Nulojix 250 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Nulojix 250 mg
NULOJIX в комбинация с кортикостероиди и микофенолова киселина (МФК) е показан за профилактика на отхвърляне на присадката при възрастни с бъбречна трансплантация (вж. точка 5.1 за данни относно бъбречната функция).
Лечението трябва да се предпише и провежда под контрола на специалист, който има опит в провеждането на имуносупресивна терапия и пациенти с бъбречна трансплантация.
Белатацепт не е проучван при пациенти с панел реактивни антитела (PRA) > 30% (които често изискват увеличена имуносупресия). Поради риск от висока обща тежест на имуносупресия, белатацепт трябва да бъде използван при тези пациенти само след обсъждане на алтернативна терапия (вж. точка 4.4).
Дозировка
Започване на лечението от момента на трансплантацията
За реципиенти на трансплантации, получаващи лечение с NULOJIX от момента на трансплантацията („новотрансплантирани пациенти“), се препоръчва добавянето на антагонист на рецептора на интерлевкин-2 (IL-2).
Препоръчителната доза се основава на телесното тегло на пациента (kg). Дозата и честотата на прилагане са описани по-долу.
Таблица 1: Дозировка на белатацепт при пациенти с трансплантиран бъбрек
| Начална фаза на лечение | Доза | ||||||||
| Ден на трансплантация, преди имплантиране (Ден 1) Ден 5, ден 14 и ден 28Краят на седмица 8 и седмица 12 след трансплантация | 10 mg/kg10 mg/kg10 mg/kg | ||||||||
| Фаза на поддържащо лечение | Доза | ||||||||
| През 4 седмици трансплантацията | (± | 3 дни), | започвайки | от | края | на | седмица 16 | след | 6 mg/kg |
За допълнителна информация относно изчисляване на дозата вижте точка 6.6. Не е необходима премедикация на пациентите преди лечението с белатацепт.
От момента на трансплантацията NULOJIX трябва да се прилага в комбинация с базиликсимаб като индукционно лечение, микофенолат мофетил и кортикостероиди. Постепенното намаляване на дозата на кортикостероидите при пациенти на лечение с белатацепт трябва да става с повишено внимание, особено при такива с несъответствия в 4 до 6 човешки левкоцитен антиген (HLA) (вж. точки 4.4 и 5.1).
Преминаване от режим на инхибитор на калциневрин (CNI) най-малко 6 месеца след трансплантацията
За преминаване от CNI, базиран на NULOJIX, поддържащ режим при пациенти най-малко
6 месеца след трансплантацията, се препоръчва доза от 6 mg/kg NULOJIX, прилагана на всеки 2 седмици, през първите 8 седмици, последвана от същата доза на всеки 4 седмици след това. След започване на терапията с NULOJIX приложението на инхибитора на калциневрин трябва да продължи при низходящо титриране на дозата най-малко 4 седмици след инфузията на началната доза NULOJIX (вж. точка 5.1) Препоръчва се по-често проследяване за остро отхвърляне, според местния стандарт за лечение, в продължение на поне 6 месеца след преминаване към NULOJIX (вж. точка 4.4).
При провеждане на клинични изпитвания във връзка с лечение с белатацепт се съобщава за нежелани реакции свързани с инфузията. В случай, че настъпят сериозни алергични или анафилактични реакции, терапията с белатацепт трябва незабавно да бъде прекратена и да се приложи подходящо лечение (вж. точка 4.4).
Не е необходимо да се провежда терапевтичен мониторинг на белатацепт.
По време на клиничните изпитвания дозировката на белатацепт не е коригирана при промяна в телесното тегло по-малко от 10%.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо да се прави корекция в дозировката (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва да се прави корекция в дозировката при пациенти с бъбречно увреждане или на диализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
По протоколите за бъбречна трансплантация не са проучвани пациенти с увредена чернодробна функция, затова не могат да се правят препоръки относно корекция в дозировката на белатацепт при чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на белатацепт при деца и юноши на възраст 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
NULOJIX е само за интравенозно приложение.
Разреденият разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия при относително постоянна скорост в продължение на 30 минути. Инфузията с първата доза трябва да се приложи точно преди или по време на операция, но преди приключване на васкуларните анастомози на трансплантата.
За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Реципиенти за трансплантация, които са Epstein-Barr вирус (EBV)-отрицателни или с неизвесен серологичен статус.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4)
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Посттрансплантационни лимфопролиферативни нарушения (PTLD)
При изпитвания фаза 2 и 3 (3 изпитвания) при новотрансплантирани пациенти, честотата на посттрансплантационните лимфопролиферативни нарушения (PTLD) е била по-висока при пациенти, лекувани с белатацепт, отколкото при лекуваните с циклоспорин (вж. точка 4.8). Лекуваните с белатацепт реципиенти след трансплантация, които са EBV-отрицателни, са с повишен риск от PTLD в сравнение с EBV-положителните (вж. точка 4.8). Необходимо е да се направи серология за EBV преди да започне прилагането на белатацепт. Реципиенти за трансплантация, които са EBV-отрицателни или имат неизвестен серологичен статус, не трябва да бъдат лекувани с белатацепт (вж. точка 4.3).
Освен EBV-отрицателния серологичен статус, другите известни рискови фактори за PTLD включват инфекция с цитомегаловирус (CMV) и терапия с изчерпване на Т-клетките, която по-често се използва за лечение на остро отхвърляне при лекувани с белатацепт пациенти при провеждане на клинични изпитвания фаза 3 (вж. точка 5.1).
PTLD при лекуваните с белатацепт пациенти най-често се проявяват в централната нервна система (ЦНС). Лекарите трябва да имат предвид PTLD при диференциално диагностициране на пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми.
Инфекции
Употребата на имуносупресори, включително белатацепт, може да засили податливостта на инфекции, включително инфекции с фатален изход, опортюнистични инфекции, туберкулоза и херпес (вж. по-долу и в точка 4.8 предупреждението за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)).
Профилактиката на CMV се препоръчва в продължение най-малко на 3 месеца след трансплантация, особено при пациенти с повишен риск за CMV инфекция. Профилактика на пневмоцистна пневмония се препоръчва в продължение на най-малко 6 месеца след трансплантация.
При клинични изпитвания туберкулоза се наблюдава по-често при пациенти, лекувани с белатацепт, отколкото при лекуваните с циклоспорин (вж. точка 4.8). Повечето случаи на туберкулоза се наблюдават при пациенти, които понастоящем живеят или са живели в страни с висока заболеваемост от туберкулоза. Пациентите трябва да бъдат изследвани за туберкулоза и да им бъдат правени тестове за латентна инфекция преди прилагане на белатацепт. Необходимо е да се приложи подходящо лечение за латентна туберкулоза преди да започне лечението с белатацепт.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
ПМЛ е рядка, често бързо прогресираща и с фатален изход опортюнистична инфекция на ЦНС, причинявана от John Cunningham (JC) вирус. При клинични изпитвания, проведени с белатацепт, се съобщава за 2 случая на ПМЛ при пациенти, приемащи белатацепт в дози по-високи от препоръчителните. При клинични изпитвания на пациенти с бъбречна трансплантация, получаващи белатацепт, се съобщава за един случай на ПМЛ при пациент на лечение с IL-2 рецепторен антагонист, микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди като съпътстващо лечение. При клинично проучване при пациенти с чернодробна трансплантация, пациент е получавал MMF и кортикостероиди като съпътстващо лечение. Тъй като повишеният риск от ПМЛ и други инфекции се свързва с високи нива на обща имуносупресия, препоръчителните дози белатацепт и съпътстващи имуносупресори, включително MMF или MPA не трябва да се превишават (вж. точка 4.5).
Ранната диагностика и лечение могат да смекчат ефекта на ПМЛ. Лекарите трябва да имат предвид ПМЛ при поставяне на диференциална диагноза на пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми. ПМЛ обикновено се диагностицира чрез образна диагностика на мозъка, включително ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) или компютърна томография (КТ) (скенер) и изследване на цереброспиналната течност (CSF) за JC вирусна ДНК посредством полимеразна верижна реакция (PCR). Когато има силни клинични съмнения за ПМЛ, може да се направи биопсия на мозъка, ако ПМЛ не може да се диагностицира чрез PCR на CSF и образна диагностика на нервите. Препоръчва се консултация с невролог за всеки предполагаем или доказан случай на ПМЛ.
В случай на диагностициране на ПМЛ се препоръчва намаляване или преустановяване на имуносупресията, като се вземе под внимание рискът за графта. Плазмаферезата може да ускори отстраняването на белатацепт.
Злокачествени заболявания
Освен риска от посттрансплантациони лимфопролиферативни заболявания (PTLD), пациентите на имуносупресивно лечение, включително белатацепт, са изложени на повишен риск от злокачествени заболявания, включително рак на кожата (вж. точка 4.8). Необходимо е да се ограничи излагането на слънчева светлина и ултравиолетови (UV) лъчи като се използва защитно облекло и слънцезащитен продукт с висок фактор на защита.
