8 | 11,0 | 10,8 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑2,3 | ‑2,8 | ‑3,2 |
| Разлика спрямо Rybelsus 14 mg1 [95% CI] | ‑0,46 [‑0,79; ‑0,13]§ | ‑0,82 [‑1,15; ‑0,49]§ | |
| Телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво | 96,4 | 96,6 | 96,1 |
| Промяна от изходното ниво1 | ‑4,4 | ‑6,7 | ‑8,0 |
| Разлика спрямо Rybelsus 14 mg1 [95% CI] | ‑2,32 [‑3,11: ‑1,53]* | ‑3,63[‑4,42; ‑2,84]* |
1
1 Независимо от прекратяване на лечението или започване на спасително лекарство (модел от смесен тип, използващ множествено приписване на стойности). * p < 0,001 (некоригирана двустранна) за превъзходство, контролирана за множественост. §p < 0,05, неконтролирана за множественост; за „Пациенти, достигнали HbA1c < 7,0%“ p-стойността е за съотношението на шансовете. 2 Биоеквивалентността е потвърдена между дози 9 mg и 14 mg, вижте точка 5.2 Фармакокинетични свойства.
Сърдечносъдови резултати
SOUL: Изпитване за сърдечносъдови резултати при пациенти с диабет тип 2
В двойносляпо, плацебо-контролирано, насочено към събития проучване, 9 650 пациенти на възраст 50 или повече години с диабет тип 2 с висок сърдечносъдов риск, определен като установено сърдечносъдово заболяване и/или хронично бъбречно заболяване, са рандомизирани на семаглутид 14 mg веднъж дневно или плацебо веднъж дневно, добавени към стандартните грижи.
Общо 5 468 пациенти (56,7%) са имали установено сърдечносъдово заболяване без хронично бъбречно заболяване, 1 241 (12,9%) са имали само хронично бъбречно заболяване и 2 620 (27,2%) са имали както сърдечносъдово, така и бъбречно заболяване. Средната възраст на изходно ниво е 66,1 години, като 71,1% от пациентите са мъже. Средната продължителност на диабета е 15,4 години, средният HbA1c е 8,0%, средният ИТМ е 31,1 kg/m2, а средният eGFR е 73,8 ml/min/1,73 m2. Анамнезата включва инсулт (15,4%), миокарден инфаркт (40,0%) и периферна артериална болест(15,7%). На изходно ниво 26,9% от пациентите са лекувани с инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2).
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (MACE): сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт. Първичната крайна точка, време до първото MACE, е настъпила при 1 247 от 9 650-те включени пациенти, първите 579 MACE (12,0%) са регистрирани сред
4 825 пациенти, лекувани със семаглутид, в сравнение с първите 668 MACE (13,8%) сред 4 825
пациенти на плацебо.
Превъзходството на семаглутид спрямо плацебо по отношение на MACE е потвърдено с коефициент на риска 0,86 [0,77; 0,96] [95% CI], което съответства на относително намаляване на риска от MACE с 14% (вж. фигура 2). Намаляването на MACE при употребата на семаглутид
е сходно приподгрупи по възраст, пол, раса, етническа принадлежност, ИТМ на изходно ниво или ниво на увреждане на бъбречната функция.
Анализът на първото композитно бъбречно събитие (първата потвърждаваща вторична крайна точка) води до коефициент на риска 0,91 [0,80; 1,05] [95% CI].
Пациенти със събитие (%)
Плацебо Перорален семаглутид HR: 0,8695% CI [0,77 – 0,96]
Пациенти в риск Перорален семаглутид ПлацебоВреме от рандомизирането (месеци)
Данни за цялата анализирана група от периода на изпитването. Кумулативните оценки на заболеваемостта се основават на времето от рандомизирането до първия потвърден от EAC MACE със смърт по причини, различни от CV, моделирана като конкурентен риск с помощта на оценката на Aalen-Johansen. Участниците без събития, представляващи интерес, са цензурирани в края на наблюдавания период на изпитването. Времето от рандомизирането до първия MACE е анализирано с помощта на модела за пропорционалност на риска на Cox с третиране като категоричен фиксиран фактор. Коефициентът на риск и доверителният интервал се коригират за груповия последователен дизайн чрез подреждането на съотношението на вероятността.
CV: сърдечносъдови, EAC: комисия за експертна оценка на събития, MACE: голямо нежелано сърдечносъдово събитие.
