Zoledronic acid Teva 4 mg/5 ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zoledronic 4 mg/5 ml
-
Превенция на скелетни събития (патологични фрактури, компресия на прешлени, хиперкалциемия свързана с лъчетерапия или оперативно лечение на костите, или дължаща се на тумори) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, ангажиращи костите.
-
Лечение на възрастни пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ)
Золедронова киселина Teva трябва да се предписва и прилага на пациенти само от медицински специалисти с опит в приложението на бифосфонати за интравенозно приложение. Пациентите, лекувани със Золедронова киселина Teva трябва да получат листовката на продукта и напомнящата карта на пациента.
Дозировка
Превенция на скелетни събития при пациенти с авансирало злокачествено заболяване, засягащо костите
Възрастни и хора в старческа възраст
Препоръчителната доза за превенция на скелетни събития при пациенти с напреднало злокачествено заболяване ангажиращо костите е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.
На пациентите трябва да бъдат прилагани перорални калциеви добавки от 500 mg и 400 IU
витамин D дневно.
Решението за лечение на пациент с костни метастази за превенция на скелетни събития трябва да се вземе като се има предвид, че ефектът от него се проявява след 2-3 месеца.
Лечение на ТИХ
Възрастни и хора в старческа възраст
Препоръчителната доза при хиперкалциемия (коригиран серумен калций спрямо албумина
≥ 12,0 mg/dl или 3,00 mmol/l) е еднократна доза от 4 mg золедронова киселина.
Бъбречно увреждане ТИХ:
Лечението със Золедронова киселина Teva при пациенти с ТИХ с тежко бъбречно увреждане трябва да се обсъжда само след оценка на съотношението полза/риск. В клинични проучвания пациентите със серумен креатинин > 400 μmol/l или > 4.5 mg/dl са били изключени. При пациенти с ТИХ и серумен креатинин < 400 µmol/l или < 4,5 mg/dl (вж. точка 4.4) не се налага адаптиране на дозата.
Превенция на скелетни събития при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, ангажиращи костите
При започване на лечение със Золедронова киселина Teva при пациенти с множествен миелом или метастатични костни лезии от солидни тумори, трябва да се определи нивото на серумния креатинин и креатининовия клирънс (ClCR). CLCR се изчислява от серумния креатинин като се използва формулата на Cockcroft-Gault. Золедронова киселина Teva не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане преди започване на терапията, което за тази популация се определя като CLCR < 30 ml/min. В клинични проучвания със золедронова киселина са били изключени пациенти със серумен креатинин > 265µmol/l или > 3,0 mg/dl.
При пациенти с костни метастази, при които е налице леко до умерено тежко бъбречно увреждане преди започване на терапията, което за тази популация е било определено като CLCR 30-60 ml/min се препоръчват следните дози Золедронова киселина Teva (вж. също точка 4.4):
| Изходен креатининов клирънс (ml/min) | Препоръчана доза Золедронова киселинаTeva* |
| > 60 | 4,0 mg золедронова киселина |
| 50–60 | 3,5 mg золедронова киселина |
| 40–49 | 3,3 mg золедронова киселина |
| 30–39 | 3,0 mg золедронова киселина |
*Дозите са били изчислени като се има предвид прицелна стойност на AUC от 0,66 (mg*h/l) (CLCR = 75 ml/min). Очаква се намалените дози за пациенти с бъбречно увреждане да доведат до същите стойности на AUC, като тези наблюдавани при пациенти с креатининов клирънс от 75 ml/min.
След започване на терапията, серумният креатинин трябва да бъде измерван преди всяка доза Золедронова киселина Teva и лечението трябва да бъде спирано, ако бъбречната функция е влошена. В клинични проучвания бъбречното увреждане е било определено като:
-
За пациенти с нормални изходни стойности на серумния креатинин (< 1,4 mg/dl или
< 124 μmol/l), повишение от 0,5 mg/dl или 44 μmol/l;
-
За пациенти с изходни стойности на креатинина извън нормата (> 1,4 mg/dl или
> 124 μmol/l), повишение от 1,0 mg/dl или 88 μmol/l.
В клинични проучвания лечението със золедронова киселина е започвано отново само когато нивото на креатинин се е възстановявало до 10% от изходната стойност (вж. точка 4.4).
Лечението със золедронова киселина трябва да се възобнови със същата доза, както преди прекъсването на лечението.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на золедронова киселина при деца на възраст от 1 до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точкa 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение Интравенозно приложение
Золедронова киселина Teva 4 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор допълнително разреден в 100 ml (вж. точка 6.6), трябва да се прилага като еднократна интравенозна инфузия. Времетраенето на инфузията не трябва да бъде по-кратко от 15 минути.
При пациенти с леко до умерено тежко бъбречно увреждане се препоръчва редуциране на дозите золедронова киселина (вж. точка “Дозировка” над точка 4.4).
Указания за приготвяне на намалени дози Золедронова киселина Teva
Необходимо е да се изтегли подходящото количество от концентрата както следва:
-
4,4 ml за доза от 3,5 mg
-
4,1 ml за доза от 3,3 mg
-
3,8 ml за доза от 3,0 mg
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Изтегленото количество концентрат след това трябва да бъде разредено в 100 ml стерилен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 5% (т./об.) глюкозен разтвор. Дозата трябва да се приложи като еднократна интравенозна инфузия с времетраене поне 15 минути.
Золедронова киселина Teva концентрат не трябва да се смесва с инфузионни разтвори, съдържащи калциеви или други двувалентни катиони като разтвор на Ringer-лактат и трябва да се прилага като еднократна интравенозна инфузия в самостоятелна инфузионна система.
Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани преди и по време на приложение на золедронова киселина.
-
Свръхчувствителност към активното вещество, към други бифосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
Общи
Преди прилагане на Золедронова киселина Teva, пациентите трябва да бъдат внимателно прегледани с цел да се гарантира, че те са адекватно хидратирани.
При пациенти със сърдечна недостатъчност трябва да се избягва свръххидратиране.
След започване на терапията със Золедронова киселина Teva, трябва внимателно да се мониторират стандартните показатели за хиперкалциемия, като серумни нива на калций, фосфати и магнезий. При поява на хипокалциемия, хипофосфатемия или хипомагнезиемия, може да е необходима краткосрочна допълваща терапия. Пациенти с нелекувана хиперкалциемия обикновено са с някаква степен на бъбречно увреждане, поради което трябва да се обсъди внимателно мониториране на бъбречната функция.
Има други лекарствени продукти, които съдържат като активно вещество золедронова киселина за лечение на остеопороза и болест на Paget на костите. Пациентите, които се лекуват със Золедронова киселина Teva не трябва да бъдат лекувани едновременно с такива лекарствени продукти или с други бифосфонати, тъй като комбинираните ефекти на тези средства не са известни.
Бъбречна недостатъчност
Пациентите с ТИХ и данни за влошена бъбречна функция трябва да бъдат внимателно оценени, като се има предвид съотношението между потенциалните ефекти от лечението със Золедронова киселина Teva и възможния риск.
При вземане на решение за лечение на пациенти с костни метастази за превенция на скелетни събития, трябва да се има предвид, че ефектите от лечението се появяват на 2-3 ти месец.
Приложението на золедронова киселина е било асоциирано със съобщения за нарушена бъбречна функция. Факторите, които може да повишат вероятността за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предшестващо бъбречно увреждане, многократно приложение на золедронова киселина и други бифосфонати, както и употреба на други нефротоксични лекарствени продукти. Независимо, че с прилагане на доза от 4 mg золедронова киселина за повече от 15 min рискът е намален, все пак може да се влоши бъбречната функция. След начална или еднократна доза от 4 mg золедронова киселина са били получени съобщения за влошена бъбречна функция, прогресия до бъбречна недостатъчност и диализа. При някои пациенти с хронично приложение на золедронова киселина в препоръчаните дози, за превенция на скелетни събития също е било съобщавано за повишение на серумния креатинин, въпреки че това не е било толкова често.
Преди всяка доза золедронова киселина трябва да се определят серумните нива на креатинин при всеки пациент. При започване на лечение на пациенти с костни метастази и леко до умерено тежко бъбречно увреждане се препоръчват по-ниски дози золендронова киселина. При пациенти с данни за бъбречно увреждане в хода на лечението, приложението на Золедронова киселина Teva трябва да бъде прекратено. Приложението на Золедронова киселина Teva може да бъде започнато отново само при връщане на серумния креатинин в рамките на 10% от изходната му стойност. Лечението със Золедронова киселина Teva трябва да продължи със същата доза, както преди спирането му.
От гледна точка на потенциалното влияние на золедронова киселина върху бъбречната функция, липсата на клинични данни за безопасност при пациенти с тежко бъбречно увреждане (дефинирано в клинични проучвания като серумен креатинин ≥ 400 μmol/l или ≥ 4,5 mg/dl за пациенти с ТИХ и съответно ≥ 265 μmol/l или ≥ 3,0 mg/dl за пациенти с карцином и костни метастази) в началото и наличието на ограничени фармакокинетични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане в началото (креатининов клирънс < 30 ml/min), употребата на Золедронова киселина Teva при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва.
Чернодробна недостатъчност
Тъй като клиничните данни при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност са недостатъчни, за тази популация пациенти не може да бъдат дадени специфични препоръки.
Остеонекроза
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
В клиничните изпитвания при пациенти, приемащи Золедронова киселина Teva се съобщава нечесто за остеонекроза на челюстта (ОНЧ). Постмаркетинговият опит и литературните данни показват по-голяма честота на съобщенията за ОНЧ в зависимост от вида на тумора (напреднал рак на гърдата, множествен миелом). В едно проучване се вижда, че честотата на случаите на ОНЧ е по-висока при пациенти с миелом в сравнение с други видове рак (вж. точка 5.1).
Началото на лечението или започването на нов курс на лечение трябва да бъде отложено при пациентите с нелекувани, открити, мекотъканни лезии в устната кухина, освен в условия на спешност. Препоръчва се провеждането на съответен профилактичен стоматологичен преглед, при който да бъде направена индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди започване на лечение с бифосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори.
При оценка на индивидуалния риск от развитие на ОНЧ трябва да се имат предвид следните индивидуални рискови фактори:
-
Силата на бифосфоната (по-висок риск при по-силни активни вещества), пътят на въвеждане (по-висок риск при парентерално въвеждане) и кумулативната доза на бифосфоната.
-
Злокачествено заболяване, коморбидни състояния (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене.
-
Съпътстващи терапии: химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата (вж. точка 4.5), лъчетерапия в областта на шията и главата, кортикостероиди.
-
Анамнеза за заболяване на зъбите, лоша устна хигиена, заболяване на периодонта, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъби) и лошо поставени изкуствени протези.
Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на стоматологични прегледи и да съобщават незабавно, ако се появят някакви симптоми от страна на устната кухина, като клатещи се зъби, болка или подуване, или неоздравяващи разязвявания или наличие на секреция, по време на лечението със Золедронова киселина Teva. По време на лечението, инвазивните стоматологични процедури трябва да бъдат провеждани само след внимателно обсъждане и трябва да се избягват непосредствено преди прилагане на золедронова киселина.
Стоматологичната хирургия може да доведе до влошаване на състоянието при пациенти, които по време на лечението с бифосфонати са развили остеонекроза на челюстта. Няма данни, които да предполагат, че прекратяване на лечението с бифосфонати намалява риска от остеонекроза на челюстта при пациенти, нуждаещи се от провеждане на стоматологични процедури.
Терапевтичният план при всеки пациент, който развие ОНЧ, трябва да бъде изготвен при тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург с опит в лечението на ОНЧ. Трябва да се обмисли временно преустановяване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието претърпи обратно развитие, а съпътстващите рискови фактори бъдат намалени, когато е възможно.
Остеонекроза на други анатомични места
При лечение с бифосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бифосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.
Освен това има спорадични съобщения за остеонекроза на други места, включително тазовата кост и фемура, съобщавани предимно при възрастни пациенти със злокачествено заболяване, лекувани със золедронова киселина.
Мускулно-скелетна болка
От постмаркетинговия опит при пациенти на лечение със золедронова киселина са били съобщавани силни и понякога инвалидизиращи костни, ставни и/или мускулни болки. Все пак, такива съобщения не са били чести. Времето до появата на симптоми е варирало от един ден до няколко месеца след започване на лечението. Повечето пациенти са получили облекчаване на симптомите след спиране на лечението. Една подгрупа пациенти е имала рецидив на симптомите при подновяване на лечението със золедронова киселина или други бифосфонати.
Атипични фрактури на фемура
Получени са съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури са възникнали след минимална травма или липса на травма и някои пациенти са получавали болка в бедрото или слабините, често
наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални, поради което при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.
По време на лечение с бифосфонати, пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.
Хипокалциемия
Съобщава се за случаи на хипокалциемия при пациенти, лекувани със Золедронова киселина Teva. Сърдечни аритмии и неврологични нежелани реакции (включително конвулсии, хипоестезия и тетания) се съобщават вторично, в случаите на тежка хипокалциемия. Има съобщения за случаи на тежка хипокалциемия, изискващи хоспитализация. При определени условия е възможно хипакалциемията да бъде животозастрашаваща (вж. точка 4.8).
Необходимо е повишено внимание при прилагане на Золедронова киселина Teva с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипокалциемия, тъй като е възможно да имат синергично действие, водещо до тежка хипокалциемия (вж. точка 4.5). Необходимо е да се определят нивата на серумния калций и да се коригира хипокалциемията, преди започване на лечение със Золедронова киселина Teva. Пациентите трябва да получават достатъчно количество калций и витамин D под формата на хранителни добавки.
Помощно(и) вещество(а)
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
В клинични проучвания золедроновата киселина е била прилагана едновременно с широко използвани противоракови продукти, диуретици, антибиотици и аналгетици без клинично изявени взаимодействия. Золедронова киселина не се свързва във висока степен с плазмените протеини и не инхибира човешките Р450 ензимите in vitro (вж. точка 5.2), но до момента не са провеждани клинични проучвания за взаимодействия.
Когато бифосфонатите се прилагат заедно с аминогликозиди, калцитонин или бримкови диуретици, е необходима предпазливост, тъй като тези продукти може да имат адитивен ефект, който да доведе до по-ниски серумни нива на калций за периоди от време по-дълги от необходимото (вж. точка 4.4).
Необходима е предпазливост при едновременното приложение на Золедронова киселина Teva с потенциално нефротоксични лекарствени продукти. Освен това трябва да се има предвид възможността от поява на хипомагнезиемия по време на лечението.
При пациенти с множествен миелом, рискът от бъбречна дисфункция може да е повишен при едновременно приложение на Золедронова киселина Teva и талидомид.
Препоръчва се повишено внимание при прилагане на Золедронова киселина Teva с антиангиогенни лекарствани продукти, тъй като е наблюдавано повишение на честотата на случаите на ОНЧ при пациенти, при които тези лекарствени продукти са били прилагани едновременно.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на золедроновата киселина при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни със золедронова киселина са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Золедронова киселина Teva не трябва да се използва по време на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване.
Кърмене
Не е известно дали золедронова киселина се екскретира в човешката кърма. Золедронова киселина Teva е противопоказан по време на бременност и при кърмещи жени (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Золедронова киселина е оценявана при плъхове за потенциални нежелани ефекти върху фертилитета на родителската и F1 генерацията. Резултатът е бил агравиране на фармакологичните ефекти, свързано вероятно с инхибиране на усвояването на калциевите съединенията в костите, което е довело до перипартална хипокалциемия, ефект на класа на бифосфонатите, дистокия и ранно прекратяване на проучването. Получените резултати изключват възможността за установяване на крайния ефект на золедронова киселина върху фертилитета при хора.
Нежеланите реакции като например замаяност, може да окажат влияние върху способността за шофиране или работа с машини, въпреки че по отношение на този ефект не са провеждани проучвания с Золедронова киселина Teva.
Обобщение на профила на безопасност
В рамките на три дни след приложение на золедронова киселина, често е било съобщавано за острофазова реакция със симптоми като костни болки, повишена температура, отпадналост, артралгия, миалгия, ригор и артрит с последващ оток на ставите; тези симптоми обикновено са отзвучавали в рамките на няколко дни (вж. описанието на определени нежелани реакции).
