Strensiq 100 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Strensiq 100 mg/ml
Strensiq е показан за дългосрочна ензим-заместителна терапия при пациенти на всякаква възраст с хипофосфатазия с начало в детската възраст за лечение на костните прояви на заболяването (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започва от лекар с опит в лечението на пациенти с метаболитни или костни заболявания.
Дозировка
Препоръчителната схема на прилагане на асфотаза алфа е 2 mg/kg телесно тегло, прилагани подкожно три пъти седмично, или схема на прилагане 1 mg/kg телесно тегло, прилаган подкожно шест пъти седмично.
Максималната препоръчителна доза асфотаза алфа е 6 mg/kg/седмица (вж. точка 5.1). Вижте схемата на прилагане по-долу за повече подробности.
| Телесно тегло (kg) | Ако се инжектира 3 пъти седмично | Ако се инжектира 6 пъти седмично | ||||
| Доза за инжектиране | Обем за инжектиране | Вид флакон, използван за инжекцията | Доза за инжектиране | Обем за инжектиране | Вид флакон, използван за инжекцията | |
| 3 | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml | |||
| 4 | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml | |||
| 5 | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml | |||
| 6 | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml | 6 mg | 0,15 ml | 0,3 ml |
| 7 | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml | 7 mg | 0,18 ml | 0,3 ml |
| 8 | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml | 8 mg | 0,20 ml | 0,3 ml |
| 9 | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml | 9 mg | 0,23 ml | 0,3 ml |
| 10 | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml | 10 mg | 0,25 ml | 0,3 ml |
| 11 | 22 mg | 0,55 ml | 0,7 ml | 11 mg | 0,28 ml | 0,3 ml |
| 12 | 24 mg | 0,60 ml | 0,7 ml | 12 mg | 0,30 ml | 0,3 ml |
| 13 | 26 mg | 0,65 ml | 0,7 ml | 13 mg | 0,33 ml | 0,45 ml |
| 14 | 28 mg | 0,70 ml | 0,7 ml | 14 mg | 0,35 ml | 0,45 ml |
| 15 | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml | 15 mg | 0,38 ml | 0,45 ml |
| 16 | 32 mg | 0,80 ml | 1 ml | 16 mg | 0,40 ml | 0,45 ml |
| 17 | 34 mg | 0,85 ml | 1 ml | 17 mg | 0,43 ml | 0,45 ml |
| 18 | 36 mg | 0,90 ml | 1 ml | 18 mg | 0,45 ml | 0,45 ml |
| 19 | 38 mg | 0,95 ml | 1 ml | 19 mg | 0,48 ml | 0,7 ml |
| 20 | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml | 20 mg | 0,50 ml | 0,7 ml |
| 25 | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml | 25 mg | 0,63 ml | 0,7 ml |
| 30 | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml | 30 mg | 0,75 ml | 1 ml |
| 35 | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml | 35 mg | 0,88 ml | 1 ml |
| 40 | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml | 40 mg | 1,00 ml | 1 ml |
| 50 | 50 mg | 0,50 ml | 0,8 ml | |||
| 60 | 60 mg | 0,60 ml | 0,8 ml | |||
| 70 | 70 mg | 0,70 ml | 0,8 ml | |||
| 80 | 80 mg | 0,80 ml | 0,8 ml | |||
| 90 | 90 mg | 0,90 ml | 0,8 ml (x2) | |||
| 100 | 100 mg | 1,00 ml | 0,8 ml (x2) | |||
Пропусната доза
Ако бъде пропусната една доза асфотаза алфа, не трябва да се инжектира двойна доза, за да се компенсира пропусната доза.
Специална популация
Възрастни пациенти
Фармакокинетиката, фармакодинамиката и безопасността на асфотаза алфа са проучени при пациенти с хипофосфатазия на възраст > 18 години. Не са необходими корекции на дозата при възрастни пациенти с хипофосфатазия (ХФФ) с начало в детска възраст (вж. точки 5.1 и 5.2).
Старческа възраст
Безопасността и ефикасността на асфотаза алфа при пациенти в старческа възраст не са установени и не може да се препоръча конкретна схема на прилагане за тези пациенти.
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на асфотаза алфа при пациенти с бъбречно увреждане не са оценявани и не може да се препоръча конкретна схема на прилагане за тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на асфотаза алфа при пациенти с чернодробно увреждане не са оценявани и не може да се препоръча конкретна схема на прилагане за тези пациенти.
