CRYSVITA 10 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - CRYSVITA 10 mg
CRYSVITA е показан за лечение на X-свързана хипофосфатемия при кърмачета на възраст от
1 месец до 1 година с хипофосфатемия (вж. точка 5.1), при деца и юноши на възраст 1-17 години с рентгенографски данни за костно заболяване и при възрастни.
CRYSVITA е показан за лечение на хипофосфатемия, свързана с FGF23, при тумор-индуцирана остеомалация, асоциирана с фосфатурични мезенхимни тумори, които не могат да бъдат куративно резецирани или локализирани при деца и юноши на възраст от 1 до 17 години и при възрастни.
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с метаболитни костни заболявания.
Дозировка
Всички възрасти и показания
Перорално приеманите фосфат и аналози на активен витамин D (напр. калцитриол) трябва да бъдат спрени 1 седмица преди започване на лечението. Тъй като бурозумаб все пак увеличава синтеза на активен витамин D (вж. точка 5.1), трябва да се оценят нуждите на пациентите от заместване или добавяне на неактивен витамин D. Заместването или добавянето на витамин D с неактивни форми може да се започне или продължи според местните указания при проследяване на серумния калций и фосфат. При започването нивото на серумния фосфат на гладно трябва да бъде под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст (вж. точка 4.3).
Серумната концентрация на калций трябва да се следи преди започване на лечението и 1 –
2 седмици след започване, както и да се правят корекции на дозата в допълнение към редовното наблюдение по време на лечението (вж. точка 4.4).
X-свързана хипофосфатемия (X-linked hypophosphataemia, XLH)
Дозировка при кърмачета с XLH на възраст от 1 месец до 6 месеца
Преди започване на лечение, хипофосфатемията трябва да се потвърди чрез измерване на нивата на серумен фосфат на гладно, като те трябва да са под коригираната спрямо възрастта долна граница на нормата (ДГН).
Препоръчителната начална доза при кърмачета на възраст от 1 месец до 6 месеца е 0,4 mg/kg
телесно тегло на всеки 2 седмици. Дозите трябва да бъдат закръглени до най-близкия 1 mg.
След започване на лечението и след корекция на дозата серумният фосфат на гладно трябва да се измерва на всеки две седмици в продължение на 6 седмици и на всеки 4 седмици в продължение на следващите 2 месеца, а след това според необходимостта (вж. също точка 4.2
„Всички възрасти и показания“). Кръвните проби за измерване на серумния фосфат на гладно трябва винаги да се вземат приблизително 2 седмици след прилагане на дозата. Ако серумният фосфат на гладно е в рамките на референтния за възрастта диапазон, трябва да се запази същата доза.
Повишаване на дозата
Ако серумният фосфат на гладно е в рамките на референтния за възрастта диапазон, дозата може да бъде повишена на стъпки по 0,2 – 0,4 mg/kg до максимална доза 0,8 mg/kg. Дозата на бурозумаб не трябва да се повишава по-често от веднъж на всеки 4 седмици.
Понижаване на дозата
Ако серумният фосфат на гладно е над референтния за възрастта диапазон, следващата доза трябва да се отложи и да се оценят отново нивата на серумния фосфат на гладно в рамките на 2 седмици. Нивото на серумния фосфат на гладно на пациента трябва да е под референтния за възрастта диапазон, за да се започне отново прилагане на бурозумаб при доза, равна на половината от предишната, закръглявайки количеството, както е описано по-горе. Ако нивото остане под референтния диапазон след приема на първата повторно започната доза, дозата може да бъде повишена, както е описано в „Повишаване на дозата“ (по-горе).
Смяна на дозата при навършване на 6-месечна възраст
След навършване на 6-месечна възраст, ако се налага повишаване на дозата на пациента, трябва да се спазва посочената по-долу схема на прилагане.
Дозировка при кърмачета с XLH на възраст от 6 месеца до 1 година
Преди започване на лечение хипофосфатемията трябва да се потвърди чрез измерване на нивата на серумен фосфат на гладно, като те трябва да са под коригираната спрямо възрастта ДГН.
Препоръчителната начална доза при кърмачета на възраст от 6 месеца до 1 година е 0,8 mg/kg
телесно тегло на всеки 2 седмици. Дозите трябва да бъдат закръглени до най-близкия 1 mg.
След започване на лечението и след корекция на дозата серумният фосфат на гладно трябва да се измерва на всеки две седмици в продължение на 6 седмици и на всеки 4 седмици в продължение на следващите 2 месеца, а след това според необходимостта (вж. също точка 4.2
„Всички възрасти и показания“). Кръвните проби за измерване на серумния фосфат на гладно трябва винаги да се вземат приблизително 2 седмици след прилагане на дозата. Ако серумният фосфат на гладно е в рамките на референтния за възрастта диапазон, трябва да се запази същата доза.
Повишаване на дозата
Ако серумният фосфат на гладно е в рамките на референтния за възрастта диапазон, дозата може да бъде повишена на стъпки по 0,4 mg/kg до максимална доза 2,0 mg/kg. Дозата на бурозумаб не трябва да се повишава по-често от веднъж на всеки 4 седмици.
Понижаване на дозата
Ако серумният фосфат на гладно е над референтния за възрастта диапазон, следващата доза трябва да се отложи и да се оценят отново нивата на серумния фосфат на гладно в рамките на 2 седмици. Нивото на серумния фосфат на гладно на пациента трябва да е под референтния за възрастта диапазон, за да се започне отново прилагане на бурозумаб при доза, равна на половината от предишната, закръглявайки количеството, както е описано по-горе. Ако нивото
остане под референтния диапазон след приема на първата повторно започната доза, дозата може да бъде повишена, както е описано в „Повишаване на дозата“ (по-горе).
Смяна на дозата при навършване на 1 година
След навършване на 1 година, ако се налага повишаване на дозата на пациента, трябва да се спазва посочената по-долу схема на прилагане.
Дозировка при деца и юноши на възраст от 1 до 17 години с XLH
Препоръчителната начална доза за деца и юноши на възраст от 1 до 17 години е 0,8 mg/kg телесно тегло, на всеки 2 седмици. Дозите трябва да бъдат закръглени до най-близките 10 mg. Максималната доза е 90 mg.
След започване на лечението с бурозумаб серумният фосфат на гладно трябва да се измерва на всеки 2 седмици през първия месец от лечението, на всеки 4 седмици през следващите 2 месеца и както е подходящо след това. Кръвните проби за измерване на серумния фосфат винаги трябва да се вземат приблизително 2 седмици след прилагане на дозата. Ако серумният фосфат на гладно е в рамките на референтния диапазон за съответната възраст, същата доза трябва да се запази.
Повишаване на дозата
Ако серумният фосфат на гладно е под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст, дозата може да бъде повишена на стъпки по 0,4 mg/kg до максимална доза 2,0 mg/kg (максимална доза 90 mg). Серумният фосфат на гладно трябва да се измерва
4 седмици след корекция на дозата (вж. също точка 4.2 „Всички възрасти и показания“). Дозата бурозумаб не трябва да се коригира по-често от веднъж на всеки 4 седмици.
Понижаване на дозата
Ако серумният фосфат на гладно е над горната граница на референтния диапазон за съответната възраст, следващата доза не трябва да се прилага и трябва да се направи нова оценка на серумния фосфат на гладно в рамките на 2 седмици. Серумният фосфат на гладно на пациента трябва да бъде под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст, за да се започне отново бурозумаб с доза, половината от предходната доза, като количеството се закръгли по гореописания начин. Ако нивото остане под референтния диапазон след първата доза за повторно започване, дозата може да се увеличи, както е описано в „Повишаване на дозата“ (по-горе).
Смяна на дозата при навършване на 18 години
Деца и юноши на възраст от 1 месец до 17 години трябва да бъдат лекувани, като се използват дадените по-горе насоки за прилагане. На 18-годишна възраст пациентът трябва да премине на дозата за възрастни и дадената по-долу схема на прилагане.
Дозировка при възрастни с XLH
Препоръчителната начална доза при възрастни е 1,0 mg/kg телесно тегло, закръглено към най-близките 10 mg, до максимална доза 90 mg, прилагана на всеки 4 седмици.
След започване на лечението с бурозумаб серумният фосфат на гладно трябва да се измерва на всеки 2 седмици през първия месец от лечението, на всеки 4 седмици през следващите 2 месеца и както е подходящо след това. Серумният фосфат на гладно трябва да се измерва 2 седмици след предходната доза бурозумаб. Ако серумният фосфат е в рамките на референтния диапазон, трябва да се продължи със същата доза.
Понижаване на дозата
Ако серумният фосфат е над горната граница на референтния диапазон, следващата доза не трябва да се прилага и трябва да се направи нова оценка на нивото на серумния фосфат в рамките на 2 седмици. Серумният фосфат на пациента трябва да бъде под долната граница на референтния диапазон преди подновяването на бурозумаб. След като серумният фосфат падне под долната граница на референтния диапазон, лечението може да бъде подновено с
половината от първоначалната доза до максималната доза 40 mg на всеки 4 седмици. Трябва да се прави нова оценка на серумния фосфат 2 седмици след всяка корекция на дозата.
Ако нивото остане под референтния диапазон след първата доза за повторно започване, дозата може да се увеличи по преценка на лекаря със стъпка до 1,0 mg/kg, закръглено до най-близките 10 mg (до максимална (обща) доза 90 mg), прилагано на всеки 4 седмици. Нивата на серумния фосфат трябва да се оценят отново 2 седмици след коригиране на дозата.
