Заедно с вентилаторна поддръжка и други подходящи активни субстанции, INOmax е показан:

• за лечение на новородени деца след 34 гестационни седмици с хипоксична респираторна недостатъчност, свързана с клинични или ехокардиографски данни за пулмонална хипертония, за да се подобри оксигенирането и да се намали нуждата от екстракорпорално мембранно оксигениране.

• като част от лечението на пери и пост-оперативна пулмонална хипертония при възрастни и новородени бебета, малки деца, деца и юноши, възраст от 0 – 17 години, в резултат от сърдечни операции, с цел селективно намаляване на пулмо-артериалното налягане и подобряване на функцията и оксигенирането на дясната камера.

Персистираща пулмонална хипертония у новороденото

Предписването на азотен оксид трябва да се наблюдава от лекар, който е опитен в неонаталните интензивни грижи. То трябва да се ограничава само до онези неонатални звена, които са получили адекватно обучение по използване на система за прилагане на азотен оксид. INOmax трябва да се прилага единствено в съответствие с предписанията на неонатолог.

INOmax трябва да се използва при вентилирани новородени бебета, които изискват поддръжка повече от 24 часа. INOmax трябва да се използва само след като респираторната поддръжка е била оптимизирана. Това включва оптимизиране на дихателния обем/налягане и включване на допълнително алвеоларно пространство (сърфактант, високочестотна вентилация и позитивно крайно ескпираторно налягане).

Пулмонална хипертония в резултат от сърдечна операция

Предписването на азотен оксид трябва да се ръководи от лекар с опит в кардиоторакалната анестезия и интензивни грижи. Предписването трябва да бъде ограничено до тези кардиоторакални отделения, които са получили адекватно обучение в използването на система за доставка на азотен оксид. INOmax трябва да се дава само по предписание на анестезиолог или лекар интензивни грижи.

Дозировка

Персистираща пулмонална хипертония у новороденото (ППХН)

Максималната препоръчвана доза INOmax е 20 ppm и тя не бива да се надвишава. В основните клинични изпитания началната доза е 20 ppm. Започвайки колкото е възможно по-рано и в рамките на 4 до 24 часа от терапията, дозата трябва да се намали до 5 ppm, стига артериалната оксигенация да е адекватна при тази по-ниска доза. Терапията с инхалацията на азотен оксид трябва да се поддържа на доза от 5 ppm, докато не настъпи подобрение в оксигенацията на новороденото, така че FiO² (фракция на кислорода при вдишване) да е по-малка от 0,60.

Терапията може да се поддържа до 96 часа или докато подлежащата кислородна десатурация е отстранена и терапията с INOmax на новороденото може да бъде спряна. Продължителността на терапията варира, но обикновено е по-малка от четири дни. В случаите, когато новороденото не реагира на инхалирания азотен оксид, вж. точка 4.4.

Прекратяване на терапията

Опити да се прекрати INOmax терапията трябва да се правят, след като вентилаторната поддръжка е значително намалена или след 96 часа терапия. Когато се вземе решение за прекратяване на терапия с инхалиране на азотен оксид, дозата трябва да се намали до 1 ppm в продължение на 30 минути до един час. Ако няма промяна в оксигенацията по време на прилагането на INOmax при 1 ppm, FiO² трябва да се увеличи с 10%, INOmax да се спре, а новороденото – да се следи внимателно за признаци на хипоксемия. Ако оксигенацията падне

>20%, INOmax терапията трябва да се възобнови при 5 ppm и прекратяването й трябва да се обмисли отново след 12 до 24 часа. Новородени, при които терапията с INOmax не може да се спре до 4-тия ден, трябва да бъдат внимателно изследвани за други заболявания.

Пулмонална хипертония в резултат от сърдечна операция

INOmax следва да се използва само след като консервативното лечение е било оптимизирано. В клинични проучвания INOmax се дава като допълнение към други стандартни режими на лечение в пери-оперативни условия, включително инотропни и вазоактивни лекарствени продукти. INOmax трябва да се прилага под строго наблюдение на хемодинамиката и оксигенацията.