Фигура 2: Функционална графика на кумулативната заболеваемост на времето от рандомизирането до първото MACE
| HR [95% CI] | Брой събития/ анализирани участници(Перорален семаглутид; Плацебо) | |
| Първична крайна точка и компоненти | ||
| Първична крайна точка (MACE) | 0,86 [0,77; 0,96] | 579/4 825; 668/4 825 |
| Сърдечносъдова смърт | 0,93 [0,80; 1,09] | 301/4 825; 320/4 825 |
| Нелетален миокарден инфаркт | 0,74 [0,61; 0,89] | 191/4 825; 253/4 825 |
| Нелетален инсулт | 0,88 [0,70; 1,11] | 144/4 825; 161/4 825 |
Други вторични крайни точки
Композитно бъбречно събитие
0,91 [0,80; 1,05]
403/4 825; 435/4 825
MALE
0,71 [0,52; 0,96]
71/4 825; 99/4 825
Смърт по каквато и да е причина
В полза на семаглутид
В полза на плацебо
0,91 [0,80; 1,02]
528/4 825; 577/4 825
0,6 0,8 1,0
Данни за цялата анализирана група от периода на изпитването. Времето от рандомизирането до всяка крайна точка е анализирано с помощта на модела за пропорционални рискове на Cox с третиране като категоричен фиксиран фактор. Участниците без събития, представляващи интерес, са цензурирани в края на периода на изпитването. За първичната крайна точка HR и CI са коригирани за груповия последователен дизайн чрез подреждане на съотношението на вероятността. CV смърт включва както сърдечносъдова смърт, така и неопределена причина за смъртта.
HR: коефициент на риска CI: доверителен интервал CV: сърдечносъдов, MI: миокарден инфаркт.
Композитно бъбречно събитие: крайна точка, състояща се от сърдечносъдова смърт, бъбречна смърт, начало на персистиращо
≥ 50% намаление на изчислената скорост на гломерулна филтрация (CKD-EPI) в сравнение с изходното ниво, начало на персистираща eGFR (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 или започване на хронична бъбречна заместителна терапия (диализа или бъбречна трансплантация).
MALE: големи нежелани събития в крайниците (major adverse limb events); съставна крайна точка, състояща се от хоспитализация поради остра или хронична исхемия на крайниците.
Фигура 3: Ефект на лечението за първичната крайна точка, нейните компоненти и други вторични крайни точки (SOUL)
PIONEER 6: Изпитване за сърдечносъдови резултати при пациенти с диабет тип 2
В двойносляпо изпитване (PIONEER 6) 3 183 пациенти на възраст 50 години или повече с диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск са рандомизирани на семаглутид 14 mg веднъж дневно или плацебо в допълнение към стандартните грижи. Медианата на периода на наблюдение е 16 месеца. PIONEER 6 е предварително одобрено изпитване за сърдечносъдови резултати, предназначено да установи сърдечносъдовата безопасност.
Първичната крайна точка е времето от рандомизирането до първата поява на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (MACE): сърдечносъдова смърт, нелетален миокарден инфаркт или нелетален инсулт.
Общият брой на случаите, отнасящи се към първото MACE, e 137: 61 (3,8%) със семаглутид и 76 (4,8%) с плацебо. Анализът на времето до първото MACE има за резултат HR 0,79
[0,57; 1,11]95%CI.
Телесно тегло
В края на лечението със семаглутид 27-65,7% от пациентите постигат намаляване на
теглото ≥ 5%, а 6-34,7% постигат намаляване на теглото ≥ 10% в сравнение с 12-39% и 2-8%, съответно с продуктите за сравнение, съдържащи активно вещество.
В изпитването за сърдечносъдови резултати SOUL се наблюдава намаляване на телесното тегло от изходно ниво до седмица 104 при семаглутид спрямо плацебо, в допълнение към стандартните грижи (-4,22 kg спрямо -1,27 kg).
Кръвно налягане
Лечението със семаглутид намалява систолното кръвно налягане с 2-7 mmHg. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rybelsus в една или повече подгрупи на педиатричната популация с диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
Таблетките семаглутид имат два вида състав:
-
1,5 mg, 4 mg и 9 mg (кръгли таблетки)
-
3 mg, 7 mg и 14 mg (овални таблетки)
Може да се очаква подобна ефикасност и безопасност и при двата вида състав. Биоеквивалентните дози на двата състава са посочени в таблицата по-долу.
Таблица 10 Еднакъв ефект на двете перорални лекарствени форми с различен състав
| Доза | Една кръгла таблетка | Една овална таблетка | |
| Начална доза | 1,5 mg | Еднакъв ефект с | 3 mg |
| Поддържаща доза | 4 mg | Еднакъв ефект с | 7 mg |
| 9 mg | Еднакъв ефект с | 14 mg |
Абсорбция
Перорално приложеният семаглутид има ниска абсолютна бионаличност и варираща абсорбция. Ежедневното приложение в съответствие с препоръчаната дозировка в комбинация с дългия полуживот намалява флуктуацията на експозицията ден спрямо ден.
Фармакокинетиката на семаглутид е обстойно охарактеризирана при здрави участници и пациенти с диабет тип 2. След перорално приложение максимална плазмена концентрация на семаглутид се достига около 1 час след прием на дозата. Стационарна експозиция се достига след 4-5 седмици при приложение веднъж дневно. При пациенти с диабет тип 2 средните концентрации в стационарно състояние са приблизително, както е описано по-долу:
7 mg: средната концентрация е 7 nmol/l, като 90% от участниците, лекувани със семаглутид
7 mg, имат средна концентрация между 2 и 22 nmol/l.
