Pyrukynd 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pyrukynd 100 mg
Pyrukynd е показан при възрастни за лечение на анемия, свързана с трансфузионно-зависима и трансфузионно-независима алфа- или бета-таласемия (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на хематологични заболявания. Дозировка
Препоръчителната доза е 100 mg, приемана перорално два пъти дневно.
Pyrukynd е предназначен за продължително лечение. Приемът на Pyrukynd трябва да се спре при липса на подобрение на хемолитичната анемия след 6 месеца при пациенти с трансфузионно-независима таласемия или след 1 година при пациенти с трансфузионно-зависима таласемия въз основа на общите лабораторни резултати и клиничния статус на пациента, освен ако няма друго обяснение за липсата на отговор (напр. кървене, хирургическа операция, други съпътстващи заболявания).
Промяна, прекъсване или спиране на приема на дозата
Ако се налага пациентът да прекъсне или спре приема на Pyrukynd по някаква причина, може да се обмисли намаляване на дозата до 100 mg веднъж дневно преди прекъсване или прекратяване на приема.
Ако се наблюдава концентрация на Hb над горната граница на нормата (ГГН), може да се обмисли намаляване на дозата до 100 mg веднъж дневно, докато нивото на Hb на пациента се понижи до или под ГГН.
За насоки относно прекъсването или спирането на приема на Pyrukynd поради
„хипертрансаминаземия“ вижте точка 4.4.
Пропусната доза
Ако са изминали 4 или по-малко часа от времето, когато е трябвало да бъде приета доза Pyrukynd, тя трябва да бъде приложена веднага, щом е възможно. Ако са изминали повече от 4 часа от времето, когато е трябвало да бъде приета доза, тогава не трябва да се прилага доза, която да я замести, като пациентът трябва да изчака до приема на следващата доза по график. След това пациентът трябва да се върне към своята нормална схема на прилагане.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничени данни при пациенти в старческа възраст. При пациенти в старческа възраст не са препоръчителни изменения на дозата (вж. точки 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на митапиват е проучена при възрастни участници с умерена степен на чернодробно увреждане. Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Митапиват не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Има ограничени данни при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. При пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане не са препоръчителни изменения на дозата (вж. точка 5.2.).
Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Не могат да бъдат направени препоръки за дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Pyrukynd при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни. Не са провеждани неклинични проучвания при ювенилни животни (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
За перорално приложение.
Pyrukynd може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели. Таблетките не трябва да се разделят, разтрошават, дъвчат или разтварят, защото понастоящем няма налични данни в подкрепа на други начини на приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хипертрансаминаземия
Наблюдавано е увреждане на черния дроб при пациенти с таласемия, лекувани с митапиват в рамките на първите 6 месеца от експозицията (вж. точка 4.8). Чернодробни изследвания трябва да се правят преди започване на Pyrukynd и ежемесечно след това през първите 6 месеца и според клиничните показания. Приемът на Pyrukynd трябва да бъде прекъснат, ако се наблюдават клинично значими увеличения в стойностите на чернодробните показатели при изследванията на чернодробната функция или аланин аминотрансферазата е > 5 пъти ГГН. Приемът на Pyrukynd трябва да бъде спрян, ако има съмнение за чернодробно увреждане, дължащо се на митапиват.
Лекарствени взаимодействия
Хормонални контрацептиви
Митапиват може да понижи системната експозиция на хормоналните контрацептиви, които са чувствителни субстрати на цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (напр. етинилестрадиол) (вж.
точка 4.5). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат консултирани относно употребата на допълнителни или алтернативни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).
Едновременно приложение на други лекарствени продукти
Едновременното приложение на определени лекарствени продукти с митапиват може да доведе до повишен риск от нежелани реакции или промяна на ефикасността на митапиват или промяна на ефикасността на едновременно приложените лекарствени продукти (вж. точка 4.5). Трябва да се имат предвид евентуални лекарствени взаимодействия винаги, когато се започва или спира лечението с митапиват или други лекарствени продукти, съпътстващо прилагани с митапиват.
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, тоест може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ограничение на клиничните данни
Клиничните проучвания не включват пациенти с активно и/или неконтролирано сърдечно или белодробно заболяване.
Митапиват се метаболизира предимно от CYP3A4 и е субстрат за P-гликопротеин (P-gp). Митапиват индуцира CYP3A4 и може също да индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и уридин дифосфат глюкуроносилтрансфераза 1A1 (UGT1A1). Митапиват може да инхибира CYP3A4. Митапиват може да индуцира и инхибира P-gp (вж. точка 5.2).
Ефекти на други лекарствени продукти върху митапиват
Инхибитори на CYP3A4
Ефектът на итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4) върху фармакокинетиката на единична доза митапиват е оценен в едно фаза 1 проучване. Итраконазол повишава AUC0-t, AUC∞ и Cmax на митапиват съответно 4,7 пъти, 4,9 пъти и 1,7 пъти. Повишените експозиции на митапиват в плазмата може да повишат риска от нежелани реакции. Съпътстващата употреба на инхибитори на CYP3A4 с митапиват трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Ако съпътстващата употреба на умерен инхибитор на CYP3A4 е неизбежна, дозата на митапиват трябва да бъде 100 mg веднъж дневно и пациентите трябва да бъдат наблюдавани за повишен риск от нежелани реакции.
