Alodagra 100 mg tablets (hospital pack)

Алодагра 100 mg таблетки е показана при възрастни, деца и юноши:

Възрастни

• Всички форми на хиперурикемия, които не се контролират с диета, включително вторична хиперурикемия от различен произход и клинични усложнения на хиперурикемични състояния, предимно клинично изявена подагра и уратна нефропатия, както и за разтваряне и профилактика на уратна калкулоза.

• Лечение на рецидив на смесени калциевооксалатни бъбречни камъни при придружаваща хиперурикемия в случаите, когато течностите, диетичния режим и други подобни мерки са неефикасни.

Деца и юноши

• Вторична хиперурикемия от различен произход

• Уратна нефропатия по време на лечение на левкемия

• Наследствен ензимен дефицит, синдром на Lesch-Nyhan (частичен или тотален дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза).

За перорално приложение.

Възрастни

При леки състояния 2-10 mg/kg телесно тегло дневно или 100 - 200 mg дневно, 300 - 600 mg дневно при умерено тежки състояния, или 700 - 900 mg дневно при тежки състояния. С цел да се намали риска от нежелани реакции, лечението с алопуринол трябва да започне с ниска доза, например 100 mg дневно и същата да се повишава, само ако понижаването на серумните урати е в незадоволителна степен. При увредена бъбречна функция е необходима допълнителна предпазливост (вж. Препоръки за дозиране при бъбречни заболявания).

Педиатрична популация(до 15-годишна възраст)

10-20 mg/kg телесно тегло дневно до максимална доза от 400 mg дневно, разделена в три приема.

Употребата при деца е показана в редки случаи, освен при злокачествени заболявания, особено левкемия и някои ензимни нарушения, например синдром на Lesch-Nyhan.

Старческа възраст

Няма специфични препоръки за дозиране; да се използва най-ниската дозировка, която води до задоволително понижаване на уратите. Направете справка с Препоръки за дозиране при бъбречни заболявания (освен това вж. точка 4.4).

Препоръки за дозиране при пациенти с увредена бъбречна функция

Алопуринол и неговите метаболити се екскретират през бъбреците; увреждането на бъбречната функция може да доведе до ретенция на лекарството и/или неговите метаболити. В резултат на това плазмените полуживоти може да са удължени. Като ориентир за адаптиране на дозата при налично бъбречно заболяване, може да се използва следната таблица:

Креатининов клирънс

>20 ml/min

10-20 ml/min

<10 ml/min

Дозировка

нормална доза

100 200 mg дневно

100 mg дневно или на по-големи интервали от време

При наличие на увредена бъбречна функция, започване на лечение с максимална доза от 100 mg дневно трябва да бъде внимателно обмислено, а повишаване на дозата следва да се извърши, само ако степента на отговор в серума и/или урината е незадоволителна. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, препоръчително е лечението да бъде започнато с доза по-ниска от 100 mg дневно или да се използва еднократна доза от 100 mg на интервали по- дълги от един ден.

Ако мониториране на плазмените концентрации на оксипуринол е възможно, дозата трябва да бъде регулирана, така че плазменото ниво на оксипуринол да се поддържа под 100 micromol/1 (15,2 microgram/ml).

Препоръки за дозиране при пациенти на хемодиализа

Алопуринол и неговите метаболити се отстраняват по време на хемодиализа. Ако се налага диализа два до три пъти седмично, трябва да се обмисли алтернативна дозова схема от 300- 400 mg алопуринол, прилаган веднага след всяка диализа, без междинни дози.

Препоръки за дозиране при пациенти с увредена чернодробна функция

При пациенти с увредена чернодробна функция трябва да се използват по-ниски дози. В началните етапи от лечението се препоръчва редовно проследяване на показателите на чернодробната функция.

Лечение на състояния с висок кръговрат на пикочна киселина, напр. неоплазия, синдром наLesch-Nyhan

Препоръчително е да се корйгира съществуваща хиперурикемия и/или хиперурикозурия с алопуринол преди започване на цитостатична терапия. От значение е да се осигури адекватна хидратация с цел поддържане на оптимална диуреза и да се опита алкализация на урината с оглед повишаване разтворимостта на уратите в урината/пикочната киселина. Дозата на алопуринол трябва да бъде в по-ниския дозов интервал.

Ако бъбречната функция е компрометирана от наличие на уратна нефропатия или друга патология, да се спазват указанията дадени в Препоръки за дозиране при бъбречни заболявания.

Тези правила може да намалят риска от отлагане на ксантин или оксипуринол, което усложнява клиничното състояние (вж. точки 4.5 и 4.8).

