Zonisamide Viatris 100 mg - Capsule, hard

Зонизамид Viatris e показан като:

• монотерапия при лечението на парциални гърчове, със или без вторична генерализация, при възрастни с новодиагностицирана епилепсия (вж. точка 5.1);

• допълнителна терапия при лечението на парциални гърчове, със или без вторична генерализация, при възрастни, юноши и деца на и над 6 години.

Дозировка – възрастни

Покачване и поддържане на дозата

Зонизамид Viatris може да се приема като монотерапия или да се добавя към съществуваща терапия при възрастни. Дозата трябва да се титрира въз основа на клиничния ефект.

Препоръчителните дози за покачване и поддържане са дадени в Таблица 1. Някои пациенти, особено тези, неприемащи CYP3A4- индуциращи средства, може да отговорят на по-ниски дози.

Спиране

Когато се спира лечението със Зонизамид Viatris, това трябва да става постепенно (вж. точка 4.4). При клиничните проучвания при възрастни пациенти е използвана стъпка на редуциране на дозата 100 mg на едноседмични интервали с едновременно адаптиране на дозите на останалите антиепилептични лекарства (където е необходимо).

Таблица 1. Възрастни – препоръчителна схема за покачване и поддържане на дозата

Общи препоръки за дозиране на Зонизамид Viatris при специални популации пациенти

Педиатрична популация (на и над 6 години)

Покачване и поддържане на дозата

Зонизамид Viatris трябва да се добави към съществуваща терапия при педиатрични пациенти на и над 6 години. Дозата трябва да бъде титрирана въз основа на клиничния ефект.

Препоръчителните дози за покачване и поддържане са дадени в Таблица 2. Някои пациенти, особено тези, неприемащи CYP3A4-индуциращи средства, може да отговорят на по-ниски дози.

Лекарите трябва да обърнат внимание на педиатричните пациенти и техните родители/грижещите се за тях лица на карето „На вниманието на пациента” (в листовката) за предотвратяването на топлинен удар (вж. точка 4.4: Педиатрична популация).

Таблица 2. Педиатрична популация (на и над 6 години) – препоръчителна схема за покачване и поддържане на дозата

Бележка:

a. За да се гарантира поддържането на терапевтична доза, трябва да се наблюдава теглото на детето и дозата да се коригира при промяна на телесното тегло на 55 kg. Схемата на дозиране е 6-8 mg/kg/ден до максимална доза от 500 mg/ден.

Безопасността и ефикасността на зонизамид при деца на възраст под 6 години или с телесно тегло под 20 kg все още не са установени.

Има ограничени данни от клинични проучвания при пациенти с телесно тегло под 20 kg. Ето защо трябва да се подхожда предпазливо към деца на и над 6 години и с телсно тегло под 20 kg.

Не винаги e възможно да се постигне точно изчислената доза с наличните на пазара капсули зонизамид, съдържащи различно количество на активното вещество. Ето защо в тези случаи се препоръчва общата доза зонизамид да се закръгли нагоре или надолу до най-близката доза, която може да се постигне с наличните на пазара капсули зонизамид, съдържащи различно количество на активното вещество (25 mg, 50 mg и 100 mg).

Спиране на приема

Когато се спира лечението със зонизамид, това трябва да става постепенно (вж. точка 4.4). При клиничните проучвания при педиатрични пациенти титрирането до по-ниска доза е извършено чрез намаляване на дозата на седмични интервали на стъпки от около 2 mg/kg (т.е. в съответствие със схемата в Таблица 3).

Таблица 3. Педиатрична популация (на и над 6 години) – препоръчителена сх ема за намаляване на дозата

Бележка:

* Всички дози са веднъж дневно.

Старческа възраст

Трябва да се подхожда с повишено внимание при започване на лечение при пациенти в старческа възраст, тъй като има ограничена информация за употребата на зонезамид при тези пациенти. Предписващите го трябва също да имат предвид профила на безопасност на зонезамид (вж. точка 4.8).

Бъбречно увреждане

Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти с увреждане на бъбреците, тъй като има ограничена информация за употребата при такива пациенти и може да се наложи по-бавно титриране на Зонизамид Viatris. Тъй като зонизамид и метаболитите му се екскретират чрез бъбреците, той трябва да се спре при пациентите, които развиват остра бъбречна недостатъчност или когато се наблюдава клинично значимо продължително повишение на креатинина в серума.

