Onivyde pegylated liposomal 4.3 mg/ml - Concentrate for dispersion for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Onivyde 4.3 mg/ml
ONIVYDE pegylated liposomal е показан:
-
в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил (5-FU) и левковорин (LV) за лечение от първа линия на възрастни пациенти с метастазирал аденокарцином на панкреаса,
-
в комбинация с 5-FU и LV за лечение на метастазирал аденокарцином на панкреаса при възрастни пациенти с прогресия след лечение, основано на гемцитабин.
ONIVYDE pegylated liposomal трябва да се предписва и прилага на пациенти само от медицински специалисти с опит в употребата на противоракови лекарства.
ONIVYDE pegylated liposomal не е еквивалентен на нелипозомните форми на иринотекан и не е взаимозаменяем с тях.
Дозировка
ONIVYDE pegylated liposomal не трябва да се прилага като самостоятелно средство. Приложението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до поява на непоносимост от страна на пациента.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин:
ONIVYDE pegylated liposomal, оксалиплатин, LV и 5-FU трябва да се прилагат последователно. Препоръчителната доза ONIVYDE pegylated liposomal е 50 mg/m² интравенозно в продължение на 90 минути, последвано от оксалиплатин 60 mg/m² интравенозно в продължение на 120 минути, последвано от LV 400 mg/m² интравенозно в продължение на 30 минути, последвано от
5-FU 2 400 mg/m² интравенозно в продължение на 46 часа. Тази схема трябва да се прилага на всеки 2 седмици.
Приложението на оксалиплатин може да бъде прекратено, ако не се понася добре, а лечението с ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV може да продължи.
Препоръчителната начална доза ONIVYDE pegylated liposomal при пациенти, за които е известно, че са хомозиготни по алела UGT1A1*28, не се променя и остава 50 mg/m², приложени интравенозно в продължение на 90 минути (вж. точки 5.1 и 5.2).
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
ONIVYDE pegylated liposomal, левковорин и 5-флуороурацил трябва да се прилагат последователно. Препоръчителната доза и схема за ONIVYDE pegylated liposomal е 70 mg/m2 интравенозно в продължение на 90 минути, следвани от 400 mg/m2 LV интравенозно в продължение на 30 минути, следвани от 2 400 mg/m2 5-FU интравенозно в продължение на 46 часа, на всеки 2 седмици
При пациенти, за които е известно, че са хомозиготни по алела UGT1A1*28, трябва да се обмисли намалена начална доза от 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal (вж. точки 4.8 и 5.1). В случай на поносимост при следващите цикли трябва да се обмисли повишаване на дозата до 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal.
Премедикация
Препоръчва се най-малко 30 минути преди инфузията на ONIVYDE pegylated liposomal пациентите да бъдат премедикирани със стандартни дози дексаметазон (или еквивалентен кортикостероид), заедно с 5-HT3 антагонист (или друг антиеметик).
Корекции на дозировката
Всички изменения на дозата трябва да се основават на най-тежката предходна токсичност. Не се налага корекция на дозата LV.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин:
Таблица 1: Препоръчителни изменения на дозата за ONIVYDE pegylated liposomal + оксалиплатин/5-FU/LV
| Степен на токсичност (стойност) споредNCI CTCAE† | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal/оксалиплатин/5-FU | |
| Хематологична токсичност | ||
| Неутропения | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато абсолютният брой неутрофили не достигне ≥ 2 000 клетки/mm3 (2 x109/L) | |
| Степен 3 или 4 (< 1 000 клетки/mm3) или неутропенична треска | Първа проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 80% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с 20% . |
| Втора проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 65% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с още 15% . | |
| Трета проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 50% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява соще 15%. | |
| Степен на токсичност (стойност) споредNCI CTCAE† | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal/оксалиплатин/5-FU | |
| Четвърта проява | Лечението се прекратява | |
| Тромбоцитопения Левкопения | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато абсолютният брой тромбоцити не достигне ≥ 100 000/mm3 (100 x109/L).Промяната на дозата поради левкопения и тромбоцитопения се основават на степента на токсичност според NCI CTCAE и са същите като препоръчваните при неутропения по-горе. | |
| Нехематологична токсичност* | ||
| Диария | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато диарията не отслабне до степен ≤ 1 (2-3 изхождания/ден повече от честотата преди лечението). | |
| Степен 2 | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато диарията не отслабне до степен ≤ 1 (2-3 изхождания/ден повече от честотата преди лечението). | |
| Степен 3 или 4 | Първа проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 80% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с 20% . |
| Втора проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 65% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява соще 15%. | |
| Трета проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 50% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с още 15%. | |
| Четвърта проява | Лечението се прекратява. | |
| Всички други прояви на токсичности*Степен 3 или 4 | Първа проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 80% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с 20% . |
| Втора проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 65% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с още 15%. | |
| Трета проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 50% от началната доза.Дозата оксалиплатин и 5-FU се намалява с още 15%. | |
| Четвърта проява | Лечението се прекратява | |
| За степен ≥ 3 гадене и повръщане | Дозата се намалява само ако се появи въпреки оптималното антиеметично лечение. | |
| Синдром ръка-крак: Степен 3 или 4 | Първа проява | Лечението се прекратява |
| Степен на токсичност (стойност) споредNCI CTCAE† | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal/оксалиплатин/5-FU | |
| Всякаква степен невроцеребеларна токсичност или степен ≥2 сърдечна токсичност | Първа проява | Лечението се прекратява |
| Анафилактична реакция | Първа проява | Лечението се прекратява |
| Интерстициална белодробна болест | Първа проява | Лечението се прекратява. |
*Изключва астения и анорексия;
† NCI CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт, текуща версия
При пациенти, които са хомозиготни по алела UGT1A1*28, ONIVYDE pegylated liposomal трябва да се започне със същата доза и да се прилагат същите изисквания за намаляване на дозата.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
За пациенти, при които се започва лечение с 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal и дозата не се повишава до 70 mg/m2, се препоръчва дозата да бъде намалена първо на 43 mg/m2, а след това на 35 mg/m2. При пациенти, при които се налага допълнително намаляване на дозата, лечението трябва да се прекрати.
При пациенти, за които е известно, че са хомозиготни по алела UGT1A1*28, и при които няма свързана с лечението токсичност през първия цикъл на лечението (понижена доза 50 mg/m2), дозата ONIVYDE pegylated liposomal може да се повиши до общо 70 mg/m2 при следващите цикли въз основа на индивидуалната поносимост на пациента.