Препоръка за мониториране: Дозировката трябва да се адаптира чрез мониториране на серумните концентрации на пикочната киселина и нивото на уратите/пикочната киселина в урината на подходящи интервали.

Алопуринол може да се приема през устата веднъж дневно. За по-добра стомашно-чревна поносимост трябва да се приема след хранене. Ако дневната доза превишава 300 mg и са налице данни за стомашно-чревен дискомфорт, може да се приема на няколко отделни дози през деня.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Остър пристъп на подагра: Лечение с алопуринол не трябва да се започва до пълното изчезване на симптомите на подагрозния пристъп, тъй като това може да провокира появата на нов пристъп.

В началните етапи от лечението с алопуринол както и при останалите урикозурични продукти, може да се провокира появата на пристъп от подагрозен артрит. Затова се препоръчва профилактичното приложение на подходящи противовъзпалителни продукти или колхицин в продължение най-малко на един месец. За подробности относно дозировката, предупрежденията и предпазните мерки, направете справка с литературата.

При поява на пристъп при пациенти на лечение с алопуринол, терапията трябва да продължи в същата дозировка, а пристъпа да се лекува с подходящи противовъзпалителни продукти.

Алопуринол не трябва да се предписва на пациенти, лекувани с азатиоприн или 6- меркаптопурин, освен ако дозата на тези лекарства не е намалена до една четвърт от първоначално предписаната доза (вж. точка 4,5).

Чернодробно или бъбречно увреждане: При пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция трябва да се използват по-ниски дози (вж. точка 4.2). Пациентите, които получават лечение за хипертония или сърдечна недостатъчност, напр. с диуретици или АСЕ инхибитори, може да получат някакво съпътстващо увреждане на бъбречната функция, поради което алопуринол трябва да се използва предпазливо в тази група.

Безсимптомната хиперурикемия сама по себе си не е показание за употреба на алопуринол. Това състояние може да бъде коригирано с употребата на течности, промяна в диетата и лечение на основното заболяване.

Отлагане на ксантин: При състояния, при които образуването на урати е силно повишено (напр, малигнени заболявания и тяхното лечение, синдром на Lesch-Nyhan), абсолютната концентрация на ксантин в урината би могла в редки случаи да се повиши до такава степен, че да създаде условия за отлагането му в пикочните пътища. Този риск може да бъде намалсн чрез адекватна хидратация, за да се постигне оптимално разреждане на урината.

Влияние върху уратните бъбречни камъни: Адекватната терапия с алопуринол ще доведе до разтваряне на големи уратни камъни в бъбречните легенчета, с малка вероятност за засядане в уретерите.

По време на лечението на подагрозна нефропатия и уратна калкулоза, 24-часовата диуреза трябва да бъде не по-малко от 2 литра, a pH на урината да се поддържа в диапазона от 6,4 - 6,8.

Синдром на свръхчувствителност, синдром на Стивън-Джонсън(SJS)и токсична епидермална некролиза(TEN): Реакциите на свръхчувствителност към алопуринол може да се проявят по много различни начини, включващи макулопапулозен екзантем, синдром на свръхчувствителност (известен още като DRESS) и синдром на Стивън-Джонсън (SJS)/токсичност епидермална некролиза (TEN). Тези реакции са клинични диагнози и основание за вземане на решения са техните клинични прояви. При поява на такива реакции по което и да е време от лечението, е необходимо незабавно спиране употребата на алопуринол. Лечението не трябва да се продължава при пациенти със синдром на свръхчувствителност и SJS/TEH. За преодоляване на кожните реакции на свръхчувствителност може да е от полза прилагане на кортикостероиди (вж. точка 4.8 - нарушения на имунната система и нарушения на кожата и подкожната тъкан).

Хронично бъбречно увреждане

Хроничното бъбречно увреждане и съпътстващата употреба на диуретици, особено тиазидни диуретици, могат да повишат риска от развитие на реакции на свръхчувствителност, включително синдром на Стивън-Джонсън (818)/токсична епидермална некролиза (TEN), свързани с алопуринол. Изисква се допълнително наблюдение за признаци на синдром на свръхчувствителност или синдром на Стивън-Джонсън (548)/токсична епидермална некролиза (TEN) и пациентът трябва да бъде информиран за нуждата от спиране незабавно на лечението и за постоянно при първата поява на симптоми (вж. Точка 4.8).

