Orencia 250 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективен имуносупресор, ATC код: L04AA24

Абатацепт е фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки цитотоксичен T-лимфоцит-свързващ антиген 4 (CTLA-4), свързан с модифицирана Fc част на човешкия имуноглобулин G1 (IgG1). Абатацепт е произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетки от яйчник на китайски хамстер.

Механизъм на действие

Абатацепт селективно модулира,основния костимулиращ сигнал, необходим за пълното активиране на T лимфоцитите, експресиращи CD28. Пълното активиране на T-лимфоцитите изисква два сигнала, изпратени от антиген-представящите клетки: разпознаване на специфичния антиген чрез Т-клетъчния рецептор (сигнал 1) и втори, костимулиращ сигнал. Основният костимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите разположени върху повърхността на антиген-представящите клетки с CD28 рецептора върху T-лимфоцитите (сигнал 2). Абатацепт селективно инхибира този костимулиращ път чрез специфично свързване с CD80 и CD86. Проучванията показват, че отговорът на наивните T-лимфоцити е повлиян в

по-голяма степен, отколкото тозина паметовите T-лимфоцити.

Проучванията in vitro и в животинските модели показват, че абатацепт модулира отговора

на T-лимфоцит-зависимите антитела и възпалението. In vitro абатацепт отслабва активирането на човешките T-лимфоцити, изразяващо се чрез намаляване на пролиферацията и образуването на цитокини. Абатацепт понижава антиген специфичния TNFα, интерферон-γ и образуването на интерлевкин-2 от T-лимфоцитите.

Фармакодинамични ефекти

При абатацепт е наблюдавано доза-зависимо понижение на серумните нива на разтворим интерлевкин-2 рецептор, маркер за активирането на T-лимфоцитите; серумен интерлевкин-6, продукт на активираните синовиални макрофаги и фибробластноподобни синовиоцити при ревматоиден артрит; ревматоидния фактор, който представлява едно автоантитяло образувано от клетките на плазмата; и C-реактивния протеин, реагент на острата фаза на възпалението.

Освен това е установено понижение на серумните нива на матриксната металопротеиназа-3, която причинява деструкция на хрущяла и тъканно ремоделиране. Наблюдавано е и понижение на серумния TNFα.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на интравенозния абатацепт е оценена при рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, диагностициран съгласно критериите на Американски колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR). В проучване I, II, III, V и VІ при рандомизирането се е изисквало пациентите да имат най-малко 12 болезнени и 10 оточни стави. При проучване IV не се е изисквал точно определен брой болезнени и оточни стави.

При проучвания I, II и V ефикасността и безопасността на абатацепт в сравнение с плацебо, е оценена при пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат, които продължават лечението си с определената им доза метотрексат. Освен това, проучване V изследва безопасността и ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо. При проучване III ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при пациенти с незадоволителен отговор към TNF-инхибитора, като преди рандомизирането приемът на TNF-инхибитора е преустановен; разрешени са други DMARDs. При проучване IV първичната оценка на безопасността при пациентите с активен ревматоиден артрит изисква допълнителна интервенция, въпреки съответното лечение с небиологични и/или биологични DMARDs; всички прилагани DMARDs при включване в проучването са продължени. При проучване VІ ефикасността и безопасността на абатацепт са изследвани при нелекувани с метотрексат пациенти с положителен ревматоиден фактор (RF) и/или антициклични цитрулинирани пептидни 2 антитела (анти-CCP2) с ранен, ерозивен ревматоиден артрит (продължителност на заболяването ≤ 2 години), рандомизирани да приемат абатацепт плюс метотрексат или метотрексат плюс плацебо. Проучване SC-II изследва относителната ефикасност и безопасност на абатацепт и адалимумаб, прилагани подкожно без интравенозна натоварваща доза и на фона на MTX, при пациенти с активен ревматоиден артрит (RA) в умерена до тежка степен и незадоволителен отговор на предишна терапия с MTX. При проучване SC-III абатацепт за подкожното приложение е оценен в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия, и

сравнен с MTX монотерапия при индукция на ремисия след 12 месеца на лечение, както и възможното поддържане на ремисия без лекарство след пълното спиране на терапията, при възрастни без предходна терапия с MTX с високо активен, ранен ревматоиден артрит (среден DAS28-CRP-CRP 5,4; средна продължителност на симптомите, по-малкa от 6,7 месеца) с лоши прогностични фактори за бързо прогресиращо заболяване (напр. анти-цитрулинирани протеин антитела [ACPA+], измерени чрез анти-CCP2 тест и/или RF+, изходни ерозии на ставите).

При проучване I пациентите са рандомизирани да приемат абатацепт 2 или 10 mg/kg или плацебо за 12 месеца. При проучвания II, III, IV и VІ пациентите са рандомизирани да приемат фиксирана доза от 10 mg/kg абатацепт или плацебо за 12 (проучване II, IV и VІ) или 6 месеца (проучване III). Дозата на абатацепт е 500 mg за пациентите с тегло под 60 kg, 750 mg - за пациентите, тежащи от 60 до 100 kg и 1 000 mg - за пациентите с тегло над 100 kg. При проучване V пациентите са рандомизирани да приемат същата тази фиксирана схема на прилагане на абатацепт или 3 mg/kg инфликсимаб или плацебо за 6 месеца. Проучване V е продължило още 6 месеца само за групите на абатацепт и инфликсимаб.

