Xagrid 0.5 mg - Capsule, hard

Xagrid е показан за намаляване на повишен брой тромбоцити при рискови пациенти с есенциална (хеморагична) тромбоцитемия (ЕТ) и проявена непоносимост към текущата терапия или при пациенти, чийто повишен брой тромбоцити не се понижава до приемливи нива чрез прилаганата в момента терапия.

Рисков пациент

Понятието "рисков пациент с есенциална (хеморагична) тромбоцитемия" се определя чрез една или повече от следните характеристики:

• > 60 годишна възраст или

• брой тромбоцити > 1000 х 10⁹/l, или

• анамнеза за тромбохеморагични събития.

Терапията с Xagrid следва да се започне от лекар, който има опит в овладяването на есенциална тромбоцитемия.

Дозировка

Препоръчителната начална доза анагрелид е 1 mg/ден, която се прилага перорално, разделена на две дози (0,5 mg/доза).

Началната доза трябва да се поддържа в продължение на поне една седмица. След една седмица дозата може да се титрира, за всеки отделен пациент, с цел да се постигне най-ниската ефективна доза, която е нужна за намаляване и/или поддържане на брой на тромбоцитите под 600 х 10⁹/l, а в идеалния случай при нива между 150 х 10⁹/l и 400 х 10⁹/l. Стъпката за увеличаване на дозата не трябва да превишава 0,5 mg/ден в рамките на една седмица, като препоръчителната максимална еднократна доза не бива да превишава 2,5 mg (вж. точка 4.9). По време на клиничното разработване са използвани дози от 10 mg/ден.

Ефектите от терапията с анагрелид трябва да се наблюдават редовно (вж. точка 4.4). Ако началната доза е > 1 mg/ден, изследвания на тромбоцитите трябва да се правят на всеки два дни през първата седмица от терапията и поне веднъж седмично след това до постигане на стабилна поддържаща доза. Обикновено се наблюдава понижаване на броя тромбоцити в рамките на

14 до 21 дни след началото на терапията, като при повечето пациенти се наблюдава и се поддържа адекватeн отговор на терапията с доза от 1 до 3 mg/ден (за допълнителна информация за клиничните ефекти, вижте точка 5.1).

Старческа възраст

Наблюдаваните фармакокинетични различия между пациентите в старческа възраст и пациентите в млада възраст с ЕТ (вж. точка 5.2) не оправдават използването на различна начална схема или различна стъпка за титриране на дозата, за да се получи индивидуална, оптимизирана за пациента, схема на анагрелид.

По време на клиничното разработване приблизително 50% от третираните с анагрелид пациенти са били на възраст над 60 години и при тях не е била необходима промяна в дозировката, специфична за възрастта. Както може да се очаква обаче, при пациентите в тази възрастова група са наблюдавани два пъти повече сериозни нежелани събития (предимно кардиологични).

Бъбречно увреждане

Има ограничени фармакокинетични данни за тази популация пациенти. Преди започване на терапията следва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапията с анагрелид при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.3).

Чернодробно увреждане

Има ограничени фармакокинетични данни за тази популация пациенти. Чернодробният метаболизъм представлява обаче основен път за клирънс на анагрелид и затова може да се очаква чернодробната функция да повлияе върху този процес. Затова е препоръчително пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане да не се подлагат на терапия с анагрелид. Преди започване на лечение трябва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапия с анагрелид при пациенти с леко нарушена чернодробна функция (вж. точки 4.3 и 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на анагрелид при деца не са установени. Опитът при деца и юноши е много ограничен; анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при тази група пациенти. При липса на специфични педиатрични указания се счита, че е уместно за педиатричната популация да се прилагат диагностичните критерии на СЗО, както при възрастни с диагноза ЕТ. Указанията за диагностициране на есенциална тромбоцитемия трябва да се следват внимателно, и в случай на несигурност диагнозата трябва периодически да се преоценява, като се положат усилия да се разграничи от наследствената или вторичната тромбоцитоза, което може да включва генетичен анализ и костномозъчна биопсия.

Обикновено при високорискови педиатрични пациенти се обмисля циторедуктивна терапия.