При лицата с увреждане на бъбреците, бъбречният клирънс на единичните дози зонизамид корелира с креатининовия клирънс. Стойностите на AUC на зонизамид в плазмата се повишават с 35% при лицата с креатининов клирънс < 20 ml/min.

Чернодробно увреждане

Употребата при пациентите с уреждане на черния дробне е проучвана. Затова не се препоръчва употребата при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен. Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечението на пациентите с чернодробно увреждане в лека до умерета степен и може да се наложи по-бавно титриране на Зонизамид Viatris.

Начин на приложение

Зонизамид Viatris твърди капсули са за перорално приложение.

Ефект на храната

Зонизамид Viatris може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към сулфонамиди.

Неизяснен обрив

Трябва да се обмисли спирането на зонизамид при пациентите, които развиват необясним по друг начин обрив. Всички пациенти, които развият обрив, докато приемат зонизамид, трябва да се наблюдават внимателно, като е необходимо допълнително повишено внимание при пациенти, получаващи едновременно антиепилептични лекарствени продукти, които може независимо да предизвикат кожни обриви.

Гърчове при спиране на приема

В съответствие с настоящата клинична практика спирането на зонизамид при пациенти с епилепсия трябва да се извърши чрез постепенно намаление на дозата, за да се намали вероятността за поява на гърчове при спирането. Няма достатъчно данни за спирането на съпътстващите антиепилептични лекарства, за да се стигне до монотерапия със зонизамид, след като вече е постигнат контрол на гърчовете със зонизамид при добавянето му към терапията.

Затова при спирането на съпътстващите антиепилептични лекарствени продукти трябва да се подхожда с повишено внимание.

Реакции към сулфонамиди

Зонизамид е производно на бензизоксазол, което съдържа сулфонамидна група. Сериозните нежелани реакции от страна на имунната система, които се свързват с лекарствените продукти, съдържащи сулфонамидна група, включват обрив, алергична реакция и значими хематологични нарушения, включително апластична анемия, които много рядко може да са с летален изход.

Съобщават се случаи на агранулоцитоза, тромбоцитопения, левкопения, апластична анемия, панцитопения и левкоцитоза. Тази информация е недостатъчна, за да се оцени връзката, ако има такава, между дозата и продължителността на лечението и тези събития.

Остра миопия и вторична закритоъгълна глаукома

При възрастни и педиатрични пациенти, получаващи зонизамид, се съобщава за синдром, състоящ се от остра миопия, асоциирана с вторична закритоъгълна глаукома. Симптомите включват внезапна поява на намалена зрителна острота и/или болка в окото.

Офталмологичните находки могат да включват миопия, плитка предна очна камера, очна хиперемия (зачервяване) и повишено вътреочно налягане. Този синдром може да бъде свързан със супрацилиарен излив, което води до предна дислокация на лещата и ириса с вторична закритоъгълна глаукома. Симптомите могат да се появят в рамките на часове до седмици след началото на терапията. Лечението включва прекъсване на зонизамид колкото е възможно по- бързо според преценката на лекуващия лекар и подходящи мерки за намаляване на вътреочното налягане. Ако бъде оставено без лечение, повишеното вътреочно налягане с всякаква етиология може да доведе до сериозни усложнения, включително постоянна загуба на зрението.

Необходимо е повишено внимание при лечение със зонизамид на пациенти с анамнеза за нарушения на очите.

Суицидна идеация и поведение

При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства по различни показания се съобщава за суицидна идеация и поведение. Мета-анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е известен и съществуващите данни не изключват възможността за повишен риск при зонизамид.

По тази причина пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме съответното лечение. Пациентите (и хората, които се

грижат за тях) трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарски съвет в случай, че се появят признаци на суицидна идеация и поведение.

Камъни в бъбреците

Някои пациенти, особено онези с предразположение към нефролитиаза, може да са с повишен риск от образуване на бъбречни камъни и свързани признаци и симптоми като бъбречна колика, бъбречна болка или болка в хълбока. Нефролитиазата може да доведе до хронично бъбчерчно увреждане.

Рисковите фактори за нефролитиаза включват предишно образуване на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Чрез нито един от тези рискови фактори не може надеждно да се прогнозира образуване на камъни по време на лечение със зонизамид. Освен това пациентите, приемащи други лекарства, свързани с нефролитиаза, може да са в повишен риск. Увеличаването на приема на течности и на диурезата може да помогнат за намаляването на риска за образуване на камъни, особено при лица с предразполагащи рискови фактори.