Новородени бебета, бебета и малки деца, деца и юноши, възраст от 0 до 17 години Първоначалната доза на вдишвания азотен оксид е 10 ppm (части на милион) инхалиран газ. Дозата може да се увеличи до 20 ppm ако по-ниската доза не е довела до желаните клинични резултати. Най-ниската ефективна доза трябва да бъде приложена и да бъде намалявана постепенно до 5 ppm, при условие, че пулмо-артериалното налягане и системната артериална оксигенация останат адекватни при тази по-ниска доза.

Клиничните данни в подкрепа на препоръчителната доза за възрастта от 12 до 17 години са ограничени.

Възрастни

Първоначалната доза на вдишвания азотен оксид е 20 ppm (части на милион) инхалиран газ. Дозата може да се увеличи до 40 ppm ако по-ниската доза не доведе до желаните клинични резултати. Най-ниската ефективна доза трябва да бъде приложена и да бъде намалявана

постепенно до 5 ppm, при условие, че пулмо-артериалното налягане и системната артериална оксигенация останат адекватни при тази по-ниска доза.

Ефектът от азотния оксид е бърз, намаляване на пулмо-артериалното налягане и подобрена оксигенация се забелязва в рамките на 5 – 20 минути. В случай на недостатъчно добър отговор, дозата може да бъде титрирана след минимум 10 минути.

Трябва да се обмисли прекратяване на терапията, ако няма очевиден благоприятен ефект след 30-минутен опит.

Терапията може да бъде започната по всяко време в пери-оперативния курс, за да намали пулмонарното налягане. В клиничните проучвания терапията често започва преди отделянето от кардиопулмонарен байпас. Вдишвания АО се дава за периоди до 7 дни в пери-оперативни условия, но най-често периода на лечението е от 24 до 48 часа.

Прекратяване на терапията

Опити да се прекрати приема на INOmax следва да започнат веднага, щом хемодинамиката е стабилизирана в резултат на изключване от вентилатор и инотропна поддръжка. Спирането на терапията с вдишване на азотен оксид следва да се направи стъпка по стъпка. Дозата трябва да бъде намалявана постепенно до 1pm в рамките на 30 минути, като през това време се наблюдават внимателно системното и централно налягане, и едва тогава да бъде спряна изцяло. Когато пациентът е стабилен при прием на ниски дози INOmax, опити за спиране трябва да се правят най-малко на всеки 12 часа.

Твърде бързото спиране на вдишвания азотен оксид носи риск от т. нар. рикошетно повишаване на пулмо-артериалното налягане с последваща циркулационна нестабилност.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на INOmax при недоносени деца под 34 гестационни седмици все още не е установена. Наличните към момента данни са описани в точка 5.1 но не могат да се правят препоръки или дозировки.

Начин на приложение

За ендотрахеопулмонална употреба.

Азотният оксид се доставя на пациента чрез механично вентилиране след разреждане с кислород/въздух, използвайки одобрена (CE-обозначена) система за приложение на азотен оксид. Преди започване на терапията, по време на подготовката се уверете, че настройките на устройството са в съответствие с газовата концентрация в цилиндъра.

Системата за приложение трябва да осигурява непрекъсната инхалационна концентрация на INOmax независимо от вентилатора. С неонатален вентилатор за непрекъснат поток това може да се постигне, като се влива слаб поток от INOmax в инспирационния край на вентилаторната верига. Неонаталната вентилация с интервално вливане може да води до пикове на концентрацията на азотен оксид. Системата за прилагане на азотен оксид с прекъснат поток трябва да е адекватна, за да се избегнат пиковете в концентрацията на азотния оксид.

Инспирираната концентрация на INOmax трябва да се мери непрекъснато в инспирационния край на веригата близо до пациента. Концентрацията на азотния оксид (NO²) и FiO² също трябва да се мерят на същото място с калибрирана и одобрена (CE-обозначена) мониторингова апаратура. За безопасност на пациента трябва да се включат подходящите предупредителни сигнали за INOmax (± 2 ppm от предписаната доза), NO² (1 ppm) и FiO² (± 0.05). Налягането на газовата бутилка с INOmax трябва да се вижда, за да може бутилката да се смени навреме, без

непреднамерена загуба на терапия и е необходимо да има резервни газови бутилки за навременна смяна. Терапията с INOmax трябва да може да се осигурява чрез ръчна вентилация, например сукция, транспортиране на пациента и реанимация.