Лечение с анагрелид трябва да се започва само когато пациентът показва признаци на прогресия на заболяването или страда от тромбоза. Ако се започне лечение, ползите и рисковете от лечението с анагрелид трябва редовно да се проследяват и периодично да се оценява необходимостта от продължаване на лечението.

Лекуващият лекар определя таргетните нива на тромбоцитите индивидуално при всеки пациент.

Трябва да се обмисля спиране на лечението при педиатрични пациенти, които не се повлияват задоволително от лечението след приблизително 3 месеца (вж. точка 4.4).

Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

За перорално приложение. Капсулите трябва да се преглъщат цели. Да не се разтрошават и съдържимото да не се разрежда с течност.

Свръхчувствителност към анагрелид или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.

Пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 50 ml/min).

Чернодробно увреждане

Преди започване на лечение трябва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапия с анагрелид при пациенти с леко нарушена чернодробна функция. Не се препоръчва при пациенти с повишени трансаминази (> 5 пъти над горната граница на нормата) (вж. точки 4.2 и 4.3).

Бъбречно увреждане

Преди започване на лечение трябва да се оценят потенциалните рискове и ползи от терапия с анагрелид при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точки 4.2 и 4.3).

Тромботичен риск

Внезапно прекъсване на лечението трябва да се избягва поради риск от внезапно повишаване на броя на тромбоцитите, което може да доведе до потенциално летални тромботични усложнения, като мозъчен инфаркт. Пациентите трябва да бъдат инструктирани как да разпознават ранните признаци и симптоми, предполагащи тромботични усложнения, като мозъчен инфаркт, и ако се появят симптоми, да потърсят медицинска помощ.

Прекъсване на лечението

В случай на промяна на дозата или прекратяване на лечението, възстановяването на броя на тромбоцитите е променливо, но броят тромбоцити ще започне да се увеличава до 4 дни след спиране на терапията с анагрелид и ще се върне на нивата отпреди началото на терапията в рамките на 10 до 14 дни, възможен е ребаунд над изходните стойности. Ето защо тромбоцитите трябва често да се проследяват (вж. точка 4.2).

Мониторинг

Терапията изисква непрекъснато клинично наблюдение на пациента, което включва пълна кръвна картина (хемоглобин, бели кръвни клетки и тромбоцити), оценка на чернодробната (ALT и AST) и бъбречната (серумен креатинин и урея) функция и електролитите (калий, магнезий и калций).

Сърдечносъдови

Съобщени са сериозни сърдечносъдови нежелани лекарствени реакции, включително случаи на torsade de pointes, вентрикуларна тахикардия, кардиомиопатия, кардиомегалия и застойна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за удължаване на QT интервала, като синдром на вродено удължаване на QT, известна анамнеза за придобито удължаване на QTc, лекарствени продукти, които могат да удължат QTc интервала, и хипокалиемия.

Трябва да се внимава също при популации, които могат да имат по-висока максимална плазмена концентрация (Cmax) на анагрелид или неговия активен метаболит, 3-хидрокси- анагрелид, напр. чернодробно увреждане или използване с инхибитори на CYP1A2 (вж. точка 4.5).

Препоръчва се внимателно наблюдение за ефект върху QTc интервала.

Препоръчва се сърдечносъдов преглед преди лечението, включително начално ЕКГ и ехокардиография, при всички пациенти преди започване на терапия с анагрелид. Всички пациенти трябва да се следят редовно по време на терапията (напр. ЕКГ или ехокардиография) за данни за ефекти върху сърдечносъдовата система, които могат да изискват допълнителен кардиологичен преглед и изследване. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да бъдат коригирани преди приложението на анагрелид и трябва да се наблюдават периодично по време на терапията.

Анагрелидът е инхибитор на цикличната АМФ фосфодиестераза III и поради неговите позитивни инотропни и хронотропни ефекти анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на всякаква възраст с известно или подозирано сърдечно заболяване. Освен това тежки сърдечносъдови нежелани събития са се появили и при пациенти без подозирано сърдечно заболяване и без отклонения при сърдечносъдовия преглед преди терапията.

Анагрелид трябва да се използва само ако потенциалните ползи от терапията са по-големи от потенциалните рискове.