Начин на приложение
Strensiq е само за подкожно приложение. Не е предназначен за интравенозно или интрамускулно инжектиране.
Максималният обем от лекарствения продукт за една инжекция не трябва да превишава 1 ml. Ако е необходимо повече от 1 ml, могат да се приложат няколко инжекции едновременно.
Strensiq трябва да се прилага чрез стерилни спринцовки и инжекционни игли за еднократна употреба. Спринцовките трябва да са с достатъчно малък обем, така че предписаната доза да може да се изтегли от флакона с достатъчна точност.
Местата на инжектиране трябва да се сменят и да се проследяват внимателно за признаци на евентуални реакции (вж. точка 4.4).
Пациентите могат да се инжектират сами само ако са били подходящо обучени за процедурите за приложение. За работа с лекарствения продукт преди приложението вижте точка 6.6.
Тежка или животозастрашаваща свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, ако свръхчувствителността не може да се контролира (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност, включващи признаци и симптоми на анафилаксия са били съобщени при пациенти, лекувани с асфотаза алфа (вж. точка 4.8). Тези симптоми са били затруднено дишане, усещане за задушаване, периорбитален едем и замаяност. Реакциите са настъпили в рамките на минути след подкожно приложение на асфотаза алфа, и е възможно да настъпят при пациенти, лекувани повече от 1 година с този продукт. Други реакции на свръхчувствителност са били повръщане, гадене, повишена температура, главоболие,
зачервяване, раздразнителност, студени тръпки, кожен еритем, обрив, сърбеж и орална хипестезия. Ако настъпят тези реакции, се препоръчва незабавно спиране на лечението, като трябва да се започне подходящо лечение от лекар. Трябва да се спазват настоящите медицински стандарти за спешно лечение.
След тежка реакция на свръхчувствителност трябва да се преценят рисковете и ползите при повторно прилагане на асфотаза алфа при всеки отделен пациент, като се има предвид, че други фактори може да са допринесли за реакцията на свръхчувствителност, например съпътстваща инфекция и/или употреба на антибиотици. Ако бъде взето решение за повторно назначаване на продукта, то трябва да се направи под медицински контрол, като внимателно се прецени нуждата от премедикация. Пациентите трябва да бъдат проследявани за повторна поява на признаци и симптоми на реакция на тежка свръхчувствителност.
Необходимостта от наблюдение при следващи приложения, както и нуждата от спешно лечение за употреба в домашни условия, трябва да бъдат по преценка на лекуващия лекар.
Тежка или потенциално животозастрашаваща свръхчувствителност е противопоказание за повторно назначаване в случай, че свръхчувствителността не може да се контролира (вж. точка 4.3).
Реакция, свързана с инжекцията
Приложението на асфотаза алфа може да доведе до локални реакции на мястото на инжектиране (включително, но не само, еритем, обрив, промяна в цвета, сърбеж, болка, папули, нодули, атрофия), дефинирани като каквото и да е свързано нежелано събитие, настъпващо по време на инжекцията или до края на деня на инжектиране (вж. точка 4.8). Смяната на местата на инжектиране може да помогне за свеждане до минимум на тези реакции.
Приложението на Strensiq трябва да се прекъсне при всеки пациент, получил тежки реакции, свързани с инжекцията, и трябва да се приложи подходяща медикаментозна терапия.
Липодистрофия
Локализирана липодистрофия, включително липоатрофия и липохипертрофия, се съобщава за мястото на инжектиране след няколко месеца при пациенти, лекувани с асфотаза алфа в клиничните изпитвания (вж. точка 4.8). Пациентите се съветват да спазват правилната техника на инжектиране и да сменят местата на инжектиране (вж. точка 4.2).
Краниосиностоза
При клиничните проучвания с асфотаза алфа се съобщават нежелани събития на краниосиностоза (свързани с повишено вътречерепно налягане), включително влошаване на вече съществуваща краниосиностоза и възникване на малформация на Arnold-Chiari при пациенти с хипофосфатазия < 5-годишна възраст. Липсват достатъчно данни, за да се установи причинно-следствена връзка между експозицията на Strensiq и прогресията на краниосиностозата. Краниосиностозата като проява на хипофосфатазия е документирана в публикуваната литература и настъпва при 61,3% от пациентите от раждането до 5-годишна възраст при едно проучване на хода на заболяването на нелекувани пациенти с начало на хипофосфатазията в ранното детство. Краниосиностозата може да доведе до повишено вътречерепно налягане. При пациенти с хипофосфатазия под 5-годишна възраст се препоръчват периодично проследяване (включително фундоскопия за признаци на папилоедем) и бърза намеса при повишено вътречерепно налягане.