В случай на отказ на системата или спиране на тока, трябва да има резервен генератор и система за прилагане на азотен оксид. Електрозахранването на мониториращата апаратура трябва да е независимо от това на устройството за приложение.

Горната граница на експозиция (средна експозиция) на азотен оксид за персонала, дефинирана от трудовото законодателство в повечето страни, е 25 ppm за 8 часа (30 mg/m³) и съответната граница за NO² е 2–3 ppm (4–6 mg/m³).

Обучение за приложение на терапията

Ключовите елементи, които трябва да се включат в обучението на болничния персонал, са следните:

Правилно инсталиране и свързване

• Свързване с газовата бутилка и с вентилаторната дихателна верига за пациента.

  Действие

• Процедура за проверка преди употреба (поредица от стъпки, изисквани непосредствено преди включването за всеки пациент, за да се гарантира, че системата работи безотказно и че е изчистена от NO²).

• Нагласяване на апаратурата за правилната концентрация на азотен оксид, която трябва да се прилага.

• Нагласяване на мониторите за NO, NO² и O² за предупреждаване за достигане на горни и долни граници.

• Използване на ръчна резервна система за подаване.

• Процедури за правилна смяна на газовите бутилки и изчистване на системата.

• Отстраняване на причините за включените предупредителни сигнали.

• Калибриране на мониторите за NO, NO² и O².

• Месечни процедури за проверка на действието на системата.

Следене на образуването на метхемоглобин (MetHb)

Известно е, че новородените и децата имат намалена MetHb редуктазна активност в сравнение с възрастните. Нивото на метхемоглобина трябва да се измерва в продължение на един час след започването на терапията с INOmax, чрез анализатор, който надеждно може да разграничи феталния хемоглобин и метхемоглобин. Ако е > 2,5%, дозата INOmax трябва да се намали и може да се обмисли приложението на редуциращи медицински продукти като метиленово синьо. Макар, че е необичайно нивото на метхемоглобина да се увеличи значително, ако първоначалното ниво е ниско, благоразумно е измерването на метхемоглобина да се повтаря всеки ден или на два дни.

При възрастни, подложени на сърдечна операция, нивото на метхемоглобина трябва да се изследва до 1 час от започване на INOmax терапията. Ако фракцията на метхемоглобина се покачи до ниво, което може да попречи на адекватното доставяне на кислород, дозата на INOmax следва да се намали и може да се обмисли прилагането на редуциращи медицински продукти като метиленово синьо.

Следене на образуването на азотен диоксид(NO²)

Непосредствено преди инхалацията на всеки пациент трябва да се приложат необходимите процедури за изчистване на системата от NO². Концентрацията на NO² трябва да се поддържа колкото е възможно по-ниска и винаги под 0,5 ppm. Ако NO² е над 0,5 ppm, системата за прилагане трябва да се оцени за дефекти, анализаторът на NO² трябва да се калибрира наново и

ако е възможно, INOmax и/или FiO² – да се намалят. Ако настъпи неочаквана промяна на концентрацията на INOmax, системата за приложение трябва да се оцени за дефект, а анализаторът – да се калибрира наново.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, посочени в точка 6.1.

Новородени, за които е известно, че са зависими от дясно-ляв или ляво-десен шънт на кръвта.

Неадекватен отговор

Ако се прецени, че клиничният отговор е неадекватен от четири до шест часа след започването на терапията с INOmax, трябва да се обмисли следното:

За пациенти, които са препратени в друга болница, за предотвратяване на влошаването на тяхното състояние заради рязко спиране на INOmax, трябва да се гарантира наличието на азотен оксид по време на транспортирането. При непрекъснато влошаване или липса на подобрение, дефинирани по критерии, основани на конкретните обстоятелства, трябва да се обмисли реанимация, например екстра корпорална мембранна оксигенация (EКMO), където е достъпна.

Специални популации пациенти

В клиничните изпитвания не е демонстрирана ефикасност на използването на инхалиран азотен оксид при пациенти с вродена диафрагмална херния.