Тумор-индуцирана остеомалация (Tumour-induced osteomalacia, TIO)
Дозировката при деца и юноши на възраст от 1 до 17 години с TIO е определена въз основа на фармакокинетично моделиране и симулация (вж. точка 5.2)
Дозировка при деца на възраст от 1 до 12 години с TIO
Препоръчителната начална доза за деца на възраст от 1 до 12 години е 0,4 mg/kg телесно тегло, прилагана на всеки 2 седмици. Дозите трябва да бъдат закръглени до най-близките 10 mg.
Максималната доза е 90 mg.
Повишаване на дозата
Ако серумният фосфат е под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст, дозата може да бъде повишена постепенно. Повишаването на дозата трябва да се извършва с първоначална стъпка 0,6 mg/kg и последващи стъпки по 0,5 mg/kg в зависимост от отговора на пациента на лечението (до максимална доза 2,0 mg/kg), като количеството се закръгля по гореописания начин, до максимална доза 90 mg, прилагана на всеки 2 седмици. Серумният фосфат на гладно трябва да се измерва 4 седмици след корекция на дозата. Дозата бурозумаб не трябва да се коригира по-често от веднъж на всеки 4 седмици.
Дозировка при юноши на възраст от 13 до 17 години с TIO
Препоръчителната начална доза за юноши на възраст от 13 до 17 години е 0,3 mg/kg телесно тегло, прилагана на всеки 2 седмици. Дозите трябва да бъдат закръглени до най-близките
10 mg. Максималната доза е 180 mg.
Повишаване на дозата
Ако серумният фосфат е под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст, дозата може да бъде повишена постепенно. Повишаването на дозата трябва да се извършва с първоначална стъпка 0,3 mg/kg и последващи стъпки по 0,2 mg/kg – 0,5 mg/kg (зависещи от повлияването на серумния фосфат на пациента от лечението), като количеството се закръгля по гореописания начин, до максимална доза 2,0 mg/kg (максимална доза 180 mg), прилагана на всеки 2 седмици. Серумният фосфат на гладно трябва да се измерва 4 седмици след корекция на дозата. Дозата бурозумаб не трябва да се коригира по-често от веднъж на всеки 4 седмици.
Дозировка при деца и юноши на възраст от 1 до 17 години с TIO
Серумният фосфат на гладно трябва да се проследява по подходящ начин по време на лечение с бурозумаб, включително след всяка корекция на дозата, за да се гарантира, че остава в референтния диапазон за възрастта. Кръвните проби за измерване на серумния фосфат винаги трябва да се вземат приблизително 2 седмици след приема на дозата.
След започване на лечението с бурозумаб трябва да се измерва серумният фосфат на гладно на всеки 2 седмици през първия месец на лечението, на всеки 4 седмици през следващите 2 месеца и както е подходящо след това. Ако серумният фосфат на гладно е в рамките на референтния диапазон за съответната възраст, трябва да се продължи със същата доза. Ако серумният фосфат на гладно не е в референтния диапазон, може да се наложи коригиране на дозата (увеличаване/намаляване на дозата) (вж. по-долу). Серумният фосфат на гладно трябва да се измери отново 4 седмици след всяка корекция на дозата. Ако серумният фосфат на гладно е в референтния диапазон при повторно измерване, новата доза трябва да се запази, в противен случай трябва да се обмисли по-нататъшно коригиране на дозата.
Понижаване на дозата
Ако серумният фосфат е над горната граница на референтния диапазон за съответната възраст, следващата доза не трябва да се прилага и трябва да се направи нова оценка на нивото на серумния фосфат на гладно след 2 седмици. След като серумният фосфат падне под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст, лечението може да бъде подновено с половината от предходната доза, като количеството се закръгли по гореописания начин. Нивото на серумния фосфат на гладно трябва да се оцени 4 седмици след корекцията на дозата. Ако нивото остава под долната граница на референтния диапазон за съответната възраст след повторното стартиране на дозата, дозата може да бъде коригирана допълнително.
Смяна на дозата при навършване на 18 години
На 18-годишна възраст пациентът трябва да премине на дозата за възрастни и дадената по-долу схема на прилагане.
Дозировка при възрастни с TIO
Препоръчителната начална доза при възрастни е 0,3 mg/kg телесно тегло, закръглено към най-близките 10 mg, прилагана на всеки 4 седмици.
След започване на лечението с бурозумаб серумният фосфат на гладно трябва да се измерва на всеки 4 седмици, 2 седмици след всяко прилагане през първите 3 месеца на лечението и както е подходящо след това. Ако серумният фосфат е в рамките на референтния диапазон, трябва да се продължи със същата доза.
Повишаване на дозата
Ако серумният фосфат е под долната граница на референтния диапазон, дозата може да бъде повишена постепенно. Повишаването на дозата трябва да се извършва с първоначална стъпка 0,3 mg/kg и последващи стъпки по 0,2 mg/kg – 0,5 mg/kg (дозата зависи от отговора на пациента на лечението), до максимална доза 2,0 mg/kg (максимална доза 180 mg), прилагана на всеки
4 седмици. Серумният фосфат на гладно трябва да се измерва 2 седмици след корекция на дозата.
При пациенти, при които, въпреки прилагането на максималната доза на всеки 4 седмици, серумният фосфат продължава да е под долната граница на референтния диапазон, предходната доза може да се раздели и да се прилага на всеки 2 седмици, с постепенни увеличения според необходимостта, както е описано по-горе, до максимална доза 2,0 mg/kg на всеки 2 седмици (максимална доза 180 mg).
Понижаване на дозата
Ако серумният фосфат е над горната граница на референтния диапазон, следващата доза не трябва да се прилага и трябва да се направи нова оценка на нивото на серумния фосфат на гладно след 2 седмици. Преди подновяване на приложението на бурозумаб серумният фосфат на пациента трябва да е под долната граница на референтния диапазон. След като серумният фосфат падне под долната граница на референтния диапазон, лечението може да бъде подновено с приблизително половината от предишната доза, прилагана на всеки:
-
4 седмици (за пациенти, получаващи дозата на всеки 4 седмици преди прекъсване на прилагането)
-
2 седмици (за пациенти, получаващи дозата на всеки 2 седмици преди прекъсване на прилагането).
Трябва да се прави нова оценка на серумния фосфат 2 седмици след всяка корекция на дозата.
Ако нивото остава под долната граница на референтния диапазон след подновяване на прилагането, дозата може да бъде коригирана допълнително.
Прекъсване на прилагането при педиатрични и възрастни пациенти с TIO
Ако даден пациент бъде подложен на лечение на подлежащия тумор (т.е. хирургична ексцизия или лъчелечение), лечението с бурозумаб трябва да се прекъсне.
След завършване на лечението на подлежащия тумор трябва да се направи нова оценка на серумния фосфат, преди да се поднови лечението с бурозумаб. Лечението с бурозумаб трябва да се поднови с изходната начална доза на пациента, ако нивото на серумния фосфат остава под долната граница на референтния диапазон. Следвайте дадените по-горе препоръки за корекции на дозата, за да се поддържа нивото на серумния фосфат в рамките на референтния диапазон.
Лечението трябва да се прекрати при всички пациенти с TIO, за които лекуващият лекар счита, че въпреки прилагането на максималната доза не се наблюдава значимо подобрение в биохимичните или клиничните маркери за повлияване от лечението.
Всички пациенти
За да се намали рискът от ектопична минерализация, се препоръчва серумният фосфат на гладно да бъде в долния край на референтния диапазон (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Лечението може да се приложи 3 дни преди или след определената дата, ако това се налага по практически причини. Ако пациент пропусне доза, приложението на бурозумаб трябва да се възобнови колкото е възможно по-скоро с предписаната доза.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Няма данни или наличните данни са ограничени при пациенти с бъбречно увреждане. Бурозумаб не трябва да се прилага на пациенти с тежко бъбречно заболяване или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
X-свързана хипофосфатемия (XLH)
Безопасността и ефикасността на бурозумаб при педиатрични пациенти с XLH на възраст под
4 месеца не са установени в клинични проучвания.
Въз основа на наличните данни от клинични проучвания при участници на възраст < 12 месеца (вж. точка 5.1) елиминирането изглежда е относително по-бавно при педиатрични пациенти на възраст < 12 месеца в сравнение с педиатрични пациенти на възраст ≥ 12 месеца (вж. точка 5.2). За подробности относно началната доза и корекциите на дозата в тази популация вижте по-горе.
Тумор-индуцирана остеомалация (TIO)
Безопасността и ефикасността на бурозумаб при педиатрични пациенти с TIO не са установени в клинични проучвания.
Старческа възраст
Данните при пациенти на възраст над 65 години са ограничени. Начин на приложение
За подкожно приложение.
Бурозумаб трябва да се инжектира в мишницата, корема, седалището или бедрото.
Максималният обем от лекарствения продукт на едно място на инжектиране е 1,5 ml. Ако в даден ден за приложение са необходими повече от 1,5 ml, общият обем от лекарствения продукт трябва да се раздели и да се приложи на две или повече различни инжекционни места. Инжекционните места трябва да се редуват и внимателно да се наблюдават за признаци на потенциални реакции (вж. точка 4.4).
За дози под 10 mg трябва да се използва флакон 10 mg/ml, за да се гарантира точността при приложение на дозата.
За работа с бурозумаб преди приложение вижте точка 6.6.