Таблица 2: Препоръчителни изменения на дозата ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV при токсичност степен 3 – 4 за пациенти, нехомозиготни по UGT1A1*28
| Степен на токсичност (стойност) според NCI CTCAE 1 | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (за пациенти, нехомозиготни по UGT1A1*28) | |
| Хематологична токсичност | ||
| Неутропения | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато абсолютният брой неутрофили не достигне ≥ 1 500 клетки/mm3. | |
| Степен 3 или 4(< 1 000клетки/mm3) или неутропенична треска | Първа проява | Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на 50 mg/m2.Дозата 5-FU се намалява с 25%(1 800 mg/m2). |
| Степен на токсичност (стойност) според NCI CTCAE 1 | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (за пациенти, нехомозиготни по UGT1A1*28) | |
| Втора проява | Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на 43 mg/m2.Дозата 5-FU се намалява с още 25%(1 350 mg/m2). | |
| Трета проява | Лечението се прекратява. | |
| Тромбоцитопения Левкопения | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато абсолютният брой тромбоцити не достигне ≥ 100 000 тромбоцити/mm3.Измененията на дозата поради левкопения и тромбоцитопения се основават на степените на токсичност според NCI CTCAE и са същите като препоръчваните поради неутропения по-горе. | |
| Нехематологична токсичност2 | ||
| Диария | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато диарията не отслабне до степен ≤ 1 (2 – 3 изхождания/ден повече от честотата преди лечението). | |
| Степен 2 | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато диарията не отслабне до степен ≤ 1(2 – 3 изхождания/ден повече от честотата преди лечението). | |
| Степен 3 или 4 | Първа проява | Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на 50 mg/m2.Дозата 5-FU се намалява с 25%(1 800 mg/m2). |
| Втора проява | Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на 43 mg/m2.Дозата 5-FU се намалява с още 25%(1 350 mg/m2). | |
| Трета проява | Лечението се прекратява. | |
| Степен на токсичност (стойност) според NCI CTCAE 1 | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (за пациенти, нехомозиготни по UGT1A1*28) | |
| Гадене/повръщане | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато гаденето/повръщането не отслабне до степен ≤ 1 или до изходното ниво. | |
| Степен 3 или 4 (въпреки антиеметично лечение) | Първа проява | Антиеметичното лечение се оптимизира.Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на50 mg/m2. |
| Втора проява | Антиеметичното лечение се оптимизира.Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на43 mg/m2. | |
| Трета проява | Лечението се прекратява. | |
| Чернодробна, бъбречна, дихателна или другa2 токсичност Степен 3 или 4 | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато нежеланата реакция не отслабне до степен ≤ 1. | |
| Първа проява | Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на 50 mg/m2.Дозата 5-FU се намалява с 25%(1 800 mg/m2). | |
| Втора проява | Дозата ONIVYDEpegylated liposomal се намалява на 43 mg/m2.Дозата 5-FU се намалява с още 25%(1 350 mg/m2). | |
| Трета проява | Лечението се прекратява. | |
| Степен на токсичност (стойност) според NCI CTCAE 1 | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU (за пациенти, нехомозиготни по UGT1A1*28) | ||
| Анафилактична реакция | Първа проява | Лечението се прекратява. | |
| Интерстициална белодробна болест | Първа проява | Лечението се прекратява. | |
1 NCI CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт, текуща версия
2 Изключва астения и анорексия. При астения и анорексия степен 3 не се налага корекция на дозата.
Таблица 3: Препоръчителни изменения на дозата ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV при токсичност степен 3 – 4 за пациенти, хомозиготни по UGT1A1*28
| Степен на токсичност (стойност)според NCI CTCAE 1 | Корекция на ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU(за пациенти, хомозиготни по UGT1A1*28) без предходно повишаване3 до 70 mg/m2) | |
| Нежелани реакции2Степен 3 или 4 | Не трябва да се започва нов цикъл на лечение, докато нежеланото събитие не отслабне до степен ≤ 1. | |
| Първа проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 43 mg/m2.Изменение на дозата 5-FU съгласно таблица 2 | |
| Втора проява | Дозата ONIVYDE pegylated liposomal се намалява на 35 mg/m2.Изменение на дозата 5-FU съгласнотаблица 2 | |
| Трета проява | Лечението се прекратява. | |
| Анафилактична реакция | Първа проява | Лечението се прекратява. |
| Интерстициална белодробна болест | Първа проява | Лечението се прекратява. |
1 NCI CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт, текуща версия
2 Изключва астения и анорексия. При астения и анорексия степен 3 не се налага корекция на дозата.
3 При повишаване на дозата на ONIVYDE pegylated liposomal до 70 mg/m2 и ако се понася през следващите цикли, препоръчителните промени на дозата трябва да следват Таблица 2.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не е провеждано специално проучване с ONIVYDE pegylated liposomal при чернодробно увреждане. Употребата на ONIVYDE pegylated liposomal трябва да се избягва при пациенти с билирубин > 2,0 mg/dl или аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT)
> 2,5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) или > 5 пъти над ГГН при наличие на чернодробни метастази (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не е провеждано специално проучване с ONIVYDE pegylated liposomal при бъбречно увреждане. Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min).
Старческа възраст
Четиридесет и девет процента (49,6%) от пациентите в NAPOLI-3 и четиридесет и един процента (41%) от пациентите в NAPOLI-1, лекувани с ONIVYDE pegylated liposomal, са на
≥ 65 години. Не се препоръчва корекция на дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ONIVYDE pegylated liposomal при деца и юноши на възраст
≤ 18 години все още не са установени. Липсват данни. Начин на приложение
ONIVYDE pegylated liposomal е предназначен за интравенозно приложение. Концентратът трябва да бъде разреден преди приложение и да се въведе като единична интравенозна инфузия в продължение на 90 минути. За повече подробности вижте точка 6.6.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
ONIVYDE pegylated liposomal е цитотоксичен лекарствен продукт. Препоръчва се използване на ръкавици, очила и предпазно облекло при работа със или приложение на ONIVYDE pegylated liposomal. Бременни жени от персонала не трябва да работят с ONIVYDE pegylated liposomal.
Анамнеза за тежка свръхчувствителност към иринотекан или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Кърмене (вж. точка 4.6).
Общо
ONIVYDE pegylated liposomal представлява липозомна форма на иринотекан с фармакокинетични свойства, различни от тези на нелипозомния иринотекан. Концентрацията и количеството на активното вещество в дозова единица са различни в сравнение с нелипозомните иринотекани.
ONIVYDE pegylated liposomal не е еквивалентен на другите, нелипозомни форми на иринотекан и не е взаимозаменяем с тях.
При ограничения брой пациенти с предишна експозиция на нелипозомен иринотекан не е доказана полза от ONIVYDE pegylated liposomal.
Миелосупресия/неутропения
По време на лечението с ONIVYDE pegylated liposomal се препоръчва проследяване на пълната кръвна картина. Пациентите трябва да бъдат запознати с риска от неутропения и значението на треската.Фебрилната неутропения (телесна температура > 38°C и брой неутрофили
≤ 1 000 клетки/mm³) трябва спешно да се лекува с широкоспектърни интравенозни антибиотици в болница При пациенти с метастазирал аденокарцином на панкреаса, лекувани с ONIVYDE
pegylated liposomal, е наблюдаван сепсис с неутропенична треска и последващ септичен шок с летален изход.
При пациенти, получили тежки хематологични събития, се препоръчва намаляване на дозата или прекратяване на лечението (вж. точка 4.2). Пациенти с тежка костномозъчна недостатъчност не трябва да се лекуват с ONIVYDE pegylated liposomal.
При анамнеза за предходно лъчелечение на коремната област е повишен рискът от тежка неутропения и фебрилна неутропения след лечение с ONIVYDE pegylated liposomal.
Препоръчва се стриктно проследяване на кръвната картина, като при пациенти с анамнеза за лъчелечение на коремната област трябва да се обмисли употребата на миелоидни растежни фактори. Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти, на които ONIVYDE pegylated liposomal се прилага едновременно с лъчелечение.
Пациентите с недостатъчно глюкурониране на билирубина, като например такива със синдром на Gilbert, може да са изложени на по-голям риск от миелосупресия при лечение с ONIVYDE pegylated liposomal.
Имуносупресивен ефект и ваксини
Приложението на живи или живи атенюирани ваксини при пациенти, имунокомпрометирани от химиотерапевтични лекарствени продукти, включително ONIVYDE pegylated liposomal, може да доведе до сериозни или летални инфекции. Затова се препоръчва да се избягва ваксинация с живи ваксини. Може да се прилагат убити или инактивирани ваксини. Отговорът към тях обаче може да е отслабен.
Взаимодействия с мощни индуктори на CYP3A4
ONIVYDE pegylated liposomal не трябва да се прилага с мощни индуктори на ензима CYP3A4, като например антиконвулсанти (фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин), рифампицин, рифабутин и жълт кантарион, освен ако не липсват лечебни алтернативи. Не е определена подходящата начална доза за пациенти, приемащи такива антиконвулсанти или други мощни индуктори. Трябва да се обмисли заместване с лекарства, които не индуцират ензима, най- малко 2 седмици преди започване на лечение с ONIVYDE pegylated liposomal (вж. точка 4.5).