Лечението с инхалиран азотен оксид може да утежни сърдечната недостатъчност в ситуация на ляво-десен шънт. Това се дължи на нежелана пулмонална вазодилация, причинена от вдишания азотен оксид, водеща до допълнително увеличаване на вече съществуващата пулмонална хиперперфузия, като по този начин потенциално засилва хиподебитна сърдечна недостатъчност и застойна сърдечна недостатъчност. Затова се препоръчва преди приложението на азотен оксид да се извърши катетеризация на пулмоналната артерия или ехокардиографско изследване на централната хемодинамика. Азотен оксид за инхалации трябва да се използва предпазливо при пациенти с комплексен сърдечен проблем, където високото налягане в белодробната артерия е важно за поддържането на циркулацията.

Азотния оксид за инхалиране трябва да се използва предпазливо и при пациенти с увредена ляво-камерна функция и завишени изходни нива на пулмокапилярното налягане (PCWP), тъй като при тях съществува риск да развият сърдечна недостатъчност (например белодробен оток).

Прекратяване на терапията:

Прилагането на INOmax не бива да се прекратява изведнъж, тъй като може да доведе до увеличаване на пулмонарното артериално налягане (PAP) и/или влошаване на оксигенацията на кръвта (PaO²). Влошаването на оксигенацията и повишаването на PAP могат да се появят и при новородени без видим отговор на INOmax. Спирането на вдишвания азотен оксид трябва да се осъществи предпазливо. За пациенти, транспортирани в други лечебни заведения за допълнително лечение, които трябва да продължат инхалирането с азотен оксид, трябва да се осигури непрекъснат приток на инхалиран азотен оксид по време на транспортирането. Лекарят трябва да има на разположение до леглото резервна система за осигуряване на азотен оксид.

Образуване на метхемоглобин

Голяма част от азотния оксид за инхалиране се абсорбира системно. Крайните медицински продукти на азотния оксид, които навлизат в системната циркулация са предимно

метхемоглобин и нитрат. Концентрациите на метхемоглобин в кръвта трябва да се следят (виж точка 4.2.).

Образуване на NO²

NO² се образува бързо в газови микстури, съдържащи азотен оксид и кислород, като по този начин азотния оксид може да причини възпаление и увреждане на дихателните пътища. Дозата на азотен оксид следва да се намали, ако концентрацията на азотен диоксид надвиши 0.5 ppm.

Ефект върху тромбоцитите

Животински модели показват, че азотният оксид може да взаимодейства с хемостазата, водейки до удължено кървене. Данните при хора в зряла възраст са противоречиви и няма увеличение на усложненията с кървене в рандомизирани контролирани изпитвания при новородени на или близо до термина с хипоксична респираторна недостатъчност.

Редовното мониториране на хемостазата и измерване на времето на кървене се препоръчва по време на прилагане на INOmax за повече от 24 часа на пациенти с функционални или количествени аномалии в тромбоцитите, нисък коагулационен фактор или получаващи лечение с антикоагуланти.

Белодробна венооклузивна болест

Има съобщения за случаи на животозастрашаващ белодробен оток, свързан с употребата на азотен оксид при пациенти с белодробна венооклузивна болест. При поява на признаци на белодробен оток след приложение на азотен оксид при пациенти с белодробна хипертония, трябва внимателно да се прецени дали не се касае за венооклузивна болест. Ако диагнозата се потвърди, лечението трябва да бъде прекратено.

Не са провеждани изпитвания за взаимодействия.

Клинично значимо взаимодействие с други медицински продукти, използвани при лечението на хипоксична респираторна недостатъчност, не може да се изключи въз основа на съществуващите данни. Възможно е да има адитивен ефект на INOmax за риска от развитие на метхемоглобинемия с донорни субстанции на азотен оксид, включително натриев нитропрусид и нитроглицерин. INOmax е прилаган безопасно едновременно с толазолин, допамин, добутамин, стероиди, сърфактант и високочестотна вентилация.