Когато се използва с умерен инхибитор на CYP3A, дозата на пациентите не трябва да надвишава 100 mg веднъж дневно.
Индуктори на CYP3A4
Ефектът на рифампицин (силен индуктор на CYP3A4) върху фармакокинетиката на единична доза митапиват е оценен в едно фаза 1 проучване. Рифампицин понижава AUC0-t, AUC∞ и Cmax на митапиват съответно с 91%, 91% и 77%. Понижените експозиции на митапиват в плазмата може да намалят ефикасността на митапиват. Съпътстващата употреба на индуктори на CYP3A4 с митапиват трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Ако съпътстващата употреба на индуктор на CYP3A4 е неизбежна, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за намалена ефикасност на митапиват. Дозата на пациентите не трябва да надвишава препоръчителната доза 100 mg два пъти дневно.
Средства, намаляващи стомашната киселинност
Съпътстващата употреба на митапиват с лекарствени продукти, които повишават стомашното рН, не е оценена в клинично проучване за лекарствени взаимодействия; въпреки това, няма клинично значими промени в AUC и Cmax в стационарно състояние при съпътстващо приложение на инхибитори на протонната помпа при пациенти с таласемия въз основа на популационен ФК анализ.
Ефект на митапиват върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
Ефектът на митапиват (100 mg два пъти дневно) върху фармакокинетиката на единична доза мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) е оценен в проучване фаза 1. Митапиват в стационарно състояние намалява AUC (AUC0-t, AUC∞) и Cmax на мидазолам съответно с 53% и 37%. По време на лечението с митапиват трябва да се обмисля използването на алтернативни терапии, които не са чувствителни субстрати на CYP3A4 (вж. точка 4.4). Ако едновременното приложение на митапиват с чувствителни субстрати на CYP3A4 е неизбежно, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани особено когато субстратите са с тесен терапевтичен индекс (напр. алфенатил, карбамазепин, циклоспорин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).
Хормонални контрацептиви
Митапиват може да промени системната експозиция на хормоналните контрацептиви, които са чувствителни субстрати на CYP3A4 (напр. етинилестрадиол) (вж. точка 4.4) и може да повлияе тяхната ефикасност (вж. точка 4.6).
Субстрати на UGT1A1, CYP2B6 и CYP2C
Въз основа на данни in vitro митапиват може да индуцира UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (вж. точка 5.2) и може да понижи системната експозиция на субстратите на тези ензими (напр. иринотекан [UGT1A1], бупропион [CYP2B6], омепразол [CYP2C19], репаглинид [CYP2C8], варфарин [CYP2C9]). Съпътстващата употреба на митапиват със субстрати на тези ензими не е оценена в клиничните проучвания за лекарствени взаимодействия. По време на лечението с митапиват трябва да се обмисли използването на алтернативни терапии, които не са субстрати на UGT1A1 или чувствителни субстрати на CYP2B6 или CYP2C (вж. точка 4.4).
Ако едновременното приложение е неизбежно, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за загуба на терапевтичен ефект на субстратите на тези ензими, особено когато те са с тесен терапевтичен индекс (напр. иринотекан [UGT1A1], циклофосфамид [CYP2B6], валпроева киселина [CYP2C19], паклитаксел [CYP2C8], варфарин, фенитоин [CYP2C9]).
Субстрати на P-gp
Въз основа на данни in vitro митапиват може да индуцира и инхибира P-gp (вж. точка 5.2) и може да променя системната експозиция на субстрати (напр. дабигатран етексилат) на този транспортер. Съпътстващата употреба на митапиват със субстрати на P-gp не е оценена в клинично проучване за лекарствени взаимодействия. По време на лечението с митапиват трябва да се обмисли използването на алтернативни терапии, които не са субстрати на P-gp (вж.
точка 4.4). Ако едновременното приложение на митапиват със субстрати на P-gp е неизбежно, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, особено когато субстратите са с тесен терапевтичен индекс (напр. колхицин, дигоксин).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да избягват бременност, докато приемат Pyrukynd.
Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацепция по време на лечението с Pyrukynd и за най-малко 1 месец след последната доза. Митапиват може да понижи системната експозиция на хормоналните контрацептиви, които са чувствителни субстрати на CYP3A4 (вж. точки 4.4 и 4.5). Трябва да се обмислят допълнителни или алтернативни методи за контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на митапиват при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Pyrukynd не се препоръчва по време на бременност при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали митапиват и/или метаболитите му се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи терапията с Pyrukynd, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на митапиват върху фертилитета при хора. Проучванията при животни показват обратими ефекти върху женските и мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Докато се приема митапиват, способността на жената или на мъжа да заченат може да бъде повлияна.
