Tyverb 250 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tyverb 250 mg
Tyverb е показан за лечение на възрастни пациенти с рак на гърдата, чиито тумори свръхекспресират HER2 (ErbB2):
-
в комбинация с капецитабин при пациенти с напреднало или метастатично заболяване с прогресия след предшестващо лечение, което трябва да е включвало антрациклини и таксани, и лечение с трастузумаб при случаи на метастази (вж. точка 5.1).
-
в комбинация с трастузумаб при пациенти с негативно за хормонални рецептори метастатично заболяване с прогресия след предшестваща терапия(и) с трастузумаб в комбинация с химиотерапия (вж. точка 5.1).
-
в комбинация с ароматазен инхибитор при жени в постменопауза с хормонозависимо метастатично заболяване, които за момента не са подходящи за химиотерапия. Пациентите в изпитването за разрешаване за употреба не са били лекувани преди това с трастузумаб или ароматазен инхибитор (вж. точки 4.4 и 5.1). Липсват данни за ефикасността на тази комбинация в сравнение с комбинацията трастузумаб с ароматазен инхибитор при тази популация пациенти.
Лечение с Tyverb трябва да се започва само от лекар с опит в приложението на противотуморни лекарствени продукти.
Туморната HER2 (ErbB2) свръхекспресия се определя чрез IHC3+ или IHC2+ с генна амплификация, или само с генна амплификация. Статусът на HER2 трябва да се определя чрез точни и валидирани методи.
Дозировка
Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/капецитабин
Препоръчителната доза Tyverb е 1 250 mg (т.e. пет таблетки) веднъж дневно за продължителен период от време.
Препоръчваната доза капецитабин е 2 000 mg/m2/дневно, приета като 2 дози през 12 часа в дни 1-14 за цикъл от 21 дни (вж. точка 5.1). Капецитабин трябва да се приема с храна или в рамките на 30 минути след хранене. Моля направете справка с Кратката характеристика на продукта на капецитабин.
Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/трастузумаб
Препоръчваната доза Tyverb е 1 000 mg (т.e. четири таблетки) веднъж дневно за продължителен период от време.
Препоръчваната доза трастузумаб е 4 mg/kg, приложена като интравенозна натоварваща доза, последвана от 2 mg/kg интравенозно седмично (вж. точка 5.1). Моля направете справка с кратката характеристика на продукта на трастузумаб.
Дозировка при едновременно приложение на Tyverb/ароматазен инхибитор
Препоръчваната доза Tyverb е 1 500 mg (т.e. шест таблетки) веднъж дневно за продължителен период от време.
Моля направете справка с Кратката характеристика на продукта на едновременно прилагания ароматазен инхибитор за повече информация относно дозировката.
Отлагане на прием на доза и намаляване на дозата
Кардиологични събития
Приемът на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти със симптоми, свързани с намалена фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF), които са 3-та или по-висока степен съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE), или ако тяхната LVEF пада под установената долна граница на нормата (вж. точка 4.4). Лечението с Tyverb може да започне отново с намалена доза (750 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб,
1 000 mg/ден, когато се прилага с капецитабин, или 1 250 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор) след най-малко 2 седмици и при положение, че LVEF се върне в границите на нормата и пациентът е асимптоматичен.
Интерстициална белодробна болест/пневмонит
Приемът на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти, които получават симптоми от страна на белия дроб с 3-та или по-висока степен по NCI CTCAE (вж. точка 4.4).
Диария
Приложението на Tyverb трябва да се прекъсне при пациенти с диария, която е NCI CTCAE степен 3 или степен 1 или 2 с усложнения (умерени до тежки коремни спазми, гадене или повръщане NCI CTCAE степен 2 или по-висока, влошено функционално състояние, повишена температура, сепсис, неутропения, явно кървене или дехидратация) (вж. точки 4.4 и 4.8). Tyverb може да започне да се прилага отново при по-ниска доза (намалена от 1 000 mg/ден на
750 mg/ден, от 1 250 mg/ден на 1 000 mg/ден или от 1 500 mg/ден на 1 250 mg/ден), когато
диарията отзвучи до степен 1 или по-малко. Приложението на Tyverb трябва да се спре окончателно при пациенти с диария NCI CTCAE степен 4.
Други форми на токсичност
Спиране или прекъсване на приема на Tyverb може да се обмисли при пациенти, които развиват токсични реакции от 2-ра или по-висока степен по NCI CTCAE. Лечението може да започне отново при намаляване на тежестта на токсичната реакция до 1-ва или по-ниска степен, при доза 1 000 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб, 1 250 mg/ден, когато се прилага с капецитабин, или 1 500 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор. При рецидив на токсичната реакция, повторното започване на лечението с Tyverb трябва да е с по-ниска доза (750 mg/ден, когато се прилага с трастузумаб, 1 000 mg/ден, когато се прилага с капецитабин, или 1 250 mg/ден, когато се прилага с ароматазен инхибитор).
Бъбречно увреждане
Не е необходима промяна на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане се препоръчва повишено внимание, тъй като няма опит с приложението на Tyverb при тази популация (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Лечението с Tyverb трябва да се преустанови, ако промените в чернодробната функция са тежки и пациентите не трябва да започват повторно лечение (вж. точка 4.4).
Приложението на Tyverb при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане трябва да става с повишено внимание поради повишената експозиция на лекарствения продукт.
Наличните данни при пациенти с чернодробно увреждане са недостатъчни, за да може да се направят препоръки за адаптиране на дозата (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Данните за употреба на Tyverb/капецитабин и Tyverb/трастузумаб при пациенти на възраст
≥65 години са ограничени.
В клиничното изпитване фаза III на Tyverb в комбинация с летрозол 44% от общия брой на пациентите с хормонозависим метастатичен рак на гърдата (intent to treat популация N = 642) са били на възраст ≥65 години. Като цяло не са наблюдавани различия в ефикасността и безопасността на комбинацията от Tyverb и летрозол при тези пациенти и пациентите на възраст <65 години.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tyverb при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Tyverb е предназначен за перорално приложение.
Дневната доза Tyverb не трябва да се разделя. Tyverb трябва да се приема или най-малко един час преди хранене, или най-малко един час след хранене. За да се намали вариабилността при отделния пациент, приложението на Tyverb трябва да е уеднаквено по отношение на приема на храна, напр. винаги да се приема един час преди хранене (вж. точки 4.5 и 5.2 за информация относно абсорбцията).
При пропусната доза не трябва да се приема двойна доза, а да се приеме следваща дневна доза в определеното време (вж. точка 4.9).
Трябва да се направи справка с Кратката характеристика на продукта на едновременно прилаганите лекарствени продукти за информация относно дозировката, включително намаляване на дозата, противопоказания и информация за безопасността.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Има данни, които показват, че Tyverb в комбинация с химиотерапия е по-малко ефективен от трастузумаб в комбинация с химиотерапия.