За някои пациенти може да е подходящо инжектирането да се извършва от самите тях или от обгрижващото лице с използване на флакона и/или предварително напълнената спринцовка. След като не се очаква да се налага незабавно да се променя дозата, приложението може да се извършва от лице, което е подходящо обучено на техниките на инжектиране. Първото самостоятелно прилагане на доза след започване на употребата на лекарството, както и след промяна на дозата, трябва да се извършва под наблюдението на медицински специалист.
Трябва да продължи клиничното наблюдение на пациента, включително проследяване на нивата на фосфат, според нуждата и както е описано по-долу. Точка с подробни „Указания за употреба“, предназначени за пациента, е включена в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Съпътстващо приложение с перорално приемани фосфат, аналози на активен витамин D
(вж. точка 4.5).
Серумен фосфат на гладно над референтния диапазон за възрастта поради риска от хиперфосфатемия (вж. точка 4.4).
Пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват в досието на пациента.
Ектопична минерализация
Ектопична минерализация, проявена като нефрокалциноза, е наблюдавана при пациенти с
X-свързана хипофосфатемия (X-linked hypophosphatemia – XLH), лекувани с перорално приеман фосфат и аналози на активен витамин D; тези лекарствени продукти трябва да бъдат спрени най-малко 1 седмица преди започване на лечението с бурозумаб (вж. точка 4.2).
Препоръчва се наблюдение за признаци и симптоми на нефрокалциноза, напр. посредством ехография на бъбреците, при започване на лечението и на всеки 6 месеца през първите
12 месеца от лечението и ежегодно след това. Препоръчва се наблюдение на алкалните фосфатази, калция, паратиреоидния хормон (PTH) и креатинина в плазмата на всеки 6 месеца (на всеки 3 месеца за деца на възраст 1 месец – 2 години) или както е показано.
Наблюдение на калция и фосфата в урината се препоръчва на всеки 3 месеца. Хиперфосфатемия
Трябва да се наблюдават нивата на серумния фосфат на гладно на пациента поради риска от хиперфосфатемия. За да се намали рискът от ектопична минерализация, се препоръчва серумният фосфат на гладно да бъде в долния край на референтния диапазон за съответната възраст. Може да е необходимо прекъсване и/или понижаване на дозата (вж. точка 4.2).
Препоръчва се периодично измерване на серумния фосфат след хранене.
За да се предотврати хиперфосфатемия, лечението с бурозумаб трябва да се прекъсне при пациенти с тумор-индуцирана остеомалация, при които се провежда лечение на подлежащия тумор. Лечението с бурозумаб трябва да се възобнови само ако нивото на серумния фосфат на пациента остава под долната граница на референтния диапазон (вж. точка 4.2).
Хиперкалциемия и хиперпаратиреоидизъм
При пациенти, лекувани с бурозумаб се съобщава за повишения на калция или паратиреоидния хормон в серума. Фактори като хиперпаратиреоидизъм, продължително обездвижване, дехидратация, хипервитаминоза с витамин D или бъбречно увреждане могат да увеличат риска от хиперкалциемия. По-специално, тежка хиперкалциемия е съобщена при пациенти с третичен хиперпаратиреоидизъм. Нивата на серумния калций и паратиреоидния хормон трябва да се проследяват преди и по време на лечение с бурозумаб (вж. точка 4.2). При пациенти с умерена до тежка хиперкалциемия (> 3 mmol/l), бурозумаб не трябва да се прилага, докато хиперкалциемията не бъде адекватно лекувана.
Реакции на мястото на инжектиране
Приложението на бурозумаб може да доведе до локални реакции на мястото на инжектиране. Приложението трябва да се прекъсне при всеки пациент, получил тежки реакции на мястото на инжектиране (вж. точка 4.8), и да се приложи подходящо медицинско лечение.
Свръхчувствителност
Терапевтичните протеини, като бурозумаб, могат да бъдат свързани с реакции на свръхчувствителност. В клинични проучвания са наблюдавани леки или умерени реакции на свръхчувствителност (напр. обрив, обрив на мястото на инжектиране) (вж. точка 4.8).
Приложението на бурозумаб трябва да се прекрати, ако възникнат сериозни реакции на свръхчувствителност, и да се започне подходящо медицинско лечение.
Помощно вещество с известно действие
CRYSVITA инжекционен разтвор във флакони
Това лекарство съдържа 45,91 mg сорбитол във всеки флакон, еквивалентно на 45,91 mg/ml. Пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (HFI) не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа 0,5 mg полисорбат 80 във всеки флакон, което е еквивалентно на
0,5 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
CRYSVITA 10 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Това лекарство съдържа 15,30 mg сорбитол във всяка предварително напълнена спринцовка, еквивалентно на 45,91 mg/ml. Пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (HFI) не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа 0,165 mg полисорбат 80 във всяка предварително напълнена спринцовка, което е еквивалентно на 0,5 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
CRYSVITA 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Това лекарство съдържа 30,61 mg сорбитол във всяка предварително напълнена спринцовка, еквивалентно на 45,91 mg/ml. Пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (HFI) не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа 0,335 mg полисорбат 80 във всяка предварително напълнена спринцовка, което е еквивалентно на 0,5 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
CRYSVITA 30 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Това лекарство съдържа 45,91 mg сорбитол във всяка предварително напълнена спринцовка, еквивалентно на 45,91 mg/ml. Пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (HFI) не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Това лекарство съдържа 0,5 mg полисорбат 80 във всяка предварително напълнена спринцовка, което е еквивалентно на 0,5 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Съпътстващото приложение на бурозумаб с перорално приемани фосфат и аналози на активен витамин D е противопоказано, тъй като може да причини повишен риск от хиперфосфатемия и хиперкалциемия (вж. точка 4.3).
Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато бурозумаб се комбинира с калций-миметични лекарствени продукти (т.е. средства, които имитират ефекта на калция върху тъканите посредством активиране на калциевия рецептор). Едновременното приложение на тези лекарствени продукти не е проучвано в клинични изпитвания и би могло евентуално да обостри хипокалциемията, поради което се препоръчва внимателно проследяване на нивата на серумния калций (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с буросумаб и в продължение на поне 14 седмици след прекратяване на лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на бурозумаб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Бурозумаб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали бурозумаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешкият IgG се екскретира в кърмата през първите няколко дни след раждането, като концентрацията му скоро след това намалява до ниско ниво. Следователно не може да се изключи риск за новородените кърмачета по време на този кратък период. След това, употребата на бурозумаб по време на кърмене може да се обмисли само при клинична необходимост.
Фертилитет
Проучванията при животни показват ефекти върху мъжките репродуктивни органи
(вж. точка 5.3). Липсват клинични данни за ефекта на бурозумаб върху фертилитета при хората. Не са провеждани специални проучвания на фертилитета с бурозумаб при животни.
Бурозумаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на бурозумаб може да се появи замайване.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите (> 10%) нежелани лекарствени реакции (НЛР), съобщавани при педиатрични пациенти с XLH в клиничните изпитвания, въз основа на завършили дългосрочни проучвания с експозиция на бурозумаб за не повече от 214 седмици (с различна продължителност на експозиция в популацията за безопасност) са: пирексия (53%), кашлица (52%), реакции на мястото на инжектиране (48%), главоболие (43%), повръщане (43%), болка в крайник (38%),
зъбен абсцес (36%), понижен витамин D (28%), диария (25%), обрив (19%), гадене (18%), запек
(14%) и зъбен кариес (10%).
Най-честите (> 10%) нежелани лекарствени реакции, съобщавани в клиничните изпитвания при възрастни пациенти с XLH или възрастни пациенти с TIO въз основа на завършили дългосрочни проучвания с експозиция на бурозумаб за не повече от 300 седмици (с различна продължителност на експозиция в популацията за безопасност), са: болка в гърба (30%), реакция на мястото на инжектиране (29%), главоболие (28%), зъбна инфекция (28%), понижен витамин D (28%), мускулни спазми (18%), синдром на неспокойните крака (16%), замайване (16%) и запек (13%) (вж. точка 4.4 и „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу).
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотите на нежеланите реакции са изброени в Таблица 1 (XLH, педиатрични пациенти) и Таблица 2 (XLH и TIO, възрастни пациенти).
Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас и категория по честота, определени според следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при педиатрични пациенти на възраст от
4 месеца до 17 години с XLH, наблюдавани в клинични изпитвания (N=136) и в постмаркетинговия период
| Системо-органен клас по MedDRA | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Зъбен абсцес1 |
| Нарушения на ендокринната система | С неизвестна честота | Хиперпаратиреоидизъм2(вж. точка 4.4) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Нечести | Хиеркалциемия3,4(вж. точка 4.4) |
| С неизвестна честота | Хиперкалциурия5 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Кашлица6 |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Замайване7 | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Повръщане Гадене Диария ЗапекЗъбен кариес |
| Много чести | Обрив8 |
| Системо-органен клас по MedDRA | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Уртикария4 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Болка в крайник |
| Чести | Миалгия | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Реакция на мястото на инжектиране9Пирексия |
| Изследвания | Много чести | Понижен витамин D10 |
| Чести | Повишено ниво на паратироиден хормон в кръвта (вж. точка 4.4)4 | |
| С неизвестна честота | Повишен фосфор вкръвта11 |
1Зъбен абсцес включва: зъбен абсцес, зъбна инфекция и зъбобол
2Хиперпаратиреоидизм включва: хиперпаратиреоидизъм, вторичен хиперпаратиреоидизъм и третичен хиперпаратиреоидизъм
3Хиперкалциемия включва: хиперкалциемия и повишен калций в кръвта 4Наблюдавано в клинични изпитвания, потвърдено от постмаркетинговия опит 5Хиперкалциурия включва: хиперкалциурия и повишен калций в урината 6Кашлица включва: кашлица и продуктивна кашлица
7Замайване включва: замайване и замайване при усилие
8Обрив включва: обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, пруритичен обрив, макулопапулозен обрив и пустуларен обрив
9Реакция на мястото на инжектиране включва: реакция на мястото на инжектиране, еритем на мястото на
инжектиране, пруритус на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране, болка на мястото на
инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, образуване на синини на мястото на инжектиране, промяна на цвета на мястото на инжектиране, дискомфорт на мястото на инжектиране, хематом на мястото на
инжектиране, кръвоизлив на мястото на инжектиране, индурация на мястото на инжектиране, макула на мястото на инжектиране и уртикария на мястото на инжектиране
10Понижен витамин D включва: недостиг на витамин D, понижен 25-хидроксихолекалциферол в кръвта и понижен витамин D
11Повишен фосфор в кръвта включва: Повишен фосфор в кръвта и Хиперфосфатемия
Таблица 2: Нежелани реакции, наблюдавани в клинични изпитвания при възрастни
(N=203) с XLH (N=176) и TIO (N=27) и в постмаркетинговия период
| Системо-органен клас по MedDRA | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Зъбна инфекция1 |
| Нарушения на ендокринната система | Чести | Хиперпаратиреоидизъм2,4(вж. точка 4.4) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хиперкалциемия3,4 (вж. точка 4.4) Хиперкалциурия5,6 |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие7 |
| Много чести | Замайване | |
| Много чести | Синдром на неспокойните крака | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Запек |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив8 Уртикария5 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Болка в гърба |
| Мускулни спазми | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Реакция на мястото на инжектиране9 |
| Изследвания | Много чести | Понижен витамин D10 |
| Чести | Повишен фосфор в кръвта11Повишено ниво на паратироиден хормон в кръвта (вж. точка 4.4)12 |
1 Зъбна инфекция включва: зъбен абсцес, зъбна инфекция и зъбобол
2Хиперпаратиреоидизм включва: хиперпаратиреоидизъм, вторичен хиперпаратиреоидизъм и третичен хиперпаратиреоидизъм
3Хиперкалциемия включва: хиперкалциемия и повишен калций в кръвта 4Наблюдавано в клинични изпитвания с TIO, потвърденo от постмаркетинговия опит 5Наблюдавано в клинични изпитвания с XLH, потвърденo от постмаркетинговия опит 6Хиперкалциурия включва: хиперкалциурия и повишен калций в урината
7Главоболие включва: главоболие и дискомфорт в главата
8Обрив включва: обрив, папулозен обрив и еритематозен обрив
9Реакция на мястото на инжектиране включва: реакция на мястото на инжектиране, еритем на мястото на
инжектиране, пруритус на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране, болка на мястото на
инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, образуване на синина на мястото на инжектиране, промяна на цвета на мястото на инжектиране, дискомфорт на мястото на инжектиране, хематом на мястото на
инжектиране, кръвоизлив на мястото на инжектиране, индурация на мястото на инжектиране, макула на мястото на инжектиране, уртикария на мястото на инжектиране, свръхчувствителност на мястото на инжектиране и възпаление на мястото на инжектиране
10Понижен витамин D включва: недостиг на витамин D, понижен 25-хидроксихолекалциферол в кръвта и понижен витамин D
11Повишен фосфор в кръвта включва: повишен фосфор в кръвта и хиперфосфатемия
12Наблюдавано в клинични изпитвания с XLH и TIO, потвърдено от постмаркетинговия опит
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране Педиатрични пациенти с XLH:
Има възникнали локални реакции на мястото на инжектиране (напр. уртикария, еритем, обрив, оток, образуване на синини, болка, пруритус и хематом на мястото на инжектиране).
Приблизително 48% от пациентите в педиатричните проучвания са имали реакция на мястото на инжектиране въз основа на данни от клиничните проучвания. Реакциите на мястото на инжектиране обикновено са леки, възникват в рамките на 1 ден от приложението на лекарствения продукт, обикновено продължават от 1 до 3 дни, не изискват лечение и в почти всички случаи отшумяват.
Възрастни пациенти с XLH или TIO:
Реакциите на мястото на инжектиране обикновено са леки, не изискват лечение и в почти всички случаи отшумяват.
При пациенти с XLH в плацебо-контролирания период на лечение в Проучване UX023-CL303 честотата на реакциите на мястото на инжектиране е 12% в групите за лечение и с бурозумаб, и с плацебо (реакция на мястото на инжектиране, еритем, обрив, образуване на синини, болка, пруритус и хематом).
При пациенти с TIO честотата на реакции на мястото на инжектиране въз основа на данни от завършили дългосрочни клинични проучвания е 22% (реакция на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране и оток на мястото на инжектиране).
Свръхчувствителност Педиатрични пациенти с XLH:
Реакции на свръхчувствителност (напр. реакции на мястото на инжектиране, обрив, уртикария, отичане на лицето, дерматит и др.) се съобщават при 39% от педиатричните пациенти въз основа на данни от клиничните проучвания. Всички съобщени реакции са леки до умерени
по тежест.
Възрастни пациенти с XLH или TIO:
Реакциите на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест.
При пациенти с XLH в плацебо-контролирания период на лечение в Проучване UX023-CL303 честотата на потенциалните реакции на свръхчувствителност е подобна (6%) при възрастните, лекувани с бурозумаб и с плацебо.
При пациенти с TIO честотата на реакциите на свръхчувствителност (обрив, лекарствен обрив и свръхчувствителност) въз основа на данни от завършили дългосрочни клинични проучвания
е 30%.
Понижен витамин D
Педиатрични пациенти с XLH:
След започване на лечение с бурозумаб се наблюдава понижен 25-хидроксивитамин D в серума при приблизително 8% от педиатричните пациенти, което вероятно се дължи на повишено преобразуване в активиран 1,25-дихидроксивитамин D. Добавянето на неактивен витамин D е успешно за възстановяване на плазмените нива до нормалните.
Хиперфосфатемия
Възрастни пациенти с XLH или TIO:
При пациенти с XLH в плацебо-контролирания период на лечение в Проучване UX023-CL303 в групата на бурозумаб 9 участници (13,2%) имат висок серумен фосфат поне веднъж; при 5 от тези 9 се налага(т) определено(и) в протокола понижение(я) на дозата. След започване на бурозумаб в открития Период на продължение на лечението 8 участници (12,1%) в групата на плацебо→бурозумаб имат високи нива на серумен фосфат. При 4 от тези 8 участници се налага(т) определено(и) в протокола понижение(я) на дозата. Дозата за всички пациенти, отговарящи на определените в протокола критерии, е понижена с 50%. При един пациент (1%) е необходимо второ понижение на дозата поради продължаваща хиперфосфатемия.
При пациенти с TIO, въз основа на данни от завършили дългосрочни клинични проучвания, при
11% от пациентите има случаи на хиперфосфатемия, които се овладяват с понижаване на дозата.
Синдром на неспокойните крака Възрастни пациенти с XLH или TIO:
При пациентите с XLH в плацебо-контролирания период на лечение в Проучване UX023-CL303 приблизително 12% от групата на лечение с бурозумаб и 8% в групата на плацебо имат влошаване на изходния синдром на неспокойните крака или нова поява на синдром на неспокойните крака, който е лек до умерен по тежест.
При пациентите с TIO, въз основа на данни от завършили дългосрочни клинични проучвания, при 11% от пациентите се появяват събития на синдром на неспокойните крака, които са леки до умерени по тежест.
Имуногенност:
Педиатрични пациенти с XLH:
Като цяло честотата на антилекарствените антитела (anti-drug antibodies, ADA) срещу бурозумаб при педиатричните пациенти, на които е прилаган бурозумаб, въз основа на данни от клиничните проучвания е 11%. Честотата на неутрализиращите ADA при педиатричните пациенти е 3%. Тези находки не са свързани с нежелани събития, загуба на ефикасност или промени във фармакокинетичния профил на бурозумаб.
Възрастни пациенти с XLH и TIO:
Въз основа на данните от завършили дългосрочни клинични проучвания делът на пациентите, при които се откриват ADA срещу бурозумаб в клиничните проучвания при възрастни с XLH или TIO, е 15%. При никой от тези пациенти не се откриват неутрализиращи ADA. Тези находки не са свързани с нежелани събития, загуба на ефикасност или промени във фармакокинетичния профил на бурозумаб.
Нежелани реакции при педиатрични пациенти с TIO
Липсват данни при педиатрични пациенти с TIO (вж. точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсва опит от предозиране на бурозумаб. Бурозумаб е прилаган в клинични изпитвания при деца с XLH без дозолимитираща токсичност, като са използвани дози до 2,0 mg/kg телесно тегло, с максимална доза 90 mg на всеки две седмици. В клинични изпитвания при възрастни с XLH не е наблюдавана дозолимитираща токсичност при дози до 1,0 mg/kg или максимална обща доза 128 mg на всеки 4 седмици. В клиничните изпитвания при възрастни с TIO не се наблюдава дозолимитираща токсичност, като са използвани дози до 2,0 mg/kg или максимална обща доза 184 mg на всеки 4 седмици.
Лечение
В случай на предозиране се препоръчва спиране на бурозумаб и наблюдение на биохимичния отговор.
Фармакологични свойства - CRYSVITA 10 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, други лекарства, повлияващи костната структура и минерализация, ATC код: M05BX05.