Метаболитна ацидоза

Лечението със зонизамид е свързано с хиперхлоремична метаболитна ацидоза без анионна разлика (т.е. понижен бикарбонат в серума под долната граница на нормата при липса на хронична респираторна алкалоза). Метаболитната ацидоза се причинява от загуба на бикарбонати през бъбреците поради инхибиращия ефект на зонизамид върху карбоанхидразата. Такъв електролитен дисбаланс се наблюдава при употребата на зонизамид при плацебо- контролираните клинични проучвания през постмаркетинговия период. По правило зонизамид- индуцираната метаболитна ацидоза настъпва рано по време на лечението, въпреки че може да има случаи по всяко време от лечението. Количеството, с което е понижен бикарбонатът, е обикновено малко до умерено (средно понижение с приблизително 3,5 mEq/l при дневни дози от 300 mg при възрастни), като в редки случаи пациентите може да са с по-тежко понижение.

Заболяванията или терапията, които предразполагат към ацидоза (като бъбречно заболяване, тежки дихателни заболявания, епилептичен статус, диария, хирургична намеса, кетогенна диета или лекарствени продукти) може да допълнят бикарбонат-понижаващите ефекти на зонизамид.

Рискът от индуцирана от зонизамид ацидоза се оказва по-чест и ацидозата по-тежка при по- млади пациенти. Трябва да се извършва правилна оценка и проследяване на стойностите на бикарбонатите в серума при пациенти, приемащи зонизамид, които имат съпътстващи основни заболявания, които биха могли да повишат риска от ацидоза, при пациенти, които са с повишен риск за нежелани последици от метаболитната ацидоза и при пациенти със симптоми, предполагащи метаболитна ацидоза. Ако се развие и персистира метаболитна ацидоза, трябва да се обмисли понижаване на дозата или спиране на зонизамид (чрез постепенно спиране или понижение на терапевтичната доза), тъй като може да се развие остеопения.

Ако се вземе решение пациентът да остане на лечение със зонизамид при заплахата от персистираща ацидоза, трябва да се има предвид лечение с алкализиращи средства.

Метаболитната ацидоза има потенциала да доведе до хиперамониемия, за която се съобщава със или без енцефалопатия по време на лечението със зонизамид. Рискът за хиперамониемия може да е повишен при пациенти, които приемат едновременно други лекарства, които предизвикват хиперамониемия (напр. валпроат), или при пациенти с подлежащо нарушение на цикъла на уреята или намалена чернодробна митохондриална активност. При пациентите, при които се появят летаргия, за която няма обяснениеили промени в психичния статус по време на лечението със зонизамид, се препоръчва да се има предвид хиперамониемична енцефалопатия и да се измерят нивата на амоняка.

Зонизамид трябва да се използва с повишено внимание при възрастни пациенти със съпътстващо лечение с инхибитори на карбоанхидразата като топирамат или ацетазоламид, тъй като данните са недостатъчни, за да се изключи фармакодинамично взаимодействие (вж. също точка 4.4 Педиатрична популация и точка 4.5).

Топлинен удар

Случаи на намалено потене и повишена телесна температура се съобщават главно при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4 Педиатрична популация за цялото предупреждение). Трябва да се подхожда с повишено внимание при възрастни, когато зонизамид се предписва с други лекарствени продукти, които предразполагат пациентите към нарушения, свързани с прегряване, това включва инхибитори на карбоанхидразата и лекарствени продукти с антихолинергично действие (вж. също точка 4.4 Педиатрична популация).

Панкреатит

При пациентите, приемащи зонизамид, които развиват клинични признаци и симптоми на панкреатит, се препоръчва да се проследяват стойностите на панкреатичните липаза и амилаза. Ако панкреатитът е явен, при липсата на друга очевидна причина, се препоръчва да се обмисли спирането на зонизамид и започване на подходящо лечение.