Кардиотоксичност
Лапатиниб се свързва със съобщения за намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF) (вж. точка 4.8). Приложението на лапатиниб не е било изследвано при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност. Tyverb трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със състояния, които могат да нарушат функцията на лявата камера (включително едновременно приложение на потенциални кардиотоксични лекарствени продукти). Преди започване на лечение с Tyverb при всички пациенти трябва да се направи оценка на сърдечната функция, включително определяне на LVEF, за да е сигурно, че изходните стойности на LVEF при пациента са в установените граници на нормата. LVEF трябва да се оценява периодично по време на лечението с Tyverb, за да е сигурно, че стойностите й не падат под допустимото ниво (вж. точка 4.2). В някои случаи понижението на LVEF може да е значително и да доведе до сърдечна недостатъчност. Съобщавани са случаи с летален изход, като причините за смъртта са неопределени. В проучванията по време на програмата за клинично разработване на лапатиниб, при приблизително 1% от пациентите са съобщавани кардиологични събития, включително намаляване на LVEF. Симптоматично намаляване на LVEF е наблюдавано при приблизително 0,3% от пациентите, които са получавали лапатиниб. Обаче, когато лапатиниб е прилаган в комбинация с трастузумаб при случаи на метастази, честотата на кардиологични събития, включително намаляване на LVEF, е по-висока (7%) в сравнение с рамото на приложение само на лапатиниб (2%) в основното изпитване. Кардиологичните събития, наблюдавани в това проучване, са сравними по характер и тежест с тези, наблюдавани преди това с лапатиниб.
В специално плацебо-контролирано, кръстосано проучване при пациенти с авансирали солидни тумори се демонстрира зависещо от концентрацията удължаване на QT интервала.
Трябва да се подхожда с повишено внимание, ако Tyverb се прилага на пациенти със състояния, които могат да доведат до удължаване на QTc (включително хипокалиемия, хипомагнезиемия и вроден синдром на удължения QT интервал), едновременно приложение на други лекарствени продукти, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала или състояния, които повишават експозицията на лапатиниб, като например съвместно приложение със силни инхибитори на CYP3A4. Хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да се коригират, преди да се започне лечение. Трябва да се направи електрокардиограма с измерване на QT интервала преди и една до две седмици след започване на лечението с Tyverb. При клинични показания, напр. започване на съпътстващо лечение, което може да повлияе QT интервала или да взаимодейства с лапатиниб, също трябва да се има предвид извършване на ЕКГ изследване.
Интерстициална белодробна болест и пневмонит
Лапатиниб е свързан със съобщения за белодробна токсичност, включително интерстициална белодробна болест и пневмонит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за симптоми на белодробна токсичност (диспнея, кашлица, повишена температура) и лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които получат симптоми с 3-та или по-висока степен по NCI CTCAE. Белодробната токсичност може да бъде тежка и да доведе до дихателна недостатъчност. Съобщавани са случаи с фатален изход, като причините за смъртта са неопределени.
Хепатотоксичност
При употреба на Tyverb е наблюдавана хепатотоксичност, която може да бъде фатална. Хепатотоксичността може да се появи до няколко дни или няколко месеца след започване на лечение. При започване на лечението пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността за хепатотоксичност. Преди започване на лечението и всеки месец след това, или според клиничните показания, трябва да се проследява чернодробната функция (трансаминази, билирубин и алкална фосфатаза). Ако промените в чернодробната функция са тежки, приемът на Tyverb трябва да се прекъсне и лечението при тези пациенти не трябва да се започва отново. Пациенти, които носят HLA алели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имат повишен риск от хепатотоксичност, свързана с приложение на Tyverb. При едно голямо, рандомизирано клинично проучване на монотерапия с Tyverb (n=1194), кумулативната честота на тежко чернодробно увреждане (ALT >5 пъти горната граница на нормата, NCI CTCAE степен 3) след една година лечение, е била общо 2,8%. Кумулативната честота при пациентите, носители на алели DQA1*02:01 и DRB1*07:01, е била 10,3%, а при пациентите, които не носят тези алели, е била 0,5%. Носителството на рисковите HLA алели е често срещано (15 до 25%) при индоевропейската, азиатската, африканската и латиноамериканската популации, но е по-рядко срещано (1%) при японските популации.
Tyverb трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане и при пациенти с тежко бъбречно увредане (вж. точки 4.2 и 5.2).
Диария
По време на лечение с Tyverb са съобщавани случаи на диария, включително тежка (вж. точка 4.8). Диарията може да бъде потенциално животозастрашаваща, ако е придружена с дехидратация, бъбречна недостатъчност, неутропения и/или електролитни нарушения и са съобщавани случаи с фатален изход. В повечето случаи диарията се появява рано по време на
лечение с Tyverb, като при почти половината от пациентите, които са получили диария, тя се е появила през първите 6 дни. Обикновено продължава 4-5 дни. Диарията, причинена от Tyverb, обикновено е с ниска степен, като тежка диария NCI CTCAE степени 3 и 4 се наблюдава съответно при <10% и <1% от пациентите. При започване на терапията трябва да се определи ритъмът на дефекация на пациентите, както и други симптоми (напр. повишена температура, коликообразна болка, гадене, повръщане, замаяност и жажда), което ще позволи идентифицирането на промени по време на лечението и ще помогне за определяне на пациентите с повишен риск от диария. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всяка промяна в перисталтиката им. При потенциално тежки случаи на диария трябва да се обмисли определяне на броя на неутрофилите и измерване на телесната температура. Важно е активното лечение на диарията с антидиарични лекарствени продукти. Тежките случаи на диария могат да наложат перорално или интравенозно приложение на електролити и течности, приложение на антибиотици като флуорохинолони (особено, ако диарията продължава повече от 24 часа, има повишена температура, или неутропения степен 3 или 4) и прекъсване или спиране на лечението с Tyverb (вж. точка 4.2 – Отлагане на прием на доза и намаляване на дозата – диария).
Сериозни кожни реакции
Сериозни кожни реакции са съобщавани при употребата на Tyverb. Ако има съмнение за еритема мултиформе или животозастрашаващи реакции като синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза (напр. прогресивен кожен обрив често с мехури или лезии на лигавиците), лечението с Tyverb трябва да се прекрати.
Съпътстващо лечение с инхибитори или индуктори на CYP3A4
Трябва да се избягва съпътстващо лечение с индуктори на CYP3A4 поради риск от намаляване на експозицията на лапатиниб (вж. точка 4.5).
Трябва да се избягва съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 поради риск от повишаване на експозицията на лапатиниб (вж. точка 4.5).