HLA-B*5801алел: Установено е че алелът HLA-B*5801 се свързва с риск от развитие на свързан с алопуринол синдром на свръхчувствителност и SJS/ТЕН. Честотата на HLA-B*5801 алела варира в широки граници между отделните етнически групи: до 20% в популацията от китайски произход, 8-15% при тайландци, около 12% в корейската популация и 1-2% сред хората с японски или европейски произход.

Трябва да се обмисли скрининг за HLA-B*5801 преди започване на лечение с алопуринол при пациентски подгрупи, за които е известен висок процент на този алел. Наличието на хронично бъбречно заболяване може да увеличи допълнително риска при тези пациенти. В случай, че няма генотипиране за HLA-B*5801 при пациенти китайци от етническа група хан или такива с тайландски или корейски произход, преди започване на лечението ползите трябва да се преценят внимателно и да се счита, че те надвишават възможния висок риск. Използването на генотипиране при други пациентски популации не е установено.

Ако е известно че пациентът е носител на HLA-B*5801 (особено при пациенти китайци от етническа група хан, с тайландски или корейски произход), не трябва да се започва лечение с алопуринол, освен ако няма други терапевтични опции и се прецени, че ползите надвишават риска. Необходимо е допълнително наблюдение за признаци на синдром на свръхчувствителност или SJS/ТЕН, а пациентът трябва да бъде информиран за необходимостта от незабавно спиране на лечението при поява на първите симптоми(вж. точка 4.8).

SJS/TEN може все пак да се прояви при пациенти, които не са носители на HLA-B*5801, без значение от техния етнически произход.

Нарушения на щитовидната жлеза: В дългосрочно, открито, разширено проучване са наблюдавани повишени нива на TSH (>5,5 μlU/ml) при пациенти на дългосрочно лечение с алопуринол (5,8%). Необходимо е повишено внимание при използване на алопуринол при пациенти с променена функция на щитовидната жлеза.

Помощни вещества:

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

6-меркаптопурин и азатиоприн: При едновременното приложение с алопуринол, дозите на 6- меркаптопурин или азатиоприн трябва да бъдат намалени до 25% от обичайните. Алопуринол е инхибитор на ксантин оксидазата и противодейства на метаболитното инактивиране на азатиоприн и 6-меркаптопурин. Серумните концентрации на тези лекарствени продукти могат да достигнат токсично ниво, ако не се предприеме намаляване на дозите.

Видарабин (Аденин Арабинозид): Данните показват, че плазменият полуживот на видарабин се повишава в присъствието на алопуринол. Когато двата продукта се използват едновременно е необходимо допълнително наблюдение, за да се разпознаят повишените токсични ефекти. ,

Салицилати и продукти с урикозурично действие: Оксипуринол, основният метаболит на алопуринол също притежава терапевтична активност и се екскретира през бъбреците по сходен с уратите механизъм. Затова лекарствата с урикозурична активност като пробенецид или високите дози салицилати, могат да ускорят екскрецията на оксипуринол. Това може да намали терапевтичната активност на алопуринол, но значимостта на този факт следва да се оценява при всеки отделен случай.

Хлорпропамид: Ако алопуринол се прилага едновременно с хлорпропамид, при пациенти с увредена бъбречна функция е възможно повишаване на риска от удължена хипогликемизираща активност, тъй като алопуринол и хлорпропамид се конкурират за екскреция в бъбречните тубули. По време на лечението с алопуринол може да се наложи адаптиране на дозата на хлорпропамид.

Кумаринови антикоагуланти: Има получени редки съобщения за усилен ефект на варфарин и други кумаринови антикоагуланти, когато са били прилагани заедно с алопуринол; поради това всички пациенти, които получават антикоагуланти трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Фенитоин: Алопуринол може да инхибира чернодробната оксидация на фенитоин, но клиничното значение на този факт не е било установено.

Теофилин: Има съобщения за инхибиране на метаболизма на теофилин. Механизмът на взаимодействие може да бъде обяснен с ангажирането на ксантин оксидазата в процеса на биотрансформация на теофилина при хората. Нивата на теофилин трябва да се мониторират при пациенти в началото на терапията с алопуринол или при повишаване на дозите.

Ампицилин/Амоксицилин: При пациенти на лечение с ампицилин или амоксицилин, които получават и алопуринол, е било докладвано за повишена честота на кожните обриви в сравнение с пациентите, които не са получавали двете лекарства. Причината за съобщаваната взаимовръзка не е била установена. Все пак се препоръчва при пациенти на лечение с алопуринол да се използват алтернативи на ампицилин или амоксицилин, когато това е възможно.