Рабдомиолиза

При пациентите, приемащи зонизамид, при които се развиват тежки мускулни болки и/или слабост, със или без повишена температура, се препоръчва да се оценяват маркерите за мускулно увреждане, включително стойностите на креатин фосфокиназа и алдолаза в серума. Ако са повишени, при липсата на друга очевидна причина, като травма или припадък гранд мал, се препоръчва да се помисли за спиране на зонизамид и започване на подходящо лечение.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със зонизамид и за един месец след спирането му (вж. точка 4.6). Зонизамид не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен ако е крайно необходимо и само когато се счита, че потенциалната полза оправдава риска за фетуса. Медицинските специалисти трябва да съветват жените с детероден потенциал, които се лекуват със зонизамид. Жената трябва да бъде напълно информирана и да разбира възможните ефекти на зонизамид върху фетуса, а преди започване на лечението, с пациентката трябва да се обсъдят тези рискове по отношение на ползите. Преди започване на лечение със Зонизамид Viatris при жени с детероден потенциал, трябва да се обмисли тест за бременност. Жените, които планират да забременеят, трябва да посетят специалиста си и той отново да прецени лечението със зонизамид и да обмисли други терапевтични възможности преди зачеване и преди прекратяване на контрацепцията. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани незабавно да се свържат с лекаря си, ако забременеят или смятат, че може да са бременни и приемат Зонизамид Viatris. Лекарите, лекуващи пациентите със зонизамид, трябва да са сигурни, че пациентите напълно разбират необходимостта от използване на подходяща ефективна контрацепция и трябва да направят клинична оценка въз основа на клиничното състояние на отделния пациент, когато преценяват дали пероралните контрацептиви или дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са достатъчни.

Телесно тегло

Зонизамид може да предизвика загуба на тегло. Може да се обмисли използването на хранителни добавки или увеличен прием на храна, ако пациентът отслабва или е с тегло под нормата, докато приема това лекарство. Ако възникне значителна нежелана загуба на тегло, трябва да се помисли за спиране на зонизамид. Загубата на тегло е потенциално по-сериозна при децата (вж. точка 4.4.Педиатрична популация).

Педиатрична популация

Представените по-горе предупреждения и предпазни мерки се отнасят също за юноши и педиатрични пациенти. Представените по-долу предупреждения и предпазни мерки се отнасят повече за педиатрични пациенти и юноши.

Топлинен удар и дехидратация

Предотвратяване на прегряване и дехидратация при деца

Зонезамид може да причини намалено потене и прегряване при децата, и ако детето не се лекува, това може да доведе до мозъчно увреждане и смърт. Децата са изложени на най-голям риск, особено в горещо време.

Когато дете приема зонезамид

• Детето трябва да е на хладно, особено в горещо време;

• Детето трябва да избягва интензивни усилия, особено в горещо време;

• Детето трябва да пие достатъчно количество студена вода;

• Детето не трябва да приема никое от следните лекарства: карбоанхидразни инхибитори (като топирамат и ацетазоламид) и антихолинергични средства (като кломипрамин, хидроксизин, дифенхидрамин, халоперидол, имипрамин и оксибутинин).

ПРИ НЯКОЯ ОТ СЛЕДНИТЕ ПРОЯВИ, ДЕТЕТО ИМА НУЖДА ОТ СПЕШНА МЕДИЦИНСКА ПОМОЩ:

Ако кожата е много гореща при допир, със слабо или без никакво потене и детето започне да се обърква,или получи мускулни крампи, или сърцебиенето или дишането на детето се учестят:

•

•

•

Отведете детето на хладно, сенчесто място Поддържайте кожата на детето хладка с вода Дайте на детето да пие студена вода

Случаи на намалено потене и повишена телесна температура са наблюдавани главно при педиатрични пациенти. В някои случаи е диагностициран топлинен удар, налагащ болнично лечение. Съобщава се за топлинен удар, налагащ болнично лечение и водещ до летален изход. Повечето съобщения са по време на периоди на топло време. Лекарите трябва да обсъдят с пациентите и с лицата, които полагат грижи за тях, потенциалната опасност от топлинен удар, ситуациите, при които той може да възникне, както и действията, които да се предприемат в случай на някакви признаци или симптоми на топлинен удар. Пациентите или грижещите се за тях лица трябва да бъдат предупредени да поддържат хидратацията, да избягват излагане на прекомерно високи температури и усилено физическо натоварване, в зависимост от състоянието на пациента. Предписващите трябва да привлекат вниманието на педиатричните пациенти и техните родители/грижещите се за тях лица към предоставените съвети в листовката за предотвратяването на топлинен удар и прегряване при деца. В случай на признаци или симптоми на дехидратация, олигохидроза или повишена телесна температура трябва да се обмисли спирането на лечението със зонезамид.