По време на лечение с Tyverb трябва да се избягва прием на сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).
Трябва да се избягва едновременното приложение на Tyverb с перорално прилагани лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP3A4 и/или CYP2C8 (вж. точка 4.5).
Трябва да се избягва съпътстващо лечение с вещества, които повишават стомашното pH, тъй като може да се понижи разтворимостта и абсорбцията на лапатиниб (вж. точка 4.5).
Tyverb съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху лапатиниб
Лапатиниб се метаболизира главно чрез CYP3A (вж. точка 5.2).
При здрави доброволци, приемащи кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, при доза
200 mg два пъти дневно за 7 дни, системната експозиция на лапатиниб (100 mg дневно) се е повишила приблизително 3,6 пъти, а полуживотът се е удължил 1,7 пъти. Трябва да се избягва едновременното приложение на Tyverb с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). Едновременното приложение на Tyverb с умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да става с повишено внимание и клиничните нежелани лекарствени реакции да се проследяват внимателно.
При здрави доброволци, приемащи карбамазепин, индуктор на CYP3A4, при доза 100 mg два пъти дневно за 3 дни и 200 mg два пъти дневно за 17 дни, системната експозиция на лапатиниб е била намалена с приблизително 72%. Едновременното приложение на Tyverb с лекарствени продукти, за които е известно, че са индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или Hypericum perforatum [жълт кантарион]), трябва да се избягва.
Лапатиниб е субстрат за транспортните протеини Pgp и BCRP. Инхибиторите (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин и еритромицин) и индукторите (рифампицин и жълт кантарион) на тези протеини също могат да променят експозицията и/или разпределението на лапатиниб (вж. точка 5.2).
Разтворимостта на лапатиниб е pH-зависима. Трябва да се избягва съпътстващо лечение с вещества, които повишават стомашното pH, тъй като може да се понижи разтворимостта и абсорбцията на лапатиниб. Предшестващо лечение с инхибитор на протонната помпа (езомепразол) понижава експозицията на лапатиниб средно с 27% (граници: от 6% до 49%). Този ефект намалява с увеличаване на възрастта от приблизително 40 до 60 години.
Ефекти на лапатиниб върху други лекарствени продукти
В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира in vitro CYP3A4. Едновременното приложение на Tyverb с перорално прилаган мидазолам е довело до повишаване на AUC на мидазолам с приблизително 45%. Не е наблюдавано клинично значимо повишаване на AUC, когато мидазолам е бил приложен интравенозно. Трябва да се избягва едновременното приложение на Tyverb с перорално прилагани лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP3A4 (напр. цизаприд, пимозид и хинидин) (вж. точки 4.4 и 5.2).
В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира in vitro CYP2C8. Трябва да се избягва едновременното приложение на Tyverb с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид) (вж. точки 4.4 и 5.2).
Едновременното приложение на лапатиниб с интравенозно прилаган паклитаксел е повишило експозицията на паклитаксел с 23%, което се дължи на инхибиране на CYP2C8 и/или Pgp от лапатиниб. В клинични проучвания при тази комбинация е наблюдавано повишаване на честотата и сериозността на диарията и неутропенията. Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на лапатиниб с паклитаксел.
Едновременното приложение на лапатиниб с интравенозно прилаган доцетаксел не е повлияло значително AUC или Cmax и на двете активни вещества. Обаче честотата на индуцираната от доцетаксел неутропения се е повишила.
Едновременното приложение на Tyverb с иринотекан (когато се прилага като част от схемата FOLFIRI) е довело до повишаване на AUC на SN-38, активния метаболит на иринотекан, с приблизително 40%. Точният механизъм на това взаимодействие не е известен, но се предполага, че се дължи на инхибирането на един или повече транспортни протеини от лапатиниб. Ако Tyverb се прилага едновременно с иринотекан, нежеланите лекарствени реакции трябва да се проследяват внимателно и трябва да се обмисли намаляване на дозата на иринотекан.
В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира транспортния протеин Pgp in vitro. Едновременното приложение на лапатиниб с перорално прилаган дигоксин е довело до повишаване на AUC на дигоксин с приблизително 80%. Едновременното приложение на лапатиниб с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец, които са субстрати на Pgp, трябва да става с повишено внимание и трябва да се обмисли намаляване на дозата на субстрата на Pgp.
Лапатиниб инхибира транспортните протеини BCRP и OATP1B1 in vitro. Не е оценено клиничното значение на този ефект. Не може да се изключи влияние на лапатиниб върху фармакокинетиката на субстратите на BCRP (напр. топотекан) и OATP1B1 (напр. росувастатин) (вж. точка 5.2).
Едновременното приложение на Tyverb с капецитабин, летрозол или трастузумаб не променя значимо фармакокинетиката на тези лекарствени продукти (или метаболитите на капецитабин) или на лапатиниб.
Взаимодействия с храни и напитки
Бионаличността на лапатиниб се повишава до около 4 пъти, в зависимост например от съдържанието на мазнини в храната. Освен това, в зависимост от типа на храната, бионаличността е приблизително 2-3 пъти по-висока, когато лапатиниб се приема 1 час след хранене, в сравнение с бионаличността, когато лапатиниб се приема 1 час преди първото хранене за деня (вж. точки 4.2 и 5.2).
Сокът от грейпфрут може да инхибира CYP3A4 в чревната стена и да повиши бионаличността на лапатиниб, поради което приемът му по време на лечение с Tyverb трябва да се избягва.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция и да избягват забременяване по време на лечението с Tyverb и в продължение на поне 5 дни след приема на последната доза.
Бременност
Няма достатъчно данни за приложението на Tyverb при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Tyverb не трябва да се използва по време на бременност освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Безопасността при приложение на Tyverb по време на кърмене не е проучена. Не е известно дали лапатиниб се екскретира в кърмата. При новородени плъхове с експозиция на лапатиниб чрез майчиното мляко, е наблюдавано забавяне на растежа. Кърменето трябва да се спре при жени, които са на лечение с Tyverb, и в продължение на поне 5 дни след приема на последната доза.
Фертилитет
Няма достатъчно данни за приложението на Tyverb при жени с детероден потенциал.
Tyverb не повлиява способността за шофиране и работа с машини.Фармакологичните свойства на лапатиниб не предполагат вредно влияние върху тези дейности. При оценка на способностите на пациента за извършване на дейности, които изискват преценка, двигателни или когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на безопасност на лапатиниб.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на лапатиниб е оценена при приложение на лекарството като монотерапия или в комбинация с други химиотерапевтици при различни видове рак при повече от
20 000 пациенти, включително 198 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с капецитабин, 149 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с трастузумаб и 654 пациенти, които са получавали лапатиниб в комбинация с летрозол (вж. точка 5.1).