При проучване I, II, III, IV, V, VІ, SC-II и SC-III са оценени съответно 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 и 351 възрастни пациенти.

Клиничен отговор

ACR отговор

Процентът на лекуваните с абатацепт пациенти постигнали отговор ACR 20, 50 и 70 при проучване II (пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат), проучване III (пациенти с незадоволителен отговор към TNF-инхибитор) и проучване VІ (нелекувани с метотрексат пациенти) е показан на таблица 3.

При лекуваните с абатацепт пациенти в проучвания II и III статистически значимо подобрение на ACR 20 отговора спрямо плацебо е наблюдавано след прилагането на първата доза (ден 15), като по време на проучванията това подобрение е останало значимо. В проучване VІ статистически значимо подобрение на ACR 20 отговори при пациенти, лекувани с абатацепт плюс метотрексат, спрямо пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, е наблюдавано на ден 29, като това подобрение се запазва по време на проучването. В проучване II, 43% от пациентите постигнали ACR 20 отговор на 6-ия месец са имали ACR 20 отговор и на 12-ия месец.

Таблица 3: Клиничен отговор при контролирани проучвания

* p < 0,05, абатацепт спрямо плацебо.

** p < 0,01, абатацепт спрямо плацебо.

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо.

† p < 0,01, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

‡ p < 0,001, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

†† p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

a Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

b Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат, хлорохин/хидроксихлорохин, сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

c Голям клиничен отговор се дефинира като постигането на ACR 70 отговор за продължителен период от 6 месеца.

d След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

e DAS28-CRP ремисия се дефинира като DAS28-CRP скор < 2,6

При отвореното продължение на проучванията I, II, III и VІ продължителен и устойчив ACR 20,

50 и 70 отговор е наблюдаван съответно в продължение на 7 години, 5 години, 5 години и

2 години от лечението с абатацепт. При проучване I, ACR отговорите са оценявани в продължение на 7 години при 43 пациенти, ACR 20 при 72% от пациентите, ACR 50 при 58%, ACR 70 при 44%. При проучване II, ACR отговорите са оценявани в продължение на 5 години, при 270 пациенти, АCR 20 при 84% от пациентите, ACR 50 при 61%, ACR 70 при 40%. При проучване III, ACR отговорите са оценявани в продължение на 5 години при 91 пациенти, ACR 20 при 74%, ACR 50 при 51%, а ACR 70 при 23%. В проучване VІ, ACR отговорите са

оценявани в продължение на 2 години при 232 пациенти, ACR 20 при 85%, ACR 50 при 74% и

ACR 70 при 54%.

По-голямо подобрение е наблюдавано при абатацепт, в сравнение с плацебо по отношение на останалите измерители за активността на ревматоидния артрит, невключени в критериите за отговор на ACR, като сутрешна скованост.

DAS28 отговор

Активността на заболяването е оценена и с помощта на Скор за активността на заболяването 28. Съществува значимо подобрение на DAS при проучвания II, III, V и VІ в сравнение с плацебо или компаратор.

При проучване VІ, в което са включени само възрастни, значително по-голям процент пациенти от групата на абатацепт плюс метотрексат (41%) са постигнали DAS28 (CRP)-дефинирана ремисия (скор < 2,6) в година 1 в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо (23%).

Отговорът в година 1, в групата на абатацепт, се запазва и през година 2.

В подпроучване на проучване VI, пациенти, които са достигнали ремисия в година 2 (DAS 28 ESR < 2,6) и най-малко след 1 година лечение с абатацепт в проучване VI, са били подходящи за включване в подпроучването. В подпроучването, 108 пациенти са били рандомизирани по двойносляп модел 1:1, да получават абатацепт в дози, достигащи до 10 mg/kg (ABA 10) или

5 mg/kg (ABA 5). След 1 година лечение, поддържането на ремисия е оценено чрез релапса на заболяването. Времето до релапса и процентът на пациентите с релапс на болестта, наблюдавани при двете групи, са били подобни.

Проучване V: абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо

Проведено е рандомизирано, двойносляпо проучване за оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт или инфликсимаб спрямо плацебо при пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат (проучване V). Първичният резултат е бил средната промяна на активността на заболяването при пациентите на лечение с абатацепт, в сравнение с пациентите на плацебо на 6-ия месец, последвано от двойносляпа оценка на безопасността и ефикасността на абатацепт и инфликсимаб на 12-ия месец. По-голямо подобрение (p < 0,001) на DAS28 е наблюдавано при абатацепт и инфликсимаб в сравнение с плацебо на 6-ия месец в

плацебо-контролираната част на проучването; резултатите между групите на абатацепт и инфликсимаб са били подобни. ACR отговорите в проучване V са били съвместими с резултатите от DAS28. По-нататъшно подобрение е наблюдавано на 12-тия месец при абатацепт. На 6-тия месец, честотата на НЛР от инфекции е била 48,1% (75), 52,1% (86) и 51,8%

(57) и честотата на сериозни НЛР от инфекции е била 1,3% (2), 4,2% (7), и 2,7% (3) съответно за абатацепт, инфликсимаб и плацебо групите. На 12-тия месец, честотата на НЛР от инфекции е била 59,6% (93), 68,5% (113) и честотата на сериозни НЛР от инфекции е била съответно 1,9%

(3) и 8,5% (14) за абатацепт и инфликсимаб групите. Отвореният период на проучването дава оценка на способността на абатацепт да поддържа ефикасност при участници, първоначално

рандомизирани да приемат абатацепт, и отговора за ефикасност при пациентите, които са преминали на абатацепт след лечение с инфликсимаб. Понижението от изходната стойност в средния DAS28 скор в ден 365 (-3,06) се запазва до ден 729 (-3,34) при пациентите, които са продължили лечението с абатацепт. При пациентите, които първоначално са приемали инфликсимаб и след това са преминали на абатацепт, понижението в средния DAS28 скор от изходната стойност е било 3,29 в ден 729 и 2,48 в ден 365.