Взаимодействия с мощни инхибитори на CYP3A4 или UGT1A1
ONIVYDE pegylated liposomal не трябва да се прилага с мощни инхибитори на ензима CYP3A4 (напр. сок от грейпфрут, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол). Приложението на мощни инхибитори на CYP3A4 трябва да се прекрати най-малко 1 седмица преди започване на лечение с ONIVYDE pegylated liposomal.
ONIVYDE pegylated liposomal не трябва да се прилага с мощни инхибитори на UGT1A (напр. атазанавир, гемфиброзил, индинавир), освен ако не липсват лечебни алтернативи.
Диария
ONIVYDE pegylated liposomal може да причини тежка и животозастрашаваща диария. ONIVYDE pegylated liposomal не трябва да се прилага при пациенти с чревна непроходимост и хронично възпалително заболяване на червата.
Диария може да се прояви рано (начало ≤ 24 часа след започване на лечение с ONIVYDE pegylated liposomal) или късно (> 24 часа) (вж. точка 4.8).
При пациенти с ранна диария или холинергични симптоми, трябва да се обмисли профилактика или лечение с атропин, освен ако не е противопоказан. Пациентите трябва да бъдат запознати с риска от късна диария, която може да бъде изтощителна и в редки случаи животозастрашаваща, тъй като повтарящите се кашави или воднисти изпражнения могат да доведат до дехидратация, електролитен дисбаланс, колит, стомашно-чревни язви, инфекция или сепсис. С появата на първото воднисто изпражнение пациентът трябва да започне да поема големи количества напитки, съдържащи електролити. Пациентите трябва да разполагат с лоперамид (или негов
еквивалент), за да започнат лечение за късна диария. Приложението на лоперамид трябва да започне при първата проява на неоформени или кашави изпражнения или веднага щом изхожданията се учестят повече от нормално (максимум 16 mg/ден). Лоперамид се прилага до отсъствието на диария в продължение на най-малко 12 часа. За да избегнете тежка диария, спрете всички продукти, съдържащи лактоза, поддържайте хидратация и спазвайте диета с ниско съдържание на мазнини.
Ако диарията продължава повече от 24 часа, въпреки че пациентът приема лоперамид, трябва да се обмисли подпомагане чрез добавяне на перорален антибиотик (напр. флуорохинолон за 7 дни). Лоперамид не трябва да се използва в продължение на повече от 48 последователни часа поради риск от паралитичен илеус. Ако диарията продължава повече от 48 часа, приложението на лоперамид се спира, състоянието се наблюдава и се заместват течните електролити, като подпомагащото антибиотично лечение се продължава до отшумяване на придружаващите симптоми.
Не трябва да се започва нов цикъл на лечение докато диарията не отслабне до степен ≤ 1 (2- 3 изхождания/ден повече от честотата преди лечението).
След диария степен 3 или 4 последващата доза ONIVYDE pegylated liposomal трябва да бъде намалена (вж. точка 4.2).
Холинергични реакции
Ранната диария може да бъде придружена от холинергични симптоми, като например ринит, саливация, зачервяване на лицето, диафореза, брадикардия, миоза и хиперперисталтика. В случай на холинергични симптоми трябва да се приложи атропин.
Реакция на свръхчувствителност, включително остри реакции, свързани с инфузията
При пациенти на лечение с ONIVYDE pegylated liposomal се съобщава за инфузионни реакции, състоящи се предимно в обрив, уртикария, периорбитален оток или сърбеж. Нови събития (всичките степен 1 или 2) обичайно се проявяват на ранен етап от лечението с ONIVYDE pegylated liposomal, като само при 2 от 10 пациенти се отбелязват събития след петата доза.
Може да се проявят реакции на свръхчувствителност, включително остра реакция, свързана с инфузията анафилактична/анафилактоидна реакция и ангиоедем. Приложението на ONIVYDE pegylated liposomal трябва да бъде прекратено в случай на тежки реакции на свръхчувствителност (вж.точка 4.2).
Предходна операция по Уипъл
Пациентите с анамнеза за операция по Уипъл са изложени на по-висок риск от сериозни инфекции след ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-FU и левковорин. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на инфекция.
Съдови нарушения
ONIVYDE pegylated liposomal е свързан с тромбоемболични събития като белодробна емболия, венозна тромбоза и артериална тромбоемболия. Трябва да се снеме подробна анамнеза, за да се идентифицират пациентите с множество рискови фактори в допълнение към подлежащата неоплазма. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тромбоемболия и да бъдат посъветвани да се свържат незабавно със своя лекар или медицинска сестра, в случай че се появят такива признаци или симптоми.
Белодробна токсичност
При пациенти, на които е прилаган нелипозомен иринотекан, се проявяват подобни на интерстициална белодробна болест (ИББ) събития, водещи до летален изход.. В проучването NAPOLI-3 се съобщава за пневмония при 0,3% от пациентите, които получават ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин и 5-FU/LV. Рисковите фактори включват предшестващо белодробно заболяване, употреба на пневмотоксични лекарствени продукти,
колониостимулиращи фактори или предходно лъчелечение. Пациентите с рискови фактори трябва да бъдат стриктно наблюдавани за дихателни симптоми преди и по време на лечението с ONIVYDE pegylated liposomal. При малък дял пациенти, включени в клинично проучване с иринотекан, се наблюдават ретикуло-нодуларни сенки при гръдна рентгенография. При нова или прогресираща диспнея, кашлица и треска лечението с ONIVYDE pegylated liposomal трябва да бъде преустановено до извършване на диагностичен преглед. Приложението на ONIVYDE pegylated liposomal трябва да бъде прекратено при пациенти с потвърдена диагноза ИББ (вж.точка 4.2).
Чернодробно увреждане
При пациентите с хипербилирубинемия има по-високи концентрации на общ SN-38 (вж. точка 5.2) и затова рискът от неутропения е повишен. При пациенти с общ билирубин
1,0 – 2,0 mg/dl трябва редовно да се проследява пълната кръвна картина. Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (билирубин >2 пъти над горната граница на нормата (ГГН), трансаминази >5 пъти над ГГН). Трябва да се подхожда с повишено внимание при прилагане на ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с други лекарствени продукти, особено при пациенти с предшестващо чернодробно увреждане.
Пациенти с поднормено тегло (индекс на телесна маса < 18,5 kg/m2)
В NAPOLI-15 от 8 пациенти с поднормено тегло получават нежелани реакции степен 3 или 4, предимно миелосупресия, като при 7 от 8-те пациенти се налага изменение на дозата като отлагане, намаляване или прекратяване на приложението. Трябва да се подхожда с повишено внимание при употреба на ONIVYDE pegylated liposomal при пациенти с индекс на телесна маса < 18,5 kg/m2.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 33,1 mg натрий на флакон, еквивалентени на 1,65% от максимално препоръчвания от СЗО дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Информацията относно лекарствените взаимодействия с ONIVYDE pegylated liposomal се позовава на публикуваната научна литература за нелипозомния иринотекан.
Взаимодействия, засягащи употребата на ONIVYDE pegylated liposomal
Мощни индуктори на CYP3A4
При пациенти, на които се прилагат едновременно нелипозомен иринотекан и индуциращите ензима CYP3A4 антиконвулсанти фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин, има значително понижена експозиция на иринотекан (намаление на AUC с 12% при жълт кантарион,
57% – 79% при фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин) и SN-38 (намаление на AUC с 42% при жълт кантарион, 36% – 92% при фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин). Ето защо едновременното приложение на ONIVYDE pegylated liposomal с индуктори на CYP3A4 може да понижи системната експозиция на ONIVYDE pegylated liposomal.
Мощни инхибитори на CYP3A4 и UGT1A1
При пациентите, на които се прилагат едновременно нелипозомен иринотекан и кетоконазол – инхибитор на CYP3A4 и UGT1A1, експозицията на SN-38 е повишена със 109%. Ето защо едновременното приложение на ONIVYDE pegylated liposomal с други инхибитори на CYP3A4 (напр. сок от грейпфрут, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол) може да повиши системната експозиция на ONIVYDE pegylated liposomal. Въз основа на лекарствените взаимодействия на нелипозомния иринотекан и кетоконазол едновременното приложение на ONIVYDE pegylated liposomal с други инхибитори на UGT1A1 (напр. атазанавир, гемфиброзил, индинавир,
регорафениб) може също така да повиши системната експозиция на ONIVYDE pegylated liposomal.