Механизъм на действие
Бурозумаб е рекомбинантно човешко моноклонално антитяло (IgG1), което се свързва и инхибира активността на фибробластния растежен фактор 23 (FGF23). Посредством
инхибирането на FGF23 бурозумаб повишава тубулната реабсорбция на фосфата от бъбреците и увеличава серумната концентрация на 1,25 дихидроксивитамин D.
Клинична ефикасност при педиатрични пациенти с XLH
Проучване BUR-CL207
Педиатричното проучване BUR-CL207 е 48-седмично, открито, неконтролирано проучване за оценка на безопасността и поносимостта на бурозумаб при 16 педиатрични пациенти с XLH на възраст < 1 година с нива на серумен фосфат под коригираната спрямо възрастта ДГН.
Пациентите са включени в три кохорти:
-
Кохорта 1: на възраст от ≥ 6 месеца до < 12 месеца при започване на лечението с бурозумаб с начална доза 0,4 mg/kg (n=3)
-
Кохорта 2: на възраст от ≥ 6 месеца до < 12 месеца при започване на лечението с бурозумаб с начална доза 0,8 mg/kg (n=9)
-
Кохорта 3: на възраст < 6 месеца при започване на лечението с бурозумаб с начална доза 0,4 mg/kg (n=4). В проучването не е включен участник на възраст < 4 месеца при започване на лечението.
Пациентите са получавали бурозумаб подкожно на всеки 2 седмици. Ако серумният фосфат на гладно е оставал под коригираната спрямо възрастта ДГН, дозата на бурозумаб е могла да бъде повишена на стъпки по 0,4 mg/kg до максимална доза 2,0 mg/kg на всеки 2 седмици.
Проучването се състои от период на лечение до 48 седмици.
Всички 16 пациенти са получили най-малко една доза бурозумаб и 15 (93,8%) пациенти са завършили проучването. Средната (SD) възраст на изходно ниво в кохортите 1, 2 и 3 е съответно 36,9 (6,30), 39,7 (6,74) и 21,3 (2,63) седмици. Включени са девет пациенти от мъжки пол (56,3%) и 7 пациенти от женски пол (43,8%). Шестима пациенти (37,5%) са имали свързани с XLH симптоми преди участието в проучването. Почти всички пациенти (15 [93,8%]) са диагностицирани с XLH чрез генетично PHEX изследване, а един пациент (6,3%) в това проучване е диагностициран пренатално. Нито един педиатричен пациенти с XLH на възраст под 4 месеца не е включен и не е получили доза бурозумаб.
Серумен фосфат
Бурозумаб повишава нивата на серумен фосфат на гладно от ниво, което е под коригирания спрямо възрастта референтен диапазон, както е посочено в критериите за включване в проучването, до нива в рамките на коригирания спрямо възрастта референтен диапазон към EOT/ET. Средното ниво на серумния фосфат във всяка група се е повишило и е останало устойчив във времето по време на лечението с бурозумаб.
Таблица 3: Серумен фосфат на изходно ниво, след изходното ниво и към EOT/ET по кохорта
| Единица | Планирано посещение | Статистика(наблюдавана) | Кохорта 1,възраст ≥ 6 до< 12 месеца,0,4 mg/kg начална доза (n=3) | Коохорта 2,възраст ≥ 6до< 12 месеца,0,8 mg/kg начална доза(n=9) | Кохорта 3,възраст< 6 месеца,0,4 mg/kg начална доза (n=4) |
| Серумен фосфат (mg/dl) | Изходно ниво | Средно (SD) | 3,0 (0,4) | 3,0 (0,4) | 3,4 (0,3) |
| След изходно ниво | Среден диапазон | 3,3 до 3,6 | 3,6 до 3,8 | 3,6 до 3,8 | |
| EOT/ET | Средно (SD) | 3,5 (1,0) | 3,7 (0,4)a | 3,8 (0,2) | |
| Средна (SD) промяна от изходно ниво | 0,5 (0,6) | 0,6 (0,4)a | 0,4 (0,3) | ||
| Средна (SD)процентнапромяна от изходно ниво | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) | ||
| Серумен фосфат (mmol/l) | Изходно ниво | Средно (SD) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) | 1,0 (0,1) |
| Следизходно ниво | Среден диапазон | 1,1 до 1,2 | 1,2 до 1,2 | 1,2 до 1,2 | |
| EOT/ET | Средно (SD) | 1,1 (0,3) | 1,2 (0,1)a | 1,2 (0,1) | |
| Средна (SD) промяна от изходно ниво | 0,2 (0,2) | 0,2 (0,1)a | 0,1 (0,1) | ||
| Средна (SD)процентна промяна отизходно ниво | 16,9 (16,1) | 21,9 (14,1)a | 13,7 (9,5) |
a n=8
След изходно ниво = посещения между седмица 20 и седмица 40
EOT/ET = Край на лечението/Ранно прекратяване, PD = фармакодинамика, SD = стандартно отклонение
Проучване UX023-CL301
В педиатричното проучване UX023-CL301 61 пациенти на възраст от 1 до 12 години (56% момичета; 44% момчета, възраст при първата доза средно (SD): 6,3 (3,31) години) са рандомизирани на бурозумаб (n=29) или активна контрола (n=32; перорален фосфат и активен витамин D). При влизане в проучването всички пациенти трябва да са преминали минимум
6 месеца лечение с перорален фосфат и активен витамин D. Всички пациенти имат рентгенографски данни за костно заболяване, дължащо се на XLH (скор за тежестта на
рахита ≥ 2). Бурозумаб е започнат с доза 0,8 mg/kg на всеки 2 седмици и повишен до 1,2 mg/kg при неадекватен отговор, измерен чрез серумния фосфат на гладно. Пациентите, рандомизирани към групата с активна контрола, получават многократни дневни дози перорален фосфат и активен витамин D.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в тежестта на рахита на Седмица 40, оценена чрез скора по RGI-C (Общо впечатление за рентгенографска промяна - Radiographic Global Impression of change), сравнена между бурозумаб и групите с активна контрола.
Скалата RGI-C представлява скала за сравнителна оценка, чрез която се сравнява рахитът на пациента преди и след лечението, като се използва 7-точкова ординална скала за оценка на промяната в същите аномалии, които се оценяват по RSS (както е описано по-долу). Скоровете варират от -3 (указващ силно влошаване на рахита) до +3 (указващ пълно излекуване на рахита).
Тежестта на рахита в детска възраст е измерена с използване на RSS, рентгенографски метод за оценка, основан на степента на изтъняване на метафизата, конкавитета и засегнатия дял от растежна плочка. В проучване UX023-CL301 скорът по RSS е определен с използване на предварително дефинирана скала, като се разглеждат специфични аномалии в китките и коленете.
Всички пациенти (n=61) завършват 64-седмичния Период на рандомизирано лечение. Нито един пациент не е имал намаляване на дозата и при 8 (28%) лекувани с бурозумаб пациенти дозата е повишена до 1,2 mg/kg. Общо 51 пациенти влизат в Периода на продължение на лечението, 26 пациенти в групата на активна контрола→бурозумаб и 25 пациенти в групата бурозумаб→бурозумаб, и са лекувани с бурозумаб за максимум 124 седмици.
Резултати за първичната ефикасност
По-голяма степен на излекуване на рахита на Седмица 40 се наблюдава при лечението с бурозумаб в сравнение с активната контрола и този ефект се запазва на Седмица 64, както е показано на Фигура 1. Тези резултати се запазват и до Седмица 88 (n=21).
Фигура 1: Общ скор по RGI-C (средна стойност ± SE) – първична крайна точка за ефикасност на Седмица 40 и 64 (цялата анализирана група)
Вторични резултати за ефикасност
Основните резултати за вторичните крайни точки за ефикасност на Седмица 40 и Седмица 64
са дадени в Таблица 4. Тези резултати се запазват и до Седмица 88 (n=21).
Таблица 4: Резултати за вторичните крайни точки за ефикасност
| Крайна точка | Седмица | Активна контрола Средни LSстойности (SE) | Бурозумаб Средни LS стойности (SE) | Разлика (бурозумаб – активна контрола) |
| Деформация на долен крайник; оценка RGI-C (GEE модел) | 40 | +0,22 (0,080) | +0,62 (0,153) | +0,40 [95% CI:0,07; 0,72] p = 0,0162 |
| 64 | +0,29 (0,119) | +1,25 (0,170) | +0,97 [95% CI: +0,57;+1,37] p < 0,0001 | |
| Изходно | -2,05 (0,87) | -2,32 (1,17) | ||
| ниво | ||||
| Ръст; Z-скор | 40 a | +0,03 (0,031) | +0,16 (0,052) | +0,12 [95% CI:0,01; 0,24] p = 0,0408 |
| 64 б | +0,02 (0,035) | +0,17 (0,066) | +0,14 [95% CI: | |
| 0,00; 0,29] p = 0,0490 | ||||
| Изходно | 3,19 (1,141) | 3,17 (0,975) | ||
| ниво | ||||
| Тежест на рахита, | 40 a | -0,72 (0,162) | -2,08 (0,104) | -1,34 [95% CI: |
| Общ скор по RSS | -1,74; -0,94] p < 0,0001 | |||
| 64 б | -1,01 (0,151) | -2,23 (0,117) | -1,21 [95% CI: | |
| -1,59; -0,83] p < 0,0001 | ||||
| Изходно | 523 (154) | 511 (125) | ||
| Ниво на алкална фосфатаза в серума (U/l) | ниво | |||
| 40 a | 489 (189) | 381 (99) | -97 [95% CI:-138; -56] p < 0,0001 | |
| 64 б | 495 (182) | 337 (86) | -147 [95% CI: | |
| -192; -102] p < 0,0001 | ||||
| Изходно | 450 (106) | 385 (86) | ||
| ниво | ||||
| Шестминутен тест с | 40 a | +4 (14) | +47 (16) | +43 [95% CI: -0,3; 87]; |
| ходене (m) | p = 0,0514 | |||
| 64 б | +29 (17) | +75 (13) | +46 [95% CI: 2; 89]; | |
| p = 0,0399 |
a: промяната от изходно ниво до седмица 40 от модела ANCOVA.