Проучване SC-II: абатацепт спрямо адалимумаб

Проведено е рандомизирано, единично (изследователско)-сляпо, неинфериорно проучване за оценка на безопасността и ефикасността на ежеседмично подкожно (s.c.) прилаган абатацепт без абатацепт интравенозно (i.v.) натоварваща доза спрямо всеки друг-ежеседмично подкожно прилаган адалимумаб, и двата на фона на MTX при пациенти с незадоволителен отговор към метотрексат (проучване SC-II). Първичната крайна точка показва не по-малък (при предварително определена граница от 12%) ACR 20 отговор след 12-месечно лечение, 64,8% (206/318) за абатацепт s.c. група и 63,4% (208/328) за групата на адалимумаб s.c.; разликата в лечението е 1,8% [95% доверителен интервал (CI): -5,6, 9,2], със сравними отговори към целия 24-месечен период. Съответните стойности за ACR 20 на 24 месец са 59,7% (190/318) за абатацепт s.c. групата и 60,1% (197/328) за групата на адалимумаб s.c.. Съответните стойности за ACR 50 и ACR 70 на 12-я месец и 24-я месец са последователни и подобни за абатацепт и адалимумаб. Коригираните средни промени (стандартна грешка; SE) от изходното ниво в DAS28 CRP са -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] и -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] в

абатацепт s.c. групата и адалимумаб групата, съответно, на 24 месеца, с подобни промени във времето. На 24-я месец 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] от пациентите в абатацепт и 53,3%

(130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] от пациентите в адалимумаб групите са постигнали DAS 28 < 2,6. Подобрението спрямо изходното ниво, измерено чрез HAQ-DI на 24 месеца, с течение на времето също е сходно между абатацепт s.c. и адалимумаб s.c..

Оценките за безопасност и структурни увреждания са проведени на една и две години. Общият профил на безопасност по отношение на нежеланите реакции е сходен между двете групи през 24-месечния период. След 24 месеца нежелани реакции се съобщават при 41,5% (132/318) и 50% (164/328) при пациенти, лекувани с абатацепт и с адалимумаб. Сериозни нежелани реакции се съобщават при 3,5% (11/318) и 6,1% (20/328) от съответната група. На 24-я месец при 20,8% (66/318) от пациентите на абатацепт и 25,3% (83/328) на адалимумаб са прекъснали.

В SC-II сериозни инфекции са съобщени при 3,8% (12/318) от пациентите, лекувани с абатацепт

s.c. ежеседмично, никоя от които не е довела до прекратяване на лечението и в 5,8% (19/328) от пациентите, лекувани с адалимумаб s.c. всяка друга седмица, водещи до 9 прекъсвания за

24-месечния период.

Честотата на реакциите на мястото на приложение е 3,8% (12/318) и 9,1% (30/328) на 12 месеца (р = 0,006) и 4,1% (13/318) и 10,4% (34/328) в 24 месец за абатацепт s.c. и адалимумаб s.c., съответно. През 2-годишния период на проучването 3,8% (12/318) и 1,5%, (5/328) пациенти, лекувани с абатацепт s.c. и адалимумаб s.c. съответно докладват леки до умерени по тежест автоимунни нарушения (напр., псориазис, феномен на Рейно, еритема нодозум).

Проучване SC-III: Индукция на ремисия при нелекувани с метотрексат пациенти, с ревматоиден артрит

Рандомизирано и двойносляпо проучване оценява подкожно приложен абатацепт в комбинация с метотрексат (абатацепт + MTX), подкожно приложен абатацепт като монотерапия, или метотрексат като монотерапия (група на MTX) при индукция на ремисия след 12 месеца лечение и поддържане на ремисия без лекарство след пълно прекратяване на приема на лекарството при нелекувани с MTX възрастни пациенти с високо активен, ранен ревматоиден артрит с лоши прогностични фактори. Пълното прекратяване на приема на лекарството води до липса на ремисия (възстановяване на активно заболяване) при всичките три рамена (абатацепт с метотрексат, абатацепт или самостоятелно приложен метотрексат) при по-голямата част от пациентите (Таблица 4).

Таблица 4: Честота на ремисия в края на терапията и фази на прекратяване на лечението при проучване SC-III

a DAS28-дефинирана ремисия (DAS28-CRP < 2,6)

b SDAI критерий (SDAI ≤ 3,3)

При SC-III профилите на безопасност на трите групи на лечение (абатацепт + MTX, абатацепт монотерапия, група на MTX) са сходни. По време на периода на 12-месечно лечение, нежелани реакции са съобщени при 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), и 44,0% (51/116) и сериозни нежелани реакции са съобщени при 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) и 0,9% (1/116) от пациентите, съответно в трите групи на лечение. Сериозни инфекции се съобщават при 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) и 0% (0/116) пациенти.