Pyrukynd повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат внимателни, когато шофират или работят с машини, ако получат безсъние по време на лечението с Pyrukynd (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Оценката за безопасност на Pyrukynd се основава на опита от две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания: едно при възрастни пациенти с трансфузионно-независима алфа- или бета-таласемия (ENERGIZE) и едно при възрастни пациенти с трансфузионно-зависима алфа- или бета-таласемия (ENERGIZE-T). В двете проучвания
301 участници са получавали Pyrukynd по време на периода на двойносляпо лечение, а
292 участници са имали > 12 месеца експозиция на Pyrukynd с продължаване на експозицията по време на периода на открито продължение на проучването. Профилът на безопасност за Pyrukynd е oхарактеризиран, като са взети предвид данните и от двата периода – периода на двойносляпо лечение и периода на открито продължение на проучването.
Най-честите нежелани реакции и в двете проучвания са главоболие (24,9%) и безсъние (24,3%), а най-често наблюдаваните отклонения в лабораторните показатели са понижен естрон (мъже) (57,8%), повишен свободен тестостерон (мъже) (57,4%), повишен тестостерон в кръвта (мъже) (40,2%) и понижен естрадиол (мъже) (15,6%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, свързвани с Pyrukynd, установени в клинични проучвания при пациенти с таласемия, са дадени в таблицата по-долу.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота според MedDRA: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляващата сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Психични нарушения | Безсъние | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замаяност | |
| Сърдечни нарушения | Палпитации | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Хипертрансаминаземия | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус Обрив |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Артралгия Болка в крайниците | ||
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Протеинурия | ||
| Изследвания | Понижен естрон (мъже) Повишен свободен тестостерон (мъже)Повишен тестостерон в кръвта (мъже) Понижен естрадиол(мъже) |
Описание на избрани нежелани реакции
Хипертрансаминаземия
В ENERGIZE и ENERGIZE-T при 2-ма от 301 пациенти (0,66%), лекувани с Pyrukynd, има нежелани събития, предполагащи хепатоцелуларно увреждане по време на двойнослепия период. При други трима пациенти има нежелани събития, предполагащи хепатоцелуларно увреждане по време на периодите на открито продължение на проучването след преминаване от плацебо към Pyrukynd. При 2-ма от 5-те пациенти събитията са сериозни (налагащи хоспитализация), а при останалите 3-ма събитията не са сериозни. Тези събития се характеризират с време до появата в рамките на първите 6 месеца от лечението с пикови повишения на аланин аминотрансферазата > 5×ГГН. Всички пациенти спират лечението с Pyrukynd, след което тези събития отшумяват. Нито едно от събитията не води до чернодробна недостатъчност, чернодробна трансплантация или настъпване на смърт.
Промени в нивата на половите хормони
Митапиват е слаб ароматазен инхибитор in vitro. В ENERGIZE 15 от 46 (32,6%) мъже получават повишения на тестостерона до над нивата на нормата, а 18 от 46 (39,1%) и 2 от 46 (4,3%) мъже получават понижения, съответно на естрона и естрадиола, под долната граница на нормата. В ENERGIZE-T 25 от 79 мъже (31,6%) получават повишения на тестостерона до над нивата над нормата, а 46 от 79 (58,2%) и 15 от 79 (19,0%) мъже получават понижения, съответно на естрона и естрадиола, под долната граница на нормата. Тези промени в хормоналните нива се запазват по време на лечението с Pyrukynd. При пациенти, които спират приема на Pyrukynd, хормоналните промени са обратими. Анализът на половите хормони при пациенти от женски пол е ограничен поради физиологичните вариации в хормоналните нива, очаквани през нормалния менструален цикъл, и различните видове хормонални контрацептиви, използвани от тях.
Безсъние
В ENERGIZE се съобщава за безсъние при 35 от 129 (27,1%) пациенти, които получават Pyrukynd и 5 от 63 (7,9%) пациенти, които получават плацебо. В ENERGIZE-T се съобщава за безсъние при 38 от 172 (22,1%) пациенти, които получават Pyrukynd и 8 от 85 (9,4%) пациенти, които получават плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Pyrukynd 100 mg
Фармакотерапевтична група: Други хематологични средства, АТС код: B06AX04 Механизъм на действие
Митапиват е активатор на пируват киназата и действа като се свързва пряко с тетрамера на пируват киназата.
При таласемията дисбалансът в производството на глобинова верига по време на еритропоезата води до повишен оксидативен стрес, което води до неефективна еритропоеза и хемолиза.
Митапиват подобрява енергийната хомеостаза, продължителността на живот на червените кръвни клетки, неефективната еритропоеза и хемолизата чрез увеличаване на активността на пируват киназата.
Фармакодинамични ефекти
При здрави доброволци и пациенти с таласемия се наблюдава намаляване на 2,3-дифосфоглицерата и повишаване на концентрациите на аденозин трифосфат (АТФ) след приложение на митапиват до стационарно състояние.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Pyrukynd е оценена в 2 многонационални клинични проучвания фаза 3 при пациенти с алфа- и бета-таласемия: ENERGIZE и ENERGIZE-T.