Едновременното приложение на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV не променя фармакокинетиката на ONIVYDE pegylated liposomal въз основа на популационния фармакокинетичен анализ.
Антинеопластични средства (включително флуцитозин като предлекарство на 5- флуороурацил)
Нежеланите реакции на иринотекан, като миелосупресия, могат да се влошат от други антинеопалстични средства, които имат сходен профил на нежелани реакции.
Не е известно взаимодействие на ONIVYDE pegylated liposomal с други лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и 7 месеца след лечението с ONIVYDE pegylated liposomal. Мъжете трябва да използват презервативи по време на и до 4 месеца след лечението с ONIVYDE pegylated liposomal.
Бременност
Липсват достатъчно данни от употребата на ONIVYDE pegylated liposomal при бременни жени. ONIVYDE pegylated liposomal може да увреди фетуса, когато се прилага при бременни жени, тъй като е доказано, че основната съставка иринотекан е ембриотоксичен и тератогенен при животни (вж. точка 5.3). Ето защо въз основа на резултатите от проучванията при животни и механизма на действие на иринотекан ONIVYDE pegylated liposomal не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. Ако ONIVYDE pegylated liposomal се прилага по време на бременност или настъпи бременност по време на лечението, пациентката трябва да бъде информирана относно потенциалната опасност за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали ONIVYDE pegylated liposomal или метаболитите му се екскретират в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции при кърмачетата ONIVYDE pegylated liposomal е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3). Пациентките не трябва да кърмят до един месец след последната доза.
Фертилитет
Липсват данни относно въздействието на ONIVYDE pegylated liposomal върху фертилитета при хора. Доказано е, че нелипозомният иринотекан причинява атрофия на половите органи при мъжки и женски животни след многократни дневни дози (вж. точка 5.3). Преди да започнете прилагането на ONIVYDE pegylated liposomal, посъветвайте пациентите относно запазването на гамети.
ONIVYDE pegylated liposomal повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. По време на лечението пациентите трябва да подхождат с повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксилиплатин, 5- флуороурацил и левковирин (NALIRIFOX)
Следните нежелани реакции, свързани с приложението на ONIVYDE pegylated liposomal, са съобщени при 370 пациенти, лекувани в комбинация с оксалиплатин/5-FU/LV, които преди това не са получавали химиотерапия за метастазирал аденокарцином на панкреаса.
Най-честите нежелани реакции (честота ≥ 20%) са били диария, гадене, повръщане, намален апетит, умора, астения, неутропения, намален брой на неутрофилите и анемия. Най-честите тежки нежелани реакции (≥ 5% степен 3 или 4) са били диария, гадене, повръщане, намален апетит, умора, астения, неутропения, намален брой на неутрофилите, анемия и хипокалиемия. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%) са били диария, гадене, повръщане и дехидратация.
Нежелани реакции, наблюдавани при ONIVYDE pegylated liposomal, довели до окончателното му прекратяване, са настъпили при 9,5 % от пациентите; най-честата нежелана реакция, довела до прекратяване на лечението, е неутропения.
Намалявания на дозата ONIVYDE pegylated liposomal поради нежелани реакции (независимо от оценката на причинно-следствената връзка) са наблюдавани при 52,4% от пациентите; най- честите нежелани събития, изискващи намаляване на дозата (≥ 5%), са били диария, гадене, неутропения и намален брой на неутрофилите.
Приложението на ONIVYDE pegylated liposomal е било отложено поради нежелани събития (независимо от оценката на причинно-следствената връзка) при 1,9% от пациентите; най- честите нежелани реакции, изискващи прекъсване, са били реакции на свръхчувствителност и свързани с инфузията реакции, които са наблюдавани при 0,5% от пациентите.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
Следните нежелани реакции, свързани с приложението на ONIVYDE pegylated liposomal, са съобщени при 264 пациенти с метастазирал аденокарцином на панкреаса, лекувани след прогресия на заболяването след терапия, базирана на гемцитабин.
Най-честите нежелани реакции (с честота ≥ 20%) на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV са: диария, гадене, повръщане, намален апетит, неутропения, умора, астения, анемия, стоматит и пирексия. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%) на лечението с ONIVYDE pegylated liposomal са диария, повръщане, фебрилна неутропения, гадене, пирексия, сепсис, дехидратация, септичен шок, пневмония, остра бъбречна недостатъчност и тромбоцитопения. Честотите на нежеланите реакции, водещи до окончателно прекратяване на лечението, са 11% за рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.
Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, са инфекция и диария за рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, описани в тази точка, са получени от данните от проучванията и постмаркетинговия опит с ONIVYDE pegylated liposomal.
Нежеланите реакции, които може да се проявят по време на лечението с ONIVYD pegylated liposomal, са обобщени по-долу и представени по системо-органен клас и категория по честота (таблица 4). Във всеки системо-органен клас и категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Категориите по честоти, използвани за нежеланите реакции, са: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)* и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 4: Нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с ONIVYDE pegylated liposomal
| Системо-органен клас* | В комбинация соксалиплатин/5-FU/LV (в NAPOLI-3) | В комбинация с 5-FU/LV (в NAPOLI-1 отпостмаркетинговия опит) |
| Инфекции и инфестации | ||
| Чести | Сепсис, инфекция на пикочните пътища, гъбична инфекция, назофарингит | Септичен шок, сепсис, пневмония, фебрилна неутропения, гастроентерит, орална кандидоза |
| Нечести | Дивертикулит, пневмония, анален абсцес, фебрилна инфекция, гастроентерит, лигавична инфекция, орална гъбична инфекция, инфекция с Clostridium difficile, конюнктивит, фурункул, херпес симплекс, ларингит, периодонтит, пустулозен обрив, синузит, инфекция на зъбите,вулвовагинална гъбична инфекция | Билиарен сепсис |
| Неоплазми доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | ||
| Нечести | Перитуморен оток | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||
| Много чести | Анемия, неутропения, тромбоцитопения | Неутропения, левкопения, анемия, тромбоцитопения |
| Чести | Фебрилна неутропения, левкопения, лимфопения | Лимфопения |
| Нечести | Панцитопения, хемолитична анемия | |
| Нарушения на имунната система | ||
| Нечести | Свръхчувствителност | Свръхчувствителност |
| С неизвестна честота | Анафилактична/анафилактоидна реакция, ангиоедем | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||
| Много чести | Хипокалиемия, намален апетит | Хипокалиемия,хипомагнезиемия, дехидратация, намален апетит |
| Чести | Дехидратация, хипонатриемия, хипофосфатемия, хипомагнеземия, хипоалбуминемия,хипокалцемия | Хипогликемия, хипонатриемия, хипофосфатемия |
| Нечести | Електролитен дисбаланс, хиперкалциемия, клетъчна смърт, хипохлоремия, подагра, хипергликемия,хиперкалиемия, дефицит на желязо, недохранване | |
| Психични нарушения | ||
| Чести | Инсомния | |
| Нечести | Инсомния, състояние на обърканост, депресия,невроза | |
| Нарушения на нервната система | ||
| Много чести | Периферна невропатия, дизгеузия, парестезия | Замаяност |
| Чести | Тремор, невротоксичност, дизастезия, холинергичен синдром, главоболие,замаяност | Холинергичен синдром, дисгеузия |