Белодробна хипертония

При пациенти, лекувани с анагрелид, се съобщава случаи на белодробна хипертония. Пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на подлежащо кардиопулмонално заболяване, преди да се започне и по време на терапията с анагрелид.

Педиатрична популация

Има много ограничени данни за употребата на анагрелид при педиатричната популация и анагрелид трябва да се използва с повишено внимание при тази група пациенти: (вж. точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).

Както при възрастната популация, преди лечението и редовно по време на лечението, трябва да се проследява пълната кръвна картина и дасе прави оценка на сърдечната, чернодробната и бъбречната функция. Заболяването може да прогресира до миелофиброза или AML. Въпреки че скоростта на такава прогресия не е известна, ходът на заболяването при децата е по- продължителен и поради това те може да са изложени на по-висок риск от злокачествена трансформация в сравнение с възрастните. Децата трябва да се проследяват редовно за прогресия на заболяването в съответствие със стандартната клинична практика като физикален преглед, оценка на релевантните маркери на заболяването и костномозъчна биопсия.

Всички отклонения трябва да се оценяват незабавно и да се вземат подходящи мерки, които също може да включват намаляване на дозата, прекъсване или спиране на лечението.

Клинично значими взаимодействия

Анагрелидът е инхибитор на цикличната АМФ фосфодиестераза III (PDE III). Не се препоръчва едновременната употреба на анагрелид с други PDE III инхибитори като милринон, амринон, еноксимон, олпринон и цилостразол.

Едновременната употреба на анагрелид и ацетилсалицилова киселина се свързва с големи хеморагични събития (вж.точка 4.5).

Помощни вещества

Xagrid съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания, като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или на глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Проведени са само ограничени фармакокинетични и/или фармакодинамични проучвания за възможните взаимодействия между анагрелид и други лекарствени продукти.

Ефекти на други активни вещества върху анагрелид

• In vivo проучвания за взаимодействията при хора показват, че дигоксин и варфарин не влияят върху фармакокинетичните свойства на анагрелид.

  Инхибитори на CYP1A2

• Анагрелид се метаболизира предимно чрез CYP1A2. Известно е, че CYP1A2 се инхибира от няколко лекарствени продукта, включително флувоксамин и еноксацин, като такива лекарствени продукти теоретично биха могли да имат неблагоприятно влияние върху клирънса на анагрелид.

  Индуктори на CYP1A2

• Индукторите на CYP1A2 (като омепразол) биха могли да намалят експозицията на анагрелид (вж. точка 5.2). Последствията относно профила на безопасност и ефикасност на анагрелид не са установени. Ето защо при пациенти, приемащи съпътстващи индуктори на CYP1A2, се препоръчва клинично и биологично проследяване. Ако е необходимо, може да се коригира дозата анагрелид.

  Ефекти на анагрелид върху други активни вещества

• Анагрелид демонстрира известна ограничена инхибиторна активност към CYP1A2, което може да представлява теоретичен потенциал за взаимодействие с други едновременно прилагани лекарствени продукти, които използват същия механизъм на клирънс, напр. теофилин.

• Анагрелидът е инхибитор на PDE III. Действието на лекарствени продукти с подобни свойства, като например инотропите милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цитостазол може да се усили от прилагането на анагрелид.

• In vivo проучвания за взаимодействията при хора показват, че анагрелид не влияе върху фармакокинетичните свойства на дигоксин и варфарин.

• При дозите, препоръчвани за употреба при лечението на есенциална тромбоцитемия, анагрелид може да усили действието на други лекарствени продукти, които инхибират или модифицират тромбоцитната функция, напр. ацетилсалицилова киселина.

• Едно клинично проучване за взаимодействията при здрави хора показва, че едновременното многократно прилагане на анагрелид 1 mg веднъж дневно и ацетилсалицилова киселина 75 mg веднъж дневно може да повиши ефектите на антитромбоцитна агрегация на всяко от активните вещества в сравнение със самостоятелното приложение на ацетилсалицилова киселина. Някои пациенти с ЕТ, лекувани едновременно с ацетилсалицилова киселина и анагрелид, получават значителни кръвоизливи. Затова, преди да се започне лечение, трябва да се преценят потенциалните рискове от едновременната употреба на анагрелид с ацетилсалицилова киселина, особено при пациенти с висок рисков профил за кръвоизливи.