Цитостатици: При приложението на алопуринол и цитостатици (например циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, алкил халогениди) кръвните дискразии се появяват по-често, отколкото когато тези активни вещества се прилагат самостоятелно. Поради това трябва редовно да се проследява кръвната картина.

Циклоспорин: Съобщенията показват, че плазмената концентрация на циклоспорин може да бъде повишена по време на съпътстваща терапия с алопуринол. Възможността за усилване на циклоспориновата токсичност трябва да се има предвид при едновременното приложение на двете лекарства.

Диданозин: При здрави доброволци и HIV-позитивни пациенти, които са били на лечение с диданозин, плазмените стойности на Сmax и AUC на диданозин са били приблизително два пъти по-високи при съпътстващо лечение с алопуринол (300 mg дневно), без това да е променило терминалния полуживот. Едновременно приложение на двете лекарства като цяло не се препоръчва. Ако съпътстваща терапия е належаща, се препоръчва намаляване на дозата на диданозин, като пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Диуретици: Съобщава се за взаимодействие между алопуринол и фуроземид, което води до повишени концентрации на серумни урати и плазмен оксипуринол.

Съобщава се за повишен риск от свръхчувствителност, когато алопуринол се прилага с диуретици, в частност тиазиди, особено при бъбречно увреждане.

Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори)'. При едновременно приложение на алопуринол и АСЕ инхибитори, рискът от кожни реакции може да е повишен,

особено при наличието на хронична бъбречна недостатъчност.

Алуминиев хидроксид: Ако се приема съпътстващо с алуминиев хидроксид, алопуринол може да има по-слаб ефект. Трябва да има интервал от поне 3 часа между приема на двата лекарствени продукти.

Данните за безопасност на алопуринол при бременни жени са недостатъчни. Изпитванията за репродуктивна токсичност при животни са дали противоречиви резултати (вж. точка 5.3).

Алопуринол трябва да се използва по време на бременност, само ако няма по- безопасна алтернатива и когато заболяването представлява риск за майката или детето.

Алопуринол и неговият метаболит оксипуринол се екскретират в кърмата. В млякото на жени приемащи алопуринол в доза от 300 mg дневно, са били открити алопуринол в концентрация 1,4 mg/l и оксипуринол 53,7 mg/1. Независимо от това, няма данни относно ефектите на алопуринол или неговите метаболити върху кърмачетата.

Алопуринол не се препоръчва по време на кърмене. Решението дали да се продължи кърменето трябва да се вземе след внимателна преценка на съотношението полза/риск както по отношение на майката, така и за детето.

Тъй като при пациентите получавали алопуринол са били съобщени нежелани реакции като вертиго, сомнолентност и атаксия, пациентите трябва да бъдат особено внимателни преди шофиране, работа с машини или участие в опасни дейности, докато не са убедени, че алопуринол не повлиява неблагоприятно техните умения.

За този продукт няма съвременна клинична документация, която да се използва в подкрепа на определяне на честотата на нежеланите лекарствени реакции. Нежеланите ефекти могат да варират в честотата си в зависимост от получената доза, както и наличието на други лекарствени продукти.

Честотата на нежеланите реакции описани по-долу е в приблизителни стойности: за повечето реакции не са налични подходящи данни за оценка на честотата. Нежеланите лекарствени реакции идентифицирани от постмаркетингово наблюдение са считани за редки или много редки. За класифициране на честотата е използвана следната конвенция:

Много чести (≥1/10);

Чести (≥1/100 до <1/10);

Нечести (≥1/1 000 до <1/100);

Редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

Много редки (<1/10 000),

С неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).

Честотата на нежеланите реакции се повишава при увредена бъбречна и/или чернодробна функция.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

¹ Съобщавани са много редки случаи на тромбоцитопения, агранулоцитоза и апластична анемия, особено при пациенти с нарушена бъбречна и/или чернодробна функция, което засилва нуждата от специални грижи при тази група пациенти.

² Тежките реакции на свръхчувствителност, включително кожни реакции протичащи с ексфолиация, повишена температура, лимфаденопатия, артралгия и/или еозинофилия, включващи синдрома на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза се наблюдават рядко (вижте Нарушения на кожата и подкожните тъкани). Съпътстващ васкулит и тъканен отговор може да се прояви по различни начини включително хепатит, увредена бъбречна функция, остър холангит, ксантинови камъни, и в много редки случаи гърчове. Много рядко е било съобщавано за остър анафилактичен шок. Ако се появят такива реакции, те могат да се проявят по всяко време в хода на лечението, алопуринол трябва да бъде спрян незабавно и за постоянно.