Тромбоза на графта
При клинични проучвания са наблюдавани по-чести случаи на тромбоза на графта през посттрансплантационния период при реципиенти на алографт от донор по разширени критерии. В постмаркетинговия опит при пациенти с други предразполагащи рискови фактори за тромбоза на бъбречния алографт, се е проявила тромбоза на бъбречния алографт, когато първоначалната доза на антитимоцитния глобулин, като имуносупресивна индукция, е била приложена едновременно или почти едновременно с първата доза белатацепт (вж. точка 4.8).
Преминаване от базиран на CNI поддържащ режим
Преминаването на клинично стабилни пациенти, получаващи поддържащ режим, базиран на CNI, на режим, базиран на белатацепт, може първоначално да увеличи риска от остро отхвърляне. Препоръчва се по-внимателно проследяване за остро отхвърляне в продължение на поне 6 месеца след преминаване на белатацепт, съгласно местния стандарт за лечение. Липсват данни за преминаване при пациенти, за които се счита, че са изложени на по-висок имунологичен риск, тъй като те са били изключени от проучванията за преминаване въз основа на критерии, определени по протокол, свързани с предишната им анамнеза на отхвърляне (вж. точка 5.1). Такива пациенти първоначално могат да бъдат изложени на допълнителен риск от остро отхвърляне след преминаване на белатацепт в сравнение с тези, които са реално проучени. При пациенти с висок имунологичен риск преминаване трябва да се обмисля само когато се очаква потенциалните ползи да надвишават рисковете.
Чернодробна трансплантация
Безопасността и ефикасността на белатацепт не са доказани при чернодробно трансплантирани пациенти и затова такава употреба не се препоръчва. При едно клинично изпитване фаза 2 при пациенти с чернодробна трансплантация de novo, са наблюдавани повишен брой смъртни случаи при 2 от 3 изпитвани схеми с белатацепт. Тези схеми на прилагане на белатацепт се различават от проучваните при бъбречно трансплантирани реципиенти (вж. точка 5.1).
Едновременно приложение с други имуносупресивни средства
Белатацепт е прилаган в клинични проучвания със следните имуносупресивни средства: базиликсимаб, MФК (микофенолова киселина) и кортикостероиди.
Терапии с лимфоцитно изчерпване и MФК: Тъй като имуносупресията като цяло представлява рисков фактор за злокачествени заболявания и опортюнистични инфекции, необходио е да се избягват по-високи от препоръчителните дози на съпътстващи имуносупресивни средства.
Необходимо е особено внимание при използване на лимфоцитно изчерпване за лечение на остро отхвърляне.
Пациенти с висок PRA често пъти се нуждаят от засилена имуносупресия. Белатацепт не е проучван при пациенти с PRA > 30% (вж. точка 4.2).
Постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите: Намаляването на дозата на кортикостероидите при пациенти на белатацепт трябва да става с повишено внимание, особено при пациенти с висок имунологичен риск, като тези с несъответствия в 4 до 6 човешки левкоцитен антиген (HLA). При постмаркетингово проучване, употребата на белатацепт заедно с базиликсимаб като индукционно лечение, микофенолат мофетил и кортикостероиди с постепенно намаляване на дозата им до 5 mg дневно до седмица 6 след трансплантацията, се свързва с повишена честота на остро отхвърляне, в частност отхвърляне степен III. Отхвърляния степен III са наблюдавани при пациенти с 4 до 6 HLA несъответствия (вж.
При пациенти, които могат да сменят белатацепт с друг имуносупресор, лекарите трябва да имат предвид, че белатацепт има 9‑10 дни полуживот, за да избегнат потенциална недостатъчна или прекомерна имуносупресия след прекратяване на белатацепт.
Алергични реакции
При клинични изпитвания се съобщава за свързани с инфузията нежелани реакции при прилагане на белатацепт. Не е необходимо пациентите да бъдат подлагани на предварително лечение, за предотвратяване на алергични реакции (вж. точка 4.8). Необходимо е специално внимание при пациенти с анамнеза за алергични реакции на белатацепт или някои от помощните му вещества. По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщава за анафилаксия (вж. точка 4.8). Ако настъпи сериозна алергична или анафилактична реакция, терапията с NULOJIX трябва незабавно да бъде прекратена и да бъде приложено подходящо лечение.
Ваксинации
Имуносупресивната терапия може да повлияе ефекта на ваксинацията. Ето защо по време на лечение с белатацепт ваксинациите могат да имат по-слаб ефект, макар че това не е проучвано в клинични изпитвания. Употребата на живи ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Автоимунни процеси
Съществува теоретично съображение, че лечението с белатацепт може да повиши риска от автоимунни процеси (вж. точка 4.8).
Имуногенност
Макар че само малък брой пациенти са развили антитела и няма очевидна връзка между развинието на антитела и клиничния отговор или нежеланите реакции, данните са твърде ограничени, за да може да се направи окончателна оценка (вж. точка 4.8).
Безопасността и ефикасността на повторно лечение с белатацепт не са проучвани. Необходимо е да се вземе под внимание потенциалното въздействие на вече съществуващите антитела към белатацепт, когато се обмисля повторно лечение с белатацепт след дълго прекъсване, особено при пациенти, които не са били на продължителна имуносупресия.
Съдържание на натрий
Този лекарствени продукт съдържа 0,55 mmol или 13 mg натрий на флакон, еквивалентни на 0,64% от препоръчаната от СЗО максимална дневна доза от 2 g натрий за възрастен. Това трябва да се вземе под внимание при лечението на пациенти, които са на диета с контролиран прием на натрий.
Белатацепт е фузионен протеин, за който не се очаква да се метаболизира от цитохром P450 (CYP) изоензимите и UDP-глюкуронил трансферазите (UGT). Изглежда, че белатацепт няма съответни преки ефекти върху нивата на цитокините при чернодробно трансплантирани реципиенти или при здрави доброволци. Следователно не се очаква белатацепт да засегне цитохром P450 изоензимите чрез ефекти върху цитокините.
Има малка вероятност белатацепт да прекъсне ентерохепаталната рециркулация на MPA. При известна доза MMF, експозицията на MPA е приблизително 40% по-висока при едновременно приложение на белатацепт, отколкото при едновременно приложение на циклоспорин.
Имуносупресивната терапия може да повлияе отговора на ваксината. Ето защо по време на лечение с белатацепт, ваксините могат да имат по-малък ефект, макар че това не е проучвано в клинични изпитвания. Трябва да се избягва употребата на живи ваксини (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни средства по време на лечението с белатацепт и до 8 седмици след последната доза, тъй като потенциалният риск за ембрионалното/фетално развитие не е известен.
Бременност
Няма достатъчно данни относно употребата на белатацепт при бременни жени. Изпитванията при животни не показват директни или индиректни вредни ефекти върху ембрионалното/фетално развитие при дози до 16 и 19 пъти по-високи от дозата за хора
10 mg/kg на базата на AUC. В едно проучване за пре- и постнаталното развитие при плъхове са наблюдавани ограничени промени в имунната функция при 19-кратно увеличение на дозата
10 mg/kg за хора на базата на AUC (вж. точка 5.3). Белатацепт не трябва да се прилага на бременни жени, освен ако употребата не е наложителна.
Кърмене
Изпитванията при плъхове сочат екскреция на белатацепт в млякото. Не е известно дали белатацепт се излъчва в кърмата (вж. точка 5.3). Жените не трябва да кърмят докато са на лечение с белатацепт.
Фертилитет
Няма данни относно употребата на белатацепт и ефекта върху фертилитета при хора. При плъхове белатацепт не показва нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки или женски индивиди (вж. точка 5.3).
Белатацепт повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да предизвика умора, неразположение и/или гадене. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако забележат тези симптоми, трябва да избягват потенциално рискови дейности като шофиране или работа с машини.
Обобщен профил на безопасност
Профилът на нежеланите лекарствени реакции, свързани с имуносупресивни лекарства, се установява трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на редица лекарствени продукти.
В проучвания, проведени в подкрепа на употребата при новотрансплантирани пациенти, най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%), съобщавани при лечение с белатацепт и при двете схеми на прилагане (по-интензивен [MI] и по-малко интензивен [LI]), кумулативно до третата година са били инфекция на пикочните пътища, цитомегаловирусна (CMV) инфекция, пирексия, повишено ниво на креатинин в кръвта, пиелонефрит, диария, гастроентерит, дисфункции на транспланта, левкопения, пневмония, базалноклетъчен карцином, анемия, дехидратация.
Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 20%) при пациенти, лекувани при двете схеми (MI и LI), базирани на белатацепт, до третата година са диария, анемия, инфекция на пикочните пътища, периферен едем, констипация, хипертония, пирексия, гадене, дисфункции на трансплантата, кашлица, повръщане, левкопения, хипофосфатемия и главоболие.
Нежеланите реакции, които са довели до прекъсване или спиране на приложението на белатацепт при ≥ 1% от пациентите до третата година, са били тромбоза на бъбречната вена и CMV инфекция.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В Таблица 2, по системо-органна класификация и честота, е представен списък с нежеланите реакции дори с най-малко съмнение за причинно-следствена връзка, съобщавани в клинични проучвания при новотрансплантирани пациенти кумулативно до Година 3, и събрани за двете схеми на прилагане на белатацепт (MI и LI).