Ектопична калцификация
При клиничните проучвания с асфотаза алфа се съобщават очна (конюнктивална и корнеална) калцификация и нефрокалциноза при пациенти с хипофосфатазия. Липсват достатъчно данни, за да се установи причинно-следствена връзка между експозицията на асфотаза алфа и
ектопичната калцификация. Очната (конюнктивална и корнеална) калцификация и нефрокалцинозата като прояви на хипофосфатазия са документирани в публикуваната литература. Нефрокалциноза настъпва при 51,6% от пациентите от раждането до 5-годишна възраст при едно проучване на естествения ход на заболяването на нелекувани пациенти с хипофосфатазия с начало в ранното детство. При пациенти с хипофосфатазия се препоръчват офталмологичен преглед и ултразвуково изследване на бъбреците на изходното ниво и периодично след това.
Серумни паратхормон и калций
Серумната концентрация на паратхормон може да се повиши при пациенти с хипофосфатазия, на които се прилага асфотаза алфа, главно през първите 12 седмици на лечението. Препоръчва се нивата на паратхормон и калций в серума да се следят при пациенти, лекувани с асфотаза алфа. Може да са необходими добавки с калций и перорален витамин D. Вижте точка 5.1.
Непропорционално наддаване на тегло
Пациентите могат непропорционално да увеличат теглото си. Препоръчва се контрол на хранителния режим.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. продуктът практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с асфотаза алфа. Въз основа на своята структура и фармакокинетика е малко вероятно асфотаза алфа да повлиява свързания с цитохром P-450 метаболизъм.
Асфотаза алфа съдържа каталитичен домейн на човешка тъканно-неспецифична алкална фосфатаза. Приложението на асфотаза алфа ще повлияе рутинното измерване на серумната алкална фосфатаза от болничните лаборатории, което води до измервания на активността на серумната алкална фосфатаза от няколко хиляди единици на литър. Резултатите за активността на асфотаза алфа не трябва да се разглеждат като една и съща мярка с активността на серумната алкална фосфатаза поради различията в ензимните характеристики.
Алкалната фосфатаза (ALP) се използва като реактив за откриване при много рутинни лабораторни изследвания. Ако в клиничните проби за лабораторни изследвания присъства асфотаза алфа, може да се отчетат променени стойности.
Лекуващият лекар трябва да уведоми лабораторията извършваща изследванията, че пациентът се лекува с лекарство, повлияващо нивата на ALP. При пациенти, лекувани със Strensiq, може да се помисли за алтернативни тестове (т.е. неизползващи ALP-конюгирана репортерна система).
Бременност
Има недостатъчно данни от употребата на асфотаза алфа при бременни жени.
След многократно подкожно приложение на бременни мишки в обхвата на терапевтичните дози (> 0,5 mg/kg) нивата на асфотаза алфа могат да се определят количествено във фетусите при всички изследвани дози, което предполага трансплацентарен транспорт на асфотаза алфа. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж.
точка 5.3). Асфотаза алфа не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Има недостатъчна информация за екскрецията на асфотаза алфа в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с асфотаза алфа, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Проведени са предклинични проучвания върху фертилитета, които не показват данни за ефект върху фертилитета и ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила за безопасност
Данните, подкрепящи безопасността, отразяват експозицията при 112 пациенти с ХФФ (възраст при включването от 1 ден до 66,5 години) с начало в перинаталния период/в кърмаческа възраст (n=89), в юношеска възраст (n = 22), при възрастни (n = 1), лекувани с асфотаза алфа, с диапазон на продължителността на лечението от 1 ден до 391,9 седмици [7,5 години]). Най-честите наблюдавани нежелани реакции са реакции на мястото на инжектиране (74%).