Рентгенографски отговор

При проучване II и VІ е оценено рентгенографски структурното увреждане на ставите за период от две години. Резултатите са измерени с помощта на Genant-модифициран TSS (Total Sharp score) и неговите компоненти, ерозионният скор и скора на стеснението на свободното пространство в ставата (Joint Space Narrowing, JSN).

При проучване ІІ изходната медиана TSS е била 31,7 при пациентите на лечение с абатацепт и 33,4 при пациентите на плацебо. Абатацепт/метотрексат намалява скоростта на прогресия на структурното увреждане, в сравнение с плацебо/метотрексат след 12 месеца лечение, както е показано на Таблица 5. Скоростта на прогресия на структурното увреждане през втората година е била значимо по-ниска в сравнение с тази през първата година за пациенти, рандомизирани на абатацепт (p < 0,0001). Пациентите, навлизащи в етапа на продължение след 1 година двойносляпо лечение, са получили лечение с абатацепт, а рентгенографската прогресия е изследвана в продължение на 5 години. Данните са анализирани според наблюденията при използване на средната промяна в тоталния скор от визитата от предишната година. Средната промяна е била 0,41 и 0,74 от година 1 до година 2 (n = 290, 130), 0,37 и 0,68 от година 2 до

година 3 (n = 293, 130), 0,34 и 0,43 от година 3 до година 4 (n = 290, 128) и промяната е била

0,26 и 0,29 (n = 233, 114) от година 4 до година 5 за пациенти, първоначално рандомизирани на абатацепт плюс MTX и съответно плацебо плюс MTX.

Таблица 5: Средни рентгенографски промени на 12-ия месец при проучване II

a Въз основа на непараметричен анализ.

При проучване VІ средната промяна в TSS на 12-ия месец е значително по-ниска при пациентите, лекувани с абатацепт плюс метотрексат в сравнение с лекуваните с метотрексат плюс плацебо. На 12-ия месец 61% (148/242) от пациентите, лекувани с абатацепт плюс метотрексат и 53% (128/242) от пациентите, лекувани с метотрексат плюс плацебо, не са показали прогресия (TSS ≤ 0). Прогресията на структурното увреждане е по-ниска при пациенти на продължително лечение с абатацепт плюс метотрексат (в продължение на

24 месеца) в сравнение с пациенти, които първоначално са получавали метотрексат плюс плацебо (в продължение на 12 месеца) и след това са преминали на абатацепт плюс метотрексат през следващите 12 месеца. От пациентите, които са участвали в отворения 12-месечен период на проучването, 59% (125/213) от пациентите на продължително лечение с абатацепт плюс метотрексат и 48% (92/192) от пациентите, които първоначално са получавали метотрексат и са преминали след това на комбинация с абатацепт, не са показали прогресия.

В проучване SC-III, е оценено структурното увреждане на ставите посредством ЯМР. Групите на абатацепт + МТХ имат по-слаба прогресия в структурното увреждане в сравнение с групата на МТХ, както е отразено по средна терапевтична разлика на групата на абатацепт+МТХ спрямо групата на МТХ (Таблица 6).

Таблица 6: Структурна и възпалителна ЯМР оценка в проучване SC-III

* n = 119 за подкожно приложен абатацепт + МТХ; n = 116 за МТХ

Повлияване на физическата функция

Подобрението на физическата функция е измерено с помощта на Bъпросник за здравна оценка на индекса на инвалидността (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) при проучвания II, III, IV, V и VІ и модифицирания HAQ-DI в проучване I. Резултатите от проучване II, III е VІ са показани на Таблица 7.

Таблица 7: Подобрение на физическата функция при контролирани проучвания

*** p < 0,001, абатацепт спрямо плацебо

† p < 0,05, абатацепт плюс MTX спрямо MTX плюс плацебо

a Фиксирана доза около 10 mg/kg (вж. точка 4.2)

b Съпътстващите DMARDs включват един или повече от следните продукти: метотрексат, хлорохин/хидроксихлорохин, сулфасалазин, лефлуномид, азатиоприн, злато и анакинра.

c Въпросник за здравна оценка; 0 = най-добра, 3 = най-лоша; 20 въпроса; 8 категории: обличане и грижа за външния вид, ставане, хранене, разхождане, хигиена, обхват на движенията, стискане и активност

d Намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици, спрямо изходните стойности

e След 6 месеца, на пациентите е предоставена възможност да бъдат включени в отворено проучване.

При проучване II, при пациентите с клинично значимо подобрение на 12-ия месец, 88% са запазили отговора на 18-ия месец, а 85% и на 24-ия месец. По време на отворения период на проучвания I, II, III и VІ, подобрението на физическата функция се е запазило съответно в продължение на 7 години, 5 години, 5 години и 2 години.

В проучване SC-III, процентът на участниците с HAQ отговор като мярка за клинично значимо подобрение във физическата функция (намаление на HAQ-DI с ≥ 0,3 единици, спрямо изходните стойности) е по-голям за групата на абатацепт + MTX спрямо групата на MTX на месец 12 (съответно 65,5% спрямо 44,0%; терапевтична разлика спрямо групата на MTX 21,6%

[95% CI: 8,3, 34,9]).