Кортикостероидите може да са от полза за преодоляването на кожните реакции

свръхчувствителност.

Наблюдавано е късно заболяване с мултиорганна свръхчувствителност (известно като синдром на свръхчувствителност или DRESS) с повишена температура, обриви, васкулит лимфаденопатия, псевдолимфом, артралгия, левкопения, еозинофилия, хепатосокеномегалия, повишени стойности на функционалните тестове на черния дроб и синдром на изчезващите жлъчните пътища (деструкция и изчезване на интрахепаталните жлъчни пътища) проявяващо се в различни комбинации. Други органи също може да бъдат засегнати (напр. черен дроб, бели дробове, бъбреци, панкреас, миокард и дебело черво). При поява на такива реакции, което може да е по всяко време в хода на лечението е необходимо незабавно и постоянно спиране употребата на алопуринол.

При развитие на генерализирана реакция на свръхчувствителност, обикновено се проявяват бъбречно и/или чернодробно нарушение, особено при фатален изход.

³Много рядко след биопсия на генерализирана лимфаденопатия е описвана ангиоимунобластна лимфаденопатия. Тя изглежда е обратима при спиране на алопуринол.

⁴В ранни клинични изпитвания е било съобщавано за гадене и повръщане. За по-добра поносимост от страна на стомашно-чревния тракт е препоръчително алопуринол да се приема след хранене.

⁵ Чернодробна недостатъчност е била докладвана без изявени доказателства за по- генерализирана свръхчувствителност.

⁶ Кожните реакции са най-чести и биха могли да се проявят по всяко време на лечението. Те могат да бъдат макулопапулозен пруритус, понякога люспест, понякога сърбящ и рядко ексфолиативен, като синдром на Стивън-Джонсън и токсична епидермална некролиза (SJS/TEN). Алопуринол трябва да се спре незабавно при поява на такава реакция. Най-висок риск за SJS и TEN, или други тежки реакции на свръхчувствителност има през първите седмици на лечението. Най-добри резултати в овладяването на такива реакции се получават при ранна диагноза и незабавно спиране на подозираното лекарство. Доказана е връзка между HLA-B*5801 алела и риска от развитие на синдром на свръхчувствителност и SJS/TEN, свързани с алопуринол. Не е установена ползата от генотипирането като скринингово средство за вземане на решения относно лечението с алопуринол.

След възстановяване от леките реакции е допустимо, ако се налага да се започне отново лечение с алопуринол в ниски дози (напр. 50 mg/дневно), които постепенно да се повишават. Ако обривът рецидивира, алопуринол трябва да бъде трайно спрян, тъй като могат да се появят по-тежки прояви на реакция на свръхчувствителност (вижте Нарушения на имунната система). Ако не могат да се изключат SJS/TEN или други тежки реакции на свръхчувствителност, НЕ възобновявайте лечението с алопуринол, поради възможни тежки и дори фатални реакции. Клиничната диагноза на синдром на SJS/TEN се основава на базата на взетото решение. Ако се появят такива реакции по всяко време на лечението, алопуринол трябва да бъде спрян незабавно и за постоянно.

⁷Съобщава се за поява на ангиоедем със или без признаци и симптоми на по-генерализирани реакции на свръхчувствителност.

⁸Съобщава се за поява на повишената температура с или без признаци и симптоми на по- генерализирана реакция на свръхчувствителност към алопуринол (вж. Нарушения на имунната система).

⁹Наличието на повишени нива на тиреостимулиращия хормон (TSH) в съответните проучвания не съобщава никакво въздействие върху нивата на свободния Т4, нито нивата на TSH са показателни за субклиничен хипотиреоидизъм.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. ,,Дамян Груев" № 8, 1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Било е съобщено за поглъщане до 22,5 g алопуринол без прояви на нежелани ефекти. Симптомите и признаците включват гадене, повръщане, диария и световъртеж и са докладвани при пациент, който е погълнал 20 g алопуринол. Същият се е възстановил след прилагане на общи поддържащи мерки.

Масивната абсорбция на алопуринол може да доведе до значително инхибиране на ксантин оксидазната активност, което не се очаква да има непредвидени ефекти, освен ако не е повлияно от съпътстваща терапия, особено с 6-меркаптопурин и/или азатиоприн.

За да се подобри екскрецията на алопуринол и неговите метаболити е необходима адекватна хидратация за поддържане на оптимална диуреза. Ако се прецени за необходимо, може да се използва и хемодиализа.