| Нечести | Гърч, мозъчен кръвоизлив, церебрална исхемия, исхемичен инсулт, аносмия, агевзия, нарушение на равновесието, хиперсомния, хипоестезия, интелектуално увреждане, летаргия, нарушение на паметта,пресинкоп, синкоп, преходна исхемична атака | |
| Нарушения на очите | ||
| Чести | Замъглено зрение | |
| Нечсти | Дразнене на очите, намалена зрителна острота | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | ||
| Нечести | Вертиго | |
| Сърдечни нарушения | ||
| Чести | Тахикардия | Хипотония |
| Нечести | Стенокардия, остърмиокарден инфаркт, сърцебиене | |
| Съдови нарушения | ||
| Чести | Хипотония, тромбоемболични събития | Белодробна емболия, тромбоемболични събития |
| Нечести | Хипертония, студени крайници, хематом, флебит | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||
| Чести | Белодробна емболия,хълцане, диспнея, епистаксис | Диспнея, дисфония |
| Нечести | Орофарингеална болка, кашлица, хипероксия, възпаление на носа, ателектаза, дисфония,пневмонит | Хипоксия, интерстициална белодробна болест (включително пневмонит) |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Много чести | Диария, гадене, повръщане, коремна болка/дискомфорт, стоматит | Диария, повръщане, гадене, коремна болка, стоматит |
| Чести | Колит, ентероколит, констипация, сухота в устата, флатуленция, абдоминална дистензия,диспепсия, | Колит, хемороиди |
| гастроезофагеална рефлуксна болест,хемороиди, дисфагия | ||
| Нечести | Стомашно-чревна токсичност, дуоденална обструкция, анална инконтиненция, афтозна язва, орална дизестезия, орална болка, нарушение на езика, анална фисура, ангуларен хейлит, дисхезия, орална парестезия, зъбен кариес, оригване, стомашно нарушение, гастрит, нарушение на венците, болка във венците, хематохезия, хиперестезия на зъбите, паралитичен илеус, подуване на устните, язва в устата, спазъм на хранопровода, периодонтално заболяване,ректален кръвоизлив | Езофагит, проктит |
| Хепатобилиарни нарушения | ||
| Чести | Хипербилирубинемия | Хипоалбуминемия |
| Нечести | Холангит, токсичен хепатит, холестаза, чернодробна цитолиза | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Много чести | Алопеция | Алопеция |
| Чести | Суха кожа, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, обрив, хиперпигментация накожата | Прурит |
| Нечести | Прурит, хиперхидроза, булозен дерматит, генерализиран ексфолиативен дерматит, еритем, токсичност за ноктите, папули, петехии, псориазис, чувствителна кожа, лющене на кожата,кожни лезии, телеангиектазия, уртикария | Уртикария, обрив, промяна в цвета на ноктите |
| С неизвестна честота | Еритем | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Чести | Мускулна слабост, миалгия, мускулни спазми | |
| Нечести | Артралгия, болка в гърба, болка в костите, болка в крайниците, полиартрит | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||
| Чести | Остро бъбречно увреждане | Остра бъбречна недостатъчност |
| Нечести | Бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност,дизурия, протеинурия | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | ||
| Нечести | Вулвовагинална сухота | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Много чести | Астения, възпаление на лигавиците | Пирексия, периферен оток, възпаление на лигавиците, астения |
| Чести | Пирексия, оток, втрисане | Реакция, свързана с инфузията, оток |
| Нечести | Неразположение, общо влошаване на физическото здраве, възпаление, синдром на множествена органна дисфункция, грипоподобно заболяване, несърдечна гръдна болка, аксиларна болка, гръдна болка, хипотермия, болка, подуване на лицето,топлинна непоносимост, ксероза | |
| Изследвания | ||
| Много чести | Понижено тегло | Понижено тегло |
| Чести | Повишени трансминази (ALT и AST), повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена гама- глутамилтрансфераза,повишен креатинин в кръвта | Повишен билирубин, повишени трансминази (ALT и AST), повишено международно нормализирано съотношение |
| Нечести | Повишено международно нормализирано съотношение, намален общ протеин, понижен бъбречен креатининов клирънс, удължен QT интервал на електрокардиограмата, увеличен брой моноцити,повишен тропонин I | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||
| Чести | Реакции, свързани с инфузията | |
* Редките случаи не могат да бъдат оценени от проучването NAPOLI-1 поради малкия размер на извадката.
Описание на избрани нежелани реакции
Миелосупресия
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин: Леталните събития са фебрилна неутропения или панцитопения, всяка от които е настъпила при 0,3% от пациентите в рамото на NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
Миелосупресията (неутропения/левкопения, тромбоцитопения и анемия) е по-честа в рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV спрямо контролното рамо на 5-FU/LV.
Неутропения/левкопения
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин:
Левкопения степен 3 или 4 се проявява при 0,8% от пациентите, получили NALIRIFOX.
В NAPOLI-3, където ONIVYDE pegylated liposomal плюс оксалиплатин/5-FU/LV (NALIRIFOX) е сравнен с гемцитабин плюс nab-паклитаксел (Gem+NabP), данните за безопасност показват по-висока честота на неутропения, докладвана в рамото на Gem+NabP. Неутропения степен 3 или 4, намален брой на неутрофилите и фебрилна неутропения се наблюдават съответно при 14,1%, 9,7% и 1,9% при пациенти, получили NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин: Неутропенията/левкопенията е най-характерната важна хематологична токсичност. Неутропения степен 3 и повече се проявява по-често при пациентите, лекувани с ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (27,4%), спрямо лекуваните с 5-FU/LV (1,5%).
Неутропенична треска/сепсис се проявява по-честно в рамото на комбинацията ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (при 4 пациенти (3,4%)) спрямо контролното рамо на 5-FU/LV (при 1 пациент (0,7%)).
Медианата на времето до надир за неутропения степен ≥ 3 е 23 (диапазон 8-104) дни след първата доза от лечението с ONIVYDE pegylated liposomal.
Тромбоцитопения
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин: Тромбоцитопения степен 3 или 4 се проявява при 0,5% от пациентите, получаващи NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуорурацил и левковорин: Тромбоцитопения степен 3 или повече се проявява при 2,6% от пациентите, лекувани с ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV, и 0% от лекуваните с 5-FU/LV.
Анемия
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуорурацил и левковорин:
Анемия степен 3 или 4 се проявява при 7,3% от пациентите, получаващи NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуорурацил и левковорин: Анемия степен 3 или повече се проявява при 10,3% от пациентите, лекувани с ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV, и 6,7% от лекуваните с 5-FU/LV.
Остра бъбречна недостатъчност
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-3 бъбречно увреждане степен 3 или 4 е настъпило при 0,3% от пациентите, бъбречна недостатъчност степен 1 до 4 е настъпила при 0,5% от пациентите, от тях 0,3% са били със степен 3 или 4, остро бъбречно увреждане степен 1 до 4 е настъпило при 1,1% от пациентите, от които 0,8% са степен 3 или 4 при пациенти, получили NALIRIFOX. Повишаване на креатинина в кръвта от всички степени 1 до 4 настъпва при 1,4% от пациентите, от тях 0,3% са степен 3 или 4, понижаване на бъбречния креатининов клирънс степен 1 или 2 настъпва при 0,3% от пациентите, получили NALIRIFOX. Има един случай (0,3%) на бъбречна недостатъчност с летален изход в рамото на NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-1 са установени бъбречно увреждане и остра бъбречна недостатъчност, обикновено при пациенти с хиповолемия вследствие на гадене/повръщане и/или диария. Остра бъбречна недостатъчност се съобщава при 6 от 117 пациенти (5,1%) в рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.