Свързани със здравето резултати и качество на живот

Свързаното със здравето качество на живот е оценено с помощта на SF-36 въпросник на 6-ия месец при проучвания I, II и III и на 12-ия месец при проучвания I и II. При тези проучвания, клинично и статистически значимо подобрение е наблюдавано в групата на абатацепт, в

сравнение с групата на плацебо, по отношение на всички 8 категории от SF-36 въпросника

(4 физически категории: физическа функция, изпълнението на определени физически дейности, болки в тялото, общо здравословно състояние; и 4 категории, свързани с умствената активност: жизненост, социална дейност, емоционална роля, състояние на умствената дейност), наред с обобщеното представяне на физическия (PCS) и умствения (MCS) компонент. При проучване VІ, подобрение в PCS и MCS е наблюдавано на 12-ия месец в групата на абатацепт плюс метотрексат в сравнение с групата на метотрексат плюс плацебо и това подобрение се е запазило в продължение на 2 години.

Проучване VІІ: Безопасност на абатацепт при пациенти със или без очистване от предшестваща терапия с TNF-инхибитор

Отворено проучване за абатацепт при небиологични DMARDs е проведено при пациенти с активен RA, които са показали незадоволителен отговор на предшестваща (период на очистване най-малко 2 месеца; n = 449) или настояща (без период на очистване; n = 597) терапия с TNF-инхибитор (проучване VІІ). Първичният резултат, честотата на нежеланите събития, сериозните нежелани събития и прекратяване на лечението вследствие нежелани събития по време на 6-месечното лечение, са били сходни при пациентите, които при включване в проучването са били лекувани или понастоящем са лекувани с TNF-инхибитор. По същия начин е имало сходство и по отношение честотата на сериозните инфекции.

Клинична ефикасност и безопасност при възрастни с псориатичен артрит

Ефикасността и безопасността на абатацепт е оценена при две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания (проучвания PsA-I и PsA-II) при възрастни пациенти на възраст на и над 18 години. Пациентите са били с активен PsA (≥ 3 оточни стави и

≥ 3 болезнени стави), въпреки предишна DMARD терапия и са имали псориатична кожна лезия поне 2 cm в диаметър.

При проучване PsA-I, 170 пациенти са получавали плацебо или абатацепт интравенозно на ден 1, 15, 29 и след това на всеки 28 дни при двойносляпо приложение за 24 седмици, последвано от отворено приложение на абатацепт 10 mg/kg интравенозно на всеки 28 дни. Пациентите са рандомизирани на плацебо или абатацепт 3 mg/kg, 10 mg/kg, или две дози от 30 mg/kg, последвани от 10 mg/kg, без изход за 24 седмици, последвано от отворено приложение на абатацепт 10 mg/kg интравенозно на месец всеки месец. По време на изпитването се допуска пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози

метотрексат, ниски дози кортикостероиди (еквивалентни на ≤ 10 mg преднизон) и/или НСПВС.

При проучване PsA-II, 424 пациенти са рандомизирани1:1 да получават двойносляпо, ежеседмично подкожно плацебо или абатацепт 125 mg, без натоварваща доза за 24 седмици, последвано от отворено подкожно приложение на абатацепт 125 mg седмично. По време на изпитването се допуска пациентите да получават като съпътстващо лечение установени дози метотрексат, сулфасалазин, лефлуномид, хидроксихлороквин, ниски дози кортикостероиди (еквивалентни на ≤ 10 mg преднизон) и/или НСПВС. Пациентите, които не са имали подобрение поне 20% от изходното ниво в броя на техните оточни и чувствителни стави до седмица 16, са прехвърлени на отворено подкожно приложение на абатацепт 125 mg седмично.

Първичната крайна точка за PsA-I и за PsA-II е процентът пациенти, получили ACR 20 отговор на седмица 24 (ден 169).

Клиничен отговор

Признаци и симптоми

Процентът от пациентите, получили ACR 20, 50 или 70 отговори с препоръчителната доза абатацепт в проучвания PsA-I (10 mg/kg интравенозно) и PsA-II (125 mg подкожно), са представени по-долу в таблица 8.

Таблица 8: Процент пациенти с отговори по ACR на седмица 24 в проучвания PsA-I и PsA-II

* p < 0.05 спрямо плацебо, не са оценявани p стойности за ACR 50 и ACR 70.

а 37% от пациентите са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

б 61% от пациентите са с предишна терапия с TNF-инхибитор.

в Пациенти, които са имали по-малко от 20% подобрение в броя на чувствителни и оточни стави на седмица 16, достигат критерий за изход и се считат за пациенти без отговор.

Значително по-голям процент пациенти са получили ACR 20 отговор след терапия с абатацепт 10 mg/kg интравенозно в PsA-I или 125 mg подкожно в PsA-II в сравнение с плацебо на седмица 24 в общата популация на проучването. Повече ACR 20 отговори са наблюдавани с абатацепт спрямо плацебо, независимо от наличието на предходна терапия с TNF-инхибитор в двете проучвания. В по-малкото проучване PsA-I, ACR 20 отговорите с абатацепт 10 mg/kg интравенозно спрямо плацебо, при пациенти, нелекувани досега с TNF-инхибитор, са съответно 55,6% спрямо 20,0%, а при пациенти, които са имали предходна терапия с

TNF-инхибитор са съответно 30,8% спрямо 16,7%. В проучване PsA-II, ACR 20 отговорите с абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо при пациенти, нелекувани досега с

TNF-инхибитор, са съответно 44,0% спрямо 22,2%, (21,9 [8,3, 35,6], изчислена разлика

[95% CI]), а при пациенти които са имали предходна терапия с TNF-инхибитор са съответно 36,4% спрямо 22,3%, (14,0 [3,3, 24,8], изчислена разлика [95% CI]).