Получени са няколко съобщения за случаи на анафилактоидна реакция/реакция на свръхчувствителност.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции с асфотаза алфа са изброени по системо-органен клас и предпочитан термин, като е използвана MedDRA конвенцията за честота много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността им.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщавани при клиничните изпитвания при пациенти с хипофосфатазия
| Системо-органен клас | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Целулит на мястото на инжектиране |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Повишена склонност към синини |
| Нарушения на имунната система | Чести | Анафилактоидни реакции Свръхчувствителност2 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хипокалциемия |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Съдови нарушения | Чести | Горещи вълни |
| Системо-органен клас | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Орална хипестезия Гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Еритем |
| Чести | Промяна в цвета на кожата Кожно заболяване (опъната кожа) | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Болки в крайниците |
| Чести | Миалгия | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | Нефролитиаза |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Реакции на мястото на инжектиране1 ПирексияРаздразнителност |
| Чести | Студени тръпки | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Много чести | Контузия |
| Чести | Белег |
1- Предпочитаните термини, считани за реакции на мястото на инжектиране, са представени в точката по-долу
2- Предпочитаните термини, считани за свръхчувствителност, са представени в точката по-долу
Описание на подбрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Реакциите на мястото на инжектиране (включително атрофия на мястото на инжектиране, абсцес, еритем, промяна в цвета, болка, сърбеж, макули, подуване, контузия, насиняване, липодистрофия (липоатрофия или липохипертрофия), индурация, реакция, нодули, обрив, папули, хематом, възпаление, уртикария, калцификация, затопляне, хеморагия, целулит, цикатрикс, инфилтрат, екстравазация, ексфолиация и везикули) са най-честите нежелани реакции, наблюдавани при около 74% от пациентите от клиничните проучвания. Повечето реакции на мястото на инжектиране са леки и самоограничаващи се и по-голямата част (> 99%) са съобщени като несериозни. В условията на клинично изпитване при повечето пациенти, които получават реакция на мястото на инжектиране, първата проява е в рамките на първите 12 седмици от лечението с асфотаза алфа, а някои пациенти продължават да получават реакции на мястото на инжектиране до 1 или повече години след започване на приложението на асфотаза алфа.
Един пациент се оттегля от изпитването поради реакция на свръхчувствителност.
Свръхчувствителност
Реакциите на свръхчувствителност включват еритем/червенина, пирексия/повишена температура, обрив, сърбеж, раздразнителност, гадене, повръщане, болка, ригор/студени тръпки, орална хипестезия, главоболие, зачервяване, тахикардия, кашлица и признаци и симптоми на анафилаксия (вж. точка 4.4). Получени са няколко съобщения за случаи на анафилактоидна реакция/реакция на свръхчувствителност, които се асоциират с признаци и симптоми на затруднено дишане, усещане за задушаване, периорбитален едем и замаяност.
Имуногенност
Съществува потенциал за имуногенност. Сред 109 пациенти с хипофосфатазия, включени в клиничните проучвания и за които има налични данни за антитела след изходното ниво, 97/109 (89,0%) имат положителен резултат от тестовете за антилекарствени антитела в някакъв момент след започване на лечение със Strensiq. Измежду тези 97 пациенти 55 (56,7%) показват също наличие на неутрализиращи антитела в определен момент след изходното ниво.
Антитяло- отговорът (със или без наличие на неутрализиращи антитела) по същество варира във времето. При клиничните изпитвания не е доказано, че развитието на антитела повлиява клиничната ефикасност или безопасност (вж. точка 5.2). Данните от постмаркетинговите случаи предполагат, че развитието на антитела може да повлияе клиничната ефикасност.
При клиничните изпитвания не се наблюдават тенденции при нежеланите събития, основаващи се на статуса на антителата. Някои пациенти, потвърдени като позитивни за антилекарствени антитела, получават реакции на мястото на инжектиране (РМИ) и/или свръхчувствителност, но не се забелязва постоянна тенденция в честотата на тези реакции с времето при пациентите, винаги позитивни за антилекарствени антитела, и тези, винаги негативни за антилекарствени антитела.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничен опит от предозиране на асфотаза алфа. Максималната доза асфотаза алфа, използвана в клиничните проучвания, е 28 mg/kg/седмица. В клиничните проучвания не се наблюдава свързана с дозата токсичност или промяна в профила на безопасност. Следователно, не е определено ниво на предозиране. За контрола на нежеланите реакции вижте точки 4.4
и 4.8.