Диария и свързани с нея нежелани реакции
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-3 данните за безопасност показват по-висока честота на диария, съобщена в рамото на NALIRIFOX за всички степени и за степен 3 или 4. Диария степен 1 до 4 се наблюдава при 64,3% от пациентите, а диария степен 3 или 4 се наблюдава при 19,5% от пациентите, получили NALIRIFOX. Прояви на холинергична реакция като ринит, ринорея, хиперсаливация, зачервяване, горещи вълни и повишена лакримация са докладвани при пациенти, получили NALIRIFOX.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-1 диария степен 3 или 4 се проявява при 12,8%, приемащи ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. При пациентите с късна диария медианата на времето до началото ѝ е 8 дни след предишната доза ONIVYDE pegylated liposomal. Може да се прояви ранна диария
(обикновено ≤ 24 часа след приложение на доза), която обичайно е преходна. Ранната диария може и да бъде придружена от холинергични симптоми, които включват ринит, засилена саливация, зачервяване на лицето, диафореза, брадикардия, миоза и хиперперисталтика, която може да предизвика коремни спазми. Ранна диария се проявява при 29,9%, а холинергични събития – при 3,4%, приемащи ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.
Реакция, свързана с инфузията
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-3 реакция, свързана с инфузията, е наблюдавана при 1,4% от пациентите, получили NALIRIFOX. Всички те са били леки или умерени (степен 1 и 2).
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-1 остри реакции, свързани с инфузията се съобщават при 6,8% в рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.
Други специални популации
Старческа възраст
Като цяло не се съобщава за големи клинични разлики в безопасността между пациентите на възраст ≥ 65 години и тези на възраст < 65 години.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуоорурацил и левковорин:
В NAPOLI-3 средната възраст е 65 години (диапазон от 20 до 85), 50,1% от пациентите са на възраст поне 65 години, а 6,9% от пациентите на 75 или повече години. Данните за безопасност по възрастови групи съответстват с данните от рамото на NALIRIFOX в цялата популация.
ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-флуороурацил и левковорин:
В NAPOLI-1, се забелязва по-висока честота на прекратяване на лечението при пациенти на възраст между ≥ 65 и < 65 години, лекувани с ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (съответно 14,8% спрямо 7,9%), като в някои случаи нежеланите реакции не отшумяват.
Нежеланите реакции степен 3 или повече и сериозните нежелани реакции, възникващи по време на лечението, са по-чести при пациенти на възраст < 65 години (84,1% и 50,8%) спрямо тези на възраст ≥ 65 години (68,5% и 44,4%). Обратно на това при пациентите на възраст
> 75 години (n=12) има по-чести сериозни нежелани реакции, отлагане на дози, намаляване на дозата и прекратяване на лечението спрямо тези на възраст ≤ 75 години (n=105), когато се лекуват с ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV в проучването при аденокарцином на панкреаса.
Азиатска популация
В NAPOLI-1, в сравнение с пациентите от европеидната раса, при азиатците се наблюдава по- ниска честота на диария (при 14 (19,2%) от 73 пациенти от европеидната раса има диария степен ≥ 3 и при 1 от 33 (3,3%) азиатци има диария степен ≥ 3), но по-висока честота и тежест на неутропения. При пациентите, приемащи ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV, честотата на неутропения степен ≥ 3 е по-висока при азиатците (18 от 33 (55%)) спрямо пациентите от европеидната раса (13 от 73 (18%)). Неутропенична треска/неутропеничен сепсис се съобщава при 6% от азиатците спрямо 1% от пациентите от европеидната раса. Това е съпоставимо с популационния фармакокинетичен анализ, който показва по-ниска експозиция на иринотекан и по-висока на активния му метаболит SN-38 при азиатците спрямо пациентите от европеидната раса.
Пациенти с чернодробно увреждане
В клинични проучвания с нелипозомен иринотекан, прилаган ежеседмично, при пациентите с умерено повишени изходни нива на общ билирубин (1,0 до 2,0 mg/dl) има значително по- голяма вероятност от развитие на неутропения степен 3 или 4 на първия цикъл, отколкото при тези с нива на билирубин под 1,0 mg/dl.
Пациенти с алел UGT1A1
Индивидите, които са 7/7 хомозиготни по алела UGT1A1*28, са изложени на повишен риск от неутропения вследствие на нелипозомен иринотекан. В NAPOLI-1 честотата на неутропения степен ≥ 3 при такива пациенти (2 от 7 (28,6%)) е сходна с тази при пациентите, които не са хомозиготни по алела UGT1A1*28 и на които е приложена начална доза от 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal (30 от 110 (27,3%)) (вж. точка 5.1). Това наблюдение не е оценено в NAPOLI-3.
Пациенти с поднормено тегло (индекс на телесна маса < 18,5 kg/m2)
В NAPOLI-15 от 8 пациенти с поднормено тегло получават нежелана реакция степен 3 или 4, предимно миелосупресия, като при 7 от 8-те пациенти се налага изменение на дозата като отлагане, намаляване или прекратяване на приложението (вж. точка 4.4). Това наблюдение не е оценено в NAPOLI-3.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клиничните проучвания ONIVYDE pegylated liposomal е прилаган в дози до 210 mg/m2 при пациенти с различни карциноми. Нежеланите реакции при тези пациенти са сходни със съобщените при препоръчителната дозировка и схема на приложение.
Има съобщения за предозиране на нелипозомен иринотекан в дози до приблизително два пъти по-високи от препоръчителната терапевтична доза иринотекан, което може да завърши летално. Най-често съобщаваните нежелани реакции са тежка неутропения и тежка диария.
Не е известен антидот срещу предозиране на ONIVYDE pegylated liposomal. Трябва да се предприеме максимално общоукрепващо лечение за предотвратяване на дехидратация вследствие на диария и за лечение на инфекциозни усложнения.
Фармакологични свойства - Onivyde 4.3 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Инхибитори на тропоизомераза тип I (TOP1). ATC код: L01CE02 Механизъм на действие
Активното вещество в ONIVYDE pegylated liposomal е иринотекан (инхибитор на топоизомераза I), инкапсулиран в двуслойно липидно мехурче, наречено още липозома.
Иринотекан е производно на камптотецин. Камптотецините действат като специфични инхибитори на ензима ДНК-топоизомераза I. Иринотекан и активният му метаболит SN-38 се свързват обратимо с комплекса топоизомераза I-ДНК и предизвикват лезии по едната верига на ДНК, които блокират репликационната вилка и отговарят за цитотоксичността. Иринотекан се метаболизира от карбоксилестеразата до SN-38. Той е приблизително 1 000 пъти по-мощен от иринотекан като инхибитор на топоизомераза I, пречистена от туморни клетъчни линии при човек и гризачи.
Фармакодинамични ефекти
При животински модели е доказано, че ONIVYDE pegylated liposomal увеличава плазмените нива на иринотекан и удължава експозицията на активния метаболит SN-38 на мястото на тумора.
Клинична ефикасност и безопасност
NAPOLI-3:
Ефикасността и безопасността на ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с оксалиплатин, 5-флуороурацил и левковорин (NALIRIFOX) са оценени в NAPOLI-3 – рандомизирано, многоцентрово, открито, активноконтролирано клинично проучване, което включва 770 пациенти с метастазирал аденокарцином на панкреаса, които преди това не са били подлаганани на химиотерапия по време на метастатичния стадий. Рандомизацията е стратифицирана по региони, чернодробни метастази и функционален статус по ECOG. Пациентите са рандомизирани (1:1) в някое от следните рамена на лечение:
NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 90 минути, последвано от оксалиплатин 60 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 120 минути, последвано от левковорин 400 mg/m2 интравенозно в
продължение на 30 минути, последвано от 5-FU 2,400 mg/m2 интравенозно приложение в продължение на 46 часа, прилаган на всеки 2 седмици.
Gem+NabP: Nab-paclitaxel 125 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 35 минути, последвано от гемцитабин 1000 mg/m2 интравенозно в продължение на 30 минути на ден 1-ви, 8-ми и 15-ти от всеки 28-дневен цикъл.
Пациентите, хомозиготни по алел UGT1A1*28, са започнали ONIVYDE pegylated liposomal при същата доза (50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal) и състоянието им е внимателно проследявано за безопасност.
Лечението е продължило до определената прогресия на болестта по RECIST версия 1.1 или до неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус е направена на изходно ниво, а след това на всеки 8 седмици, както е оценено от изследователя, съгласно RECIST версия 1.1.