Повече ACR 20 отговори се наблюдават в проучване PsA-II с абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо, независимо от съпътстваща небиологична DMARD терапия. ACR 20 отговорите с абатацепт 125 mg подкожно спрямо плацебо, при пациенти, които не са изполвали небиологична DMARD терапия са съответно 27,3% спрямо 12,1%, (15,15 [1,83, 28,47], изчислена разлика [95% CI]), а при пациенти, които са изполвали небиологична DMARD терапия са съответно 44,9% спрямо 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], изчислена разлика [95% CI]).

Клиничните отговори се запазват или се подобряват до една година в проучвания PsA-I и PsA-II.

Структурен отговор

В проучване PsA-II, процентът на пациентите без рентгенографска прогресия (≤ 0 промяна от изходно ниво) в общия PsA-модифициран SHS на рентгеновите снимки на седмица 24 е по-висок с абатацепт 125 mg подкожно (42,7%) отколкото с плацебо (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1] изчислена разлика [95% CI]).

Повлияване на физическата функция

В проучване PsA-I, процентът на пациентите с ≥ 0,30 намаление спрямо изходно ниво в скор HAQ-DI е 45,0% с абатацепт интравенозно спрямо 19,0% с плацебо (26,1 [6,8, 45,5], изчислена разлика [95% CI]) на седмица 24. В проучване PsA-II, процентът пациенти с поне ≥ 0,35 намаление спрямо изходно ниво в скор HAQ-DI е 31,0% с абатацепт спрямо 23,7% с плацебо (7,2 [-1,1, 15,6], изчислена разлика [95% CI]). Подобрение в скор HAQ-DI се запазва или

подобрява до една година при продължаваща терапия с абатацепт и в двете проучвания PsA-I и PsA-II.

Не се наблюдава значима промяна в скор PASI с абатацепт през 24-седмичния, двойносляп период. Пациентите включени в двете PsA проучвания са имали лек до умерен псориазис с медиана на скор PASI 8,6 в PsA-I и 4,5 в PsA-II. В проучване PsA-I, процентът на пациентите достигнали PASI 50 отговор е 28,6% с абатацепт спрямо 14,3% с плацебо (14,3 [-15,3, 43,9], изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали PASI 75 отговор е 14,3% с абатацепт спрямо 4,8% с плацебо (9,5 [-13,0, 32,0], изчислена разлика [95% CI]). В проучване PsA-II, процентът на пациентите достигнали PASI 50 отговоре 26,7% с абатацепт спрямо 19,6% с плацебо (7,3 [-2,2, 16,7], изчислена разлика [95% CI]), а процентът на пациентите достигнали PASI 75 отговор е 16,4% с абатацепт спрямо 10,1% с плацебо (6,4 [-1,3, 14,1], изчислена разлика

[95% CI]).

Педиатрична популация при полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

Включени са деца и юноши с умерен до тежък пЮИА на възраст от 6 до 17 години, с незадоволителен отговор или с непоносимост към най-малко едно DMARD, което може да включва и биологични средства. Безопасността и ефикасността на интравенозен абатацепт са оценени в проучване от три части. Период А е 4-месечен отворен въвеждащ период, с дизайн, целящ да индуцира ACR Pedi 30 отговор. Пациентите, постигнали поне ACR Pedi 30 отговор в края на период А са рандомизирани в двойносляпа фаза на преустановяване (период Б) и са получавали абатацепт или плацебо в продължение на 6 месеца, или до настъпване на пристъп на пЮИА заболяването, както е дефинирано в проучването. Освен ако не са прекратили лечението по причини за безопасност, на всички пациенти, които са завършили или са имали пристъп на заболяването през период Б, или не са показали отговор през период А, е предложено да се включат в период В – отвореното продължение на проучването, което прави оценка на безопасността и ефикасността в дългосрочен план.

През период А всички пациенти са получавали 10 mg/kg абатацепт на 1-и, 15-и, 29-и, 57-и и 85-и ден и са били оценени на 113-ия ден. През период А, 74% от пациентите са приемали

метотрексат (средна доза при включване в проучването 13,2 mg/m²/седмица, като по този начин 26% от пациентите са получавали монотерапия с абатацепт през период А. От 190 пациенти, участващи в проучването, 57 (30%) са били преди това на лечение с TNF-инхибитор.

Пациентите с ACR Pedi 30 отговор в края на период А са рандомизирани в период Б – двойносляпата фаза на преустановяване, за да получават абатацепт или плацебо в продължение на 6 месеца или до настъпване на пристъп на ювенилен идиопатичен артрит.

Пристъпът се определя като:

• ≥ 30% влошаване при поне 3 от 6-те основни променливи на пЮИА

• ≥ 30% подобрение при не повече от 1 от 6-те основни променливи на пЮИА

• ≥ 2 cm (възможно и до 10 cm) влошаване трябва да е било налице, ако е използвана лекарска или родителска глобална оценка (Physician or Parent Global Assessment) за определяне на пристъп.

• Влошаване в ≥ 2 стави трябва да е било налице, ако броят на активните стави или ставите с ограничен обсег на движение е бил използван за определяне на пристъп.