Фармакологични свойства - Strensiq 100 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други средства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими, ATC код: А16АВ13
Механизъм на действие
Асфотаза алфа е човешки рекомбинантен тъканно-неспецифичен алкална фосфатаза-Fc-дека-аспартат фузионен протеин. Асфотаза алфа е разтворим гликопротеин, съставен от две идентични полипептидни вериги, всяка с дължина от 726 аминокиселини, съставен от (i) каталитичния домейн на човешка тъканно-неспецифична алкална фосфатаза, (ii) Fc домейн на
човешкия имуноглобулин G1 и (iii) и дека-аспартат пептиден домейн. Хипофосфатазията е рядко, тежко генетично нарушение с потенциално летален изход, причинено от мутация(и) със загуба на функция в гена, кодиращ тъканно-неспецифична алкална фосфатаза, което води до неуспешна минерализация на костите, свързана с други клинични прояви, включително нарушена подвижност и респираторни усложнения. Чрез заместване на дефицита на тъканно-неспецифична алкална фосфатаза, асфотаза алфа спомага за минерализацията на скелета при пациенти с хипофосфатазия.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване ENB -006-09/ENB-008-10
Проучване ENB-006-09/ENB-008-10 е открито, рандомизирано проучване. Включени са тринадесет пациенти – 12 завършват проучването, а 1 прекъсва (прекъсването е на ранен етап от проучването поради предварително планувана операция за сколиоза). При завършване на проучването пациентите са получили лечение (1 до 79 месеца) с медиана над 76 месеца
(6,3 години). Петима пациенти имат симптоми на хипофосфатазия преди 6-месечна възраст и 8 пациенти след 6-месечна възраст. Възрастта при включване в проучването е между 6 и
12 години, а при завършване между 10 и 18 години, като 9 пациенти навършват между 13 и 17 години по време на проучването.
Проучването използва исторически контроли от същите центрове – пациенти, получавали асфотаза алфа, на които е приложен подобен протокол на клинично лечение.
Ефекти на асфотаза алфа върху рентгенографската находка
Квалифицирани рентгенолози оценяват рентгенографиите на китките и колената на пациентите преди и след изходното ниво за следните признаци: видимо разширяване на физата, разширяване навън на метафизата, нарушение във временната област на калцификация, зони на рентгенова прозрачност на метафизата, склероза на метадиафизата, остеопения, калцификация на метадиафизата тип „пуканка“, деминерализация на дисталната метафиза, напречна ивица на прозрачност под физата и петна на рентгенографска прозрачност. Рентгенографските промени от изходното ниво са оценени с използване на скалата за оценка „Общо впечатление за рентгенографска промяна” (Radiographic Global Impression of Change) както следва: -3=тежко влошаващи се, -2=умерено влошаващи се, -1=минимално влошаващи се, 0=без промяна,
+1=минимално оздравяващи, +2=съществено оздравяващи, +3= почти напълно или напълно оздравели. Мнозинството от пациентите, които получават асфотаза алфа, преминават в скорове
+2 и +3 през първите 6 месеца на експозиция и това се поддържа с продължаващо лечение. Историческите контроли не показват промяна с времето.
Костна биопсия
Тетрациклин за костно маркиране се прилага в два 3-дневни курса (разделени от 14-дневен интервал) преди получаването на костната биопсия. Костни биопсии от илиачния гребен са получени по стандартната процедура. За хистологичния анализ на биопсиите е използван софтуерът Osteomeasure (Osteometrics, USA). Номенклатурата, символите и единиците следват препоръките на Американското дружество за костни и минерални изследвания (American Society for Bone and Mineral Research). За 10 пациенти в групата по протокол (без пациентите, които са получавали перорално витамин D между изходното ниво и седмица 24), на които е направена биопсия на илиачния костен гребен преди и след получаване на асфотаза алфа:
-
Средната (SD) остеоидна плътност е 12,8 (3,5) µm на изходното ниво и 9,5 (5,1) µm на седмица 24
-
Средният (SD) остеоиден обем/костен обем е 11,8 (5,9)% на изходното ниво и 8,6 (7,2)% на седмица 24
-
Средното (SD) време на забавяне на минерализацията е 93 (70) дни на изходното ниво и 119 (225) дни на седмица 24
Растеж
Ръстът, теглото и обиколката на главата се проследяват върху номограми на растежа (серия от персентилни криви, които илюстрират разпределението), взети от Центровете за контрол и
профилактика на заболяванията (Centers for Disease Control and Prevention), САЩ. Тези референтни данни са извлечени от представителна извадка от здрави деца и не са специфични за деца със специални нужди от медицински грижи; те са използвани поради отсъствието на номограми на растежа за деца с хипофосфатазия.