Пациенти с трансфузионно-независима таласемия (ENERGIZE)
Ефикасността на Pyrukynd е оценена в многонационално, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (ENERGIZE) при 194 възрастни пациенти с трансфузионно-независима алфа- или бета-таласемия, дефинирана като не повече от
5 трансфузирани единици червени кръвни клетки (RBC) по време на 24-седмичния период преди рандомизацията и без трансфузии на RBC в рамките на 8 седмици преди получаването на информирано съгласие и по време на периода на скрининг. Пациентите се включват, ако са с документирана диагноза за таласемия (бета-таласемия със или без мутации на гена алфа-глобин, HbE/бета-таласемия или алфа-таласемия/HbH болест) и концентрация на Hb ≤ 100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l) на изходното ниво. Пациентите се изключват, ако са с активно и/или неконтролирано сърдечно или белодробно заболяване. Рандомизацията е стратифицирана по концентрации на Hb на изходно ниво (≤ 90 g/l спрямо 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl спрямо 9,1-10 g/dl;
≤ 5,6 mmol/l спрямо > 5,6-6,2 mmol/l) и генотип на таласемията (алфа-таласемия/HbH болест спрямо бета-таласемия).
От 194-те пациенти с трансфузионно-независима алфа- или бета-таласемия 130 пациенти са рандомизирани да получават 100 mg Pyrukynd два пъти дневно по време на 24-седмичния
двойносляп период. Медианата на продължителността на лечението с Pyrukynd е 24,1 седмици (диапазон от 1,1 до 28,1 седмици). Общо 97 (75%) пациенти имат експозиция на Pyrukynd за
> 24 седмици. Сред 194-те рандомизирани пациенти медианата на възрастта е 41,0 години (диапазон 18 до 69 години), като 36,6% са мъже. Расовата принадлежност се съобщава при 99% от пациентите: 56,2% са от бялата раса, 39,2% са от азиатски произход, 1,0% са чернокожи или афроамериканци, 0,5% са с мултирасов произход и 2,1% са с неизвестен произход.
Характеристики на заболяването на изходното ниво са показани в Таблица 2.
Таблица 2: Характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с трансфузионно-независима таласемия (ENERGIZE)
| Характеристики на заболяването на изходното ниво1 | PyrukyndN = 130 | ПлацебоN = 64 | ОбщоN = 194 |
| Хемоглобин (g/l)2, n Медиана(min, max) | 13083,88(53,0; 104,0) | 6484,17(58,5; 107,0) | 19484,00(53,0; 107,0) |
| Генотип на таласемия, n (%)алфа-таласемия/HbH болест бета-таласемия | 42 (32,3)88 (67,7) | 20 (31,3)44 (68,8) | 62 (32,0)132 (68,0) |
| Трансфузионен товар (единици RBC)3,n (%) 01-23-5 | 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) | 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) | 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) |
| Ретикулоцит (фракция на 1), n Медиана(min, max) | 1220,05(0,003; 0,298) | 580,04(0,000; 0,219) | 1800,05(0,000; 0,298) |
| Индиректен билирубин (μmol/l), n Медиана(min, max) | 13023,38(2,2; 155,8) | 6222,63(2,7; 81,6) | 19223,00(2,2; 155,8) |
| LDH (U/l), nМедиана (min, max) | 130263,50(107,5; 1207,5) | 64267,25(110,0; 1009,0) | 194265,00(107,5; 1207,5) |
| Концентрация на желязо в черния дроб (mg/g), nМедиана (min, max) | 983,93(0,75; 27,19) | 522,76(0,75; 18,53) | 1503,64(0,75; 27,19) |
| Минала анамнеза за спленектомия,n (%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Минала анамнеза за холецистектомия,n (%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Минала анамнеза за хелатиране на желязо, n (%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: хемоглобин, LDH: лактат дехидрогеназа, RBC: червени кръвни клетки
1 n е броят пациенти, при които не липсват данни.
2 Hb на изходното ниво в g/dl: медиана 8,40 (диапазон: 5,3 до 10,7). Hb на изходното ниво в mmol/l: медиана 5,21 (диапазон: 3,3 до 6,6).
3 Общ брой единици RBC, трансфузирани през 24-седмичния период преди рандомизацията.
Сред 62-мата рандомизирани пациенти с трансфузионно-независима алфа-таласемия, медианата на възрастта е 39,0 години (диапазон 18 до 67), а 17,7% са мъже; расовата принадлежност се съобщава при 98,4% от пациентите: 59,7% са от азиатски произход, 35,5% са от бялата раса и 3,2% са с неизвестен произход. През 24-седмичния период преди рандомизацията 95,2% от пациентите не са получавали трансфузии на RBC, на 3,2% са трансфузирани 1-2 единици RBC, а на 1,6% са трансфузирани 3-5 единици RBC. На изходното
ниво медианата на Hb е 87,00 g/l (диапазон 53,0 до 103,0) или 8,70 g/dl (диапазон 5,3 до 10,3)
или 5,39 mmol/l (диапазон 3,3 до 6,4), медианата на ретикулоцитите (фракция на 1) е 0,04 (диапазон 0,010 до 0,221), медианата на индиректния билирубин е 17,74 µmol/l (диапазон 2,7 до 155,8), медианата на LDH е 242,75 U/l (диапазон 110,0 до 886,0), а медианата на концентрацията на желязо в черния дроб е 2,57 mg/g (диапазон 0,75 до 14,14). 16,1% от пациентите са с минала анамнеза за спленектомия, 22,6% с минала анамнеза за холецистектомия и 19,4% с минала анамнеза за използване на терапия с хелатиране на желязото.