Зонезамид не трябва да се използва като съпътстващо лекарство при педиатрични пациенти заедно с други лекарствени продукти, които предразполагат пациентите към нарушения, свързани с прегряване; те включват инхибитори на карбоанхидразата и лекарствени продукти с антихолинергично действие.

Телесно тегло

Загубата на телесно тегло, водеща до влошаване на общото състояние и невъзможност да се приемат антиепилептични лекарства, се свързва с летален изход (вж. точка 4.8). Зонезамид не се препоръчва за педиатрични пациенти, които са с телесно тегло под нормата (дефиниция в съответствие с коригираните спрямо възрастта категории на ИТМ (индекс на телесно тегло) на СЗО) или имат понижен апетит.

Честотите на понижаване на телесно тегло при възрастовите групи си съответстват (вж. точка 4.8); но като се има предвид потенциалната сериозност на загубата на телесно тегло при деца, теглото трябва да се следи при тази популация. Ако пациентът не наддава на тегло в съответствие с таблиците на растежа, трябва да се помисли за хранителни добавки или повишен прием на храна, в противен случай зонезамид трябва да се прекрати.

Има ограничени данни от клинични проучвания при пациенти с телесно тегло под 20 kg. Ето защо към деца на и над 6 години с телесно тегло под 20 kg трябва да се лекуват с повишено внимание. Дългосрочният ефект на загубата на тегло при педиатричната популация върху растежа и развитието е неизвестен.

Метаболитна ацидоза

Рискът от индуцирана от зонизамид метаболитна ацидоза изглежда е по-висок и тя е по-тежка при педиатрични пациенти и юноши. При тази популация трябва да се извършва подходяща оценка и наблюдение на стойностите на бикарбонатите в серума (вж. точка 4.4 - Метаболитна ацидоза за цялото предупреждение; вж. точка 4.8 за честотата на понижени бикарбонати в серума). Дългосрочният ефект на понижените стойности на бикарбонатите върху растежа и развитието не е известен.

Зонизамид не трябва да се използва като съпътстващо лекарство при педиатрични пациенти, лекувани с други инхибитори на карбоанхидразата като топирамат и ацетазоламид (вж. точка 4.5).

Камъни в бъбреците

Камъни в бъбрците са се образували при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4 Бъбречни камъни за цялото предупреждение). Някои пациенти, особено тези с предразположение към нефролитиаза, може да са с повишен риск от образуване на камъни в бъбреците и свързани признаци и симптоми като бъбречна колика, бъбречна болка или болка в хълбока.

Нефролитиазата може да доведе до хронично бъбречно увреждане. Рисковите фактори за нефролитиаза включват предишно образуване на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Чрез никой от тези рискови фактори не може надеждно да се прогнозира образуване на камъни по време на лечение със зонизамид. Увеличаването на приема на течности и на диурезата може да помогнат за намаляването на риска за образуване на камъни, особено при лица с предразполагащи рискови фактори. По преценка на лекаря може да се направи изследване с ултразвук на бъбреците. В случай че се открият камъни в бъбреците, зонизамид трябва да се прекрати.

Чернодробна дисфункция

Повишени стойности на хепатобилиарните параметри като аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), гама глутамилтрансфераза (GGT) и билирубин се проявяват при педиатричните пациенти и юноши, без някаква закономерност при наблюдаваните стойности над горната граница на нормата. Независимо от това, ако се подозира чернодробно събитие, трябва да се оцени чернодробната функция и да се помисли за спиране на зонизамид.

Когнитивна функция

Нарушението на когнитивната функция при пациенти, засегнати от епилепсия, се свързва с основната патология и/или с приложението на антиепилептично лечение. В едно плацебо- контролирано проучване със зонизамид, проведено при педиатрични пациенти и юноши, делът на пациенти с нарушена когнитивна функция е по-голям в числено изражение при групата на зонизамид в сравнение с групата на плацебо.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефект на зонизамид върху цитохром P450 ензимите

In vitro проучванията с използване на човешка чернодробна микрозомална фракция, не показват никакво или само слабо (< 25%) инхибиране на цитохром P450 изоензимите 1А2, 2А6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 при стойнсти на зонизамид, по-високи приблизително два пъти или повече от клинично значимите концентрации на свободното вещество в серума.