Категориите за честота на нежеланите реакции се определят както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). Във всяка една категория, в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред според тяхната сериозност.
Tаблица 2: Нежелани реакции от клинични изпитвания при новотрансплантирани пациенти
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | инфекция на пикочните пътища, инфекция на горните дихателни пътища, цитомегаловирусна инфекция*, бронхит |
| Чести | сепсис, пневмония, грип, гастроентерит, херпес зостер, синузит, херпес симплекс, орална кандидоза, пиелонефрит, онихомикоза, BK-вирусна инфекция, инфекция на дихателните пътища, кандидоза, ринит, целулит, инфектиране на рани, локална инфекция, херпес вирусна инфекция, гъбична инфекция, гъбична инфекция на кожата |
| Нечести | прогресивна мултифокална левкоцефалопатия*, церебрална гъбична инфекция, цитомегаловирусен (CMV) колит, нефропатия свързана с полиома вирус, генитален херпес, стафилококова инфекция, ендокардит, туберкулоза*, бронхиектазия, остеомиелит, стронгилоидиаза, бластоцитна инфекция, гиардиаза, лимфангит |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)* | |
| Чести | сквамозноклетъчен карцином на кожата, базалноклетъчен карцином, кожен папилом |
| Нечести | лимфопролиферативно заболяване свързано с EBV**, рак на белите дробове, рак на ректума, рак на гърдата, сарком, сарком на Каposi, рак на простатата, цервикален карцином, ларингеален рак, лимфом, мултиплен миелом, преходноклетъчен карцином |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | анемия, левкопения |
| Чести | тромбоцитопения, неутропения, левкоцитоза, полицитемия, лимфопения |
| Нечести | моноцитопения, чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолиза, хиперкоагулация |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести | понижен имуноглобулин G в кръвта, понижен имуноглобулин М в кръвта |
| Нечести | хипогамаглобулинемия, сезонна алергия |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Чести | кушингоид |
| Нечести | надбъбречна недостатъчност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | хипофосфатемия, хипокалиемия, дислипидемия, хиперкалиемия, хипергликемия, хипокалциемия |
| Чести | повишение на телесно тегло, захарен диабет, дехидратация, понижение на телесното тегло, ацидоза, задържане на течности, хиперкалциемия, хипопротеинемия |
| Нечести | диабетна кетоацидоза, диабетно стъпало, алкалоза, намален апетит, дефицит на витамин D |
| Психични нарушения | |
| Много чести | инсомния, безпокойство |
| Чести | депресия |
| Нечести | ярки сънища, промени в настроението, дефицит на вниманието/хиперреактивност, увеличено либидо |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | главоболие |
| Чести | тремор, парестезия, цереброваскуларен инцидент, замаяност, синкоп, летаргия, периферна невропатия |
| Нечести | енцефалит, синдром на Guillain-Barré*, оток на мозъка, увеличено интракраниално налягане, енцефалопатия, гърчове, хемипареза, демиелинизация, лицева парализа, дисгеузия, когнитивни нарушения, увреждане на паметта, мигрена, усещане за парене, диабетна невропатия, синдром на неспокойните крака |
| Нарушения на очите | |
| Чести | катаракта, очна хиперемия, замъглено зрение |
| Нечести | ретинит, конюнктивит, възпаление на окото, кератит, фотофобия, едем на клепача |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | вертиго, болка в ухото, тинитус |
| Нечести | хипоакузия |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | тахикардия, брадикардия, предсърдно мъждене, сърдечна недостатъчност, стенокардия, хиператрофия на лявата камера |
| Нечести | остър коронарен синдром, атриовентрикуларен блок втора степен, болест на аортната клапа, суправентрикуларна аритмия |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | хипертония, хипотония |
| Чести | шок, инфаркт, хематом, лимфоцеле, ангиопатия, артериална фиброза |
| Нечести | венозна тромбоза, артериална тромбоза, тромбофлебит, артериална стеноза, интермитентно накуцване, зачервяване на лицето |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | диспнея, кашлица |
| Чести | белодробен оток, хрипове, хипокапнея, ортопнея, епистаксис, орофарингеална болка |
| Нечести | остър респираторен дистрес синдром, белодробна хипертония, пневмонит, хемоптизис, бронхопневмопатия, болезнено дишане, плеврален излив, синдром на сънна апнея, дисфония, орофарингеални мехури |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | диария, констипация, гадене, повръщане, коремни болки |
| Чести | диспепсия, афтозен стоматит, абдоминална херния |
| Нечести | гастроинтестинално нарушение, панкреатит, язва на дебелото черво, мелена, гастродуоденална язва, ректална хеморагия, непроходимост на тънките черва, хейлит, гингивална хиперплазия, болка в слюнчена жлеза, промяна в цвета на фецеса |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | цитолитичен хепатит, отклонения във функционалните чернодробни показатели |
| Нечести | холелитиаза, чернодробна киста, чернодробна стеатоза |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | акне, пруритис, алопеция, кожни лезии, обрив, нощно изпотяване, хиперхидроза |
| Нечести | псориазис, абнормен растеж на косми, онихоклаза, улцерация на пениса, оток на лицето, трихорексис |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | артралгия, болки в гърба, болки в крайниците |
| Чести | миалгия, мускулна слабост, болка в костите, оток на ставите, увреждане на междупрешлените дискове, блокаж на ставите, мускулни спазми, остеоартрит |
| Нечести | нарушение на костния метаболизъм, остеит, остеолиза, синовит |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Много чести | протеинурия, повишено ниво на креатинин в кръвта, дизурия, хематурия |
| Чести | некроза на бъбречните тубули, тромбоза на бъбречната вена*, стеноза на бъбречната артерия, глюкозурия, хидронефроза, везикоуретерален рефлукс, уринарна инконтиненция, задържане на урина, ноктурия |
| Нечести | тромбози на бъбречната артерия*, нефрит, нефросклероза, ренално-тубулна атрофия, хеморагичен цистит, фиброза на бъбрека |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести | епидидимит, приапизъм, цервикална дисплазия, образувание в гърдата, болка в тестисите, улцерация на вулвата, атрофичен вулвовагинит, безплодие, скротален едем |
| Вродени, фамилни и генетични нарушения | |
| Чести | хидроцеле |
| Нечести | хипофосфатазия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | периферен оток, пирексия |
| Чести | болки в областта на гръдния кош, умора, неразположение, нарушено заздравяване |
| Нечести | реакция, свързана с инфузията*, раздразнителност, фиброза, възпаление, рецидив на заболяването, усещане за топлина, язва |
| Изследвания | |
| Чести | повишен С-реактивен протеин, повишен паратиреоиден хормон в кръвта |
| Нечести | повишени панкреатични ензими, повишен тропонин, електролитен дисбаланс, повишен простатно-специфичен антиген, повишена пикочна киселина в кръвта, намалено отделяне на урина, понижена глюкоза в кръвта, понижени CD4 лимфоцити |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Много чести | дисфункция на присадката |
| Чести | хронична нефропатия на алографт, инцизионна херния |
| Нечести | отхвърляне на трансплантата, трансфузионна реакция, дехисценция на раната, фрактура, руптура на сухожилие, процедурна хипотония, процедурна хипертония, постпроцедурен хематом, процедурна болка, процедурно главоболие, контузия |
*Вижте точка „Описание на избрани нежелани реакции”
**Включва всички събития, за които има съобщения за период с медиана 3,3 години при проучванията на новотрансплантиран пациент фаза 3 и медиана около 7 години при изпитване фаза 2.
Дългосрочно разширение на изпитване 1 и изпитване 2
От 1209 рандомизирани и новотрансплантирани пациенти в две изпитвания фаза 3 (вж. точка 5.1), след година 3, 761 пациенти продължават дългосрочен период на разширение до
допълнителни 4 години и продължават да получават изпитваното лекарство по първоначалната схема. В сравнение с резултатите от първоначалните 3 години, не са открити нови нежелани реакции или увеличаване на честотата на нежеланите реакции (изброени по-горе от началния
3-годишен период) по време на 4-годишно дългосрочно удължаване с отворен етикет.
Проучвания за преминаване 1 и 2
Общият профил на безопасност на белатацепт в двете проучвания за преминаване е в съответствие с известния профил на безопасност при съществуващата клинична популация от проучванията при новотрансплантирани пациенти, представени в Таблица 2 по-горе.
Описание на избрани нежелани реакции
Злокачествени и посттрансплантационни лимфопролиферативни заболявания
В Таблица 3 е показана честотата на злокачествените заболявания през първата и третата година, в проучвания при новотрансплантирани пациенти, с изключение на случаите на PTLD, които са представени за първата година и > 3 години (медианите на дните на проследяване са били 1 199 за белатацепт MI, 1 206 дни за белатацепт LI и 1 139 дни за пациентите на циклоспорин). На третата година честотата на злокачествените неоплазми, с изключение на немеланомен рак на кожата, е била сходна в групата на белатацепт LI и групата на циклоспорин и по-висока в групата на белатацепт MI. PTLD са наблюдавани с по-висока честота и в двете групи на лечение с белатацепт спрямо тази на циклоспорин (вж. точка 4.4). Случаи на немеланомен рак на кожата са наблюдавани по-рядко при пациенти на белатацепт LI, отколкото при пациенти на циклоспорин или белатацепт MI.