По-долу са важните идентифицирани рискове със золедронова киселина за одобрените показания:
Увреждане на бъбречната функция, остеонекроза на челюстта, острофазова реакция, хипокалциемия, предсърдно мъждене, анафилаксия, интерстициална белодробна болест. Честотите на всеки от идентифицираните рискове са показани в Таблица 1.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Следващите нежелани реакции описани в Таблица 1 са натрупани от клинични проучвания и постмаркетинговия опит, след хронично лечение с 4 mg золедронова киселина.
Таблица 1
Нежеланите реакции са изброени по честота, първо са най-честите, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки
(≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни ).
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести: | Анемия |
| Нечести: | Тромбоцитопения, левкопения |
| Редки: | Панцитопения |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести: | Реакции на свръхчувствителност |
| Редки: | Ангионевротичен оток |
| Психични нарушения | |
| Нечести: | Тревожност, нарушения на съня |
| Редки: | Обърканост |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести: | Главоболие |
| Нечести: | Замаяност, парестезия, дисгеузия,хипоестезия, хиперестезия, тремор, сомнолентност |
| Много редки: | Конвулсии, хипоестезия и тетания(вследствие на хипокалциемия) |
| Нарушения на очите | |
| Чести: | Конюнктивит |
| Нечести: | Замъглено зрение, склерит и орбиталновъзпаление |
| Редки: | Увеит |
| Много редки: | Еписклерит |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести: | Хипертония, хипотония, предсърдномъждене, хипотония, водеща до синкоп или циркулаторен колапс |
| Редки: | Брадикардия, сърдечна аритмия(вследствие на хипокалциемия) |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Нечести:Редки: | Диспнея, кашлица, бронхоспазъмИнтерстициално белодробно заболяване |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести: | Гадене, повръщане, намален апетит |
| Нечести: | Диария, констипация, коремна болка,диспепсия, стоматит, сухота в устата |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Нечести: | Пруритус, обрив (включително еритематозен и макуларен обрив),повишено изпотяване |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести: | Болки в костите, миалгия, артралгия,генерализирана болка |
| Нечести: | Мускулни спазми, остеонекроза начелюстта |
| Много редки | Остеонекроза на външния слухов проход (нежелана реакция на класа бифосфонати) и на други анатомични места, включителнофемура и тазовата кост |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести: | Бъбречно увреждане |
| Нечести: | Остра бъбречна недостатъчност, хематурия,протеинурия |
| Редки | Придобит синдром на Fanconi |
| С неизвестна честота: | Тубулоинтерстициален нефрит |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести: | Грип, грипоподобен синдром (включващотпадналост, ригор, общо неразположение и зачервяване) |
| Нечести: | Астения, периферен оток, реакция на инжекционното място, (включващи болка, дразнене, оток и уплътнение), болка в гърдите, повишение на телесното тегло,анафилактична реакция, шок, уртикария |
| Редки: | Артрит и оток на ставите, като симптоми наострофазова реакция |
| Изследвания | |
| Много чести | Хипофосфатемия |
| Чести | Повишение на креатинина и уреята в кръвта,хипокалциемия |
| Нечести: | Хипомагнезиемия, хипокалиемия |
| Редки: | Хиперкалиемия, хипернатриемия |
Описание на избрани нежелани реакции
Бъбречно увреждане
Золедронова киселина е свързана с увреждане на бъбреците. В сборен анализ на данните за безопасност на золендронова киселина от проучвания по регистър за предотвратяването на свързани с костите инциденти (СКИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, честотата на нежеланите събития, свързани с бъбречно увреждане, за които се подозира, че са свързани със золендронова киселина (нежелани реакции) е следната: мултиплен миелом (3,2%), рак на простатата (3,1%), рак на гърдата (4,3%), белодробни и други солидни тумори (3,2%). Факторите, които биха могли да повишат потенциала за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предшестващо увреждане на бъбреците, множество цикли на лечение със золедронова киселина или други бифосфонати, както и съпътстваща употреба на нефротоксични лекарствени продукти или употребата на по-кратко време за инфузия от препоръчаното. Влошаването на бъбречната функция, прогресията до бъбречна недостатъчност и диализа са съобщавани при пациенти след първоначална доза или еднократна доза от 4 mg золедронова киселина (вж. точка 4.4).
Остеонекроза на челюстта
Нечесто са били получени съобщения за остеонекроза на челюстта, основно при пациенти с карцином, лекувани с продукти, които инхибират костната резорбция като золедронова киселина (вж. точка 4.4). При много от пациентите се прилага химиотерапия и кортикостероиди и са имали белези на локална инфекция, в това число остеомиелит. По-голяма част от съобщенията се отнасят за пациенти с карцином след зъбни екстракции или други стоматологични хирургични процедури.
Предсърдно мъждене
В едно 3-годишно, рандомизирано, двойно сляпо, контролирано проучване, което е оценявало ефикасността и безопасността на золедронова киселина 5 mg веднъж годишно спрямо плацебо за лечение на постменопаузална остеопороза (ПМО), общата честота на предсърдното мъждене е била 2,5% (96 от3 852) при пациентите на лечение със золедронова киселина 5 mg и 1,9% (75 от 3 852) при пациентите на лечение с плацебо. Степента на сериозните случаи на предсърдно мъждене е била 1,3% (51 от 3 852) на лечение със золедронова киселина 5 mg и 0,6% (22 от
3 852) при пациентите на лечение с плацебо съответно. Наблюдаваният дисбаланс в това проучване не е бил установен в други клинични проучвания със золедронова киселина, включително такива със золедронова киселина 4 mg на всеки 3-4 седмици при онкологично болни пациенти. Механизмът на възникване на повишената честота на предсърдно мъждене в това единствено клинично проучване е неизвестен.