• Анагрелид може да предизвика разстройство на интестиналната функция при някои пациенти и да наруши абсорбцията на пероралните хормонални контрацептиви.

  Взаимодействия с храна

• Храната забавя абсорбцията на анагрелид, но не променя значително системната експозиция.

• Ефектите на храната върху бионаличността не се считат за клинично релевантни към употребата на анагрелид.

  Педиатрична популация

  Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи мерки за контрол на раждаемостта по време на лечението с анагрелид.

Бременност

Липсват достатъчно данни за употребата на анагрелид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Ето защо Xagrid не се препоръчва по време на бременност.

Ако анагрелид се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема лекарствения продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали анагрелид/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните данни при животни показват екскреция на анагрелид/метаболитите в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с анагрелид.

Фертилитет

Няма данни за ефекта на анагрелид върху фертилитета при хора. При мъжки плъхове няма ефект върху фертилитета или репродуктивната дейност при анагрелид. Aнагрелид нарушава имплантацията при женски плъхове, когато се използва в дози, надвишаващи терапевтичния диапазон (вж. точка 5.3).

При клиничното разработване често е съобщавано замайване. На пациентите се препоръчва да не шофират или управляват машини, докато приемат анагрелид, ако изпитват замайване.

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на анагрелид е изследвана в 4 открити клинични проучвания. В 3 от тези проучвания са оценени за безопасност 942 пациенти, които получават анагрелид в средна доза приблизително 2 mg/ден. При тези изпитвания 22 пациенти приемат анагрелид за период до 4 години.

При последното проучване са оценени за безопасност 3660 пациенти, които получават анагрелид в средна доза приблизително 2 mg/ден. При това проучване 34 пациенти приемат анагрелид за период до 5 години.

Най-често съобщаваните нежелани реакции, асоциирани с анагрелид, са: главоболие, което възниква при приблизително 14% от пациентите, сърцебиене - при приблизително 9%, задръжка на течности и гадене, и двете - при приблизително 6%, и диария - при 5%. Тези нежелани лекарствени реакции са очаквани, като се има предвид фармакологията на анагрелид (инхибиране на PDE III). Постепенното титриране на дозата може да помогне за намаляване на тези ефекти (вж. точка 4.2).

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Нежеланите лекарствени реакции, възникнали при клиничните изпитвания, изпитванията за безопасност след получаване на разрешение за употреба и спонтанните съобщения са представени в таблицата по-долу. Вътре в системо-органните класове те са изброени под

следните заглавия: Много чести (≥ 1/10); Чести (≥ 1/100 до < 1/10); Нечести (≥ 1/1000 до

< 1/100); Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); Много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

* Мозъчен инфаркт (вж. точка 4.4 Tромботичен риск) Педиатрична популация

48 пациенти на възраст 6 до 17 години (19 деца и 29 юноши) са получавали анагрелид в продължение на максимум 6,5 години или в клинични проучвания, или като част от регистър на заболяването (вж. точка 5.1).

Повечето наблюдавани нежелани събития са сред изброените в КХП. Данните за безопасност обаче са ограничени и не позволяват да се направи значимо сравнение между възрастните и педиатричните пациенти (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Получени са постмаркетингови съобщения за случаи на умишлено предозиране с анагрелид. Симптомите, за които се съобщава, включват синусова тахикардия и повръщане. Симптомите са отзвучали с консервативно лечение.

Анагрелид в дози по-високи от препоръчаните води до понижаване на кръвното налягане, с изолирани случаи на хипотония. Еднократна доза от 5 mg анагрелид може да доведе до спад на кръвното налягане, обикновено съпроводен със замайване.

Не е идентифициран специфичен антидот за анагрелид. В случай на предозиране е необходимо строго клинично наблюдение на пациента. Това включва следене на броя на тромбоцитите за тромбоцитопения. Дозата трябва да се намали или лечението да се спре, според случая, до възстановяване на тромбоцитите в рамките на нормалните нива (вж. точка 4.4).