Таблица 3: Развитие на злокачествени заболявания по групи на лечение (%)
| До година 1 | До година 3*,** | |||||
| Белатацепт MIN = 477 | Белатацепт LIN = 472 | ЦиклоспоринN = 476 | Белатацепт MIN = 477 | Белатацепт LIN = 472 | ЦиклоспоринN = 476 | |
| Всяка злокачествена неоплазма | 3,4 | 1,9 | 3,4 | 8,6 | 5,7 | 7,1 |
| Немиеломен рак на кожата | 1,0 | 0,2 | 1,5 | 4,2 | 1,5 | 3,6 |
| Злокачествени неоплазми с изключение на немиеломен рак на кожата | 2,3 | 1,7 | 1,9 | 4,4 | 4,2 | 3,6 |
| До година 1 | До година 3*,** | |||||
| Белатацепт MIN = 477 | Белатацепт LIN = 472 | ЦиклоспоринN = 476 | Белатацепт MIN = 477 | Белатацепт LIN = 472 | ЦиклоспоринN = 476 | |
| PTLD | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 1,7 | 1,3 | 0,6 |
| Злокачествени заболявания с изключение на немиеломен рак на кожата и PTLD | 1,5 | 0,8 | 1,7 | 2,7 | 3,2 | 3,4 |
*Медианата на проследяване, с изключение на PTLD, за сборните изпитвания е 1 092 дни за всяка група на лечение.
**Медианата на проследяване за PTLD за сборните изпитвания е 1 199 дни за MI, 1 206 дни за LI, и 1 139 дни за циклоспорин.
В трите проучвания при новотрансплантирани пациенти (едно проучване фаза 2 и две проучвания фаза 3, Проучване 1 и Проучване 2), кумулативната честота на PTLD е била по-висока при пациентите, лекувани с белатацепт по препоръчителната схема на прилагане (LI) (1,3%; 6/472), отколкото при тези, лекувани с циклоспорин (0,6%; 3/476), и е била най-висока в групата на белатацепт MI (1,7%; 8/477). Девет от 14 случая на PTLD в групата на лекуваните с белатасепт пациенти са били локализирани в ЦНС; по време на периода на наблюдение,
8 от 14 случая са били с фатален изход (6 от случаите с фатален изход са засягали ЦНС). От 6 случая на PTLD в групата на белатацепт LI, 3 са засягали ЦНС и са имали фатален изход.
EBV-сероотрицателните пациенти, лекувани с имуносупресанти, са изложени на особено висок риск по отношение на PTLD (вж. точки 4.3 and 4.4). При клинични изпитвания, лекуваните с белатацепт трансплантирани пациенти с EBV-сероотрицателен статус са били с повишен риск за PTLD в сравнение с EBV-положителните (7,7%; 7/91 спрямо 0,7%; 6/810 съответно). При препоръчителната схема на прилагане на белатацепт е имало 404 EBV-положителни реципиенти и са наблюдавани 4 случая на PTLD (1,0%); 2 от тях са се проявили в ЦНС.
По време на периода на дългосрочно разширение, са съобщавани злокачествени образувания (включително PTLD) в съответно 10,3%, 8,4% и 14,7% от пациентите в групите на белатацепт MI, белатацепт LI и циклоспорин в изпитване 1; и съответно 19,2%, 13,3% и 16,1% от пациентите в групите на белатацепт MI, белатацепт LI и циклоспорин в изпитване 2. Случаите на PTLD варират по серостатус. В изпитване 1 се съобщава за още един случай на PTLD в групата на циклоспорин, при пациент, който е EBV серопозитивен по времето на трансплантацията. В изпитване 2, сред пациентите, които са EBV серопозитивни по времето на трансплантацията, има по един случай на PTLD във всяка от трите групи на лечение. Сред пациентите от изпитване 2, които са EBV серопозитивни по времето на трансплантацията (за които не се препоръчва употреба на белатацепт), има 3 случая на PTLD в групата на белатацепт LI и нито един в групите на белатацепт MI и циклоспорин.
Инфекции
В проучвания при новотрансплантирани пациенти, честотата на развитие на инфекции по групи на лечение през първата и третата година са показани в Таблица 4. Общата заболеваемост от туберкулозни инфекции и нетежки херпес инфекции е била по-висока при лекуваните с белатацепт, отколкото при тези на циклоспорин. По-голямата част от случаите на развитие на туберкулоза са при пациенти, които понастоящем живеят или са живели в страни с висока заболеваемост от туберкулоза (вж. точка 4.4). Общата заболеваемост от полиома вирусни инфекции и гъбични инфекции е била по-ниска в групата на белатацепт LI, отколкото в групата на белатацепт MI и групата на циклоспорин.
В рамките на клиничната програма за белатацепт е имало 2 пациенти с диагноза ПМЛ. За един случай на ПМЛ с фатален изход се съобщава при пациент след бъбречна трансплантация, лекуван с белатацепт при MI схема на прилагане, IL-2 рецепторен антагонист, MMF и кортикостероиди в продължение на 2 години в изпитване фаза 3. За другия случай на ПМЛ се съобщава при пациент след чернодробна трансплантация в изпитване фаза 2, който е бил на
ускорено лечение за 6 месеца с белатацепт MI, MMF при по-високи от препоръчителните дози и кортикостероиди (вж. точка 4.4).
Инфекциите на ЦНС са били по-чести в групата на лечение с белатацепт MI (8 случая, включително гореспоменатия случай на ПМЛ; 1,7%), отколкото в групата на белатацепт LI (2 случая; 0,4%) и циклоспорин (един случай; 0,2%). Най-честата инфекция на ЦНС е била криптококов менингит.
Tаблица 4: Развитие на инфекции по групи на лечение в проучвания при новотрансплантирани пациенти (%)
| До година 1 | До година 3* | |||||
| Белатацепт MIN = 477 | Белатацепт LIN = 472 | ЦиклоспоринN = 476 | Белатацепт MIN = 477 | Белатацепт LIN = 472 | ЦиклоспоринN = 476 | |
| Инфекции и инфестации | 70,7 | 71,8 | 73,7 | 79,2 | 82,0 | 80,6 |
| Сериозни инфекции | 26,8 | 23,3 | 27,3 | 35,8 | 33,5 | 37,8 |
| Вирусни инфекции | 26,4 | 25,0 | 27,7 | 38,8 | 39,0 | 36,1 |
| CMV | 11,1 | 11,9 | 13,7 | 13,8 | 13,8 | 14,7 |
| Полиома вирус | 4,8 | 2,3 | 4,8 | 6,3 | 3,8 | 5,7 |
| Херпес | 8,0 | 6,6 | 6,1 | 15,5 | 14,2 | 10,7 |
| Гъбични инфекции | 13,8 | 11,0 | 15,1 | 22,9 | 16,7 | 20,6 |
| Туберкулоза | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 1,3 | 1,3 | 0,2 |
*Медианата на експозицията за сборните изпитвания е 1 092 дни за всяка група на лечение.
По време на дългосрочният период на разширение в проучваниятя при новотрансплантирани пациенти, сериозни инфекции се проявяват при съответно 30,3% и 23,5% от пациентите в групите на белатацепт MI и LI, и в 27,2% от пациентите в групата на циклоспорин в изпитване 1; и в съответно 35,6% и 38,1% от пациентите в групите на белатацепт MI и LI, и в 37,9% от пациентите в групата на циклоспорин в изпитване 2. Съобщава се за един случай на ПМЛ (изпитване 1) в групата на циклоспорин 82 месеца след трансплантацията (повече от 56 дни след спиране на терапията).
Тромбоза на графта
Във проучване фаза 3 при новотрансплантирани реципиенти на бъбрек от донори по разширени критерии (Изпитване 2),тромбоза на присадката настъпва по-често в групите на лечение с белатацепт (4,3% и 5,1% съответно за MI и LI схемите) в сравнение с 2,2% за групата на циклоспорин. В друго проучване фаза 3 при новотрансплантирани реципиенти на бъбрек от живи донори и от починали донори по стандартни критерии (Изпитване 1), честотата на тромбоза на присадката е 2,3% и 0,4% съответно за схемите MI и LI, спрямо 1,8% за циклоспорин. При проучване фаза 2 при новотрансплантирани пациенти е имало 2 случая на тромбоза на присадката – по 1 случай за MI и LI (честота 1,4% и за двете схеми) спрямо 0 за групата на циклоспорин. Обикновено тези събития настъпват рано и повечето водят до загуба на графта. В постмаркетинговия опит при пациенти с други предразполагащи рискови фактори за тромбоза на бъбречния алографт, се съобщава за тромбоза, когато първоначалната доза на антитимоцитния глобулин е била приложена едновременно или почти едновременно с първата доза белатацепт (вж. точка 4.4).
Реакции, свързани с инфузията
По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщава за анафилаксия (вж. точка 4.4).