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (>25%) по време на лечение с лапатиниб са били гастроинтестинални събития (като диария, гадене и повръщане) и обрив. Палмарно-плантарна еритродизестезия (PPE) също е била честа (>25%) при приложение на лапатиниб в комбинация с капецитабин. Честотата на PPE е била сходна в групата на лечение с лапатиниб плюс капецитабин и в групата на лечение с капецитабин като монотерапия. Най-честата нежелана реакция е била диария, която е водела до прекъсване на лечението, когато лапатиниб е бил прилаган в комбинация с капецитабин или в комбинация с летрозол.
Допълнителни нежелани реакции, свързани с приложението на лапатиниб в комбинация с трастузумаб, не са съобщавани. Има повишена честота на кардиотоксичност, но тези събития са били сравними по характер и тежест със събитията, съобщавани от клиничната програма за лапатиниб (вж. точка 4.4 - кардиотоксичност). Тези данни се основават на експозицията на тази комбинация на 149 пациенти в основното изпитване.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани реакции са съобщавани като причинно свързани с приложение само на лапатиниб или на лапатиниб в комбинация с капецитабин, трастузумаб или летрозол.
Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по честота по следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до
<1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Нарушения на имунната система | |
| Редки | Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия (вж. точка 4.3) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Анорексия |
| Психични нарушения | |
| Много чести | Безсъние* |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие† |
| Чести | Главоболие* |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | Намалена фракция на изтласкване на лявата камера (вж. точка 4.2 -намаляване на дозата – сърдечни проблеми и точка 4.4) |
| С неизвестна честота | Камерни аритмии/Torsades de Pointes, удължаване на QT на електрокардиограмата** |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Горещи вълни† |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | Eпистаксис†, кашлица†, диспнея† |
| Нечести | Интерстициална белодробна болест/пневмонит |
| С неизвестна честота | Белодробна артериална хипертония** |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Диария, която може да доведе до дехидратация (вж.точка 4.2 - отлагане на прием на доза и намаляване на дозата – други форми на токсичност и точка 4.4), гадене, повръщане, диспепсия *, стоматит*, запек*, коремна болка* |
| Чести | Запек † |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Хипербилирубинемия, хепатотоксичност (вж. точка 4.4) |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Обрив (включително акнеиформен дерматит) (вж. точка 4.2 - отлагане на прием на доза и намаляване на дозата – други форми на токсичност), суха кожа*†, палмарно-плантарна еритродизестезия*, алопеция†, пруритус† |
| Чести | Нарушения на ноктите, включително паронихия, кожни фисури |
| С неизвестна честота | Сериозни кожни реакции, включително синдром на Stevens Johnson(SJS) и токсична епидермална некролиза (ТЕН)** |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Болка в крайниците*†, болка в гърба*†, артралгия† |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Умора, възпаление на лигавиците*, астения† |
* Тези нежелани реакции са били наблюдавани при приложение на лапатиниб в комбинация с капецитабин.
† Тези нежелани реакции са били наблюдавани при приложение на лапатиниб в комбинация с летрозол.
** Нежелани реакции от спонтанни съобщения и литературата. Описание на избрани нежелани реакции
Намалена фракция на изтласкване на лявата камера и удължаване на QT интервала
Намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF) е съобщено при приблизително 1% от пациентите на лечение с лапатиниб, като повече от 70% от случаите са били асимптоматични. Намаляването на LVEF отзвучава или се подобрява при повече от 70% от случаите, в приблизително 60% от които при прекъсване на лечението с лапатиниб и в
приблизително 40% при продължаване на лечението с лапатиниб. Симптоматично намаляване на LVEF е наблюдавано при приблизително 0,3% от пациентите на монотерапия с лапатиниб или в комбинация с други противоракови лекарствени продукти. Наблюдаваните нежелани реакции включват диспнея, сърдечна недостатъчност и палпитации. Общо 58% от тези симптоматични пациенти са се възстановили. Намаляване на LVEF е съобщено при 2,5% от пациентите на лечение с лапатиниб в комбинация с капецитабин, в сравнение с 1,0% от пациентите на монотерапия с капецитабин. Намаляване на LVEF е съобщено при 3,1% от пациентите на лечение с лапатиниб в комбинация с летрозол, в сравнение с 1,3% от пациентите, получавали летрозол плюс плацебо. Намаляване на LVEF е съобщено при 6,7% от пациентите, които са получавали лапатиниб в комбинация с трастузумаб, в сравнение с 2,1% от пациентите, получавали само лапатиниб.
В специално проучване за влиянието върху QT интервала при пациенти с авансирали солидни тумори се наблюдава зависещо от концентрацията удължаване на QTcF (максимална средна ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% CI 4,08, 13,42) (вж. точка 4.4).
Диария
Диария е наблюдавана при приблизително 65% от пациентите, получавали лапатиниб в комбинация с капецитабин, при 64% от пациентите, получавали лапатиниб в комбинация с летрозол и при 62% от пациентите, получавали лапатиниб в комбинация с трастузумаб.
Повечето случаи на диария са били с тежест 1-ва или 2-ра степен и не са довели до прекъсване на лечението с лапатиниб. Диарията се повлиява добре от активно лечение (вж. точка 4.4).
Обаче няколко случая на остра бъбречна недостатъчност са съобщени вторично на тежка дехидратация, дължаща се на диария.
Обрив
Обрив е наблюдаван при приблизително 28% от пациентите, получавали лапатиниб в комбинация с капецитабин, при 45% от пациентите, получавали лапатиниб в комбинация с летрозол и при 23% от пациентите, получавали лапатиниб в комбинация с трастузумаб. В повечето случаи обривът е бил лек и не е довел до прекъсване на лечението с лапатиниб.
Лекарите, предписващи лечението, се съветват да извършват кожен преглед преди започване на лечение и редовно по време на лечението. Пациентите с кожни реакции трябва да се насърчават да избягват излагане на слънчева светлина и да използват широкоспектърни слънцезащитни кремове със слънцезащитен фактор (Sun Protection Factor (SPF) ≥30. Ако се появи кожна реакция, трябва да се извършва преглед на цялото тяло при всяко посещение на пациента до един месец след отзвучаване на реакцията. Пациенти със значителни или персистиращи кожни реакции трябва да бъдат насочени към дерматолог.
Хепатотоксичност
Рискът от хепатотоксичност, индуцирана от лапатиниб, е свързан с носителство на HLA алели
DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот при инхибиране на EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) тирозин фосфорилирането. Максималната перорална доза лапатиниб, прилагана в клинични проучвания, е била 1 800 mg веднъж дневно.