Първичната крайна точка, отговорът на Hb, се дефинира като средно повишение на концентрацията на Hb ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) от Седмица 12 до Седмица 24 в сравнение с изходното ниво. Резултатите за ефикасност са дадени в Таблица 3.
Таблица 3: Резултати за ефикасност при пациенти с трансфузионно-независима таласемия (ENERGIZE)
| PyrukyndN = 130 | ПлацебоN = 64 | Разлика | ||
| Първична крайна точка | n (%) | n (%) | Коригиранаразлика (%) (95% CI) | p-стойност1 |
| Отговор на Hb2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0; 49,8) | < 0,0001 |
| Вторични крайни точки | Средна стойност по LS(95% CI) | Средна стойност по LS(95% CI) | Разлика в средните стойности по LS(95% CI) | p-стойност1 |
| Хемоглобин (g/l)3 | 8,57(7,26; 9,88) | -1,06(-2,77; 0,65) | 9,63(7,80; 11,46) | < 0,0001 |
| FACIT-умора4 | 4,85(3,41; 6,30) | 1,46(-0,43; 3,34) | 3,40(1,21; 5,59) | 0,0026 |
CI: доверителен интервал, Hb: хемоглобин, LS: метод на най-малки квадрати
1 Всички p-стойности са 2-странни и всички резултати са статистически значими.
2 За отговора на Hb разликата е коригирана за стратификационните фактори на рандомизацията, които включват концентрации на Hb (≤ 9,0 g/dl спрямо 9,1-10,0 g/dl) и генотип на таласемия (алфа-таласемия/HbH болест спрямо бета-таласемия). Двустранната р-стойност се основава на претегления според стратата метод на Mantel-Haenszel, с коригиране за стратификационните фактори на рандомизацията.
3 Промяна от изходното ниво в средната концентрация на Hb от Седмица 12 до Седмица 24. Коригираната разлика в g/dl e 0,96 (95% CI: 0,78; 1,15). Коригираната разлика в mmol/l e 0,60
(95% CI: 0,48; 0,71).
4 Промяна от изходното ниво в средния скор от оценката по скалата за функционална оценка на терапията при хронично заболяване (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT)-Умора от Седмица 12 до Седмица 24. Общият скор по FACIT-Умора варира от 0 до 52, като по-високият резултат показва по-добро качество на живот, свързано със здравето.
Забележка: За крайните точки, промяна от изходното ниво в средната концентрация на Hb от Седмица 12 до Седмица 24 и промяна от изходното ниво в средния скор по FACIT-Умора от Седмица 12 до
Седмица 24, 95% CI и двустранните р-стойности се основават на модел на ковариационен анализ (ANCOVA), който включва промяната от изходното ниво като зависима променлива, групата на лечение като независима променлива и изходното ниво и стратификационните фактори на рандомизацията като коварианти.
Повечето пациенти в рамото на лечение с Pyrukynd имат повишение от изходното ниво в средната концентрация на Hb от Седмици 12 до 24 (Фигура 1). Прилагането на Pyrukynd води до ранно и постоянно повишение на Hb (Фигура 2). При продължаване на експозицията на Pyrukynd в периода на открито продължение на проучването повишенията в концентрацията на
Hb се запазват със средна промяна спрямо изходното ниво на Седмица 48 9,3 g/l (95% CI: 7,67; 10,97) или 0,9 g/dl (95% CI: 0,77; 1,10), или 0,6 mmol/l (95% CI: 0,48; 0,68).
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα α α α α α α α α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α αФигура 1: Средна промяна от изходното ниво в концентрацията на хемоглобина от Седмица 12 до Седмица 24 по пациент – всички рандомизирани пациенти (ENERGIZE)
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
Фигура 2: Промяна от изходното ниво в концентрацията хемоглобина във времето –
всички рандомизирани пациенти (ENERGIZE)
От 55-те пациенти с отговор на Hb в групата на лечение с Pyrukynd средното повишение на Hb е 15,55 g/l (1,56 g/dl или 0,96 mmol/l), а средната продължителност на отговора е 19,6 седмици (диапазон 4,0 до 23,4+ седмици) по време на 24-седмичния двойносляп период. При продължаване на експозицията на Pyrukynd в периода на открито продължение на проучването
до общо 126,1 седмици медианата на продължителността на отговора е 32,9 седмици (диапазон 15,4 до 99,3+ седмици).
Пациентите в групата на лечение с Pyrukynd имат подобрение в сравнение с плацебо по отношение на промяната от изходното ниво до Седмица 24 при 2 маркера на хемолизата (индиректен билирубин [−10,62 µmol/l (95% CI: −13,74; −7,50)] и лактат дехидрогеназа
[−24,28 U/l (95% ДИ: −45,40; −3,15)]) и 1 маркер на еритропоезата (съотношение
ретикулоцити/еритроцити [−0,0135 (95% CI: −0,0217; −0,0053)]); не сe наблюдават подобрения по отношение на нивата на хаптоглобин и еритропоетин при пациентите в рамото на лечение с Pyrukynd в сравнение с плацебо.