Основните резултати за ефикасност са обща преживяемост (OS), преживяемост без прогресия (PFS), както и обективен отговор към лечението (ORR).
Демографските характеристики и характеристиките на пациентите са: средна възраст – 65 години (диапазон: 20-85); 50% на възраст 65 или по-възрастни; 56% мъже; 83% от бялата раса; 5% от азиатски произход; 3% чернокожи или афроамериканци; функционалното състояние по ECOG е 0 при 43% или 1 при 57% от пациентите; 87% са с чернодробни метастази.
Проучването NAPOLI-3 показва статистически значимо подобрение в OS и PFS за рамото на NALIRIFOX в сравнение с рамото на Gem+NabP според първоначалното определение за страта в статистическия план за анализ. В окончателния анализ медианата на OS е 11,1 месеца (95% CI: 10,0, 12,1; HR 0,84 (95% CI: 0,71, 0,99); p=0,04) в рамото на NALIRIFOX и 9,2 месеца (95% CI:
8,3, 10,6) в рамото на Gem+NabP. Резултатите от обновен анализ за OS са обобщени в Таблица 5 и Фигура 1 (OS).
Таблица 5: Резултати за ефикасността от клиничното проучване NAPOLI-3
| NALIRIFOX(N=383) | Gem+NabP(N=387) | |
| Обновена обща преживяемост, заключване на данните - 03 октомври 2023 г. | ||
| Брой смъртни случаи, n (%) | 328 (85,6) | 345 (89,1) |
| Медиана на общата преживяемост (в месеци) | 11,1 | 9,2 |
| (95% доверителен интервал /CI/) | (10,0, 12.1) | (8,3, 10,6) |
| Коефициент на риск (95% CI) * | 0,85 (0,73, 0,99) | |
| Преживяемост без прогресия, заключване на данните - 23 юли 2022 г.** | ||
| Смърт или прогресия, n (%) | 249 (65) | 259 (67) |
| Медиана на преживяемост без прогресия (в месеци) | 7,4 | 5,6 |
| (95% доверителен интервал /CI/) | (6.0, 7.7) | (5.3, 5.8) |
| Коефициент на риск (95% CI) * | 0,70 (0,59, 0,84) | |
| p- стойност † | 0,0001 | |
| Честота на обективен отговор, заключване на данните - 23 юли 2022 г. | ||
| Честота на ORR (95% CI) | 41,8 (36,8, 46,9) | 36,2 (31,4, 41,2) |
| CR, n (%) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| PR, n (%) | 159 (41,5) | 139 (35,9) |
| NALIRIFOX(N=383) | Gem+NabP(N=387) |
| NALIRIFOX= ONIVYDE pegylated liposomal +оксалиплатин/5-флуороурацил/левковорин; Gem+NabP=гемцитабин+nab-paclitaxel* Базирано на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска според функционален статус по ECOG, регион (Северна Америка, Източна Азия и останалата част от света), и чернодробни метастази** Пациентите са цензурирани, когато е започната последваща противоракова терапия или при оттегляне на съгласието за участие в проучването, или при загуба за проследяване, или когато са пропуснати 2 последователни оценки на тумора, последвано от прогресия или смърт. † Базирано на стратифициран логаритмичен рангов тест. | |
| Съкращения: CR=пълен отговор, PR=частичен отговор; CI=доверителен интервал | |
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обновена обща преживяемост, заключване на данните - 03 октомври 2023 г. в NAPOLI-3
NAPOLI-1
Безопасността и ефикасността на ONIVYDE pegylated liposomal са проучени в международно, рандомизирано, открито, контролирано клинично проучване (NAPOLI-1), при което се изпитват два режима на лечение при пациенти с метастазирал аденокарцином на панкреаса и с документирана прогресия на заболяването след гемцитабин или лечение, включващо гемцитабин. Проучването е разработено за оценка на клиничната ефикасност и безопасност на ONIVYDE pegylated liposomal като монотерапия или ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV спрямо контролно рамо на активните вещества 5-FU/LV.
На пациентите, рандомизирани на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV, са прилагани 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal като интравенозна инфузия в продължение на
90 минути, следвани от 400 mg/m2 LV интравенозно в продължение на 30 минути, следвани от 2 400 mg/m2 5-FU интравенозно в продължение на 46 часа, на всеки 2 седмици. На пациентите,
хомозиготни по алела UGT1A1*28, е прилагана по-ниска първоначална доза ONIVYDE pegylated liposomal (вж. точка 4.2). На пациентите, рандомизирани на 5-FU/LV, са прилагани 200 mg/m2 левковорин интравенозно в продължение на 30 минути, следвани от 2 000 mg/m2 5-FU интравенозно в продължение на 24 часа, прилагани на ден 1, 8, 15 и 22 от 6-седмичен цикъл. На пациентите, рандомизирани на монотерапия с ONIVYD pegylated liposomal E, са прилагани 100 mg/m2 като интравенозна инфузия в продължение на 90 минути на всеки
3 седмици.
Основните критерии за включване на пациентите с метастазирал аденокарцином на панкреаса в клинично проучване NAPOLI-1 са общо състояние по скалата на Карнофски (KPS) ≥ 70, нормални нива на билирубин, нива на трансаминазите ≤ 2,5 пъти над ГГН или ≤ 5 пъти над ГГН за пациенти с чернодробни метастази и албумин ≥ 3,0 g/dl.
Общо 417 пациенти са рандомизирани в рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N=117), това на монотерапия с ONIVYDE pegylated liposomal (N=151) и това на 5-FU/LV (N=149). Демографските характеристики и характеристиките на заболяването при включването са добре балансирани между рамената на проучването.
В intent to treat популацията (всички рандомизирани пациенти) медианата на възрастта е
63 години (диапазон 31 – 87 години), 57% са мъже, 61% са пациенти от европеидната раса и 33% – азиатци. Средното изходно ниво на албумин е 3,6 g/dl, а изходната стойност на KPS е 90 – 100 при 55% от пациентите. Характеристиките на заболяването включват 68% пациенти с чернодробни и 31% с белодробни метастази. При 12% от пациентите няма предишни линии на лечение за метастазите, при 56% от пациентите има 1 предишна такава линия и при 32% от пациентите – 2 или повече.
На пациентите се прилага лечение до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Първичната крайна точка е обща преживяемост (OS). Допълнителните крайни точки включват преживяемост без прогресия (PFS) и степен на обективен отговор (ORR). Резултатите са представени на таблица 6. Общата преживяемост е илюстрирана на фигура 2.
Таблица 6: Резултати за ефикасността от клинично проучване NAPOLI-1
| ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117) | 5-FU/LV (N = 119) | |
| Обща преживяемост1 | ||
| Брой смъртни случаи, n (%) | 75 (64) | 80 (67) |
| Медиана на OS (месеци) | 6,1 | 4,2 |
| (95% Доверителен интервал (CI) | (4,8, 8,9) | (3.3, 5.3) |
| Коефициент на риск (95% CI)3 | 0,67 (0,49-0,92) | |
| p-стойност4 | 0,0122 | |
| Преживяемост без прогресия1,2 | ||
| Смърт или прогресия, n (%) | 83 (71) | 92 (77) |
| Медиана на PFS (месеци) | 3,1 | 1,5 |
| (95% CI) | (2,7, 4,2) | (1,4, 1,8) |
| ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117) | 5-FU/LV (N = 119) | |
| Коефициент на риск (95% CI)3 | 0,56 (0,41-0,75) | |
| p-стойност4 | 0,0001 | |
| Степен на обективен отговор2 | ||
| N | 19 | 1 |
| ORR (%) | 16,2 | 0,8 |
| 95% CI за степента5 | 9,6, 22,9 | 0,0, 2,5 |
| Разлика в степента (95% CI)5 | 15,4 (8,5, 22,3) | |
| p-стойност6 | < 0,0001 | |
1 Медианата представлява оценката по Kaplan-Meier на медианата на времето на преживяемост.