В проучвания при новотрансплантирани пациенти, остри реакции, свързани с инфузията (реакции, настъпващи до един час след инфузията) са се развили при 5,5% от пациентите в белатацепт MI групата и при 4,4% от пациентите в белатацепт LI групата до третата година. Най-често съобщаваните остри реакции, свързани с инфузията при комбинирани схеми на белатацепт, са хипотония, хипертония, зачервяване и главоболие. Повечето събития не са били сериозни – леки до умерени и не са настъпили повторно. При сравнение между белатацепт и плацебо-инфузии, няма различия по отношение на честотата на реакциите (плацебо-инфузиите са прилагани на седмица 6 и 10 от LI схемата за белатацепт с цел заслепяване на MI и LI схемите).
Имуногенност
В две изпитвания фаза 3 при новотрансплантирани пациенти, антитела срещу молекулата на белатацепт са установени при 796 реципиенти на трансплантиран бъбрек (551 от тях, лекувани най-малко 3 години). Допълнително 51 пациенти са били лекувани средно 7 години в рамките на едно дългосрочно разширение на изпитване фаза 2 при новотрансплантирани пациенти.
Образуването на анти-белатацепт антитела не се свързва с променен клирънс на белатацепт.
Общо 45 от 847 пациенти (5,3%) са развили антитела по време на лечението с белатацепт. При индивидуални проучвания процентът на пациентите с антитела варира от 4,5% до 5,2% при изпитванията фаза 3, до 11,8% в дългосрочното разширение на изпитване фаза 2. Степента на имуногенност, коригирана за продължителност на експозицията, е била сходна - 2,0 до 2,1 на 100 пациентогодини и при трите изпитвания. При 153 пациенти, изследвани за антитела най-малко 56 дни (приблизително 6 полуживота) след прекратяване на приложението на белатацепт, допълнително 10 (6,5%) са развили антитела. Като цяло титрите на антителата са били ниски, обикновено не са били постоянни и често са ставали неоткриваеми при продължително лечение.
С цел да се определи наличието на неутрализиращи антитела, проби от 29 пациенти с доказана свързваща активност спрямо модифицирания регион от молекулата на цитотоксичния Т-лимфоцитно-асоцииран антиген 4 (CTLA-4) са били изследвани чрез in vitro тест; 8 (27,6%) от пациентите са показали наличие на неутрализиращи антитела. Клиничната значимост на тези антитела не е установена.
Автоимунитет
В проучванията при новотрансплантирани пациенти, автоимунни събития в основните клинични проучвания не са настъпвали често - честота 1,7%, 1,7% и 1,9% до 3-та година, съответно в групите с MI, LI и циклоспорин. Един пациент на белатацепт MI схема е развил синдром на Guillian-Barré, което е довело до прекратяване на лечението, след което синдромът е отшумял. Като цяло малкият брой съобщения от клиничните изпитвания показва, че продължителната експозиция на белатацепт не предразполага към повишен риск от развитие на автоимунни събития.
По време на дългосрочният период на разширение, автоимунни събития се проявяват при съответно 2,6% и 3,0% от пациентите в групите на белатацепт MI и LI, и в 3,7% от пациентите в групата на циклоспорин в изпитване 1; и в съответно 5,8% и 3,5% от пациентите в групите на белатацепт MI и LI, и в 0% от пациентите в групата на циклоспорин в изпитване 2.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Nulojix 250 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA28
Белатацепт – селективен блокер на костимулацията, е разтворим фузионен протеин, който се състои от модифициран извънклетъчен домен на човешкия цитотоксичен Т-лимфоцитно асоцииран антиген 4 (CTLA-4), свързан за част (шарнир-CH2-CH3 домени) от Fc-фрагмента на човешко имуноглобулин G1 антитяло. Белатацепт се получава по рекомбинантна ДНК технология в експресионна система на клетки на бозайник. Направени са две аминокиселинни замествания (L104 на E; A29 на Y) в лиганд-свързващия регион на CTLA-4.
Механизъм на действие
Белатацепт се свързва с CD80 и CD86 на антиген-представящите клетки. В резултат на това белатацепт блокира CD28 медиираната костимулация на Т-клетките, като инхибира тяхното активиране. Активираните Т-клетки са главните медиатори на имунния отговор към трансплантирания бъбрек. Белатацепт – модифицирана форма на CTLA4-Ig, свързва CD80 и CD86 с по-голям авидитет отколкото основната молекула CTLA4-Ig, от която произлиза. Този увеличен авидитет осигурява онова ниво на имуносупресия, което е необходимо за предотвратяване на имуно-медиираното отхвърляне и дисфункция на алографта.
Фармакодинамични ефекти
В клинично проучване е наблюдавано приблизително 90% насищане на CD86 рецепторите на повърхността на антиген-представящите клетки в периферната кръв, след началното приложение на белатацепт. През първия месец след трансплантация е поддържано 85% насищане на CD86. До третия месец след трансплантация при препоръчителната схема на прилагане, нивото на насищане на CD86 е поддържано приблизително на 70%, и на 12-ия месец приблизително 65%.
Клинична ефикасност и безопасност
Изпитвания 1 и 2: Изпитвания фаза 3 при новотрансплантирани пациенти
Безопасността и ефикасността на белатацепт като част от имуносупресивна схема след бъбречна трансплантация са оценени в две рандомизирани, частично слепи, многоцентрови, 3-годишни изпитвания, с първична крайна точка, уточнена през първата година. Тези изпитвания сравняват две схеми на прилагане на белатацепт (MI и LI) с циклоспорин при реципиенти на органи от донори по стандартни критерии (Изпитване 1) или по разширени критерии (Изпитване 2). Всички пациенти са получавали базиликсимаб, MMF и кортикостероиди. По-интензивната (MI) схема, която включва по-висока и по-честа дозировка през първите 6 месеца след трансплантация, води до 2-кратно по-висока експозиция на белатацепт отколкото по-леката (LI) схема през втория до седмия месец след трансплантация. Ефикасността е била сходна между MI и LI, но общият профил на безопасност е бил по-добър при LI. По тази причина препоръчителната доза за белатацепт е LI схемата на прилагане.
Изпитване 1: Реципиенти на бъбрек от живи донори и от починали донори, по стандартни критерии
Органи от донори, по стандартните критерии се определят като органи от живи донори или от починали с очаквано време на студена исхемия < 24 часа и които не отговарят на дефиницията на органи от донори, по разширени критерии. Изпитване 1 изключва (1) реципиенти получаващи първа трансплантация, със стойности на PRA ≥ 50%; (2) реципиенти получаващи трансплантация, със стойности на PRA ≥ 30%;(3) реципиенти, при които е имало предишно отхвърляне на присадка поради остро отхвърляне и в случай на положително лимфоцитотоксично кръстосано съответствие на Т-клетки.
В това изпитване са включени, рандомизирани и подложени на трансплантация 666 пациенти – 219 лекувани с белатацепт MI, 226 с белатацепт LI и 221 с циклоспорин. Медианата на възрастта е 45 години; 58% от трансплантираните органи са от живи пациенти; 3% са повторно трансплантирани; 69% от проучваната популация са от мъжки пол; 61% от пациентите са бели; 8% афроамериканци; 31% са категоризирани от други раси; 16% са с PRA ≥ 10% и 41% са с
4 до 6 HLA несъответствия.
Дозата на кортикостероидите използвана във всички групи е намалявана постепенно през първите 6 месеца след трансплантацията. Медианата на кортикостероидните дози, прилагани заедно с препоръчителната схема белатацепт до първи, трети и шести месец, са съответно
20 mg, 12 mg и 10 mg.
Изпитване 2: реципиенти на бъбрек от донори по разширени критерии
Донорите по разширени критерии се опредерят като починали донори, с най-малко един от следните критерии: (1) възраст на донора ≥ 60 години; (2) възраст на донора ≥ 50 години с други съпътстващи заболявания на донора (≥ 2 от следните: инсулт, хипертония, серумен креатинин > 1,5 mg/dl); (3) донорство след сърдечна смърт или (4) очаквано време на студена исхемия ≥ 24 часа. Изпитване 2 изключва реципиенти със стойности на PRA ≥ 30%, пациенти с повторна трансплантация и в случай на положително лимфоцитотоксично кръстосано съответствие на Т-клетки.
В това проучване са били включени, рандомизирани и подложени на трансплантация
543 пациенти – 184 лекувани с белатацепт MI, 175 с белатацепт LI и 184 с циклоспорин. Медианата на възраст на пациентите е 58 години; 67% от проучваната популация са от мъжки пол; 75% от пациентите са бели; 13% афроамериканци; 12% са категоризирани от други раси; 3% са с PRA ≥ 10% и 53% са с 4 до 6 HLA несъответствия.
Дозата на кортикостероидите, използвана във всички групи, е намалявана постепенно през първите 6 месеца след трансплантацията. Средната доза кортикостероиди, приложена с препоръчания режим на белатацепт до 1, 3 и 6 месец, е съответно 21 mg, 13 mg и 10 mg.