Острофазова реакция
Тази нежелана лекарствена реакция включва констелация от симптоми като повишена температура, миалгия, главоболие, болки в крайниците, гадене, повръщане, диария, артралгия и артрит с последващ оток на ставите. Началото на оплакванията е ≤ 3 дни след вливане на золедронова киселина, а за реакцията се използва и понятието “грипоподобни“ или “постдозови“ симптоми.
Атипични фрактури на феморалната кост
По време на постмаркетинговия период са докладвани следните нежелани реакции (честота: редки): Атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост (нежелани реакции за клас бифосфонати).
НЛР, свързани с хипокалциемия
Развитието на хипокалциемия е важен, установен риск при прилагане на Золедронова киселина Teva в рамките на одобрените показания. Въз основа на прегледаните случаи от клиничните изпитвания и от постмаркетинговия период, има достатъчно доказателства, които да подкрепят връзката между лечението със Золедронова киселина Teva, съобщените случаи на хипокалциемия и вторичното развитие на сърдечна аритмия. Освен това, съществуват доказателства за връзка между хипокалциемията и вторичното развитие на съобщените в тези случаи неврологични нежелани събития, включващи конвулсии, хипоестезия и тетания (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Клиничният опит с остро предозиране е ограничен. Има получени съобщения за прилагане на дози до 48 mg золедронова киселина погрешка. Пациенти, които са получили дози по-високи от препоръчителните (вж. точка 4.2), трябва внимателно да бъдат проследявани, тъй като е било наблюдавано бъбречно увреждане (включително бъбречна недостатъчност) и промени в серумните електролити (включващи калций, фосфор и магнезий). В случай на хипокалциемия трябва да се приложи интравенозна инфузия на калциев глюконат, ако е клинично показано.
Фармакологични свойства - Zoledronic 4 mg/5 ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC код: M05BA08
Золедронова киселина принадлежи към клас бифосфонати и въздейства предимно върху костта. Тя е инхибитор на остеокласт-медиираната костна резорбция.
Селективното действие на бифосфонатите върху костта се основава на техния висок афинитет към минерализираната кост, но точният молекулен механизъм водещ до инхибиране на остеокластната активност все още не е ясен. В дългосрочни проучвания при животни, золедронова киселина инхибира костната резорбция без неблагоприятно повлияване на образуването, минерализацията или механичните свойства на костта.
Освен че е мощен инхибитор на костната резорбция, золедронова киселина има и антитуморни свойства, които биха могли да имат роля в общата ефикасност по отношение на лечението на метастатично костно заболяване. В предклиничните проучвания са доказани следните свойства:
-
In vivo: Потискане на остеокластната костна резорбция, нарушаваща микрообкръжението на костния мозък, което го прави по-малко проницаем за растежа на туморните клетки, анти-ангиогенна и противоболкова активност.
-
In vitro: Инхибиране на остеобластната пролиферация, директна цитостатична и проапоптозна активност спрямо туморните клетки, синергичен цитостатичен ефект с други противотуморни лекарствени продукти, потискане на адхезията и инвазията.
Резултати от клинични проучвания относно превенцията на скелетни събития при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, ангажиращи костите
Първото рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване е сравнявало золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо за превенция на скелетни събития при пациенти с карцином на простатата. Золедронова киселина 4 mg значително намалява частта на пациентите, които са получили поне едно скелетно събитие, удължава медианата на времето до появата на първото СС с > 5 месеца и е намалила годишната честота на събитията за пациент – честота на заболеваемост. Анализът на множествените събития е показал 36% понижаване на риска за развитие на СС в групата пациенти на лечение със золедронова киселина 4 mg спрямо групата пациенти на лечение с плацебо. Пациентите, получаващи золедронова киселина 4 mg, съобщават за по-малко засилване на болката в сравнение с тези на плацебо, разликата достига значимост в месеците 3, 9, 21 и 24. Пациентите на лечение със золедронова киселина 4 mg са получили по-малко патологични фрактури. Терапевтичните ефекти са били по-слабо изразени при пациенти с бластни лезии. Резултатите за ефикасността са представени в Таблица 2.
Във второ проучване, което е включвало пациенти със солидни тумори различни от карцином на гърдата или на простатата, лечението със золедронова киселина 4 mg значително е намалило частта на пациентите със СС, удължава медианата на времето до появата на първо СС с
> 2 месеца и е намалило степента на скелетна заболеваемост. Анализът на множествените събития е показал 30,7% намаление на риска за развитие на СС в групата пациенти на лечение със золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 3.