Затова не се очаква зонизамид да повлияе фармакокинетиката на други лекарствени продукти

чрез цитохром P450-медиирани механизми, както е доказано in vivo за карбамазепин, фенитоин, етинилестрадиол и дезипрамин.

Възможност зонизамид да повлияе други лекарствени продукти

Антиепилептични лекарствени продукти

При пациенти с епилепсия прилагането на зонизамид в стационарно състояние не води до клинично значими фармакокинетични ефекти върху карбамазепин, ламотригин, фенитоин или натриев валпроат.

Перорални контрацептиви

При клинични проучвания със здрави доброволци дозирането на зонизамид в стационарно състояние не повлиява концентрации на етинилестрадиол или норетистерон в серума в комбиниран перорален контрацептив.

Инхибитори на карбоанхидразата

Зонизамид трябва да се използва с повишено внимание при възрастни пациенти, лекувани едновременно с инхибитори на карбоанхидразата като топирамат и ацетазоламид, тъй като данните са недостатъчни, за да се изключи възможно фармакодинамично взаимодействие (вж. точка 4.4).

Зонизамид не трябва да се използва като съпътстващо лекарство при педиатрични пациенти, лекувани с други инхибитори на карбоанхидразата като топирамат и ацетазоламид (вж. точка 4.4 Педиатрична популация).

Субстрати на P-gp

Едно in vitro проучване показва, че зонизамид е слаб инхибитор на P-gp (MDR1) с IC⁵⁰ 267 µmol/l и съществува теоретична възможност зонизамид да повлияе фармакокинетиката на вещества, които са субстрати на P-gp. Препоръчва се повишено внимание при започване или спиране на лечението със зонизамид или при променяне на дозата зонизамид при пациенти, получаващи лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp (напр. дигоксин, хинидин).

Възможни взаимодействия с лекарствени продукти, повлияващи зонизамид

При клиничните проучвания едновременното приложение на ламотригин няма явен ефект върху фармакокинетиката на зонизамид. Комбинацията на зонизамид с други лекарствени продукти, които може да доведат до уролитиаза, може да повиши риска от образуване на камъни в бъбреците. Затова трябва да се избягва едновременното приложение на такива лекарствени продукти.

Зонизамид се метаболизира частично чрез CYP3A4 (редуктивно разцепване) и също чрез N- ацетил- трансферази и конюгиране с глюкуронова киселина. Затова веществата, които може да индуцират или инхибират тези ензими, може да повлияят фармакокинетиката на зонизамид:

• Ензимна индукция: Експозицията на зонизамид е по-ниска при пациенти с епилепсия, получаващи CYP3A4-индуциращи вещества като фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. Малко е вероятно тези ефекти да имат клинична значимост, когато зонизамид се прибавя към съществуваща терапия. Може обаче да възникнат промени в концентрациите на зонизамид, ако се спрат съпътстващите CYP3A4-индуциращи антиепилептични или други лекарствени продукти, ако се промени дозата им или се започне лечение с тях, и така може да се наложи адаптиране на дозата на зонизамид. Рифампицин е мощен индуктор на CYP3A4. Ако е необходимо едновременно приложение, пациентът трябва да се проследява внимателно и дозите на зонизамид и останалите субстрати на CYP3A4 да се адаптират, ако е необходимо.

• Инхибиране на CYP3A4: Въз основа на клиничните данни известните специфични и неспецифични CYP3A4 инхибитори изглежда нямат клинично значим ефект върху фармакокинетичните параметри на експозицията на зонизамид. Дозирането в равновесно състояние както на кетоконазол (400 mg/ден), така на циметидин (1 200 mg/ден) няма

клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на единична доза зонизамид, прилагана на здрави доброволци. Затова не е необходима промяна в дозата на зонизамид, когато той се прилага едновременно с известни инхибитори на CYP3A4.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението със зонизамид и един месец след спирането му.

Зонизамид не трябва да се използва при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен в случай на категорична необходимост по мнението на лекаря, и само ако се счита, че потенциалната полза оправдава риска за фетуса.

Медицинските специалисти трябва да съветват жените с детероден потенциал, които се лекуват със зонизамид. Жената трябва да бъде напълно информирана и да разбира възможните ефекти на Зонизамид Viatris върху фетуса и тези рискове трябва да бъдат обсъдени с пациентката във връзка с ползите преди започване на лечението. Преди започване на лечение със зонизамид, трябва да се обмисли тест за бременност при жени с детероден потенциал. Жените, които планират да забременеят, трябва да посетят специалиста си и той отново да прецени лечението със зонизамид и да обмисли други терапевтични възможности преди зачеване и преди спиране на контрацепцията.