Таблица 5 обобщава резултатите, получени за белатацепт LI, сравнени с циклоспорин по отношение на съвместните първични крайни точки за ефикасност във връзка със смърт и загуба на присадката, цялостно бъбречно увреждане и остро отхвърляне (дефинирано като клинично подозирано и доказано чрез биопсия остро отхвърляне). Преживяемостта на пациента и присадката са били сходни при белатацепт и циклоспорин. По-малко на брой пациенти са отговорили на крайната точка за цялостно бъбречно увреждане и средната скорост на гломерулната филтрация (GFR) е била по-висока при белатацепт, отколкото при циклоспорин.
При Проучване 1 остро отхвърляне настъпва по-често при белатацепт, отколкото при циклоспорин, а при Проучване 2 – с еднаква честота при белатацепт и циклоспорин. Приблизително 80% от епизодите на остро отхвърляне са настъпили до третия месец и не са били чести след 6-ия месец. При Проучване 1, 11/39 остри отхвърляния в групата на белатацепт и 3/21 в групата на циклоспорин се били степен ≥ ІІb по Banff 97 към 3-та година. При Проучване 2, 9/33 остри отхвърляния в групата на белатацепт и 5/29 в групата на циклоспорин са били степен ≥ IIb по Banff 97 към 3-та година. Острото отхвърляне е било лекувано по-често с лимфоцитно изчерпваща терапия (рисков фактор за PTLD; вж. точка 4.4) в групата на
белатацепт, отколкото в групата на циклоспорин. И при двете проучвания, при пациенти с остро отхвърляне към 2-та година, специфични за донора антитела – един от критериите за диагностициране на антитяло-медиирано отхвърляне – са били налични при 6% (2/32, Проучване 2)-8% (3/39, Проучване 1) и 20% (4/20, Проучване 1)-26% (7/27, Проучване 2) съответно в групите на белатацепт и циклоспорин към година 3. Към 3-та година повтарящото се остро отхвърляне е било сходно в различните групи (< 3%), а субклиничното остро отхвърляне идентифицирано от протокола за биопсия към 1 година е било 5% и в двете групи. При Проучване 1, 5/39 пациенти, лекувани с белатацепт, спрямо 1/21 пациенти на циклоспорин с остро отхвърляне са загубили графта, а 5/39 пациенти на белатацепт и нито един пациент на циклоспорин с остро отхвърляне, не са починали до 3-та година. При Проучване 2,
5/33 пациенти на белатацепт спрямо 6/29 пациенти на циклоспорин с остро отхвърляне са загубили графта, а 5/33 пациенти на белатацепт спрямо 5/29 пациенти на циклоспорин с остро отхвърляне са починали до 3-та година. И в двете проучвания средния GFR след AR е подобен при пациенти, лекувани с белатацепт и циклоспорин.
Tаблица 5: Ключови резултати за ефикасност на година 1 и 3
| Изпитване 1: живи донори и починали донори по стандартни критерии | Изпитване 2: донори, по разширени критерии | |||
| Параметър | Белатацепт LI | Циклоспорин | Белатацепт LI | Циклоспорин |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| Преживяемост на пациента и графта (%)Година 1[95% Доверителен интервал] | 96,5[94,1-98,9] | 93,2[89,9-96,5] | 88,6[83,9-93,3] | 85,3[80,2-90,4] |
| Година 3[95% Доверителен интервал] | 92,0[88,5-95,6] | 88,7[84,5-92,9] | 82,3[76,6-87,9] | 79,9[74,1-85,7] |
| Смърт (%)Година 1 | 1,8 | 3,2 | 2,9 | 4,3 |
| Година 3 | 4,4 | 6,8 | 8,6 | 9,2 |
| Загуба на графта (%)Година 1 | 2,2 | 3,6 | 9,1 | 10,9 |
| Година 3 | 4,0 | 4,5 | 12,0 | 12,5 |
| % от пациентите, отговарящи на критерия за цялостно бъбречно увреждане в година 1a | 54,2 | 77,9 | 76,6 | 84,8 |
| P-стойност | < 0,0001 | - | < 0,07 | - |
| Остро отхвърляне (%)Година 1 (%)[95% Доверителен интервал] | 17,3[12,3-22,2] | 7,2[3,8-10,7] | 17,7[12,1-23,4] | 14,1[9,1-19,2] |
| Година 3 (%)[95% Доверителен интервал] | 17,3[12,3-22,2] | 9,5[5,6-13,4] | 18,9[13,1-24,7] | 15,8[10,5-21,0] |
| Средна измерена стойност на GFRб ml/min/1,73 m2 Година 1 | 63,4 | 50,4 | 49,6 | 45,2 |
| Година 2 | 67,9 | 50,5 | 49,7 | 45,0 |
| Изпитване 1: живи донори и починали донори по стандартни критерии | Изпитване 2: донори, по разширени критерии | |||
| Параметър | Белатацепт LI | Циклоспорин | Белатацепт LI | Циклоспорин |
| N = 226 | N = 221 | N = 175 | N = 184 | |
| Средна изчислена стойност на GFRв ml/min/1,73 m2 Месец 1Година 1 | 61,565,4 | 48,150,1 | 39,644,5 | 31,836,5 |
| Година 2 | 65,4 | 47,9 | 42,8 | 34,9 |
| Година 3 | 65,8 | 44,4 | 42,2 | 31,5 |
aПроцент пациенти с измерена стойност на GFR < 60 ml/min/1,73 m2 или с понижение на измерената стойност на GFR
≥ 10 ml/min/1,73 m2 от 3 до 12 месец.
б Измерената стойност на GFR е определена с йоталамат само през година 1 и 2
в Изчислената стойност на GFR е определена чрез формулата MDRD през месец 1, година 1, 2, и 3
Прогресия на хронична бъбречна недостатъчност (CKD)
В Изпитване 1 до година 3 средната изчислена GFR е била с 21 ml/min/1,73 m2 по-висока при белатацепт и съответно 10% и 20% от пациентите са достигнали стадий 4/5 на хронична бъбречна болест (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) при лечение с белатацепт в сравнение с лекуваните с циклоспорин. В Изпитване 2 до година 3, средната изчислена GFR е била 11 ml/min/1,73 m2 по-висока при лекуваните с белатацепт, и съответно 27% и 44% от пациентите са достигнали етап 4/5 на хронична бъбречна болест (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) при лечение с белатацепт спрямо циклоспорин.
Хронична нефропатия на алографта/Интерстициална фиброза и тубулна атрофия
Честотата на хронична нефропатия на алографта/интерстициална фиброза с тубулна атрофия през първата година в Изпитвания 1 и 2 е била числено по-ниска при белатацепт отколкото при циклоспорин (~9,4% и 5% съответно).
Нови случаи на захарен диабет и повишено кръвно налягане
В предварително определен сборен анализ на Изпитвания 1 и 2 през първата година, честотата на нови случаи на захарен диабет (NODM), определени като употреба на противодиабетно лекарство ≥ 30 дни или ≥ 2 стойности на глюкоза в плазмата на гладно ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) след трансплантация, е била 5% при белатацепт и 10% при циклоспорин. На 3-та година броят на новите случаи на захарен диабет е бил 8% при белатацепт и 10% при циклоспорин.
При Изпитвания 1 и 2 на 1-та и 3-та година белатацепт се свърза с 6 до 9 mmHg по-ниско средно систолично кръвно налягане, приблизително 2 до 4 mmHg по-ниско средно диастолично кръвно налягане и с употреба на по-малко антихипертензивни лекарствени продукти отколкото при циклоспорин.
Дългосрочно разширение на изпитване 1 и изпитване 2
Общо 321 пациенти на белатацепт (MI: 155 и LI: 166) и 136 пациенти на циклоспорин завършват 3-годишна терапия в изпитване 1 и навлизат в 4-годишен период на дългосрочно, открито разширение (до 7 години общо). Повече пациенти са прекъснали в групата на циклоспорин (32,4%) спрямо всяка група на белатацепт (съответно 17,4% и 18.1% в MI и LI групите) по време на периода на дългосрочно разширение. Общо 217 пациенти на белатацепт (MI: 104 и LI: 113) и 87 пациенти на циклоспорин завършват 3-годишна терапия в изпитване 2 и навлизат в 4-годишен период на дългосрочно, открито разширение (до 7 години общо). Повече пациенти са прекъснали в групата на циклоспорин (34,5%) спрямо всяка група на белатацепт (съответно 28,8% и 25.7% в MI и LI групите) по време на периода на дългосрочно разширение.