14 mg: средната концентрация е 15 nmol/l, като 90% от участниците, лекувани със семаглутид
14 mg, имат средна концентрация между 4 и 45 nmol/l.
25 mg: средната концентрация е 47 nmol/l, като 90% от участниците, лекувани със семаглутид
25 mg, имат средна концентрация между 11 и 142 nmol/l.
50 mg: средната концентрация е 92 nmol/l, като 90% от участниците, лекувани със семаглутид
50 mg, имат средна концентрация между 23 и 279 nmol/l.
Системната експозицията на семаглутид нараства пропорционално на дозата в различните състави (т.е. между 7 mg и 14 mg, и между 25 mg и 50 mg), с по-висока бионаличност за концентрациите от 25 и 50 mg.
Въз основа на данни in vitro салкапрозат натрий улеснява абсорбцията на семаглутид. Абсорбцията на семаглутид се осъществява предимно в стомаха.
Изчислената бионаличност на семаглутид след перорално приложение е приблизително 1% за концентрациите 3 mg, 7 mg и 14 mg, и до 2% за концентрациите 25 mg и 50 mg.
Интериндивидуалната вариабилност на абсорбцията между участниците е висока (коефициентът на вариабилност е около 100%). Оценката на интраиндивидуалната вариабилност на бионаличността на участниците не е надеждна.
Абсорбцията на семаглутид намалява, ако се приема с храна или с големи количества вода. Изследвани са различни схеми на прилагане на семаглутид. Проучванията показват, че по-продължителен период на глад преди и след прилагане на дозата води до по-голяма абсорбция (вж. точка 4.2).
Разпределение
Изчисленият абсолютен обем на разпределение е приблизително 8 l при участници с диабет тип 2. Семаглутид се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99%).
Биотрансформация
Семаглутид се метаболизира чрез протеолитично разцепване на пептидната верига и последващо бета-окисление на страничната верига от мастни киселини. В метаболизма на семаглутид се очаква да участва ензимът неутрална ендопептидаза (NEP).
Елиминиране
Основните пътища на екскреция на веществата, свързани с метаболизма на семаглутид, са чрез урината и изпражненията. Приблизително 3% от абсорбираната доза се отделя като непроменен семаглутид чрез урината.
С полуживот на елиминиране приблизително 1 седмица, семаглутид остава в кръвообращението около 5 седмици след последната доза. При пациенти с диабет тип 2 клирънсът на семаглутид е приблизително 0,04 l/h.
Специални популации
Старческа възраст
Данни от клинични изпитвания, проучващи пациенти на възраст до 92 години, показват, че възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на семаглутид.
Пол
Полът не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид.
Раса и етнос
Принадлежността към определена раса (бели, чернокожи или афроамериканци, хора от азиатски произход) и етнос (хора, които са от испански или латиноамерикански произход и такива, които не са) не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид.
Телесно тегло
Телесното тегло оказва влияние върху експозицията на семаглутид. По-голямото телесно тегло е свързано с по-ниска експозиция. В клинични изпитвания е оценено, че семаглутид осигурява достатъчна системна експозиция в диапазон на телесното тегло 40-212 kg.
Бъбречно увреждане
Бъбречното увреждане не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид. Фармакокинетиката на семаглутид е оценена при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане и пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, които са на диализа, в сравнение с участници с нормална бъбречна функция в проучване при прием
на доза семаглутид веднъж дневно в продължение на 10 последователни дни. Същото е установено и въз основа на данни от проучвания фаза 3a при участници с диабет тип 2 и бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Чернодробното увреждане не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид. Фармакокинетиката на семаглутид е оценена при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция в проучване при прием на доза семаглутид веднъж дневно в продължение на
10 последователни дни.
Заболяване на горната част на стомашно-чревния тракт
Заболяване на горната част на стомашно-чревния тракт (хроничен гастрит и/или гастроезофагеална рефлуксна болест) не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на семаглутид. Фармакокинетиката е оценена при пациенти с диабет тип 2 със или без заболяване на горната част на стомашно-чревния тракт при прием на доза семаглутид веднъж дневно в продължение на 10 последователни дни. Същото е установено и въз основа на данни от проучвания фаза 3a при участници с диабет тип 2 и заболяване на горната част на стомашно-чревния тракт.
Педиатрична популация
Семаглутид не е проучван при педиатрични пациенти.
Фармацевтични данни - Rybelsus 25 mg
3 mg, 7 mg и 14 mg:
Салкапрозат натрий Повидон К90
Целулоза, микрокристална Магнезиев стеарат
25 mg и 50 mg:
Салкапрозат натрий Магнезиев стеарат
Да се съхранява в оригиналните блистери, за да се предпази от светлина и влага. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Al/Al блистери.
Опаковки от: 10, 30, 60, 90 и 100 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