Асимптоматични и симптоматични случаи на предозиране са съобщавани при пациенти, лекувани с Tyverb. При пациенти, приели до 5 000 mg лапатиниб, наблюдаваните симптоми са включвали известните нежелани реакции, свързани с приложение на лапатиниб (вж. точка 4.8) и в някои случаи възпален скалп и/или възпаление на лигавиците. В един случай, при който пациент е приел 9 000 mg Tyverb, е наблюдавана също синусова тахикардия (с иначе нормална ЕКГ).
Лапатиниб не се екскретира в значителна степен чрез бъбреците и се свързва във висока степен с плазмените протеини, поради което не се очаква хемодиализата да бъде ефективен метод за засилване на елиминирането на лапатиниб.
По-нататъшното лечение трябва да е според клиничните показания или според препоръките на Националния токсикологичен център, ако такъв е наличен.
Фармакологични свойства - Tyverb 250 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, тирозинкиназни инхибитори на рецептора на човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2), ATC код: L01EH01
Механизъм на действие
Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, е инхибитор на вътреклетъчните тирозинкиназни домени на рецепторите ЕGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (очакваните стойности на Kiapp са съответно 3nM и 13nM) с бавно отделяне от тези рецептори (полуживот 300 или повече минути). Лапатиниб инхибира предизвикания от ErbB растеж на туморни клетки in vitro и в различни модели при животни.
Комбинацията на лапатиниб с трастузумаб може да предложи допълващи се механизми на действие, както и възможни непрепокриващи се механизми на резистентност. Инхибиторният ефект на лапатиниб върху растежа е оценен в обработени с трастузумаб клетъчни линии.
Лапатиниб запазва значителна активност in vitro срещу клетъчни линии от рак на гърдата с амплифициран HER2, селектирани да растат продължително време в среда, съдържаща трастузумаб и е имал синергичен ефект в комбинация с трастузумаб в тези клетъчни линии.
Клинична ефикасност и безопасност
Комбинирано лечение с Tyverb и капецитабин
Ефикасността и безопасността на Tyverb в комбинация с капецитабин при пациенти с рак на гърдата в добро общо състояние са оценени в рандомизирано проучване фаза ІІІ. В изпитването са включени пациенти с локално авансирал или метастатичен карцином на гърдата със свръхекспресия на HER2, прогресирал след предшестващо лечение, включващо таксани, антрациклини и трастузумаб. LVEF е оценена при всички пациенти (с ехокардиография [Ехо] или радионуклидна вентрикулография с EКГ синхронизация в еквилибриум [MUGA]) преди започване на лечението с Tyverb, за да е сигурно, че изходната стойност на LVEF е в установените граници на нормата. При клиничното проучване LVEF е проследявана на интервали от приблизително осем седмици по време на лечение с Tyverb, за да е сигурно, че стойностите й не падат под установената долна граница на нормата. По-голяма част от
случаите на намаляване на LVEF (повече от 60% от събитията) са наблюдавани през първите девет седмици от лечението, обаче има ограничени данни за дългосрочна експозиция.
Пациентите са рандомизирани да приемат Tyverb 1 250 mg веднъж дневно (за продължителен период от време) плюс капецитабин (2 000 mg/m2/дневно в дни 1-14 през 21 дни) или да приемат само капецитабин (2 500 mg/m2/дневно в дни 1-14 през 21 дни). Първичната крайна точка е била времето до прогресия (TTP). Оценката е направена от изследователите, участвали в проучването и от независима комисия, заслепена за лечението. Изпитването е прекъснато въз основа на резултатите от насрочения предварително междинен анализ, които са показали подобрение на TTP при пациентите, приемащи Tyverb плюс капецитабин. Още 75 пациенти са били включени в изпитването в интервала между междинния анализ и края на включването. В таблица 1 е представен анализът на изследователите, въз основа на данните от края на включването.
Таблица 1 Данни за времето до прогресия от изпитването EGF100151 (Tyverb/капецитабин)
| Оценка на изследователите | ||
| Tyverb (1 250 mg/ден) +капецитабин(2 000 mg/m2/ден, в дни 1-14през 21 дни) | Капецитабин(2 500 mg/m2/ден, в дни 1-14през 21 дни) | |
| (N = 198) | (N = 201) | |
| Брой на TTP събития | 121 | 126 |
| Медианно TTP, седмици | 23,9 | 18,3 |
| Коефициент на риск | 0,72 | |
| (95% CI) | (0,56; 0,92) | |
| p стойност | 0,008 | |
Независимата оценка на данните също показва, че Tyverb, приложен в комбинация с капецитабин, увеличава значително времето до прогресия (съотношение на риска 0,57 [95% CI 0,43; 0,77] p=0,0001), в сравнение с монотерапията с капецитабин.
Резултатите от актуализиран анализ на данните за общата преживяемост до 28 септември
2007 г. са представени в таблица 2.
Таблица 2 Данни за общата преживяемост от изпитването EGF100151 (Tyverb/капецитабин)
| Tyverb (1 250 mg/ден) +капецитабин (2 000 mg/m2/ден,в дни 1-14 през 21 дни) | Капецитабин (2 500 mg/m2/ден,в дни 1-14 през 21 дни) | |
| (N = 207) | (N = 201) | |
| Брой починали пациенти | 148 | 154 |
| Медиана на общапреживяемост, седмици | 74,0 | 65,9 |
| Съотношение нариска | 0,9 | |
| (95% CI) | (0,71; 1,12) | |
| p стойност | 0,3 | |
В групата на комбинирано лечение е имало 4 случая (2%) на прогресия в централната нервна система в сравнение с 13 (6%) в групата на монотерапия с капецитабин.
Има налични данни за ефикасността и безопасността на Tyverb в комбинация с капецитабин в сравнение с трастузумаб в комбинация с капецитабин. В едно рандомизирано фаза III проучване (EGF111438) (N=540) е сравнен ефектът на двете схеми на лечение върху честотата на ЦНС като място на първи рецидив при жени с метастатичен рак на гърдата, свръхекспресиращ HER2. Пациентите са рандомизирани на Tyverb 1 250 mg веднъж дневно (непрекъснат прием) плюс капецитабин (2 000 mg/m2/дневно в дни 1-14 през 21 дни), или на трастузумаб (натоварваща доза от 8 mg/kg, последвана от 6 mg/kg инфузии на всеки 3 седмици) плюс капецитабин (2 500 mg/m2/дневно в дни 1-14 през 21 дни). Рандомизацията е стратифицирана по предшестващо лечение с трастузумаб и по брой на предшестващи лечения за метастатично заболяване. Проучването е прекъснато, защото междинният анализ (N=475) показва ниска честота на ЦНС събитията и по-голяма ефикасност на рамото на трастузумаб плюс капецитабин по отношение на преживяемостта без прогресия и общата преживяемост (вж. резултатите от крайния анализ в Таблица 3).