За пациентите, които получават асфотаза алфа: 11/13 пациенти показват персистиращо видимо наваксващо увеличение на ръста, както е показано от преминаването с времето в по-висок персентил върху номограмите на растежа на CDC. 1/13 пациенти не показва видимо наваксващо увеличение на ръста и за 1 пациент няма достатъчно данни, за да се направи оценка. Развитието според стадиите на Tanner изглежда съответно.
За времето на наблюдение на историческите контроли: 1/16 пациенти показва видимо наваксващо увеличение на ръста, 12/16 пациенти не показват видимо наваксващо увеличение на ръста и данните не са категорични при 3/16 пациенти.
За някои пациенти са необходими перорални добавки витамин D по време на проучването (вж. точки 4.4 и 4.8).
Проучване ENB-002-08/ENB-003-08
Проучване ENB-002-08/ENB-003-08 e открито, нерандомизирано, неконтролирано проучване. В началното проучване са включени 11 пациенти, а 10 пациенти са включени в продължението на проучването, като 9 пациенти завършват продължението на проучването. При завършване на проучването пациентите са получили лечение с медиана на продължителността над 79 месеца (6,6 години) (1 до >84 месеца). Началото на хипофосфатазията е под 6 месеца при всички пациенти. Възрастта при началото на лечението в проучването е между 0,5 и 35 месеца.
7/11 пациенти в цялата анализирана популация постигат скорове по Radiographic Global Impression of Change +2 на Седмица 24 в сравнение с рентгренографиите на изходното ниво. Подобрението в тежестта на рахита се поддържа за най-малко 72 месеца на последващо лечение (включително най-малко 84 месеца при 4 пациенти), измерено по RGI C.
5/11 участници показват видимо наваксващо увеличение на ръста. При последната оценка
(n = 10, 9 от тях са имали най-малко 72 месеца лечение), медианите на подобрението на Z-скора от изходното ниво са 1,93 за височината/ръста и 2,43 за теглото. Колебанието в увеличението на ръста е видимо и може да отразява по-тежкото заболяване и по-високата степен на заболеваемост при тези по-млади пациенти.
Проучване ENB-010-10
Проучване ENB-010-10 е контролирано, открито проучване при 69 пациенти на възраст от 1 ден до 72 месеца с начало на ХФФ в перинаталния/кърмаческия период. Средната възраст при появата на признаци/симптоми е 1,49 месеца. Пациентите получават Strensiq в доза 6 mg/kg седмично за първите 4 седмици. Всички пациенти започват проучването с доза асфотаза алфа
6 mg/kg седмично. Дозата асфотаза алфа е повишена за 11 пациенти по време на проучването. От тези 11 пациенти дозата на 9 пациенти е повишена специално, за да се подобри клиничния отговор. Тридесет и осем пациенти са лекувани за най-малко 2 години (24 месеца), а 6 пациенти са лекувани за най-малко 5 години (60 месеца).
На седмица 48 50/69 (72,5%) пациенти в цялата анализирана популация постигат скорове по Radiographic Global Impression of Change ≥ 2 и се считат за повлияли се. Подобренията на медианата на RGI-C се запазват за продължителността на лечението, която варира от 0,9 до 302,3 седмици, въпреки че по-малко на брой пациенти са проследени след седмица 96 (общо 29 пациенти са проследени след седмица 96 и ≤8 пациенти след седмица 192).
Ръстът, теглото и обиколката на главата се проследяват върху номограми на растежа (серия от персентилни криви, които илюстрират разпределението), взети от Центровете за контрол и профилактика на заболяванията (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), САЩ. Общо 24/69 (35%) пациенти показват видимо наваксващо увеличение на ръста и 32/69 (46%) пациенти показват видимо наваксващо увеличение на теглото, както е показано от движението във времето към по-висок персентил върху номограмите на растежа на CDC. 40/69 пациенти и 32/69 пациенти не показват видимо наваксващо увеличение съответно за ръста и теглото. За
4 няма достатъчно данни, за да може да бъде направена оценка, а за 1 пациент не може да определи със сигурност.