По време на лечението с Pyrukynd концентрацията на желязо в черния дроб е оценена само по време на периода на открито продължение на проучването. Пациентите, лекувани с Pyrukynd, имат подобрение в концентрацията на желязо в черния дроб на Седмица 48 по време на периода на открито продължение на проучването със средна промяна от изходното ниво
−0,84 mg/g (95% CI: −1,33; −0,36).
Пациентите изпитват умора на изходно ниво, което е отразено със среден скор по FACIT-Умора приблизително 36 и в двете рамена - на лечение с Pyrukynd и плацебо. По-висок дял пациенти в рамото на лечение с Pyrukynd в сравнение с рамото на плацебо имат значим праг на промяна при всяко отделно лице в скора по FACIT-Умора, дефиниран като ≥ 4,5-точково подобрение от изходното ниво в средния скор по FACIT-Умора от Седмица 12 до 24 [14,2% (95% CI: 1,1; 27,2)] (Фигура 3).
Фигура 3: Средна промяна от изходното ниво в скора по FACIT-Умора от Седмица 12
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα α α α αα α α α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α α α αα α αα αα ααααα α α α α α α α αα
до Седмица 24 – всички рандомизирани пациенти (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue
Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Забележка: Пунктираната линия представлява значимия праг на промяна при всяко отделно лице в скора по FACIT-Fatigue.
На изходното ниво средното разстояние, изминато след 6 минути ходене (6-minute walk test, 6MWT), е 422 m в рамото на Pyrukynd и 412 m в рамото на плацебо. Пациентите в рамото на Pyrukynd имат подобрен капацитет за ходене в сравнение с тези на плацебо, оценен чрез промяната от изходното ниво до Седмица 24 в разстоянието, изминато след 6 минути ходене. Средната промяна по LS (SE) е 30,48 метра (5,651) в рамото на Pyrukynd и 7,11 метра (7,346) в
рамото на плацебо. Разликата в средните стойности по LS (SE) е 23,36 метра (8,337) (95% CI: 6,90; 39,83).
Пациенти с трансфузионно-зависима таласемия (ENERGIZE-T)
Ефикасността на Pyrukynd е проучена в многонационално, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (ENERGIZE-T) при 258 възрастни пациенти с трансфузионно-зависима алфа- или бета-таласемия, дефинирана като 6 до 20 трансфузирани единици RBC и не повече от 6-седмичен период без кръвопреливане през 24-те седмици преди рандомизацията. Пациентите се включват, ако имат документирана диагноза таласемия (бета-таласемия със или без мутации на гена алфа-глобин, HbE/бета-таласемия или алфа-таласемия/HbH болест). Пациентите се изключват, ако имат активно и/или неконтролирано сърдечно или белодробно заболяване. Рандомизацията е стратифицирана по географски регион (Северна Америка и Европа спрямо Азиатско-тихоокеанския регион, спрямо останалата част от света) и генотип на таласемия (β0/β0 спрямо не-β0/β0).
От 258-те пациенти с трансфузионно-зависима алфа- или бета-таласемия, 171 пациенти са рандомизирани да получават 100 mg Pyrukynd два пъти дневно по време на 48-седмичния двойносляп период. Медианата на продължителността на лечението с Pyrukynd е 48,1 седмици (диапазон 0,3 до 59,9 седмици). Общо 104 (60,5%) пациенти имат експозиция на Pyrukynd в продължение на > 48 седмици. Сред 258-те рандомизирани пациенти средната възраст е
33,5 години (диапазон 18 до 67 години), а 47,3% са мъже; 62,0% са от Северна Америка и Европа, 18,2% са от Азиатско-тихоокеанския регион и 19,8% са от останалата част на света; расовата принадлежност се съобщава при 95,7% от пациентите: 60,1% са от бялата раса, 30,2% са от азиатски произход, 0,8% са чернокожи или афроамериканци, 0,8% са от мултирасов произход и 3,9% са с неизвестен произход.
Характеристиките на заболяването на изходното ниво са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Характеристики на заболяването на изходното ниво при пациенти с трансфузионно-зависима таласемия (ENERGIZE-T)
| Характеристики на заболяването наизходното ниво1 | PyrukyndN = 171 | ПлацебоN = 87 | ОбщоN = 258 |
| Хемоглобин (g/l), n1 Медиана(min, max) | 17189,60(51,0; 118,4) | 8789,20(51,2; 109,1) | 25889,35(51,0; 118,4) |
| Генотип на таласемия, n (%) бета0/бета0не-бета0/ бета0алфа-таласемия/HbH болест бета-таласемия | 75 (43,9)96 (56,1)9 (5,3)162 (94,7) | 39 (44,8)48 (55,2)3 (3,4)84 (96,6) | 114 (44,2)144 (55,8)12 (4,7)246 (95,3) |
| Трансфузионен товар (единици RBC), n (%)2≤ 12> 12 | 54 (31,6)117 (68,4) | 21 (24,1)66 (75,9) | 75 (29,1)183 (70,9) |
| Концентрация на желязо в черния дроб (mg/g), nМедиана (min, max) | 1334,58(0,37; 28,21) | 744,43(0,37; 20,47) | 2074,55(0,37; 28,21) |
| Минала анамнеза за спленектомия,n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Минала анамнеза за холецистектомия,n (%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Минала анамнеза за хелатиране на желязо, n (%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: хемоглобин, RBC: червени кръвни клетки
1 n e броят пациенти, при които не липсват данни.