Както при всички антиепилептични лекарства, трябва да се избягва внезапно спиране на зонизамид, тъй като това може да доведе до поява на гърчове, които биха могли да имат сериозни последици за жената и нероденото дете. Рискът от вродени дефекти се увеличава с коефициент от 2 до 3 при децата на майки, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти. Най-често се съобщава за заешка устна, сърдечносъдови малформации и дефект на невралната тръба. Терапията с комбинация от антиепилептични лекарствени продукти може да се свърже с по-висок риск от вродени малформации, отколкото монотерапията.

Бременност

Има ограничени данни за употребата на зонизамид при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). При хората потенциалният риск от големи вродени малформации и нарушения в развитието на нервната система не е известен.

Данните от проучване регистър предполагат повишаване в дела на бебетата с ниско тегло при раждане (low birth weight, LBW), преждевременно родени или малки за гестационната възраст (small for gestational age, SGA). Тези повишения са от около 5% до 8% за LBW, от около 8% до 10% за преждевременно родени и от около 7% до 12% за SGA, всички от които – сравнени с майки, лекувани с монотерапия с ламотрижин.

Зонизамид не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост и само ако се счита, че потенциалната полза оправдава риска за фетуса. Ако се предпише зонизамид по време на бременност, пациентките трябва да бъдат напълно информирани за потенциалната вреда върху фетуса и се препоръчва употреба на минималната ефективна доза, както и внимателно проследяване.

Кърмене

Зонизамид се екскретира в кърмата. Концентрацията в кърмата е сходна с тази в плазмата на майката. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето или да се спре/прекъсне терапията със зонизамид. Поради продължителното задържане на зонизамид в организма,

кърменето не трябва да се възобновява до изтичането на един месец след терапията със зонизамид.

Фертилитет

Няма налични клинични данни за ефектите на зонизамид върху фертилитета при хората. Проучванията при животни показват промени в параметрите на фертилитета (вж. точка 5.3).

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Като се има предвид обаче, че някои пациенти може да получат сънливост или затруднения в концентрацията, особено в началото на лечението или след увеличаване на дозата, пациентите трябва да бъдат посъветвани да подхождат с повишено внимание при дейности, изискващи високо ниво на бдителност, напр. шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Зонизамид е прилаган на повече от 1 200 пациенти при клиничните проучвания, повече от 400 от които са получавали зонизамид за поне 1 година. Освен това има голям постмаркетингов опит със зонизамид в Япония от 1989 г. и в САЩ от 2000 г.

Трябва да се отбележи, че зонизамид е производно на бензизоксазол, което съдържа сулфонамидна група. Сериозните нежелани реакции от страна на имунната система, които се свързват с лекарствените продукти, съдържащи сулфонамидна група, включват обрив, алергична реакция и значими хематологични нарушения, включително апластична анемия, които много рядко може да са с фатален изход (вж. точка 4.4).

Най-честите нежелани реакции при контролираните проучвания с допълнителна терапия са сомнолентност, замайване и анорексия. Най-честите нежелани реакции при едно рандомизирано, контролирано проучване на монотерапия за сравняване на зонизамид с карбамазепин с удължено освобождаване са били понижена концентрация на бикарбонати, понижен апетит и намалено телесно тегло.

Честотата на значително абнормно ниски стойности на бикарбонати в серума (намаление до по- малко от 17 mEq/l и с повече от 5 mEq/l) е било 3,8%. Честотата на значително намаляване на телесното тегло с 20% или повече е било 0,7%.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, свързани със зонизамид, получени от клиничните проучвания и постмаркетингово наблюдение, са представени в таблицата по-долу. Честотите са разпределени съгласно следната класификация:

много чести ≥ 1/10

чести ≥ 1/100 до < 1/10

нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100

редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000

много редки < 1/10 000

с неизвестна честота от наличните данни не може да бъде направена оценка

Таблица 4. Нежелани реакции, свързвани със зонизамид, получени от клинични проучвания при употреба като допълнителна терапия и постмаркетинговото наблюдение

Освен това има отделни случаи на внезапна необяснима смърт при пациенти с епилепсия (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP), получаващи зонизамид.