В сравнение с циклоспорин и оценена по коефициента на риска (HR) (за смърт или отхвърляне на графта) чрез ad hoc регресионен анализ на Кокс, общата преживяемост на пациентите и на графта е по-висока при пациентите на терапия с белатацепт в изпитване 1, HR 0,588 (95% CI:
0,356-0,972) за MI групата и HR 0,585 (95% CI: 0,356-0,961) за LI групата и сравнимо с групите на лечение в изпитване 2, HR 0,932 (95% CI: 0,635-1,367) за MI групата и HR 0,944 (95% CI: 0,644-1,383) за LI групата. Общото съотношение на пациенти, които са отхвърлили графта или са починали,е сравнимо сред групите на лечение в изпитване 1 (съответно 29,3%, 11,4% и 11,9% за MI, LI и циклоспорин). Общото съотношение на пациенти, които са отхвърлили графта или са починали,е сравнимо сред групите на лечение в изпитване 2 (съответно 29,3%, 30,9% и 28,3% за MI, LI и циклоспорин). В изпитване 1 в групите на MI, LI и циклоспорин настъпва смърт в съответно 7,8%, 7,5% и 11,3% от пациентите, а отхвърляне на графта съответно в 4,6%, 4,9% и 7,7% от пациентите. В изпитване 2 в групите на MI, LI и циклоспорин настъпва смърт в съответно 20,1%, 21,1% и 15,8% от пациентите, а отхвърляне на графта съответно в 11,4%, 13,1% и 15,8% от пациентите. По-високият процент на смъртни случаи в изпитване 2 в LI групата се дължи основно на неоплазми (MI: 3,8%, LI: 7,1%, циклоспорин: 2,3%).
Изчисленият по-висок GFR, наблюдаван при пациентите лекувани с белатацепт в сравнение с пациентите на циклоспорин, по време на първите 3 години, се запазва по време на периода на дългосрочно разширение. В изпитване 1, средният изчислен GFR на година 7 е съответно 74,0, 77,9 и 50,7 ml/min/1,73 m² в групите на белатацепт MI, белатацепт LI и циклоспорин. В изпитване 2, средният изчислен GFR на година 7 е съответно 57,6, 59,1 и 50,7 ml/min/1,73 m² в същите групи. Времето до настъпване на смърт, отхвърляне на графта или GFR <30 ml/min/1,73 m² е анализирано по време на 7 годишния период: в изпитване 1 се наблюдава приблизително 60% намаляване на риска от смърт, отхвърляне на графта или GFR < 30 ml/min/1,73 m² сред пациентите в групите на белатацепт спрямо тези на циклоспорин. В изпитване 2 се наблюдава приблизително 40% намаляване на този риск сред пациентите в групите на белатацепт спрямо тези на циклоспорин.
Преминаване от инхибитор на калциневрин (CNI) към режим базиран на белатацепт Проучване за преминаване 1:
Общо 173 реципиенти на бъбречна трансплантация на поддържащ режим, базиран на CNI (циклоспорин; CsA: 76 пациенти или такролимус; TAC: 97 пациенти), които са получили бъбречен алографт от жив или починал донор 6 до 36 месеца преди участие в проучването, са включени в многоцентрово, проспективно, рандомизирано, отворено проучване. Пациенти с анамнеза за лечение на доказано с биопсия остро отхвърляне (BPAR) в рамките на 3 месеца преди участие в проучването, рецидивиращ BPAR, клетъчно отхвърляне степен IIA по Banff или по-високо или антитяло-медиирано отхвърляне на настоящ алографт; загуба на предишен алографт поради BPAR; или положителна кръстосана Т-клетъчна лимфоцитотоксичност към момента на настоящата трансплантация се считат за изложени на по-висок имунологичен риск и са изключени от проучването. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да продължат своя режим, базиран на CNI, или да преминат към режим, базиран на белатацепт. По време на фазата на преминаване, поддържаща доза белатацепт се прилага на ден 1 и на всеки две седмици през първите 8 седмици (вж точка 4.2). Дозата CNI постепенно се намалява между
ден 1 и ден 29: На ден 1 пациентите получават 100% от дозата CNI, последвани от 40-60% на ден 15, 20-30% на ден 23 и нищо на ден 29. След началната 8-седмична фаза на преминаване се прилага поддържаща доза белатацепт на всеки 4 седмици, с начало 12 седмици след първата доза (вж. точка 4.2). Продължителността на проучването е 12 месеца, с дългосрочно удължаване (LTE) на периода от месец 12 до месец 36. Първичната (описателна) крайна точка е бъбречната функция (промяна в eGFR от изходното ниво) на 12 месеца.
На месец 12 всички 84 пациенти (100%) в групата на преминаване на белатацепт и 98,9% (88/89) от пациентите в групата на продължаване на CNI са преживели с функционираща присадка. BPAR е съобщено при 7,1% (6/84) от пациентите в групата на преминаване на белатацепт и при нито един участник в групата на продължаване на CNI. От 81 пациенти във всяка група, които са влезли в LTE периода (ITT-LT субпопулация), 97% (79/81) в групата на преминаване на белатацепт и 98,8% (80/81) в групата на продължаване на CNI са преживели с функционираща присадка до месец 36. Съобщава се за един случай на BPAR в групата на преминаване на белатацепт и три случая на BPAR в групата за продължаване на CNI през периода LTE; в субпопулацията ITT-LT до 36 месеца, BPAR е съобщено при 6,2% (5/81) спрямо
3,7% (3/81) от пациентите, съответно в групите на преминаване на белатацепт и продължаване на CNI. Нито едно от BPAR събитията не е с тежест степен III по Banff. Един пациент във всяка група с BPAR претърпява последваща загуба на присадката. На месец 12 средната (SD) промяна в cGFR от изходното ниво е +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 в групата на преминаване на белатацепт (N = 84) в сравнение с +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 в групата за продължаване на CNI (N = 89). До месец 36 средната промяна от изходнита cGFR е +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 в групата на преминаване на белатацепт (N = 72) и +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 в групата за продължаване на CNI ( N = 69).
Проучване за преминаване 2:
Общо 446 пациенти с бъбречна трансплантация на поддържащ режим, базиран на CNI (CsA: 48 пациенти или TAC: 398 пациенти), които са получили бъбречен алографт от жив или починал донор 6 до 60 месеца преди участие в проучването, са включени в многоцентрово, проспективно, рандомизирано, отворено проучване. Пациенти с анамнеза за лечение на доказано с биопсия остро отхвърляне (BPAR) в рамките на 3 месеца преди участие в проучването, рецидивиращ BPAR, клетъчно отхвърляне степен IIA по Banff или по-високо или антитяло-медиирано отхвърляне на настоящ алографт; загуба на предишен алографт поради BPAR; или положителна кръстосана Т-клетъчна лимфоцитотоксичност към момента на настоящата трансплантация се считат за изложени на по-висок имунологичен риск и са изключени от проучването. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да продължат своя режим, базиран на CNI, или да преминат към режим, базиран на белатацепт. Фазата на намаляване на CNI и преминаването на белатацепт следва подобен режим като Проучване за преминаване 1 (виж по-горе). Продължителността на проучването е 24 месеца. Първичната (описателна) съставна крайна точка е делът на участниците, преживели с функционираща присадка на месец 24.
На месец 24 делът на пациентите, преживели с функционираща присадка, е сходен в групата на преминаване на белатацепт (98,2%; 219/223) и в групата на продължаване на CNI (97,3%; 217/223). Четирима пациенти (1,8%) от всяка група са починали, а двама (0,9%) от групата на продължаване на CNI са загубили присадката. На месец 12 BPAR е съобщено при
18/223 пациенти (8,1%) в групата за преминаване на белатацепт и 4/223 пациенти (1,8%) в групата за продължаване на CNI. На месец 24 не е имало повече случаи на BPAR в групата на преминаване на белатацепт, но са съобщени 5 допълнителни случая в групата на продължаване на CNI (общо 9/223 (4%) на месец 24). По-голямата част от случаите на BPAR, съобщени в групата на преминаване на белатацепт, са настъпили през първите 6 месеца; всички са лекувани успешно без последваща загуба на присадката. Общата тежест на BPAR събитията е по-голяма след преминаване на белатацепт в сравнение с тези в групата на продължаване на CNI. При анализ с приписване на нула при смърт и загуба на присадка, стойностите на коригирана средна cGFR на месец 24 са съответно 55,5 и 48,5 ml/min/1,73 m2 в групите на преминаване на белатацепт и на продължаване на CNI. Съответната коригирана промяна спрямо изходните стойности на cGFR е съответно +5,2 и -1,9 ml/min/1,73 m2.
Проучване фаза 2 при чернодробно трансплантирани
Проведено е единично, рандомизирано, многоцентрово, контролирано изпитване фаза 2 на белатацепт при пациенти с ортотопична чернодробна трансплантация de novo. Общо
250 пациенти са рандомизирани в 1 от 5 групи за лечение (3 групи за лечение с белатацепт и 2 групи за лечение с такролимус). Дозирането на белатацепт, използвано в това изпитване по отношение на черния дроб, е било по-високо във всички групи на белатацепт, отколкото
дозирането на белатацепт, използвано в изпитвания фаза 2 и 3 при бъбречно трансплантирани.
Наблюдавани са повече от обичайния брой смъртни случаи и загуба на графта в групата на белатацепт LI+MMF както и повече от обичайния брой смъртни случаи в групата на MI+MMF. Не е установена някаква тенденция по отношение на причинните за смъртта. В групите на белатацепт е имало увеличение на вирусните и гъбични инфекции в сравнение с групите на такролимус, но като цяло за всички групи за лечение честотата на сериозните инфекции не се различава (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Двеста и седемнадесет (217) пациенти на възраст на и над 65-години са получавали белатацепт по време на едно проучване фаза 2 и две проучвания фаза 3 при бъбречно трансплантирани.