Проучване ENB-009-10
Проучване ENB-009-10 e открито, рандомизирано проучване. Пациентите са рандомизирани в групи на лечение за периода на основно лечение. Включени са деветнадесет пациенти, 14 завършват, а 5 пациенти прекъсват. При завършване на проучването пациентите са получили лечение (24 до 68 месеца) с медиана над 60 месеца. Началото на хипофосфатазията е под
6 месеца при 4 пациенти, между 6 месеца и 17 години при 14 пациенти и над 18 години при един пациент. Възрастта при включването е от 13 до 66 години, а при завършване на проучването между 17 и 72 години.
Болните юноши (и възрастни) в това проучване не показват видимо увеличение на ръста. На пациентите е направена биопсия на илиачния костен гребен или като част от контролна група, или преди и след експозиция на асфотаза алфа:
-
Контролната група, стандарт за лечение (5 оценяеми пациенти): средното (SD) време на забавяне на минерализацията е 226 (248) дни на изходното ниво и 304 (211) дни на седмица 24
-
Група на 0,3 mg/kg/ден асфотаза алфа (4 оценяеми пациенти): средното (SD) време на забавяне на минерализацията е 1236 (1468) дни на изходното ниво и 328 (200) дни на седмица 48
-
Група на 0,5 mg/kg/ден асфотаза алфа (5 оценяеми пациенти): средното (SD) време на забавяне на минерализацията е 257 (146) дни на изходното ниво и 130 (142) дни на седмица 48
След приблизително 48 седмици всички пациенти са преминали към препоръчителната доза 1,0 mg/kg/ден.
Подпомагане на дишането
В проучванията ENB-002-08/ENB-003-08 (11 пациента) и ENB-010-10 (69 пациенти), и двете открити, нерандомизирани, неконтролирани проучвания при пациенти на възраст 0,1 до
312 седмици на изходното ниво, 69 пациенти завършват проучванията, а 11 спират участието си. Пациентите получават лечение с медиана на продължителност 27,6 месеца (диапазон от
1 ден до 90 месеца). 29 от 80 пациенти имат нужда от подпомагане на дишането на изходното ниво:
-
16 пациенти имат нужда от инвазивно подпомагане на дишането (интубиране или трахеостомия) на изходното ниво (един има кратък период на неинвазивно подпомагане на дишането на изходното ниво преди трансфера).
-
при 7 пациенти е прекратено инвазивното подпомагане на дишането (време на подпомагане на дишането от 12 до 168 седмици), при 4 пациенти е прекратено всякакво подпомагане на дишането, а 3 пациенти са на неинвазивно подпомагане на дишането. Пет от 7 пациенти са постигнали RGI-C скор ≥2
-
5 пациенти продължават с инвазивно подпомагане на дишането, 4 от тях с RGI-C скор <2
-
3 пациенти умират, докато са на подпомагане на дишането
-
1 пациент оттегля съгласието си
-
-
13 пациенти се нуждаят от неинвазивно подпомагане на дишането на изходното ниво.
-
при 10 пациенти е прекратено всякакво подпомагане на дишането (време на подпомагане на дишането от 3 до 216 седмици). 9 от 10 пациенти постигат RGI-C скор ≥2, само 1 е с RGI-C <2.
-
2 пациенти имат нужда от инвазивно подпомагане на дишането, а 1 пациент продължава с неинвазивно подпомагане на дишането; и тримата пациенти умират при RGI-C скор <2
-
Естественият ход при нелекуваната хипофосфатазия с начало в кърмаческа възраст предполага висока смъртност, ако има нужда от подпомагане на дишането.