2 Според указанията на RECIST, версия 1.1.
3 Анализ по модела на Cox
4 Нестратифициран логаритмичен рангов тест
5 Въз основа на приближение до нормалното разпределение
6 Точен тест на Fisher
Съкращения: 5-FU/LV = 5-флуороурацил/левковорин, CI = доверителен интервал
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в NAPOLI-1
При ограничения брой пациенти с предишна експозиция на нелипозомен иринотекан не е доказана полза от ONIVYDE pegylated liposomal.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ONIVYDE pegylated liposomal във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на рак на панкреаса (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Инкапсулирането на иринотекан в липозоми удължава престоя в кръвообращението и ограничава разпространението спрямо тези на нелипозомния иринотекан.
Плазмената фармакокинетика на общия иринотекан и общия SN-38 са оценени при пациенти с карцином, на които ONIVYDE pegylated liposomal е прилаган като самостоятелно средство или като част от комбинирана химиотерапия в дози между 35 и 155 mg/m2 при 1 058 пациенти с рак, на базата на популационния фармакокинетичен анализ. Фармакокинетичните параметри на аналитите общ иринотекан и SN-38 след приложението на 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal като самостоятелно средство или като част от комбинирана химиотерапия и 50 mg/m2 в схемата NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/оксалиплатин/5-FU/LV) са представени на таблица 7.
Таблица 7: Резюме на средногеометрична стойност (геометричен коефициент на вариация (CV) общ иринотекан и общ SN-38
| Начална доза (mg/m2) | Дескриптивна статистика | Общ иринотекан | Общ SN-38 | |||
| Cmax [µg/ml] | AUCSS[дн.∙µg/ml] | t1/2 [дн.] | Cmax [ng/ml] | AUCSS[дн.∙ng/ml] | ||
| 50* | N | 360 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| Средногеометри чна стойност | 25,1 | 37,8 | 1,93 | 2,09 | 12,1 | |
| Геометричен коефициент на вариация (%) | 18,5 | 73,6 | 14 | 42,1 | 46,6 | |
| 70** | N | 116 | 116 | 116 | 116 | 116 |
| Средногеометрична стойност | 29,0 | 46,6 | 1,91 | 2,50 | 14,5 | |
| Геометричен коефициент на вариация (%) | 17,6 | 60,3 | 8,4 | 57,3 | 45,0 | |
AUCSS: Площ под кривата плазмена концентрация време в стационарно състояние, на две седмици
t1/2: терминален елиминационен полуживот Cmax = максимална плазмена концентрация CV = коефициент на вариация
* ONIVYDE pegylated liposomal/оксалиплатин/5-FU/левковорин (NAPOLI-3)
** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/левковорин (NAPOLI-1)
Разпределение
При пряко измерване на липозомния иринотекан се установява, че 95% от иринотекан остава инкапсулиран в липозомите по време на престоя в кръвообращението. Нелипозомният иринотекан показва голям обем на разпределение (138 l/m2). Обемът на разпределение на ONIVYDE pegylated liposomal е 4 l (по данни от популационен фармакокинетичен анализ) , което предполага, че ONIVYDE pegylated liposomal е ограничен основно в съдовата течност. Свързването на ONIVYDE pegylated liposomal с плазмените протеини е пренебрежимо (< 0,44% от общия иринотекан в ONIVYDE pegylated liposomal). Свързването на нелипозомния иринотекан с плазмените протеини е умерено (30% до 68%), а SN-38 е свързан във висока степен с човешките плазмени протеини (приблизително 95%).
Биотрансформация
Освободеният от липозомите иринотекан следва метаболитен път, сходен със съобщения при нелипозомния иринотекан.
Метаболитното превръщане на иринотекан в активния метаболит SN-38 се медиира от карбоксилестерази. Проучвания in vitro показват, че иринотекан, SN-38 и другият метаболит – аминопентанова карбоксилна киселина (APC), не инхибират цитохром P-450 изоензимите.
Впоследствие SN-38 се конюгира предимно чрез ензима
UDP-глюкуронилтрансфераза 1A1 (UGT1A1), при което метаболитът се превръща в глюкуронид. Активността на UGT1A1 е понижена при индивиди с генетични полиморфизми, които водят до понижена ензимна активност, като например полиморфизъм по UGT1A1*28. При популационния фармакокинетичен анализ няма значима връзка между UGT1A1*28 полиморфизма (7/7 хомозиготни (8%) срещу такива, които не са 7/7 хомозиготни) и SN-38 клирънса.
Елиминиране
Отделянето на ONIVYDE pegylated liposomal и нелипозомния иринотекан не е напълно изяснено при хора.
Уринарната екскреция на нелипозомния иринотекан е 11% до 20%, на SN-38 – <1% и на SN-38 глюкуронид – 3%. Кумулативната билиарна и уринарна екскреция на иринотекан и метаболитите му (SN-38 и SN-38 глюкуронид) за период от 48 часа след приложение на нелипозомен иринотекан при двама пациенти варира от приблизително 25% (100 mg/m2) до 50% (300 mg/m2).
Бъбречно увреждане
Не е провеждано специално фармакокинетично проучване при пациенти с бъбречно увреждане. Креатининовият клирънс не е установен като значима ковариата на SN-38 клирънса. . Липсват достатъчно данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min) за оценка на ефектите върху фармакокинетиката (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Не е провеждано специално фармакокинетично проучване при пациенти с чернодробно увреждане. При популационен фармакокинетичен анализ повишената стойност на билирубина се свързва с по-нисък клирънс на SN-38. Стойност на билирубин 1,14 mg/dl (95-ти перцентил от общата популация) води до 32% увеличение на AUC на SN-38 в сравнение с медианата на стойност на билирубин 0,44 mg/dl (от 1 055 пациенти, оценени в модела, 54 са имали нива на билирубина ≥ 1,14 mg/dl). Няма налични данни при пациенти с билирубин > 2,8 mg/dl). Няма ефект от повишените концентрации на ALT/AST върху концентрациите на общия SN-38.
Липсват данни при пациенти с общ билирубин повече от 2 пъти над ГГН. Други специални популации
Възраст и пол
Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти на възраст от 20 до 87 години, 11% от предходни проучвания и 6,9% в проучването NAPOLI-3, които са на ≥ 75 години, предполага, че възрастта няма клинично значим ефект върху експозицията на иринотекан и SN-38.
Установено е, че полът е значима ковариата в популационния фармакокинетичен анализ с увеличение от 28% на AUC на иринотекан и клинично значимо увеличение от 32% на AUC на SN-38 при жени, когато не е коригирано за друга ковариата.
Етнически произход
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че AUC на иринотекан е с 32% по-нисък, което е клинично значимо, при участници от азиатски етнически произход, отколкото при участници от друг етнически произход.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
NAPOLI-3:
В анализа за връзка експозиция-безопасност, фокусиран върху данните от 360 участници, включени в проучването NAPOLI-3 и лекувани с 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal в комбинация с 5-FU, LV и оксалиплатин, вероятността от диария Степен 3 и по-висока или неутропения Степен 3 или по-висока нараства с увеличаване на експозицията както на иринотекан, така и на SN-38. Връзката експозиция-ефикасност не е установена като статистически значима.
NAPOLI-1:
При сборен анализ от 353 пациенти по-високата плазмена Cmax на SN-38 е свързана с повишена вероятност от развитие на неутропения, а по-високата плазмена Cmax на общ иринотекан – с повишена вероятност от развитие на диария.
В NAPOLI-1по-високите плазмени експозиции на общ иринотекан и SN-38 при пациентите в рамото на ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV са свързани с по-дълга OS и PFS, както и с по-висока ORR.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C25.1: Тяло на панкреаса,
C25.2: Опашка на панкреаса,
C25.3: Панкреатичен канал,
C25.4: Ендокринна част на панкреаса,
C25.7: Други части на панкреаса,
C25.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на панкреаса,
C25.9: Злокачествено новообразувание на панкреас, неуточнено