б: промяната от изходно ниво до седмица 64 от модела GEE.
Серумен фосфат
При всяка визита по проучването, при която се прави оценка на серумния фосфат и в двете групи, промените в серумния фосфат от изходното ниво са по-големи в групата на бурозумаб, отколкото в групата на активна контрола (p < 0,0001; модел GEE) (Фигура 2).
Фигура 2: Концентрация на серумния фосфат и промяна от изходното ниво (mg/dl) (Средна стойност ± SE) по групи за лечение (анализирана група с отклонения от протокола)
Бележка: Прекъснатата линия на фигурата показва долната граница на нормалния референтен диапазон за серумния фосфат, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
По време на продължителното лечение с бурозумаб в Периода на продължение на лечението (Седмица 66 до Седмица 140) и в двете групи (бурозумаб→бурозумаб (n=25) и активна контрола→бурозумаб (n=26)) резултатите се запазват.
Проучване UX023-CL201
В педиатричното проучване UX023-CL201 са лекувани 52 педиатрични пациенти с XLH на възраст от 5 до 12 години (средно 8,5 години; SD 1,87) за първоначален период 64 седмици с приложение или на всеки две седмици (Q2W), или на всеки четири седмици (Q4W). Това е последвано от два периода на продължение с приложение на всеки две седмици при всички пациенти, като първият период на продължение е 96 седмици (т.е. общо160 седмици) и следващ период от 56 седмици за анализ за безопасност.
Почти всички пациенти са имали рентгенографски данни за рахит на изходно ниво и са получавали перорално фосфат и аналози на витамин D за период със средна (SD) продължителност 7 (2,4) години. Тази конвенционална терапия е прекъсната 2-4 седмици преди започването на бурозумаб. Дозата бурозумаб е коригирана спрямо целева концентрация на серумния фосфат на гладно от 3,50 до 5,02 mg/dl (1,13 до 1,62 mmol/l). През първите
64 седмици 26 от 52 пациенти получават бурозумаб на всеки четири седмици. Двадесет и шест от 52 пациенти получават бурозумаб на всеки две седмици при средна доза (min, max)
0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) и 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg, съответно на седмици 16, 40 и 64, и до максимална доза 2,0 mg/kg.
Бурозумаб повишава концентрацията на серумния фосфат и повишава TmP/GFR (съотношението между максималната тубулна реабсорбция на фосфат и гломерулната филтрация). В групата на всеки две седмици средната (SD) концентрация на серумния фосфат се повишава от 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) на изходното ниво) до 3,3 (0,396) mg/dl
(1,07 (0,128) mmol/l) на Седмица 40 и се поддържа до Седмица 64 на 3,35 (0,445) mg/dl
(1,08 (0,144) mmol/l). Повишените нива на серумен фосфат се запазват до Седмица 160 (n=52).
Активност на алкалната фосфатаза
Средната (SD) активност на общата алкална фосфатаза (ALP) в серума е 459 (105) U/l на изходно ниво и намалява до 369 (76) U/l на Седмица 64 (-19,6%, p < 0,0001); пониженията са сходни в двете дозови групи. Като цяло понижените серумни нива на ALP се поддържат до Седмица 160.
Съдържанието на образуваната в костите алкална фосфатаза (BALP) в серума е 165 (52) μg/l [средна стойност (SD)] на изходно ниво и 115 (31) μg/l на Седмица 64 (средна промяна: -28,5%); пониженията са сходни в двете дозови групи. Като цяло понижените серумни нива на BALP се поддържат до Седмица 160.
В Проучване UX023-CL201 тежестта на педиатричния рахит е измерена с използване на RSS, както е описано по-горе, при което скорът е определен с използване на предварително дефинирана скала, като се разглеждат специфични аномалии в китките и коленете. Като допълнение към оценката по RSS е използвана скалата за оценка RGI-C. Резултатите са обобщени в Таблица 5.
Таблица 5: Повлияване на рахита при деца на възраст 5-12 години, получаващи бурозумаб в Проучване UX023-CL201
| Крайна точка | Продължител ност на приложение на бурозумаб (седмица) | Величина на ефекта | |
| Прилагане веднъж на 2 седмици (Q2W) (N=26) | Прилагане веднъж на 4 седмици (Q4W) (N=26) | ||
| Общ скор по RSS | |||
| Средна стойност (SD) на изходно нивоСредна промяна на LS | 40 | 1,92 (1,2)-1,06 (0,100) (p < 0,0001) | 1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001) |
| стойност (SE) от | |||
| изходното ниво в общия | |||
| скорa (понижен скор поRSS означава подобрение | 64 | -1,00 (0,1) (p < 0,0001) | -0,84 (0,1) (p < 0,0001) |
| в тежестта на рахита) | |||
| Общ скор по RGI-C | 40 | +1,66 (0,1) (p < 0,0001) | +1,47 (0,1) (p < 0,0001) |
| Среден скор на LS | |||
| стойност (SE)a | |||
| 64 | +1,56 (0,1) (p < 0,0001) | +1,58 (0,1) (p < 0,0001) | |
| (положителна стойност | |||
| означава излекуване) | |||
а: Изчисленията на средните стойности по метода на най-малките квадрати (средни LS стойности) и p-стойностите са направени по модела обобщено уравнение за оценка, отчитащ RSS на изходното ниво, визитите и схемата на прилагане и нейното взаимодействие.
Проучване UX023-CL205
В педиатричното Проучване UX023-CL205 бурозумаб е оценен при 13 пациенти с XLH на възраст 1 до 4 години (средно 2,9 години; SD 1,1) за Период на лечение от 64 седмици.
Дванадесет пациенти са продължили да получават бурозумаб още 96 седмици в Периода на продължение, така че максималната продължителност на приложение е 160 седмици. Всички пациенти са имали рентгенографски данни за рахит на изходно ниво, а 12 пациенти са получавали перорално фосфат и аналози на витамин D за период със средна (SD) продължителност 16,7 (14,4) месеца. Тази конвенционална терапия е прекъсната 2-6 седмици преди започване на бурозумаб. Пациентите получават бурозумаб в доза 0,8 mg/kg на всеки две седмици.
Средната (SD) концентрация на серумния фосфат на гладно се повишава от 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) на изходното ниво до 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) на
Седмица 40 и повишените нива се поддържат до Седмица 160.
Серумна активност на алкалната фосфатаза
Средната (SD) серумна активност на общата алкална фосфатаза е 549 (193,8) U/l на изходно ниво, като се понижава до 335 (87,6) U/l на Седмица 40 (средна промяна: -36,3%). Понижената серумна активност на общата алкална фосфатаза се поддържа при дългосрочното лечение до Седмица 160.
Скор за тежестта на рахита (RSS)
Средната обща стойност по RSS се подобрява от 2,92 (1,367) на изходно ниво до 1,19 (0,522) на Седмица 40, което съответства на промяна от изходното ниво на средната (SE) стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (LS), -1,73 (0,132) (p < 0,0001). RSS се запазва до Седмици 64, 112 и 160.
Общо впечатление за рентгенографска промяна (RGI-C)
След 40 седмици лечение с бурозумаб средната (SE) стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати (LS), на общия скор по RGI-C е +2,21 (0,071) при всичките 13 пациенти (p < 0,0001), което показва излекуване на рахита. Всичките 13 пациенти се смятат за респондери по RGI-C, според дефиницията за общ скор по RGI-C ≥ +2,0. Общият скор по RGI-C се запазва до Седмици 64, 112 и 160.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бурозумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на X-свързана хипофосфатемия. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба
в педиатрията.
Клинична ефикасност при възрастни с XLH
Проучване UX023-CL303
Проучване UX023-CL303 е рандомизирано, двойносляпо, контролирано с плацебо проучване при 134 възрастни пациенти с XLH. Проучването се състои от 24-седмична контролирана с плацебо фаза на лечение, последвана от 24-седмичен открит период, в който всички пациенти получават бурозумаб. Перорално приемани фосфат и аналози на активен витамин D не са позволени по време на проучването. Бурозумаб е прилаган в доза 1 mg/kg на всеки 4 седмици. Първичната крайна точка за това проучване е нормализиране на серумния фосфат в рамките на 24-седмичния двойносляп период. Основните вторични крайни точки включват най-силна болка, измерена по скалата на Краткия въпросник за оценка на болката (Brief Pain Inventory, BPI) и скованост и физическа функция, измерени по индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis). Експлораторните крайни точки включват излекуване на фрактури и псевдофрактури, ентезопатия, 6-минутен тест с ходене, BPI за интерференция на болката, най-голяма умора по Краткия въпросник за оценка на умората (Brief Fatigue Inventory, BFI) и общ скор за умората по BFI.