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на асфотаза алфа е оценена при едно едномесечно, многоцентрово, открито, проучване с повишаване на дозата при възрастни с хипофосфатазия. Кохорта 1 (n = 3) от проучването получава асфотаза алфа 3 mg/kg интравенозно през първата седмица, последвано от 3 дози от 1 mg/kg подкожно на седмични интервали от седмица 2 до 4. Кохорта 2 (n = 3) получава асфотаза алфа 3 mg/kg интравенозно през първата седмица, последвани от
3 дози от 2 mg/kg подкожно на седмични интервали от седмица 2 до 4. След дозата 3 mg/kg за 1,08 часа интравенозна инфузия медианата на Tmax варира между 1,25 и 1,50 часа, а средната (СО) Cmax варира между 42694 (8443) и 46890 (6635) U/l при проучваните кохорти. Абсолютната бионаличност след първото и третото подкожно приложение варира от 45,8 до 98,4%, като медианата на Tmax, варира от 24,2 до 48,1 часа. След седмично подкожно приложение на дозата 1 mg/kg в Кохорта 1 средната (СО) AUC за интервала на прилагане (AUCτ) е 66034 (19241) и 40444 (N = 1) U*час/l след съответно първата и третата доза. След седмичното подкожно приложение на 2 mg/kg в Кохорта 2 средната (СО) AUCτ е 138595 (6958) и 136109 (41875) след съответно първата и третата доза.
Фармакокинетичните данни от всички клинични изпитвания с асфотаза алфа са анализирани чрез методите на популационната фармакокинетика. Фармакокинетичните променливи, характеризирани чрез популационен фармакокинетичен анализ, представят цялата популация пациенти с хипофосфатазия във възрастовия диапазон от 1 ден до 66 години, подкожни дози от максимум 28 mg/kg/седмично и кохорти с начало на заболяването на различна възраст. Двадесет и пет процента (15 от 60) от общата популация пациенти са
възрастни (>18 години) на изходното ниво. Абсолютната бионаличност и скорост на абсорбция след подкожно приложение са изчислени като съответно 0,602 (95% ДИ: 0,567, 0,638) или
60,2% и 0,572 (95%ДИ: 0,338, 0,967)/ден, или 57,2%. Изчислените централен и периферен обем на разпределение за пациент с телесно тегло 70 kg (и 95% ДИ) са съответно 5,66 (2,76, 11,6) l и 44,8 (33,2, 60,5) l. Изчислените централен и периферен клирънс за пациент с телесно тегло
70 kg (и 95% ДИ) са съответно 15,8 (13,2, 18,9) l/ден и 51,9 (44,0, 61,2) l/ден. Външните фактори, засягащи фармакокинетичните експозиции на асфотаза алфа, са зависими от специфичната активност на продукта и общото съдържание на сиалова киселина.
Средният ± СО полуживот на елиминиране след подкожно приложение е 2,28 ± 0,58 дни. При възрастни пациенти с начало на ХФФ в детска възраст фармакокинетиката на асфотаза алфа при дози от 0,5, 2 и 3 mg/kg, прилагани три пъти седмично, е съпоставима с наблюдаваната при педиатрични пациенти с начало на ХФФ в детска възраст, като по този
начин се подкрепя одобрената доза от 6 mg/kg седмично при лечение на възрастни пациенти с начало на ХФФ в детска възраст.
Линейност/нелинейност
Въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ се заключава, че асфотаза алфа показва линейна фармакокинетика до подкожни дози 28 mg/kg седмично. Моделът показва, че телесното тегло има значение за параметрите клирънс на асфотаза алфа и обем на разпределение. Очаква се, че фармакокинетичните експозиции ще нарастват с телесното тегло. Влиянието на имуногенността върху фармакокинетиката на асфотаза алфа варира във времето поради вариращия във времето характер на имуногенността и като цяло е изчислено, че понижава фармакокинетичните експозиции с по-малко от 20%.
Фармацевтични данни - Strensiq 100 mg/ml
Натриев хлорид
Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
30 месеца
Химична и физична стабилност по време на употреба е доказана за до 3 часа при температура между 23°C и 27°C.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първо отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло тип I със запушалка (бутилова гума) и обкатка (алуминиева) с отчупваща се капачка (полипропилен).
Strensiq 40 mg/ml инжекционен разтвор
Обемите на напълване на флаконите са: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml, 1,0 ml Strensiq 100 mg/ml инжекционен разтвор
Обемите на напълване на флаконите са: 0,8 ml
Видове опаковки: Опаковки с 1 или 12 флакона
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба и трябва да се пробие само веднъж. Неизползваният разтвор във флакона трябва да се изхвърли.
Strensiq трябва да се прилага като се използват стерилни спринцовки и инжекционни игли за еднократна употреба. Спринцовките трябва да са с достатъчно малък обем, така че предписаната доза да може да се изтегли от флакона с достатъчна точност. Трябва да се използва асептична техника.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.