В рамото на Tyverb плюс капецитабин 8 пациенти (3,2%) са имали ЦНС като място на първа прогресия, в сравнение с 12 пациенти (4,8%) в рамото на трастузумаб плюс капецитабин.
Ефект на лапатиниб върху метастази в ЦНС
От гледна точка на обективно повлияване, лапатиниб е показал умерена активност при лечението на установени метастази в ЦНС. За предотвратяване на метастази в ЦНС при лечение на метастазирал рак на гърдата и рак на гърдата в ранен стадий, наблюдаваната активност е била ограничена.
Таблица 3 Анализ на определената от изследователя преживяемост без прогресия и общата преживяемост
| Определена от изследователя преживяемост без прогресия | Обща преживяемост | |||
| Tyverb(1 250 mg/дневно) +капецитабин(2 000 mg/m2/дневно,в дни 1-14 през21 дни) | Трастузумаб (натоварваща доза от 8 mg/kg, последвана от6 mg/kg инфузии на всеки 3 седмици) + капецитабин(2 500 mg/m2/дневно,в дни 1-14 през21 дни) | Tyverb(1 250 mg/дневно) +капецитабин(2 000 mg/m2/дневно,в дни 1-14 през21 дни) | Трастузумаб (натоварваща доза от 8 mg/kg, последвана от6 mg/kg инфузии на всеки 3 седмици) + капецитабин(2 500 mg/m2/дневно,в дни 1-14 през21 дни) | |
| ITT популация | ||||
| N | 271 | 269 | 271 | 269 |
| Брой (%) със Събитие1 | 160 (59) | 134 (50) | 70 (26) | 58 (22) |
| Оценка поKaplan-Meier,месеци a | ||||
| Медиана (95% CI) | 6,6 (5,7; 8,1) | 8,0 (6,1; 8,9) | 22,7 (19,5; -) | 27,3 (23,7; -) |
| Стратифициран коефициент на риск b | ||||
| HR (95% CI) | 1,30 (1,04; 1,64) | 1,34 (0,95; 1,90) | ||
| p-стойност | 0,021 | 0,095 | ||
| Участници, които са получили предшестващо лечение с трастузумаб* | ||||
| N | 167 | 159 | 167 | 159 |
| Брой (%) със Събитие1 | 103 (62) | 86 (54) | 43 (26) | 38 (24) |
| Медиана (95% CI) | 6,6 (5,7; 8,3) | 6,1 (5,7; 8,0) | 22,7 (20,1;-) | 27,3 (22,5; 33,6) |
| HR (95% CI) | 1,13 (0,85; 1,50) | 1,18 (0,76; 1,83) | ||
| Участници, които не са получили предшестващо лечение с трастузумаб* | ||||
| N | 104 | 110 | 104 | 110 |
| Брой (%) със Събитие1 | 57 (55) | 48 (44) | 27 (26) | 20 (18) |
| Медиана (95% CI) | 6,3 (5,6; 8,1) | 10,9 (8,3; 15,0) | NE2 (14,6; -) | NE2 (21,6; -) |
| HR (95% CI) | 1,70 (1,15; 2,50) | 1,67 (0,94; 2,96) | ||
| CI = доверителен интервал* Post hoc анализ | ||||
-
Преживяемостта без прогресия (PFS) се определя като времето от рандомизация до най-ранната дата на прогресия на заболяването или смърт, поради каквато и да е причина, или до датата на цензуриране.
-
Оценка по Pike на коефициента на риск на лечението, <1 показва по-нисък риск за Tyverb плюс капецитабин в сравнение с трастузумаб плюс капецитабин.
-
Събитията, по които е оценявана PFS (преживяемост без прогресия) е прогресирал или починал, а събитието, по което е оценявана OS (обща преживяемост) е починал, поради каквато и да е причина.
-
NE=медиана не е достигната.
-
Комбинирано лечение с Tyverb и трастузумаб
Ефикасността и безопасността на лапатиниб в комбинация с трастузумаб при пациенти с метастатичен рак на гърдата са оценени в рандомизирано проучване. Подходящи пациенти са били жени с метастатичен рак на гърдата в стадий IV с амплифициран ErbB2 ген (или свръхекспресия на протеина), преминали лечение с антрациклини и таксани. Освен това, според протокола, пациентите е трябвало да са докладвани от изследователите като получили прогресия при най-скорошната им схема на лечение, съдържаща трастузумаб, в метастатичния стадий. Медианата на броя на предшестващите схеми на лечение, съдържащи трастузумаб, е три. Пациентите са рандомизирани на лапатиниб 1 000 mg перорално веднъж дневно плюс трастузумаб 4 mg/kg, приложен като интравенозна натоварваща доза, последвана от 2 mg/kg интравенозно седмично (N = 148), или на лапатиниб 1 500 mg перорално веднъж дневно
(N = 148). Пациентите, които са имали обективна прогресия на заболяването след поне
4 седмици на монотерапия с лапатиниб, са били подходящи да преминат на комбинирана терапия. От 148-те пациенти, които са били на монотерапия, 77 (52%) пациенти са избрали да получат комбинирана терапия при прогресия на заболяването им.
Първичната крайна точка на проучването е била преживяемост без прогресия (PFS), а вторични крайни точки са били степен на отговор и обща преживяемост (OS). Медианата на възрастта е била 51 години и 13% са били на и над 65 години. Деведесет и четири процента (94%) са били от индоевропейската раса. Повечето пациенти в двете рамена на лечение са имали висцерално заболяване (215 [73%] пациенти общо). В допълнение 150 [50%] пациенти са били негативни за хормонални рецептори. Обобщение на крайните точки за ефикасност и данни за общата преживяемост са представени в Таблица 4. Резултати от анализ на подгрупите, базирани на предварително определен стратификационен фактор (статус по отношение на хормоналните рецептори), също са представени в Таблица 5.
Таблица 4 Данни за преживяемост без прогресия и обща преживяемост
(Tyverb/трастузумаб)
| Лапатиниб плюс трастузумаб(N = 148) | Само лапатиниб(N = 148) | |
| Медиана на PFS1, седмици | 12,0 | 8,1 |
| (95% CI) | (8,1; 16,0) | (7,6; 9,0) |
| Съотношение на риска (95%CI) | 0,73 (0,57; 0,93) | |
| P стойност | 0,008 | |
| Степен на отговор, % | 10,3 | 6,9 |
| (95% CI) | (5,9; 16,4) | (3,4; 12,3) |
| Починали | 105 | 113 |
| Медиана на обща преживяемост1, | 14,0 | 9,5 |
| месеци | ||
| (95% CI) | (11,9; 17,2) | (7,6; 12,0) |
| Съотношение на риска (95% CI) | 0,74 (0,57; 0,97) | |
| P стойност | 0,026 | |
PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал.