2 Прагът на Hb преди кръвопреливането е средната стойност на всички концентрации на Hb преди кръвопреливането при всички трансфузии на RBC, прилагани по време на 24-седмичния период преди рандомизацията. Праг на Hb преди кръвопреливане в g/dl: медиана 8,94 (диапазон: 5,1 до 11,8). Праг на Hb преди кръвопреливане в mmol/l: медиана 5,54 (диапазон: 3,2 до 7,3).
3 Общ брой трансфузирани единици RBC през 24-седмичния период преди рандомизацията.
Сред 12-те рандомизирани пациенти с трансфузионно-зависима алфа-таласемия медианата на възрастта е 42,0 години (диапазон 25 до 62), а 41,7% са мъже; расовата принадлежност се съобщава при 100% от пациентите: 58,3% са от азиатски произход, 25,0% са от бялата раса и 16,7% са с неизвестен произход; 66,7% са от Северна Америка и Европа, а 33,3% са от Азиатско-тихоокеанския регион. В 24-седмичния период преди рандомизацията на 75,0% от пациентите са трансфузирани ≤ 12 единици RBC, а на 25,0% са трансфузирани > 12 единици RBC. На изходното ниво медианата на прага на Hb преди кръвопреливане е 79,90 g/l (диапазон 58,7 до 91,9) или 7,99 g/dl (диапазон 5,9 до 9,2), или 4,95 mmol/l (диапазон 3,6 до 5,7), а медианата на концентрация на желязо в черния дроб е 6,3 mg/g (диапазон 1,22 до 16,11). 25,0% от пациентите са с минала анамнеза за спленектомия, 16,7% с минала анамнеза за
холецистектомия и 100% с минала анамнеза за използване на терапия с хелатиране на желязото.
Резултатите за ефикасност, включително първичните и вторичните крайни точки, които характеризират трайността на ефекта от Pyrukynd върху трансфузионния товар спрямо този на плацебо, са дадени в Таблица 5.
Таблица 5: Резултати за ефикасност при пациенти с трансфузионно-зависима таласемия (ENERGIZE-T)
| PyrukyndN = 171 | ПлацебоN = 87 | Разлика | ||
| Първична крайна точка | n (%) | n (%) | Коригирана разлика2 (%)(95% CI) | p-стойност1 |
| TRR: ≥ 50% намаление на трансфузираните единици RBC с намаление с≥ 2 трансфузирани единици RBC за всеки 12 последователниседмици до Седмица 48 в сравнение с изходнотониво | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Вторични крайни точки | n (%) | n (%) | Коригирана разлика2 (%) (95% CI) | p-стойност1 |
| ≥ 50% намаление от изходното ниво на трансфузираните единици RBC за всеки24 последователни седмици | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1; 17,0) | 0,0003 |
| ≥ 33% намаление от изходното ниво на единиците RBC от Седмица 13 доСедмица 48 | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7; 19,1) | < 0,0001 |
| PyrukyndN = 171 | ПлацебоN = 87 | Разлика | ||
| ≥ 50% намаление от изходното ниво на единиците RBC от Седмица 13 доСедмица 48 | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9; 10,9) | 0,0056 |
CI: доверителен интервал, RBC: червени кръвни клетки, TRR: отговор на намаляване на трансфузиите
1 Всички p-стойности са 2-странни и всички резултати са статистически значими.
2 Разликата се коригира спрямо стратификационните фактори на рандомизацията, които включват географски регион (Северна Америка и Европа спрямо Азиатско-тихоокеанския регион, спрямо останалата част на света) и генотип на таласемия (β0/β0 спрямо не-β0/β0). Двустранната р-стойност се основава на претегления според стратата метод на Mantel-Haenszel, с коригиране за стратификационните фактори на рандомизацията.
По време на двойнослепия период 17 (9,9%) пациенти в рамото на лечение с Pyrukynd и 1 (1,1%) пациент в рамото на плацебо постигат трансфузионна независимост, дефинирана като липса на необходимост от кръвопреливане в продължение на най-малко 8 последователни седмици до Седмица 48. Трима пациенти в рамото на лечение с Pyrukynd не получават никакви кръвопреливания по време на 48-седмичния двойносляп период. В края на двойнослепия период 4 пациенти в рамото на лечение с Pyrukynd не са имали нужда от кръвопреливане в продължение на > 40 седмици, включително 1 пациент в продължение на 59,9 седмици. При продължаване на експозицията на Pyrukynd в периода на открито продължение на проучването до общо 99,3 седмици 3-ма пациенти в рамото на лечение с Pyrukynd остават без кръвопреливане в продължение на 64,3; 75,0 и 77,1 седмици.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pyrukynd в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на трансфузионно-независима и трансфузионно-зависима алфа- или бета-таласемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Pyrukynd не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те имат различен от по-младите пациенти отговор.