Таблица 2: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на простатата, които са получавали хормонална терапия)
| Всяко СС (включително ТИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| Золедронова киселина4 mg | Плацебо | Золедронова киселина4 mg | Плацебо | Золедронова киселина4 mg | Плацебо | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Част на пациентите със СС (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p-стойност | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Средно време за поява на СС (дни) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| p-стойност | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Честота наскелетна заболеваемост | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p-стойност | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Намаляване на риска от появата на множествосъбития** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-стойност | 0,002 | NA | NA | |||
* Включват се вертебрални и невертебрални фрактури
** Всички скелетни събития, общия брой както и времето до появата на всяко събитие по време на проучването
NR Не е свързано
NA Неприложимо
Таблица 3: Резултати за ефикасност (солидни тумори различни от карцином на гърдата и на простатата)
| Всяко СС (+ТИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| Золедронова киселина4 mg | Плацебо | Золедронова киселина4 mg | Плацебо | Золедронова киселина4 mg | Плацебо | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Част напациентите със СС (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| p-стойност | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| Всяко СС (+ТИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| Золедронова киселина4 mg | Плацебо | Золедронова киселина4 mg | Плацебо | Золедронова киселина4 mg | Плацебо | |
| Средно време до поява на СС (дни) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| p-стойност | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Степен на скелетна заболеваемост | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| p-стойност | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Намаляване на риска от поява на множество СС **(%) | 30,7 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-стойност | 0,003 | NA | NA | |||
* Включват се вертебрални и невертебрални фрактури
** Всички скелетни събития, общия брой както и времето до появата на всяко събитие по време на проучването
NR Не е свързано
NA Неприложимо
В едно рандомизирано, двойно сляпо клинично проучване фаза ІІІ е била сравнена ефикасността на 4 mg золедронова киселина или 90 mg памидронат на всеки 3 до 4 седмици, при пациенти с множествен миелом или карцином на гърдата с поне една костна лезия.
Резултатите са показали, че золедронова киселина 4 mg е била със сравнима ефикасност спрямо 90 mg памидронат по отношение превенцията на СС. Анализът на множествените събития е показал значимо понижаване на риска с 16% при пациентитена лечение със золедронова киселина 4 mg в сравнение с пациентитена лечение с памидронат. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на гърдата и множествен миелом)
| Всяко СС (+ТИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| Золедроно ва киселина4 mg | Плацебо | Золедроно ва киселина4 mg | Плацебо | Золедроно ва киселина4 mg | Плацебо | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Част на пациентите със СС (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| p-стойност | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Медиана на времето до поява на СС (дни) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| p-стойност | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Степен на скелетна заболеваемост | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| p-стойност | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Намаляване на риска от поява на множество СС ** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-стойност | 0,030 | NA | NA | |||
* Включват се вертебрални и невертебрални фрактури
** Всички скелетни събития, общия брой както и времето до появата на всяко събитие по време на проучването
NR Не е свързано
NA Неприложимо
Золедронова киселина 4 mg е била проучена и в едно двойно сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано клинично проучване при 228 пациенти с документирани костни метастази вследствие карцином на гърдата, за да се оцени ефекта на золедронова киселина 4 mg по отношение честотата на скелетните събития (СС), изчислени като общ брой СС (с изключение на хиперкалциемия и адаптирано спрямо предшестващи фрактури), разделени на общия рисков период. Пациентите са били на лечение със золедронова киселина 4 mg или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите са били разпределени на групи получавали золедронова киселина и плацебо.
Честотата на СС (събитие/пациент година) е била 0,628 за групата пациенти на лечение със золедронова киселина и 1,096 за групата пациенти на лечение с плацебо. Частта от пациентите с поне едно СС (без хиперкалциемия) е била 29,8% в групата пациенти на лечение със золедронова киселина спрямо 49,6% за групата пациенти на лечение с плацебо (p=0,003).
Медианата на времето до поява на първото СС не е било достигнато в рамото на лечение със золедронова киселина до края на проучването и е било значително удължено спрямо групата на плацебо (p=0,007). Золедронова киселина 4 mg е намалила риска от СС с 41% в анализа на множествените събития (съотношение на риска =0,59, р=0,019) в сравнение с плацебо.
В групата на лечение със золедронова киселина се наблюдава статистически значимо подобрение в скора за болка (според Brief Pain Inventory, BPI) към 4-тата седмица и във всеки последващ момент на измерване по време на проучването, в сравнение с плацебо (Фигура 1). Скорът за болка за золедронова киселина е бил консистентно под изходното ниво и намалението на болката се е придружавало от тенденция за намален аналгетичен сбор.
Плацебо ∆ Золедронова киселина
BPI средна промяна спрямо изходно ниво
Фигура 1: Средни промени спрямо изходно ниво в BPI скоровете. Статистически значими разлики (*p < 0,05) се отчитат при сравнение между видовете терапия (золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо)
Време на проучването (седмици)
CZOL446EUS122/SWOG проучване
Основната цел на това обсервационно 3 годишно проучване при пациенти с рак и костни метастази, получаващи золедронова киселина, е да се оцени кумулативната честота на остеонекроза на челюстта (ОНЧ). В зависимост от клиничната нужда и за да осигурят най- добрите академични и социални грижи е проведена остеокласт-инхибираща терапия, друга терапия на рак и стоматологична помощ. Препоръчван е основен стоматологичен преглед, но не е бил задължителен.
При 3 491 оценени пациенти, 87 случая са с потвърдена диагноза ОНЧ. Общата изчислена кумулативна честота на потвърдените случаи на ОНЧ за 3 години е 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%). Честотата през 1-та година е 0,8% и 2,0% през 2-та година. Честотата на потвърдени случаи на ОНЧ през 3 годишното проучване е най-висока при пациенти с миелом (4,3%) и най-ниска при пациенти с рак на гърдата (2,4%). Случаите на потвърдена ОНЧ са статистически значимо по- високи при пациенти с множествен миелом (р=0,03) в сравнение с други видове рак взети заедно.