Пациентите, участващи в проучването, са били на средна възраст 12,4 години със средна продължителност на заболяването 4,4 години. Те са имали активно заболяване, с изходен среден брой на активни стави 16 и среден брой на стави със загуба на движение 16, и повишени нива на С-реактивен протеин (CRP) (средно 3,2 mg/dl), и ESRs (средно 32 mm/час). Техните пЮИА подтипове в началото на заболяването са: олигоартикуларен (16%), полиартикуларен (64%; 20% от общия брой са с положителен ревматоиден фактор) и системен (20%).

От 190 включени пациенти, 170 са завършили период А, 65% (123/190) са постигнали ACR Pedi 30 отговор, а 122 са рандомизирани в период Б. Отговорите са сходни при всички подвидове на

проучвания пЮИА и при пациентите със или без употреба на метотрексат. От 133 (70%) пациенти без проведена преди това терапия с TNF-инхибитор, 101 (76%) са постигнали поне ACR Pedi 30 отговор; от 57 пациенти, при които е проведена преди това терапия с

TNF-инхибитор, 22 (39%) са постигнали поне ACR Pedi 30 отговор.

През период Б времето до настъпване на пристъп на заболяването за пациенти, рандомизирани на плацебо, е било значително по-кратко отколкото за рандомизираните на абатацепт (първична крайна точка р = 0,0002; логаритмично преобразуван ренков тест). Значително по-голям брой пациенти на плацебо са получили пристъп през период Б (33/62; 53%) отколкото пациентите, поддържани на абатацепт (12/60; 20%; хи квадрат p < 0,001). Рискът от пристъп на заболяването за пациенти, които продължават лечението с абатацепт, е бил под една трета в сравнение с пациентите на плацебо (оценка на коефициент на риск = 0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

Повечето рандомизирани в период Б пациенти са навлезли в период В (58/60 пациенти на абатацепт от период Б; 59/62 пациенти на плацебо от период Б); както и 36 от 47 пациенти без отговор в период А (n = 153 общо пациенти).

Отговорите в края на период А, в края на период Б и след 5 години експозиция през период В, са обобщени в Таблица 9:

Таблица 9: Процент (%) от пациентите с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с ACR отговор или неактивно заболяване

a 169-и ден Последно проведено наблюдение (LOCF) при пациенти лекувани през период В

b По наблюдение

Участниците в период В на 1 765-и ден са включвали 33 от 58 пациенти, лекувани с абатацепт през период Б, 30 от 59 пациенти на плацебо през период Б и 13 от 36 пациенти без отговор през период А. Медианата на продължителност на лечението с абатацепт през период В е била 1 815 дни (диапазон 57-2 415 дни; близо 61 месеца). Сто и двама (67%) от пациентите са получили най-малко 1 080 дни (~ 36 месеца) лечение с абатацепт през период В. Всички пациенти са имали най-малко 4-месечно предварително, отворено лечение с абатацепт през период А.

Абатацепт при пЮИА пациенти е проучен също с подкожна форма на приложение при деца и юноши с умерен до тежък активен пЮИА на възраст от 2 до 17 години, с незадоволителен отговор или с непоносимост към най-малко едно DMARD, което може да включва и биологични средства. Безопасността и ефикасността на абатацепт в продължаващото SC проучване са в съответствие с резултатите, наблюдавани с абатацепт в IV проучването (вж.

точка 5.1 от КХП на ORENCIA инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка за пълно описание и резултати от проучването).

Ревматоиден артрит при възрастни

След многократна интравенозна инфузия (ден 1, 15, 30 и на всеки 4 седмици, след това), фармакокинетиката на абатацепт при пациенти с ревматоиден артрит показва пропорционално на дозата повишение на C^max и AUC при дози от 2 mg/kg до 10 mg/kg. При 10 mg/kg, средният терминален полуживот е 13,1 дни, вариращ от 8 до 25 дни. Средният обем на разпределение (Vss) е 0,07 l/kg, вариращ от 0,02 до 0,13 l/kg. Системният клирънс е около 0,22 ml/h/kg.

Средните стационарни най-ниски концентрации са около 25 μg/ml, а средните C^max концентрации са около 290 μg/ml. Не е наблюдавано системно кумулиране на абатацепт при продължително многократно лечение с 10 mg/kg през едномесечен интервал, при пациенти с ревматоиден артрит.

Популационните фармакокинетични анализи показват, че е налице склонност към повишаване клирънса на абатацепт с увеличаване на телесното тегло. Възрастта и пола (в случай, че са направени корекции по отношение на телесното тегло) не повлияват клирънса. Не е установено, че метотрексат, НСПВС, кортикостероидите и TNF-инхибиторите, повлияват клирънса на абатацепт. Не са проведени проучвания за оценка на ефектите както на бъбречното, така и на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на абатацепт.

Псориатичен артрит при възрастни

В PsA-I, пациентите са рандомизирани да получават плацебо интравенозно или абатацепт

3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), или две дози по 30 mg/kg последвани от 10 mg/kg (30/10 mg/kg), на ден 1, 15, 29 и след това на всеки 28-и ден. В това проучване, стационарните концентрации на абатацепт са дозозависими. Средно геометричната (CV%) c^min на ден 169 е 7,8 μg/ml (56,3%) за схемите 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) за 10/10 mg/kg и 26,6 μg/ml (39,0%) за 30/10 mg/kg.