Фармакокинетиката на митапиват е описана при здрави възрастни и пациенти с таласемия. Митапиват се абсорбира лесно, разпределя се екстензивно и показва нисък клиърънс след перорално приложение.
Наблюдава се автоиндукция на клиърънса на митапиват при многократно приложение.
Фармакокинетиката на митапиват показва ниска до умерена вариабилност при здрави възрастни участници.
Абсорбция
Митапиват се абсорбира лесно след единична доза и при многократно прилагане, както при здрави участници, така и при пациенти с таласемия. Стойностите на медианата на Tmax в стационарно състояние са от 0,5 до 1 час след приложение на дозата в целия проучен дозов диапазон (5 mg до 700 mg два пъти дневно).
Абсолютната бионаличност след единична доза е приблизително 73%.
Ефект на храната
След приложение на единична доза при здрави участници и храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 900 до 1 000 калории общо, с 500 до 600 калории от мазнини,
250 калории от въглехидрати и 150 калории от белтъци) няма промяна в AUCinf, докато Cmax на митапиват се понижава с 42%. Приложението на митапиват с храна с високо съдържание на мазнини няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на митапиват.
Разпределение
Митапиват е свързан във висока степен с плазмените протеини (97,7%) и има ниско разпределение в RBC. Средният обем на разпределение (Vz) е 135 l.
Биотрансформация
In vitro проучванията показват, че митапиват се метаболизира предимно от CYP3A4. Непромененият митапиват е основният циркулиращ компонент след приложение на единична перорална доза 120 mg радиоизотопно маркиран митапиват при здрави участници.
In vitro проучвания за лекарствени взаимодействия Метаболитни пътища
Митапиват индуцира CYP3A4 и може също да индуцира CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
и UGT1A1. Митапиват може да инхибира CYP3A4.
Лекарствени транспортерни системи
Митапиват е субстрат на P-gp и може да индуцира и инхибира P-gp. Елиминиране
Митапиват има средно t1/2 в диапазона от 16,2 до 79,3 часа след приложение на единични перорални дози (5 до 2 500 mg) на гладно при здрави участници.
След еднократно перорално приложение на радиоизотопно маркиран митапиват на здрави участници общото възстановяване на приложената радиоактивна доза е 89,1%, с 49,6% в урината (2,6% непроменен) и 39,6% във фецеса (по-малко от 1% непроменен).
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на митапиват въз основа на възрастта, пола, расовата принадлежност или телесното тегло.
Старческа възраст
В клиничните проучвания ENERGIZE и ENERGIZE-T има 7 пациенти на 65-годишна възраст или по-възрастни, които получават митапиват. Не се наблюдават разлики във фармакокинетиката при тези пациенти в сравнение с по-младите пациенти.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на митапиват е проучена при възрастни участници с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh). След еднократно перорално приложение на 50 mg митапиват пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане са показали 36% по-голяма експозиция (AUC∞) на митапиват в сравнение с пациенти с нормална чернодробна
функция. Тази разлика в експозицията не се счита за клинично значима. Средните геометрични стойности на Cmax са били сходни между групите. Не са наблюдавани съществени промени в свързването с плазмените протеини или елиминационния полуживот при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение със здрави контроли. Митапиват не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
Бъбречно увреждане
Ефектите на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на митапиват са оценени като част от популационния фармакокинетичен анализ. 12 пациенти са с лека (изчислена скорост на гломерулна филтрация[eGFR] ≥ 60 до < 90 ml/min/1,73 m2) и 5 с умерена (eGFR ≥ 30 до
< 60 ml/min/1,73 m2) степен на бъбречно увреждане. AUC в стационарно състояние е подобна между пациенти с нормална бъбречна функция и лека степен на бъбречно увреждане.
Средногеометричната стойност за AUC в стационарно състояние, получена от малкия брой пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане е по-висока отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, но в рамките на диапазона на AUC в стационарно състояние, наблюдаван при пациенти с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2). Липсват данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на митапиват при пациенти деца и юноши на възраст по-малко от 18 години не е проучена.
Фармацевтични данни - Pyrukynd 100 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий
Манитол (E421)
Натриев стеарилфумарат Филмово покритие
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Лактоза монохидрат Триацетин
Индигокармин алуминиев лак (E132) Макрогол (полиетиленгликол) (E1521)
Печатно мастило
Шеллак (E904)
FD&C синьо №1/брилянтно синьо FCF алуминиев лак (E133) Титанов диоксид (E171)
Амониев хидроксид (E527)
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
Може да се съхранява при стайна температура (под 25 °C) само за един период до 3 месеца, след което трябва да се изхвърли.
Pyrukynd филмирани таблетки се предлага в блистери от PVC/PCTFE/Al в карта тип
„портфейл“, поставени в картонени опаковки.
Картонена опаковка, съдържаща 56 филмирани таблетки в 4 блистера в карта тип „портфейл“, всяка съдържаща 14 филмирани таблетки.