Пациентите в старческа възраст са показали същите резултати като общата популация на изпитването по отношение на безопасност и ефикасност, оценени по преживяемост на пациента и графта, бъбречна функция и остро отхвърляне.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с белатацепт в една или повече подгрупи на педиатричната популация при бъбречна трансплантация (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Фармакокинетиката на белатацепт при пациенти с бъбречна трансплантация е сравнима с тази при здрави индивиди. Фармакокинетиката на белатацепт е линейна и експозицията на белатацепт нараства пропорционално при здрави индивиди след еднична доза от 1 до 20 mg/kg, приложена като интравенозна инфузия. Средните геометрични (CV%) фармакокинетични показатели на белатацепт след множество интравенозни инфузии в дози 6 mg/kg при пациенти с бъбречна трансплантация, симулирани от популационния фармакокинетичен модел, са: терминален полуживот 9,6 (27) дни, системен клирънс 0,59 (22) ml/h/kg и обем на разпределение в стационарно състояние, 0,15 (21) l/kg. При препоръчителната схема на приложение, концентрацията в серума обикновено достига стационарно състояние към седмица 8 в началната фаза след трансплантация и към 6-ия месец по време на поддържащата фаза. На 1-ия, 4-ия и 6-ия месец след трансплантация, средните геометрични (CV%) на прогнозираните най-ниски концентрации на белатацепт са били съответно 24 (31), 5,3 (50) и 3,1
(49) μg/ml.
Разпределение
На базата на популационен фармакокинетичен анализ на 944 пациенти с бъбречна трансплантация до 1 година след трансплантацията, фармакокинетичните показатели на белатацепт са били сходни през различните периоди след трансплантация. Най-ниските концентрации на белатацепт са поддържани до 5 години след трансплантация. Популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с бъбречна трансплантация е използван за определяне на системна кумулация на белатацепт при многократни инфузии на дози от 6 или 10 mg/kg през 4 седмици. Настъпва минимално системно кумулиране с коефициент на кумулиране в стационарно състояние от 1,1.
Елиминиране
Популационни фармакокинетични анализи при пациенти с бъбречна трансплантация разкриват, че има тенденция към по-висок клирънс на белатацепт с повишаване на телесното тегло. Не са установени клинично значими ефекти на възраст, пол, раса, бъбречна функция (изчислена GFR), диабет и съпътстваща диализа върху клирънса на белатацепт.
Няма налични данни при пациенти с чернодробно увреждане.
Фармацевтични данни - Nulojix 250 mg
Захароза
Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Натриев хлорид
Натриев хидроксид (за корекция на рН) Хлороводородна киселина (за корекция на рН)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
NULOJIX не трябва да се използва със силиконизирани спринцовки, за да се избегне агрегация (вж. точка 6.6).
Неотворени флакони
3 години
След разтваряне
Приготвеният разтвор трябва да се прехвърли незабавно от флакона в инфузионния сак или бутилка.
След разреждане
Доказана е химична и физична стабилност на инфузионния разтвор по време на употреба за
24 часа при съхраняване в хладилник (2ºC - 8ºС). От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, инфузионният разтвор може да се съхранява в хладилник (2ºC - 8ºС) до 24 часа. Инфузионният разтвор може да се съхранява под 25ºC най-много за 4 часа от тези 24 часа. Да не се замразява.
Инфузията на NULOJIX трябва да бъде приключена до 24 часа след разтварянето на праха.
Да се съхранява в хладилник (2ºC - 8ºC).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
NULOJIX се предлага във флинтово стъкло тип І флакон със запушалка (сива бутилова гума) и отчупваща се обкатка (алуминий). Всеки флакон е опакован с полипропиленова спринцовка за еднократна употреба.
Съдържание на опаковката: 1 флакон и 1 спринцовка или 2 флакона и 2 спринцовки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
-
Използвайте асептични методи за разтваряне на флакона и разреждане на разтвора преди приложение.
-
Използвайте предоставената спринцовка за еднократна употреба, която не съдържа силикон, за да разтворите флакона и да прибавите разтвора към инфузията. Така ще се избегне агрегацията (вж. точка 6.2).
-
Не разклащайте флакона. Така ще се избегне образуването на пяна.
-
Инфузионният разтвор трябва да се прилага с помощта на стерилен, апирогенен, слабо протеин-свързващ филтър (размер на порите от 0,2 μm до 1,2 μm).
Определяне на дозата и приготвяне на разтвора
Изчислете дозата и необходимия брой флакони. Всеки флакон NULOJIX съдържа 250 mg
белатацепт.
-
Общата доза белатацепт в mg се равнява на теглото на пациента в kg по дозата на белатацепт в mg/kg (6 или 10 mg/kg – вж. точка 4.2)
-
Не се препоръчва коригиране на дозата на NULOJIX поради промяна в телесното тегло по-малка от 10%.
-
Броят на необходимите флакони е равен на дозата белатацепт в mg разделена на 250, закръглено до следващото цяло число.
-
Всеки флакон се разтваря с 10,5 ml разтвор.
-
Обемът на необходимия приготвен разтвор (ml) е равен на общата доза белатацепт в mg, разделена на 25.
Практическа информация относно разтваряне на флаконите
При асептични условия разтворете всеки флакон с 10,5 ml от един от следните разтворители (стерилна вода за инжекции, натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или
5% глюкоза инжекционен разтвор), като използвате предоставената към всеки флакон спринцовка (за да се избегне агрегация) и игла с размер 18-21 G. Спринцовките са градуирани с деления по 0,5 ml, затова определената доза трябва да се закръгли до най-близкото деление.
Отстранете отчупващата се обкатка от флакона и почистете горната му част с напоен със спирт тампон. Вкарайте иглата на спринцовката във флакона през центъра на гумената запушалка.
Насочете струята течност към стъклената стена на флакона, а не към праха. Отстранете спринцовката и иглата след добавянето на 10,5 ml разтворител към флакона.
За да сведете до минимум образуването на пяна в разтвора, флаконът трябва да се върти с леки движения най-малко 30 секунди или до пълното разтваряне на праха. Не разклащайте. Макар, че на повърхността на приготвения разтвор може да остане малко пяна, всеки флакон съдържа достатъчен излишък белатацепт, за да компенсира загубата при изтегляне на лекарството. Това означава, че от всеки флакон може да се изтеглят 10 ml белатацепт 25 mg/ml разтвор.
Приготвеният разтвор трябва да бъде бистър до слабо опалесциращ и безцветен до бледожълт. Не използвайте разтвора при наличието на непрозрачни частици, промяна в цвета или наличие на други чужди частици. Препоръчително е приготвеният разтвор незабавно да се прехвърли от флакона в инфузионен сак или бутилка.
Практическа информация относно приготвяне на инфузионния разтвор
След разтваряне, разредете продукта до 100 ml с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или с 5% глюкоза инжекционен разтвор. От 100 ml инфузионен сак или бутилка (обикновено инфузионен обем от 100 ml ще бъде подходящ за повечето пациенти и дози, но може да се използва и общ обем на инфузията от 50 ml до 250 ml), изтеглете обем от натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционния разтвор или на 5% глюкоза инжекционен разтвор, равен на обема (милилитрите са равни на общата доза в mg разделена на 25) на приготвения разтвор
белатацепт, необходим за определената доза, и го изхвърлете. Добавете бавно необходимото количество от приготвения разтвор белатацепт от всеки флакон към инфузионния сак или бутилка, като използвате същата спринцовка за еднократна употреба, която е използвана за разтваряне на праха. Смесете внимателно в инфузионния контейнер. Концентрацията на белатацепт в инфузията трябва да бъде между 2 mg и 10 mg белатацепт на ml разтвор.
Неупотребеното количество във флаконите трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.
Приложение
След разтваряне и разреждане при асептични условия, NULOJIX инфузия трябва да бъде използван веднага или в рамките на 24 часа от разтварянето на праха. Ако не се използва веднага, инфузионният разтвор може да се съхранява в хладилник (2ºС - 8ºС) до 24 часа. Да не се замразява. Инфузионният разтвор може да бъде съхраняван максимум 4 часа от общо 24 часа под 25ºС. Инфузията трябва да бъде приключена до 24 часа след разтварянето на праха. Преди приложение, инфузионният разтвор трябва да бъде огледан за видими частици или промяна в цвета. Изхвърлете разтвора при наличието на каквито и да е видими частици или промяна в цвета. Целият, напълно разреден инфузионен разтвор трябва да бъде приложен за период от
30 минути с помощта на инфузионна система и стерилен, апирогенен, слабо протеин-свързващ филтър (размер на порите от 0,2 μm до 1,2 μm). Препоръчително е след приложение интравенозната система да се промие с инфузионна течност, за да се осигури прилагането на пълната доза.
Не съхранявайте неизползван инфузионен разтвор за повторна употреба.
NULOJIX не трябва да бъде прилаган чрез инфузия едновременно, през същия венозен източник с други средства. Не са провеждани физични или биохимични тестове за съвместимост, за да се оцени едновременното приложение на NULOJIX с други средства.
Изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.