Резултати от клинични проучвания при пациенти с ТИХ
Клиничните проучвания при тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ) са показали че ефектът на золедронова киселина се характеризира с намаляване на серумния калций и екскрецията на калций в урината. Във Фаза І проучвания за определяне на дозата при пациенти с лека до умерена тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ), изследваните ефективни дози са били в интервала от приблизително 1,2-2,5 mg.
За да се оценят ефектите на золедронова киселина 4 mg спрямо памидронат 90 mg в предплановия анализ, са били комбинирани резултатите от две пилотни многоцентрови проучвания при пациенти с ТИХ. Установено е по-бързо нормализиране на коригирания серумен калций на ден 4 за золедронова киселина 8 mg и на ден 7 за золедронова киселина 4 mg. Наблюдавани са следните степени на отговор:
Таблица 5: Част на пациентите с пълен отговор по дни в комбинираните проучвания за ТИХ
| Ден 4 | Ден 7 | Ден 10 | |
| Золедронова киселина 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| Золедронова киселина 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| Памидронат 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *p-стойности сравнени с памидронат | |||
Медианата на времето за постигане на нормокалциемия е било 4 дни. Медианата на времето до рецидив (повторно повишаване на коригирания спрямо албумин серумен калций ≥ 2.9 mmol/l) е било 30 до 40 дни за пациентите на лечение със золедронова киселина спрямо 17 дни за тези на лечение с памидронат 90 mg (р-стойности: 0,001 за 4 mg и 0,007 за 8 mg золедронова киселина). Не са установени статистически значими различия между двете дози золедронова киселина.
В клинични проучвания 69 пациенти с рецидив или такива, които са били устойчиви на начално лечение (золедронова киселина 4 mg или 8 mg или памидронат 90 mg) са лекувани с
8 mg золедронова киселина. Степента на отговор при тази пациенти е била около 52%. Тъй като тези пациенти са били лекувани повторно само с доза от 8 mg, няма налични данни, които биха позволили сравнение с дозата от 4 mg золедронова киселина.
В клинични проучвания проведени при пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ), обобщения профил на безопасност сред трите терапевтични групи (золедронова киселина 4 mg и 8 mg и памидронат 90 mg) е бил сходен по типове и тежест.
Педиатрична популация
Резултати от клинични проучвания за лечение на тежка остеогенезис имеперфекта при пациенти на възраст от 1 до17 години
Ефектите от интравенозното приложение на золедронова киселина в лечението на педиатрични пациенти (на възраст 1 до 17 години) с тежка остеогенезис имперфекта (типове І, ІІІ и ІV) са сравнявани с интравенозното приложение на памидронат в едно интервенционално, многоцентрово, рандомизирано, открито проучване със 74 и 76 пациенти във всяка терапевтична група. Периодът на проучване е бил 12 месеца, предшестван от 4- до 9-седмичен период на скриниг, през който за поне 2 седмици са приемани витамин D и добавка с елементарен калций. В клиничната програма пациентите на възраст от 1 до < 3 години са получавали 0,025 mg/kg телесно тегло золедронова киселина (до максимална еднократна доза от 0,35 mg) на всеки 3 месеца, а пациентите на възраст 3 до 17 години са получавали 0,05 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза от 0,83 mg) на всеки 3 месеца. За да се оценят дългосрочната обща безопасност и безопасността по отношение на бъбреците на золедронова киселина прилагана веднъж и два пъти годишно е било проведено разширение на проучването при деца, които са завършили едногодишно лечение със золедронова киселина или памидронат в основното проучване.
Първичната крайна точка на проучването е била процентът на промените от изходните показатели по отношение костна минерална плътност (КМП) в лумбалния отдел на гръбначния стълб след 12-месечно лечение. Изчислените терапевтични ефекти върху КМП са били сходни, но дизайнът на проучването не е бил достатъчно устойчив, за да се определи не по-лошата ефикасност на золедронова киселина. Това е валидно преди всичко за липсата на ясно доказателство за ефикасността по отношение честотата на фрактурите или болката. Фрактури на дългите кости на долните крайници като нежелани реакции са докладвани при приблизително 24% (бедрена кост) и 14% (тибия) от пациентите с тежка форма на остеогенезис имперфекта на лечение със золедроновата киселина спрямо 12% и съответно 5% при пациенти на лечение с памидронат. Общата честота на фрактурите без значение типа на заболяването и причинно-следствената връзка е била сравнима за групите на золедронова киселина и тази на памидронат: 43% (32/74) спрямо 41% (31/76). Интерпретацията на риска е била объркваща от факта, че фрактурите са чести събития при пациенти с тежка остеогенезис имперфекта, като част от хода на заболяването.
Типът на нежеланите реакции, наблюдавани в тази популация е бил сходен с тези, наблюдавани преди това при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, които са засегнали костите (вж. точка 4.8). Нежеланите реакции изброени по честота са представени в Таблица 6. За класификацията им е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).
Таблица 6: Нежелани реакции наблюдавани при педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта1
| Нарушения на нервната система | |
| Чести: | Главоболие |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести: | Тахикардия |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Чести: | Назофарингит |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести: | Гадене, повръщане |
| Чести: | Коремна болка |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести: | Болки в крайниците, артралгия, мускулно-скелетна болка |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести: | Пирексия, отпадналост |
| Чести: | Острофазова реакция, болка |
| Изследвания: | |
| Много чести: | Хипокалциемия |
| Чести: | Хипофосфатемия |
1Нежелани реакции, които са се появили с честоти < 5% са били медицински оценени и е било доказано, че тези случаи са в съответствие с добре установения профил на безопасност на золедронова киселина (вж. точка 4.8).
При педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта, изглежда че золедронова киселина е свързана с по-изразени рискове за острофазова реакция, хипокалциемия и необяснима тахикардия, в сравнение с памидронат, но тази разлика намалява при последващи инфузии.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ золедронова киселина, във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на тумор- индуцирана хиперкалциемия и превенция на скелетни събития при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, ангажиращи костите (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Еднократни и многократни 5 и 15-минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти са дали следните фармакокинетични данни, за които е установено, че са дозонезависими.
След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените нива на активната субстанция се покачват бързо, достигайки своя пик в края на инфузионния период, последвано от бърз спад до < 10% от пика след 4 часа и < 1% от пика след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации, непревишаващи 0,1% от пиковите нива.
Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½α 0,24 и t½β 1,87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½γ 146 часа. Не е наблюдавано кумулиране на активното вещество в плазмата след многократни дози прилагани на всеки 28 дни. Золедронова киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена чрез бъбреците. В първите 24 часа, 39 ± 16% от приложената доза се установява в урината, а останалото количество е свързано с костната тъкан предимно. От костната тъкан золедроновата киселина се отделя много бавно обратно в системното кръвообращение и се елиминира чрез бъбреците. Тоталният телесен клирънс е 5,04 ± 2,5 l/h, независимо от дозата и
не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло. Интер- и интраиндивидуалните вариации на плазмения клирънс на золедронова киселина са били съответно 36% и 34%.
Удължаване на времето за инфузия от 5 до 15 минути е довело до 30% намаляване на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не е оказало ефект по отношение на областта под кривата на плазмената концентрация спрямо времето.
Вариабилността на фармакокинетичните параметри на золедронова киселина е била висока между отделните пациенти, както е наблюдавано и за другите бифосфонати.
При пациенти с хиперкалциемия или такива с чернодробна недостатъчност липсват фармакокинетични данни за золедронова киселина. Золедроновата киселина не инхибира човешките Р450 ензими in vitro, не претърпява биотрансформация, а в проучванията при животни във фецеса са открити < 3% от приложената доза, което подсказва че чернодробната функция няма значима роля върху фармакокинетиката на золедроновата киселина.
Бъбречният клирънс на золедроновата киселина корелира с креатининовия клирънс, бъбречния клирънс представящ 75 ± 33% от креатининовия клирънс, който е средно 84 ± 29 ml/min (от 22 до 143 ml/min) при проучваните 64 пациенти. Популационният анализ е показал, че при пациент с креатининов клирънс от 20 ml/min (тежко бъбречно увреждане) или 50 ml/min (умерено увреждане), съответният предвиден клирънс на золедронова киселина би бил 37: или съответно 72% от този при пациенти, показващи креатининов клирънс от 84 ml/min. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност са налични ограничени фармакокинетични данни (креатининов клирънс < 30 ml/min).
В in vitro проучване золедроновата киселина показва нисък афинитет към клетъчните компоненти на човешката кръв, със средно съотношение на концентрацията в цяла кръв към плазма 0,59, при граници на концентрацията от 30 ng/ml до 5 000 ng/ml. Свързването с плазмените протеини е ниско, с несвързана фракция на золедроновата киселина, варираща от 60% при 2 ng/ml до 77% при 2 000 ng/ml.
Специални популации
Педиатрични пациенти
Ограничените фармакокинетични данни при деца с тежка остеогенезис имперфекта показват, че фармакокинетиката на золедронова киселина при деца на възраст 3 до 17 години е сходна с тази при възрастни в подобни дозови нива определени като mg/kg телесно тегло. Очевидно възрастта, телесното тегло, пола и креатининовия клирънс нямат ефект върху системната експозиция на золедронова киселина.
Фармацевтични данни - Zoledronic 4 mg/5 ml
За да се избегнат потенциални несъвместимости, Золедронова киселина Teva концентрат трябва да се разрежда с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с каквито и да било калций или други катион- съдържащи инфузионни разтвори, като разтвор на Ringer-лактат и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в отделна система.
Проучванията със стъклени бутилки, както и някои видове инфузионни сакове и системи, направени от поливинлхлорид, полиетилен и полипропилен (предварително напълнени с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор), не са показали несъвместимост.
Пластмасови флакони
2 години
Стъклени флакони
3 години
След разреждане: Химичната и физична стабилност в периода на използване е била доказана за
24 часа при 2°C – 8°С и 25°С.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обичайно не трябва да е повече от 24 часа и при 2°C – 8°C. Съхраняваният в хладилник разтвор трябва да се остави да достигне стайна температура преди да бъде приложен.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Пластмасов флакон от цикличен олефинов полимер (СОP) или прозрачeн стъклен флакон (тип I) с хлоробутилова/бутилова запушалка, с покритие от флуротек и алуминиевa обкатка с отчупващо се пластмасово капаче.
Всеки флакон съдържа 5 ml концентрат. Опаковки от 1, 4 или 10 флакона.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Преди приложение, 5 ml концентрат от един флакон или изтегленият обем концентрат, както се изисква трябва да бъде допълнително разреден със 100 ml инфузионен разтвор без калций
(9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид или 5% (т./об.) глюкозен разтвор).
Допълнителна информация за работа със Золедронова киселина Teva, включително указания за приготвяне на намалени дози е предоставена в точка 4.2.
При приготвянето на инфузията трябва да се спазват правилата на асептиката. Само за еднократна употреба.
Да се използват само бистри разтвори без видими частици и без промяна на цвета.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.