При влизане в проучването средната възраст на пациентите е 40 години (диапазон от 19 до 66 години), като 35% са мъже. 66 пациенти са рандомизирани на лечение с плацебо, а 68 на лечение с бурозумаб; на изходното ниво средната стойност (SD) на серумния фосфат е
0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] и 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] съответно в групите на плацебо и бурозумаб.
Що се отнася до първичната крайна точка за ефикасност, по-голям дял от пациентите, лекувани с бурозумаб, достигат средно ниво на серумния фосфат над ДГН в сравнение с групата на плацебо на седмица 24 (Таблица 6 и Фигура 3).
Таблица 6: Дял на възрастните пациенти, достигащи средни нива на серумния фосфат над LLN в средната точка на интервала на прилагане в Проучване
UX023-CL303 (двойносляп период)
| Плацебо(N=66) | Бурозумаб(N=68) | |
| Достигнат среден серумен фосфат > LLN в средните точки | 7,6% (5/66) | 94,1% (64/68) |
| на интервалите на прилагане на Седмица 24 - n (%) | ||
| 95% CI | (3,3; 16,5) | (85,8; 97,7) |
| p-стойностa | < 0,0001 |
95% CI са изчислени по метода за скоровете на Wilson.
a p-стойността е от теста Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) за връзката между постигане на първичната крайна точка и групата за лечение, с корекция за стратификациите при рандомизацията.
Фигура 3: Средни стойности (± SE) на пиковите концентрации на серумния фосфат
(mg/dl [mmol/l])
Съобщавани от пациента болка, физическа функция и скованост
Промяната от изходното ниво на Седмица 24 показва по-голяма разлика за бурозумаб спрямо плацебо в съобщаваните от пациента болка (BPI), физическа функция (WOMAC Index) и скованост (WOMAC Index). Средната стойност (SE) на разликата между групите за лечение (бурозумаб-плацебо) достига статистическа значимост за скованост по WOMAC на
Седмица 24. Подробности са дадени в Таблица 7.
Таблица 7: Промени в скора за съобщаваните от пациента болка, физическа функция и скованост от изходното ниво до Седмица 24 и анализ на разликата на Седмица 24
| Плацебо | Бурозумаб | |
| N=66 | N=68 | |
| Най-силна болка по BPIа | ||
| Промяна на средните LS стойности (SE) от изходното ниво | -0,32 (0,2) | -0,79 (0,2) |
| [95% CI] | [-0,76; 0,11] | [-1,20; -0,37] |
| Разлика в средните LS стойности (SE) (Бурозумаб-Плацебо) | -0,5 (0,28) | |
| p-стойност | 0,0919в | |
| Физическа функция по индекса WOMACб | ||
| Промяна на средните LS стойности (SE) от изходното ниво | +1,79 (2,7) | -3,11 (2,6) |
| [95% CI] | [-3,54; 7,13] | [-8,12; 1,89] |
| Разлика в средните LS стойности (SE) | -4,9 (2,5) | |
| p-стойност | 0,0478в | |
| Скованост по индекса WOMACб | ||
| Промяна на средните LS стойности (SE) от изходното ниво | +0,25 (3,1) | -7,87 (3,0) |
| [95% CI] | [5,89; 6,39] | [-13,82; -1,91] |
| Разлика в средните LS стойности (SE) (Бурозумаб-Плацебо) | -8,12 (3,2) | |
| p-стойност | 0,0122 | |
| a Скорът за най-силна болка по BPI е в границите от 0 (без болка) до 10 (най-силната болка, която можете да си представите)б Зоните за физическа функция и скованост по WOMAC варират от 0 (най-добро здраве) до 100 (най-лошо здраве)в Не е значимо след корекцията по Hochberg | ||
6-минутен тест с ходене
Този тест за физическа активност е проведен при всички пациенти на изходното ниво, Седмици 12, 24, 36 и 48 (разлика в средните LS стойности в промяната от изходното ниво, бурозумаб → плацебо; Таблица 8). Подобренията продължават до Седмица 48, когато изминатото разстояние се увеличава от 357 m на изходното ниво до 393 m на Седмица 48. Пациентите, които преминават от плацебо на бурозумаб постигат подобни подобрения след 24 седмици лечение.
Таблица 8: Разстояние при 6-минутно ходене (SD) на изходното ниво и Седмица 24;
средна разлика на най-малките квадрати (SE)
| 6 MWT, m(SD) | Плацебо | Бурозумаб |
| Изходно ниво | 367 (103) | 357 (109) |
| Седмица 24 | 369 (103) | 382 (108) |
| Разлика в средните LS стойности бурозумаб-плацебо (SE) | 20 (7,7) | |
Рентгенографска оценка на фрактури и псевдофрактури
В проучване UX023-CL303 е проведен рентгенографски преглед на скелета на изходното ниво, за да се установят свързани с остеомалация фрактури и псевдофрактури. Установено е, че 52% (70/134) от пациентите имат или активни фрактури (12%, 16/134), или активни псевдофрактури (47%, 63/134) на изходното ниво. След лечението с бурозумаб повече пациенти показват излекуване на фрактури и псевдофрактури в сравнение с групата на плацебо (Фигура 4). По време на контролирания с плацебо период на лечение до седмица 24 общо 6 нови фрактури или псевдофрактури се появяват при 68 пациенти, получаващи бурозумаб, в сравнение с 8 нови аномалии при 66 пациенти, получаващи плацебо. От броя нови фрактури, развили се преди седмица 48, повечето (10/18) са излекувани или частично излекувани в края на проучването.
Фигура 4: Процент излекувани активни фрактури и псевдофрактури в Проучване
UX023-CL303
На изходното ниво средната стойност (SD) на общото бреме от калканеарни ентезопатии (общо горните и долните калканеарни шипове) е 5,64 (3,12) cm в групата на бурозумаб и 5,54 (3,1) cm в групата на плацебо. На Седмица 24 средната стойност (SD) на общото бреме от калканеарни ентезопатии е 5,90 (3,56) cm в групата на бурозумаб→бурозумаб и 4,07 (2,38) cm в групата на плацебо→бурозумаб.
За експлораторните крайни точки BPI за интерференция на болката, най-голяма умора по BFI и общия скор за умората по BFI не се наблюдава значима разлика между рамената за лечение.
Костна хистоморфометрия при възрастни
Проучване UX023-CL304
Проучване UX023-CL304 е 48-седмично, открито проучване с едно рамо при възрастни пациенти с XLH за оценка на ефектите на бурозумаб за подобряване на остеомалацията, определена от хистологична и хистоморфометрична оценка на костни биопсии на илиачния гребен. Пациентите получават 1,0 mg/kg бурозумаб на всеки 4 седмици. Перорално приемани фосфат и аналози на активен витамин D не са позволени по време на проучването.
Включени са 14 пациенти, при влизане в проучването средната възраст на пациентите е 40 години (диапазон от 25 до 52 години), като 43% са мъже. След 48 седмици лечение в Проучване UX023-CL304 има налични двойки биопсии (преди и след лечението) от
11 пациенти; излекуване на остеомалацията се наблюдава при всичките десет оценяеми пациенти, както е показано от пониженията на остеоидния обем/костния обем (OV/BV) от среден (SD) скор 26,1% (12,4) на изходното ниво до 11,9% (6,6). Остеоидната плътност (O.Th)
намалява при 11 оценяеми пациенти от средна стойност (SD) 17,2 (4,1) микрометра до 11,6 (3,1)
микрометра.
Клинична ефикасност при възрастни с тумор-индуцирана остеомалация
Бурозумаб е оценен в две открити проучвания с едно рамо, в които са включени общо
27 възрастни пациенти с TIO. Пероралният прием на фосфат и аналози на активен витамин D е спрян между 2 и 10 седмици преди започване на лечението с бурозумаб. Пациентите получават бурозумаб на всеки 4 седмици при определена според теглото начална доза 0,3 mg/kg, за да се постигне ниво на серумния фосфат на гладно от 2,5 mg/dl до 4,0 mg/dl [0,81 mmol/l до
1,29 mmol/l].
Проучване UX023T-CL201 включва 14 възрастни пациенти с потвърдена диагноза - хипофосфатемия, свързана с FGF23, предизвикана от подлежащ тумор, който не може да бъде отстранен хирургично или не може да бъде локализиран. Осем от пациентите са мъже и възрастовият диапазон за всички пациенти е от 33 до 68 години (медиана 59,5 години).
Средната (SD) доза бурозумаб е 0,83 (0,41) mg/kg на Седмица 20, 0,87 (0,49) mg/kg на
Седмица 48, 0,77 (0,52) mg/kg на Седмица 96 и 0,67 (0,54) mg/kg на Седмица 144.
Проучване KRN23-002 включва 13 възрастни пациенти от Япония и Южна Корея с потвърдена диагноза TIO. Шестима от пациентите са мъже и възрастовият диапазон за всички пациенти е от 41 до 73 години (медиана 58,0 години). Средната (SD) доза бурозумаб е 0,91 (0,59) mg/kg на Седмица 48 и 0,96 (0,70) mg/kg на Седмица 88.
Серумен фосфат
И в двете проучвания бурозумаб повишава средните нива на серумния фосфат и те остават стабилни през целия период на проучването, както е показано съответно на Фигури 5 и 6.
Фигура 5: Проучване UX023T-CL201 Концентрация на серумния фосфат (mg/dl) (средна стойност ± SD)
Забележка: Прекъснатата линия на фигурата показва долната граница на референтния диапазон за серумния фосфат, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l).
*„Преди спиране на пероралния фосфат/витамин D“: тези стойности са измерени преди включване в проучването.