Комбинираната употреба с други вазодилататори (например силденафил) не е проучена обстойно. Наличните данни предполагат адитивни ефекти върху централното кръвообръщение, белодробно артериалното налягане и работата на дясната камера. Комбинирането на инхалирания азотен оксид с други вазодилататори, действащи по системите cGMP или cAMP трябва да се прави предпазливо.

Съществува увеличен риск от образуване на метхемоглобин, ако заедно с азотния оксид се прилагат вещества с известна тенденция да увеличават концентрациите на метхемоглобина (например алкилнитрати и сулфонамиди). Следователно вещества, за които се знае, че предизвикват увеличение на нивата на метхемоглобина, трябва да се използват предпазливо по време на терапията с инхалиран азотен оксид. Прилокаинът, независимо дали се прилага перорално, парентерално или локално, може да причинява метхемоглобинемия. Трябва да се внимава, когато INOmax се прилага едновременно с медицински продукти, съдържащи прилокаин.

В присъствието на кислород азотният оксид бързо се окислява до производни, които са токсични за бронхиалния епител и алвеоло-капилярната мембрана. Азотният диоксид (NO²) е веществото, което основно се образува и може да причини възпаление и увреждане на дихателните пътища. Има данни и от животни, предполагащи завишена податливост на

инфекции на дихателните пътища при експозиция на ниски нива на NO². По време на лечението с азотен оксид концентрацията на NO² трябва да е < 0.5 ppm в обхвата на дозата азотен оксид < 20 ppm. Ако в някакъв момент концентрацията на NO² надвиши 1 ppm, дозата азотен оксид трябва незабавно да се намали. Вж. точка 4.2 за информация за проследяването за NO².

Няма адекватни данни от използването на азотен оксид при бременни жени. Потенциалният риск за хората е неизвестен.

Не е известно дали азотният оксид се отделя в кърмата.

INOmax не трябва да се използва по време на бременност или кърмене.

Няма проведени изследвания относно фертилитета.

Не е приложимо.

Резюме на профила на безопасност

Внезапното спиране на прилагането на азотен оксид за инхалиране може да причини ребаунд реакция; намалена оксигенация и увеличено централно налягане и последващо намаляване на системното кръвно налягане. Ребаунд реакцията е най-често срещания страничен ефект при клиничната употреба на INOmax. Ребаунд може да се наблюдава както в ранен, така и в късен етап от терапията.

В едно клинично изпитание (NINOS) експерименталните групи са сходни по отношение на появата и тежестта на интракраниален кръвоизлив, кръвоизлив от четвърта степен, перивентрикуларна левкомалация, мозъчен инсулт, гърчове, налагащи терапия с антиконвулсанти, белодробен или стомашно-чревен кръвоизлив.

Табличен списък на нежеланите реакции

Таблицата по-долу представя нежелани реакции (НЛР), които са докладвани при използването на INOmax или от изпитванието GINGRI на 212 новородени или от постмаркетинговия опит при новородени (<1-месечна възраст). При показаните категории честота се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

а: Установени от клиничното изпитване б: Установени от постмаркетингов опит

в: Установени от постмаркетингов опит, получени от медицински персонал след случайна експозиция. г.Данни от постмаркетингово проследяване на безопасността, ефекти свързани с внезапно спиране на лекарствения продукт и/или проблеми с доставящата система. След внезапно спиране на терапията с инхалиран азотен оксид са описани бързи ребаунд-реакции, например засилена пулмонална вазоконстрикция и хипоксия, водещи до внезапен сърдечно-съдов колапс.

Описание на отделни нежелани реакции

Терапията с инхалиран азотен оксид може да причини повишаване на метхемоглобина.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. То позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V

Предозирането на INOmax ще се прояви в повишаване на метхемоглобина и NO². Повишеният NO² може да причини акутно белодробно увреждане. Засилването на метхемоглобинемията намалява възможността за пренос на кислород в кръвообращението. В клиничните изпитвания нива на NO² над 3 ppm или нива на метхемоглобина над 7% се третират чрез намаляване на дозата или прекратяване на прилагането на INOmax.

Метхемоглобинемия, която не отзвучава след намаляване или прекратяване на терапията, може да се третира с интравенозен витамин C, интравенозно метиленово синьо или преливане на кръв в зависимост от клиничната ситуация.