В проучване PsA-II, след ежеседмично подкожно приложение на абатацепт 125 mg, стационарно състояние на абатацепт се достига на ден 57 със средно геометрична (CV%) c^min, варираща от 22,3 (54,2%) до 25,6 (47,7%) μg/ml съответно на ден 57 до 169.

В съответствие с резултатите, наблюдавани по-рано при пациентите с RA, популационните фармакокинетични анализи на абатацепт при пациенти с PsA показват тенденция към по-висок клирънс (l/h) на абатацепт с повишаване на телесното тегло.

Педиатрична популация

Популационният фармакокинетичен анализ на серумните концентрации на абатацепт при пациенти с пЮИА на възраст от 6 до 17 години, след интравенозно приложение на абатацепт 10 mg/kg показва, че клирънсът на абатацепт, когато се коригира спрямо изходното телесно тегло, е по-висок при пациенти с пЮИА (0,4 ml/час/kg за дете с тегло 40 kg) спрямо възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Обикновено показателите за обем на разпределение и елиминационен полуживот са съответно 0,12 l/kg и 11,4 дни за дете с тегло 40 kg. В резултат от по-високия коригиран спрямо телесно тегло клирънс и обем на разпределение при пациенти с пЮИА, прогнозираната и наблюдаваната системни експозиции на абатацепт са били по-ниски от тези при възрастните, така че наблюдаваните средни пикови и най-ниски концентрации са били 204 (66 до 595) μg/ml и 10,6 (0,15 дo 44,2) μg/ml съответно, при пациенти с тегло под

40 kg, и 229 (58 дo 700) μg/ml и 13,1 (0,34 дo 44,6) μg/ml съответно при пациенти с тегло 40 kg и повече.

Малтоза

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Натриев хлорид

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. ORENCIA не трябва да се влива едновременно с други лекарства през един и същи интравенозен път.

ORENCIA НЕ трябва да се прилага със спринцовки, които съдържат силикон (вж. точка 6.6).

Неотворен флакон

3 години

След реконституиране

Химична и физична стабилност при употреба са установени за 24 часа при 2 °C - 8 °C. От микробиологична гледна точка, приготвеният разтвор трябва да бъде разреден веднага.

След разреждане

Когато приготвеният разтвор бъде разреден веднага, химична и физична стабилност при употреба са установени за 24 часа при 2 °C - 8 °C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да бъде използван веднага.

Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C).

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържаие на опаковката

Флакон (15 ml стъкло тип 1) със запушалка (халобутилова гума) и отчупваща се обкатка (алуминий).

Опаковка, съдържаща 1 флакон и 1 несъдържаща силикон спринцовка (полиетилен), и групови опаковки, съдържащи 2 или 3 флакона и 2 или 3 несъдържащи силикон спринцовки (2 или

3 опаковки от 1).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Разтварянето и разреждането трябва да бъдат извършени съгласно принципите на добрата практика, особено по отношение на асептиката.

Разтваряне

1. Определете дозата и необходимия брой флакони ORENCIA (вж. точка 4.2).

2. При асептични условия, разтворете всеки флакон с 10 ml вода за инжекции, като използвате предоставената с всеки флакон спринцовка, която не съдържа силикон (вж. точка 6.2) и игла с размер 18-21 G.

   • Махнете отчупващата се капачка от флакона и почистете горната му част с напоен със спирт тампон.

   • Вкарайте иглата на спринцовката във флакона през центъра на гумената запушалка и насочете струята от водата за инжекции към стъклената стена на флакона.

   • Не използвайте флакона, ако няма вакуум.

   • След като инжектирате 10 ml вода за инжекции във флакона, отстранете спринцовката и иглата.

   • За да сведете до минимум образуването на пяна в разтвора на ORENCIA, флакона трябва да се върти с леки спираловидни движения до пълното разтваряне на съдържимото. Не разклащайте. Не извършвайте продължително или енергично разтръскване.

   • След пълното разтваряне на праха, флаконът трябва да бъде пробит с игла, за да изчезнат всички налични мехурчета.

   • След разтваряне, разтворът трябва да бъде бистър и безцветен до бледожълт. Не използвайте разтвора при наличието на непрозрачни частици, промяна в цвета или наличието на други чужди частици.

     Разреждане

3. Веднага след разтварянето, разредете концентрата до получаването на 100 ml, с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

   • От 100 ml инфузионен сак или бутилка, изтеглете такъв обем от инжекционния разтвор на 0,9% натриев хлорид, какъвто обем сте използвали за разтваряне на флаконите ORENCIA.

   • Бавно добавете приготвения разтвор ORENCIA от всеки флакон към инфузионния сак или бутилка, като използвате същата предоставена с всеки флакон спринцовка, която не съдържа силикон.

   • Внимателно смесете. Крайната концентрация на абатацепт в инфузионния сак или бутилка ще зависи от количеството добавено активно вещество, но не трябва да надвишава 10 mg/ml.

   • Неизползваното количество от флаконите трябва да бъде веднага изхвърлено в съответствие с местните изисквания.

4. След разтварянето и разреждането при асептични условя, инфузионният разтвор ORENCIA трябва да се използва веднага или в рамките на 24 часа, ако е съхраняван в хладилник от 2 °C до 8 °C. Преди прилагане разтворът ORENCIA трябва да бъде огледан за видими частици или промяна в цвета. Изхвърлете разтвора при наличието на каквито и да е видими частици или промяна в цвета.

   • Не съхранявайте за повторна употреба никакво количество неизползван инфузионен разтвор.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.