Фигура 6: Проучване KRN23-002 Концентрация на серумния фосфат (mg/dl) (средна стойност ± SD)
Забележка: Прекъснатата линия на фигурата показва долната граница на референтния диапазон за серумния фосфат, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l).
* „Преди спиране на пероралния фосфат/витамин D“: тези стойности са измерени преди включване в проучването.
В Проучване UX023T-CL201 съотношението TmP/GFR се повишава при тези пациенти от средна стойност (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] на изходното ниво до
2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] на Седмица 48 и остава стабилно до Седмица 144. В Проучване KRN23-002 съотношението TmP/GFR се повишава от средна стойност (SD)
1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] на изходното ниво до 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l]
на Седмица 48.
Костна хистоморфометрия
11 пациенти в Проучване UX023T-CL201 имат сдвоени костни биопсии; промените са оценени след 48 седмици лечение. Хистоморфологичните параметри са представени по-долу в
Таблица 9 като средна стойност от измерванията в групата на изходното ниво и на Седмица 48,
последвани от средната стойност на относителните промени в индивидуалните измервания.
Таблица 9: Промени в хистоморфологичните параметри в Проучване UX023T-CL201
| Параметър | Среден скорв групата (SD) | Процентна промяна на средната стойност в групата | |
| Изходно ниво | Седмица 48 | ||
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | -31,3 |
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | -0,004 |
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | -31,5 |
Рентгенографска оценка
Провеждани са изследване със скенер на костите на цялото тяло след маркиране с 99mтехнеций и рентгенографски прегледи на скелета на изходното ниво и след лечение до Седмица 144 за оценка на броя фрактури и псевдофрактури. Установено е намаление на фрактурите и псевдофрактурите, както при изследванията със скенер на костите, така и при рентгенографиите.
Педиатрични пациенти с TIO
Няма клинични изпитвания с бурозумаб при педиатрични пациенти с TIO на каквато и да е възраст. Дозировката на бурозумаб за педиатрични пациенти с TIO е определена въз основа на фармакокинетично моделиране и симулация (вж. точка 5.2).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с бурозумаб във всички подгрупи на педиатричната популация за лечението на тумор-индуцирана остеомалация. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
Абсорбцията на бурозумаб от местата на подкожно инжектиране в кръвообращението е почти пълна. След подкожното приложение медианата на времето до достигане на максимални серумни концентрации (Tmax) на бурозумаб е приблизително 7-13 дни. Пиковата серумна концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време (AUC) на бурозумаб в серума са пропорционални на дозата в дозовия диапазон 0,1-2,0 mg/kg.
Разпределение
При пациенти с XLH наблюдаваният обем на разпределение на бурозумаб се доближава до обема на плазмата, което предполага ограничено екстраваскуларно разпределение.
Биотрансформация
Бурозумаб е съставен само от аминокиселини и въглехидрати като нативен имуноглобулин и няма вероятност да бъде елиминиран посредством механизмите на чернодробния метаболизъм. Очаква се неговият метаболизъм и елиминиране да следват пътищата на клирънс на имуноглобулините, водещи до разграждане до къси пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
Поради размера на молекулата му не се очаква бурозумаб да се екскретира директно. Клирънсът на бурозумаб зависи от телесното тегло и се изчислява на 0,290 l/ден и 0,136 l/ден съответно при типичен възрастен (70 kg) и педиатричен (30 kg) пациент с XLH, със съответен полуживот на разпределение (t1/2) в серума в диапазона от приблизително 16 до 19 дни. Имайки предвид изчисленията на t1/2, изчисленото време за достигане на платото на експозициите в стационарно състояние е приблизително 67 дни. След приложение на многократни дози на педиатрични пациенти наблюдаваните най-ниски серумни концентрации достигат плато до
8 седмици след започване на лечението. Линейност/нелинейност
Бурозумаб показва инвариантна по отношение на времето на прилагане фармакокинетика, която е пропорционална на дозата в рамките на дозовия диапазона за подкожно приложение от 0,1 до 2,0 mg/kg.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
При подкожния път на въвеждане при участници с XLH и TIO се наблюдава пряка връзка фармакокинетика-фармакодинамика (ФК-ФД) между серумните концентрации на бурозумаб и повишенията на концентрацията на серумния фосфат, която се описва добре от модел Emax/EC50, Серумните концентрации на бурозумаб и фосфат, както и TmP/GFR, се повишават и понижават паралелно и достигат максимални нива при приблизително същата времева точка след всяка доза, което подкрепя пряката връзка ФК-ФД. AUC за промяната на серумния фосфат от изходното ниво, TmP/GFR и 1,25(OH)2D се повишават линейно с повишаването на AUC на бурозумаб.
ФК/ФД при педиатрични пациенти
Не се наблюдава значима разлика във фармакокинетиката или фармакодинамиката при педиатрични пациенти в сравнение с ФК/ФД при възрастната популация. Клирънсът на бурозумаб и обемът на разпределение зависят от телесното тегло.
Педиатрични пациенти с TIO
Началната доза бурозумаб за педиатрични пациенти с TIO се базира на популационно ФК/ФД моделиране и симулации, които показват, че при начална доза 0,4 mg/kg на всеки 2 седмици при деца на възраст 1-12 години и 0,3 mg/kg на всеки 2 седмици при юноши на възраст
13-17 години се прогнозира да бъдат постигнати нормални нива на серумен фосфат при част от педиатричните пациенти с TIO. Дозите могат да бъдат титрирани до максимум 2,0 mg/kg на всеки 2 седмици (най-високата симулирана доза).
Специални популации
Популационните ФК анализи с използване на данни от педиатрични (на възраст ≥ 1 година) и възрастни участници с XLH и възрастни с TIO показват, че възрастта, полът, расовата и етническата принадлежност, серумният албумин на изходното ниво, серумният алкален фосфат на изходното ниво, серумната аланин аминотрансфераза на изходното ниво и креатининовият клирънс на изходното ниво ≥ 49,9 ml/min не са от значение за прогнозирането на ФК на бурозумаб. На базата на популационния ФК анализ фармакокинетичните характеристики на бурозумаб при пациентите с XLH и TIO са сходни.
Педиатричните пациенти с XLH на възраст < 1 година изглежда имат по-бавно елиминиране в сравнение с по-възрастни пациенти с XLH с първоначално повишени експозиции. За да се отчетат тези разлики, препоръчителната начална доза е по-ниска при педиатрични пациенти с XLH на възраст ≥ 1 до < 6 месеца в сравнение с по-възрастните пациенти с XLH. Не са наблюдавани случаи на хиперфосфатемия при препоръчителните дози при педиатрични пациенти с XLH на възраст < 1 година в проучването BUR-CL207.
Ефект след хранене върху серумния фосфат и калция
Ефектът на бурозумаб върху нивата на серумния фосфат и калция след хранене е изследван в две под-проучвания (Проучване UX023-CL301 и UX023-CL303); 13 педиатрични пациенти (на възраст > 3 години) и 26 възрастни пациенти (на възраст 24-65 години). Серумният фосфат и калцият са измерени в края на интервала на лечение при педиатричните пациенти и в средата на интервала при възрастните. Кръвни проби са взети след период на гладуване и отново
1-2 часа след стандартизирано хранене.
Лечението с бурозумаб не причинява повишения след хранене над коригираните за възрастта горни граници на нормата при серумния фосфат или серумния калций при никой от педиатричните или възрастните участници в под-проучванията.
Фармацевтични данни - CRYSVITA 10 mg
L-хистидин
D-сорбитол (E 420)
Полисорбат 80 (Е 433) L-метионин
Хлороводородна киселина, 10% (за корекция на pH) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години
CRYSVITA инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Химична и физична стабилност по време на употреба е доказана за 48 часа при 25°C, когато е защитен от светлина.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията за съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
CRYSVITA инжекционен разтвор във флакони
Флакон от прозрачно стъкло със запушалка от бутилова гума и алуминиева обкатка. Опаковки по един флакон.
CRYSVITA инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Спринцовка от прозрачно стъкло тип I с прикрепена игла от неръждаема стомана.
Спринцовката е затворена с предпазител на иглата от твърд полипропилен и еластомер и глава на буталото от ламинирана с флуорополимер бромбутилова гума.
Различните количества на активното вещество в дозова единица от лекарствения продукт могат да се разпознаят по различния цвят на стъблото на буталото:
10 mg (синьо), 20 mg (червено) и 30 mg (зелено).
Опаковки по една предварително напълнена спринцовка.
CRYSVITA инжекционен разтвор във флакони Всеки флакон е само за еднократна употреба.
Не разклащайте флакона преди употреба.
Преди приложение разтворът трябва да се прегледа визуално. Течността трябва да е бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледокафяво-жълта. Ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа частици, той не трябва да се използва.
След като флаконът се извади от хладилника, той трябва да се остави да достигне стайна температура за 30 минути, преди да се инжектира бурозумаб.
Бурозумаб трябва да се прилага, като се използва асептична техника и стерилни спринцовки и инжекционни игли за еднократна употреба.
CRYSVITA инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Преди приложение разтворът трябва да се прегледа визуално. Течността трябва да е бистра до слабо опалесцентна, безцветна до бледокафяво-жълта. Ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа частици, той не трябва да се използва.
След като предварително напълнената спринцовка се извади от хладилника, тя трябва да се остави да достигне стайна температура за 45 минути, преди да се инжектира бурозумаб.
Пълни указания за подкожно приложение на бурозумаб в предварително напълнена спринцовка са дадени в края на листовката.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.