1Оценки по Kaplan-Meier
Таблица 5 Обобщение на преживяемостта без прогресия (PFS) и общата преживяемост
(OS) в проучвания при негативни за хормонални рецептори
| Медиана на PFS | Медиана на OS | |
| Лап+Трас | 15,4 седмици (8,4; 16,9) | 17,2 месеци (13,9; 19,2) |
| Лап | 8,2 седмици (7,4; 9,3) | 8,9 месеци (6,7; 11,8) |
| Съотношение на риска(95% CI) | 0,73 (0,52; 1,03) | 0,62 (0,42; 0,90) |
Комбинирано лечение с Tyverb и летрозол
Tyverb е изпитван в комбинация с летрозол за лечение на жени в постменопауза с хормонозависим (положителен за естрогенни рецептори и/или положителен за прогестеронови рецептори) напреднал или метастатичен рак на гърдата.
Изпитването фаза III (EGF30008) е рандомизирано, двойносляпо и плацебо-контролирано. В изпитването са участвали пациенти, които преди това не са били лекувани за метастатичното си заболяване.
В популацията, свръхекспресираща HER2, са включени само 2 пациенти, които преди това са получавали трастузумаб, 2 пациенти, които преди това са били на лечение с ароматазен инхибитор, а приблизително половината са получавали тамоксифен.
Пациентите са били рандомизирани на 2,5 mg летрозол веднъж дневно плюс 1 500 mg Tyverb веднъж дневно или на летрозол с плацебо. Рандомизацията е била стратифицирана по локализацията на заболяването и по време след прекъсване на предишна адювантна антиестрогенна терапия. Статусът на HER2 рецептора е бил ретроспективно определен чрез изследване в централна лаборатория. От всички пациенти, рандомизирани за лечение, 219 са имали тумори, свръхекспресиращи HER2 рецептора, и това е била предварително определената основна популация за анализ на ефикасността. 952 пациенти са били с HER2 – отрицателни тумори, а общо 115 пациенти са имали тумори с непотвърден статус на HER2 рецептора (няма проба от тумора, няма резултат от изследването или по друга причина).
При пациенти с метастатичен рак на гърдата, свръхекспресиращ HER2, определената от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) е била значително по-голяма с летрозол плюс Tyverb в сравнение с летрозол плюс плацебо. При HER2-отрицателната популация е нямало полза по отношение на PFS при сравнение на летрозол плюс Tyverb с летрозол плюс плацебо (вж. Таблица 6).
Таблица 6 Данни за преживяемостта без прогресия от изпитването EGF30008 (Tyverb/летрозол)
| Популация с HER2-свръхекспресия | HER2-отрицателна популация | |||
| N = 111 | N = 108 | N = 478 | N = 474 | |
| Tyverb1 500 mg/дневно +летрозол2,5 mg/дневно | Letrozole 2,5 mg/дневно+ плацебо | Tyverb1 500 mg/дневно+ летрозол2,5 mg/дневно | Letrozole 2,5 mg/дневно+ плацебо | |
| Медиана на PFS,седмици (95% CI) | 35,4(24,1; 39,4) | 13,0(12,0; 23,7) | 59,7(48,6; 69,7) | 58,3(47,9; 62,0) |
| Коефициент на риск | 0,71 (0,53; 0,96) | 0,90 (0,77; 1,05) | ||
| P-стойност | 0,019 | 0,188 | ||
| Степен на обективен отговор (ORR) | 27,9% | 14,8% | 32,6% | 31,6% |
| Относителенриск | 0,4 (0,2; 0,9) | 0,9 (0,7; 1,3) | ||
| P- стойност | 0,021 | 0,26 | ||
| Степен на клинична полза (CBR) | 47,7% | 28,7% | 58,2% | 31,6% |
| Относителенриск | 0,4 (0,2; 0,8) | 1,0 (0,7; 1,2) | ||
| P- стойност | 0,003 | 0,199 | ||
| CI= доверителен интервалHER2 свръхекспресия = IHC 3+ и/или FISH положителен; HER2 отрицателен = IHC 0, 1+ или 2+и/или FISH отрицателенСтепента на клинична полза е била определена като пълен плюс частичен отговор плюсстабилно състояние на болестта за ≥6 месеца. | ||||
Към момента на крайния анализ на PFS (с медиана на проследяване 2,64 години), данните за общата преживяемост не са били окончателни и не е имало значителна разлика между групите на лечение в HER2-положителната популация; това не се е променило при допълнително проследяване (медиана на времето за проследяване > 7,5 години; таблица 7).
Таблица 7 Резултати за обща преживяемост (OS) от изпитването EGF30008 (само в
HER2-положителната популация)
| Tyverb1 500 mg/дневно +летрозол2,5 mg/дневноN = 111 | Letrozole 2,5 mg/дневно +плацебоN = 108 | |
| Предварително планиран анализ на OS (направен по време на крайния анализ на PFS, 03 юни 2008 г.) | ||
| Медиана на проследяване(години) | 2,64 | 2,64 |
| Смъртни случаи (%) | 50 (45) | 54 (50) |
| Коефициент на рискa (95% CI), p-стойностб | 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 | |
| Краен анализ на OS (post hoc анализ, 07 август 2013 г.) | ||
| Медиана на проследяване(години) | 7,78 | 7,55 |
| Смъртни случаи (%) | 86 (77) | 78 (72) |
| Коефициент на риск (95% CI), p-стойност | 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 | |
| Медиана на стойноститите от анализа по Kaplan-Meier; HR и p-стойности от Cox регресионни модели за коригиране по важни прогностични фактори. | ||
-
Оценка на коефициента на риск на лечението, където <1 показва по-нисък риск с летрозол 2,5 mg + лапатиниб 1 500 mg в сравнение с летрозол 2,5 mg + плацебо.
-
P-стойност от Cox регресионен модел, стратифициращ за място на заболяване и преди адювантна терапия при скрининг.
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на лапатиниб върху QT интервала е оценен в единичнозаслепено,
плацебо-контролирано, с една и съща последователност на приема (плацебо и активно вещество), кръстосано изпитване при пациенти с авансирали солидни тумори (EGF114271) (n=58). През 4-дневния период на лечение се прилагат три дози плацебо през интервал от
12 часа – на сутринта и вечерта на ден 1 и на сутринта на ден 2. Следват три дози лапатиниб 2000 mg, приложени по същия начин. Изследвания, включително електрокардиограми (ЕКГ) и вземане на проби за фармакокинетичен анализ, се правят на изходно ниво и в едни и същи времеви точки на ден 2 и ден 4.