Таблица 5. Нежелани реакции при рандомизирано, контролирано проучване на монотерапия за сравняване на зонизамид с карбамазепин с удължено освобождаване

† MedDRA версия 13.1

Допълнителна информация относно специални популации

Старческа възраст

Обобщен анализ на данните за безопасност при 95 пациенти в старческа възраст показва относително по-висока честота на съобщаване на периферен едем и пруритус в сравнение с популацията възрастни пациенти.

Прегледът на постмаркетинговите данни показва, че пациентите на и над 65-годишна възраст съобщават за по-висока честота, отколкото общата популация, за следните събития: синдром на Stevens- Johnson (SJS) и синдром на лекарство-индуцирана свръхчувствителност (Drug Induced Hypersensitivity syndrome, DIHS).

Педиатрична популация

Профилът на нежелани събития на зонизамид при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години в плацебо-контролирани клинични проучвания е съвместим с този при възрастни. От 465 пациенти в базата данни за безопасност при педиатрични пациенти (включваща още 67 пациенти от фазата на продължение на контролираното клинично проучване) има 7 смъртни случая (1,5%; 14,6/1000 човекогодини): 2 случая на епилептичен статус, от които един е свързан с голяма загуба на телесно тегло (10% в рамките на 3 месеца) при един пациент с телесно тегло под нормата и последваща неспособност да приема лекарства; 1 случай на нараняване на главата/хематом и 4 смъртни случая при пациенти с предшестващ функционален неврологичен дефицит по различни причини (2 случая на индуциран от пневмония сепсис/органна недостатъчност, 1 внезапна необяснима смърт при епилепсия (SUDEP) и 1 нараняване на главата). Общо 70,4% от педиатричните пациенти, които получават зонизамид в контролираното проучване или неговото открито продължение, имат поне едно възникнало при лечението измерване на стойността на бикарбоната под 22 mmol/l. Продължителността на измерванията на понижени бикарбонати също е голяма (средно 188 дни).

Обобщен анализ на данните за безопасност от 420 педиатрични пациенти (183 пациенти на възраст от 6 до 11 години и 237 пациенти на възраст от 12 до 16 години със средна

продължителност на експозицията приблизително 12 месеца) показва относително по-висока честота на съобщаване на пневмония, дехидратация, намалено потене, отклонение в чернодробни функционални показатели, възпаление на средното ухо, фарингит, синузит и инфекция на горните дихателни пътища, кашлица, епистаксис и ринит, коремна болка, повръщане, обрив и екзема и висока температура в сравнение с популацията от възрастни (особено при пациентите на възраст под 12 години), а с ниска честота, амнезия, повишен креатинин, лимфаденопатия и тромбоцитопения. Честотата на понижение на телесното тегло с 10% или повече е 10,7% (вж. точка 4.4). В някои случаи на понижаване на телесното тегло има забавяне в прехода към следващия етап на Танър и при съзряването на костите.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Има случаи на случайно и умишлено предозиране при възрастни и педиатрични пациенти. В някои случаи предозирането е било асимптомно, особено когато веднага е предизвикано повръщане или промивка. В други случаи предозирането е било последвано от симптоми като сомнолентност, гадене, гастрит, нистагъм, миоклонус, кома, брадикардия, намалява бъбречна функция, хипотония и потискане на дишането. Отчетена е много висока концентрация от 100,1 µg/ml на зонизамид в плазмата, приблизително 31 часа след като пациент е приел свръхдоза зонизамид и клоназепам. Пациентът е изпаднал в състояние на кома и е имал потискане на дишането, но е дошъл в съзнание пет дни по-късно и не е имал никакви последствия.

Лечение

Липсват специфични антидоти при предозиране със зонизамид. При съмнение за скорошно предозиране може да са показани изпразване на стомаха чрез стомашна промивка или чрез предизвикване на повръщане, с обичайните предпазни мерки за защита на дихателните пътища. Показани са общи поддържащи грижи, включително често проследяване на жизнените показатели и внимателно наблюдение. Зонизамид има дълъг елиминационен полуживот, така че ефектите му може да персистират. Въпреки че не е официално проучена за лечение при предозиране, хемодиализа е понижила концентрациите на зонизамид в плазмата при един пациент с намалена бъбречна функция и може да се обмисли като лечение при предозиране, ако е клинично показана.