В оценяваната популация (n=37) се наблюдава максимална средна ΔΔQTcF (90% CI) 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 часа след приложението на третата доза лапатиниб 2000 mg. ΔΔQTcF превишава границата 5 ms, а горната граница на 90% CIs превишава границата 10 ms в множество времеви точки. Резултатите, получени в популацията, използвана за проучване на фармакодинамиката (n=52), са в съответствие с тези, наблюдавани в оценяваната популация (максимална ΔΔQTcF (90% CI) 7,91 ms (4,13, 11,68) 10 часа след приложението на третата доза
лапатиниб 2000 mg).
Съществува положителна връзка между плазмената концентрация на лапатиниб и ΔΔQTcF. Лапатиниб има максимална средна концентрация 3920 (3450-4460) ng/ml (средна геометрична/95% CI), превишавайки стойностите на средната геометрична Cmax.ss и 95% CI, наблюдавани при одобрените схеми на приложение. Допълнително повишаване на пиковата експозиция на лапатиниб може да се очаква при многократен прием на лапатиниб с храна (вж. точки 4.2 и 5.2) или при едновременен прием със силни инхибитори на CYP3A4. Когато лапатиниб се приема в комбинация със силни инхибитори на CYP3A4 може да се очаква удължаване на QTc интервала с 16,1 ms (12,6-20,3 ms), както се демонстрира от прогностичен модел (вж. точка 4.4).
Ефекти на храната върху експозицията на лапатиниб
Бионаличността, следователно и плазмените концентрации на лапатиниб се повишават от храната, в зависимост от съдържанието и времето на хранене. Приемът на лапатиниб един час след хранене, води до приблизително 2-3 пъти по-висока системна експозиция, в сравнение с прием един час преди хранене (вж. точки 4.5 и 5.2).
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tyverb във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на карцином на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Абсолютната бионаличност след перорално приложение на лапатиниб не е известна, но тя е непълна и променлива (приблизително 70% коефициент на вариабилност в AUC). Серумните концентрации се регистрират след медиана на време на задържане (lag time) 0,25 часа (в рамките на 0 до 1,5 часа). Пикови плазмени концентрации (Cmax) на лапатиниб се достигат приблизително 4 часа след приложението му. Прилагането на дневна доза 1 250 mg осигурява средни геометрични стойности в стационарно състояние (коефициент на вариабилност) на Cmax 2,43 (76%) µg/ml и AUC 36,2 (79%) µg*hr/ml.
Системната експозиция на лапатиниб се повишава при приложение на лекарството с храна. Стойностите на AUC при лапатиниб са били приблизително 3 и 4 пъти по-високи (Cmax приблизително 2,5 и 3 пъти по-високи) при приложение съответно с нискомаслена (5% мазнини [500 калории]) или с високомаслена храна (50% мазнини [1 000 калории]), в сравнение с приложение на гладно. Системната експозиция на лапатиниб също се повлиява от времето на приложение, във връзка с приема на храна. Средните стойности на AUC са приблизително 2 и
3 пъти по-високи, когато лапатиниб се прилага съответно 1 час след нискомаслена или високомаслена храна, в сравнение с прием 1 час преди нискомаслена закуска.
Разпределение
Лапатиниб се свързва в голяма степен (повече от 99%) с албумина и с алфа-1 киселия гликопротеин. In vitro проучвания показват, че лапатиниб е субстрат за транспортерите BCRP (ABCG1) и p-гликопротеин (ABCB1). В клинично значими концентрации лапатиниб е показал и in vitro инхибиране на ефлукса на тези тренспортери, както и на транспортера на чернодробния ъптейк OATP 1B1 (стойностите на IC50 са били 2,3 µg/ml). Не е изяснена клиничната значимост на тези ефекти върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти или върху фармакологичната активност на други противотуморни лекарствени продукти.
Биотрансформация
Лапатиниб претърпява екстензивен метаболизъм, главно чрез CYP3A4 и CYP3A5 и в много малка степен чрез СYP2C19 и CYP2C8, до различни окислени метаболити, като никой от тях не съставлява повече от 14% от дозата, възстановена във фецеса или 10% от плазмената концентрация на лапатиниб.
В клинично значими концентрации лапатиниб инхибира in vitro CYP3A (Ki 0,6 до 2,3 µg/ml) и CYP2C8 (0,3 µg/ml). Лапатиниб не инхибира значимо следните ензими в човешките чернодробни микрозоми: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или UGT (стойностите на IC50 in vitro са били по-високи или равни на 6,9 µg/ml).
Елиминиране
Полуживотът на лапатиниб, измерен след приложение на единични дози, се удължава с повишаване на дозата. Ежедневното прилагане на лапатиниб, обаче, води до постигане на стационарно състояние за 6 до 7 дни, което показва 24 часа ефективен полуживот. Лапатиниб се елиминира главно чрез метаболизиране чрез CYP3A4/5. Билиарната екскреция може също да участва в елиминирането. Основният път на екскреция на лапатиниб и метаболитите му е с фецеса. Възстановяването на непроменен лапатиниб във фецеса е 27% (медиана; диапазон от 3 до 67%) от перорално приетата доза. По-малко от 2% от перорално приложената доза (под формата на лапатиниб и негови метаболити) се екскретира в урината.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на лапатиниб не е проучвана специално при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиализа. Наличните данни предполагат, че не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на лапатиниб е проучена при пациенти с умерено (n = 8) или тежко (n = 4) чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh съответно 7-9, или повече от 9) и при 8 здрави контроли. Системната експозиция (AUC) на лапатиниб след приложение на еднократна доза 100 mg се е повишила съответно с приблизително 56% и 85% при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане. Лапатиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - Tyverb 250 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Повидон (K30)
Натриев нишестен гликолат (Тип A)
Магнезиев стеарат Таблетна обвивка
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол (400)
Полисорбат 80
Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Tyverb се предлага в блистери или в бутилки. Блистери
Дозировка при комбинирано лечение с Tyverb/капецитабин
Всяка опаковка Tyverb съдържа 70 филмирани таблетки в блистери от фолио (полиамид/алуминий/поливинилхлорид/алуминий) по 10 таблетки. Всеки блистер има перфорация по средата, която позволява разделянето му на две дневни дози по 5 таблетки.
Групови опаковки, които съдържат 140 (2 опаковки по 70) филмирани таблетки.
Дозировка при комбинирано лечение с Tyverb / ароматазен инхибитор
Всяка опаковка Tyverb съдържа 84 филмирани таблетки в блистери от фолио (полиамид/алуминий/поливинилхлорид/алуминий) по 12 таблетки. Всеки блистер има перфорация по средата, която позволява разделянето му на две в дневни дози по 6 таблетки.
Бутилки
Tyverb се предлага и в бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова капачка, защитена от деца, съдържащи 70, 84, 105 или 140 филмирани таблетки.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част