Rubraca 250 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rubraca 250 mg
Rubraca е показан като монотерапия за поддържащо лечение при възрастни пациенти с авансирал (степен III и IV по FIGO) високостепенен епителен овариален карцином, карцином на фалопиевата тръба или първичен перитонеален карцином, при които има отговор (пълен или частичен) след завършване на първа линия на химиотерапия, базирана на платина.
Rubraca е показан като монотерапия за поддържащо лечение при възрастни пациенти с чувствителен на платина рецидивиращ високостепенен епителен овариален карцином, карцином на фалопиевата тръба или първичен перитонеален карцином, при които има отговор (пълен или частичен) на химиотерапия, базирана на платина.
Лечението с Rubraca трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Препоръчителната доза на Rubraca е 600 mg, приемана два пъти дневно, еквивалентна на обща дневна доза от 1 200 mg.
Пациентите трябва да започнат поддържащо лечение с Rubraca не по-късно от 8 седмици след завършване на последната доза от схемата, съдържаща платина.
Продължителност на лечението
Първа линия на поддържащо лечение на авансирал овариален карцином:
Пациентите могат да продължат лечението до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или завършване на 2-годишно лечение.
Поддържащо лечение на чувствителен на платина рецидивиращ овариален карцином: Пациентите могат да продължат лечението до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Ако пациентът повърне след прием на Rubraca, дозата не трябва да се приема отново, а трябва да приеме следващата доза по график.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза, пациентът трябва да възобнови приема на Rubraca със следващата доза по график.
Коригиране на дозата във връзка с нежелани реакции
Нежеланите реакции могат да се овладеят чрез прекъсване на приема и/или намаляване на дозата при умерени до тежки реакции (т.е. степен 3 или 4 съгласно Общите критерии за терминология за нежелани събития [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]), като неутропения, анемия и тромбоцитопения.
Завишени стойности на чернодробните трансаминази (аспартат аминотрансфераза (АСАТ) и/или аланин аминотрансфераза (АЛАТ)) се появяват рано в лечението и като цяло са преходни. Завишените стойности на АСАТ/АЛАТ от 1-ва до 3-та степен могат да се овладеят без промяна в дозата на рукапариб или с промяна на лечението (прекъсване и/или намаляване на дозата). Реакции от 4-та степен изискват промяна на лечението (вж. таблица 2).
Други умерени до тежки нехематологични нежелани реакции, като гадене и повръщане, могат да се овладеят чрез прекъсване на приема и/или с намаляване на дозата, ако не бъдат овладени с подходящо симптоматично лечение.
Таблица 1. Препоръчителни корекции на дозата
| Намаляване на дозата | Доза |
| Начална доза | 600 mg два пъти дневно (две таблетки от 300 mg два пъти дневно) |
| Първо намаляване надозата | 500 mg два пъти дневно (две таблетки от 250 mg два пътидневно) |
| Второ намаляване на дозата | 400 mg два пъти дневно (две таблетки от 200 mg два пъти дневно) |
| Трето намаляване надозата | 300 mg два пъти дневно (една таблетка от 300 mg два пътидневно) |
Таблица 2. Овладяване на повишени стойности на АСАТ/АЛАТ, възникнали по време на лечението
| Степен на повишение на стойностите на АСАТ/АЛАТ | Овладяване |
| Степен 3 без други признаци на нарушена чернодробна функция | Проследяване на стойностите на функционалните чернодробни показатели седмично до понижаването им до степен ≤ 2Продължава се прилагането на рукапариб, при положение че билирубинът е < ГГМ и алкалната фосфатаза е < 3 × ГГНПрекъсва се лечението, ако до 2 седмици нивата на АСАТ/АЛАТ не се понижат до степен ≤ 2, а след това се възобновява приемът на същата илинамалена доза рукапариб |
| Степен 4 | Прекъсва се приемът на рукапариб, докато стойностите не се върнат до степен ≤ 2; след това се възобновява прилагането му с намалена доза и се проследяват стойностите на функционалните чернодробни показатели седмично в продължениена 3 седмици |
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) не се препоръчва корекция на началната доза (вж. точки 4.8 и 5.2). Не може да се изключи по-голяма чувствителност към нежелани реакции при някои пациенти в старческа възраст (≥ 65 години). Има ограничени клинични данни при пациенти на възраст 75 години или повече.
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане не се изисква корекция на началната доза (вж. точка 5.2). Пациенти с умерено чернодробно увреждане трябва да бъдат внимателно проследявани по отношение на чернодробната функция и за нежелани реакции. Липсват клинични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (т.е. с нива на общ билирубин
> 3 пъти ГГН), затова рукапариб не се препоръчва за използване от пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
При пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане не се изисква корекция на началната доза (вж. точка 5.2). Няма клинични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr по-малък от 30 ml/min), затова рукапариб не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Рукапариб може да се използва при пациенти с тежко бъбречно
увреждане, само ако потенциалната полза превишава рискa. При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане трябва да се проследява внимателно бъбречната им функция и да се следи за нежелани реакции.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Rubraca при деца или юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Rubraca се прилага перорално и може да се приема със или без храна. Дозите трябва да приемат през интервал от около 12 часа. Вижте точка 5.2.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Кърмене (вж. точка 4.6).
Хематологична токсичност
По време на лечението с рукапариб може да се наблюдават случаи на миелосупресия (анемия, неутропения, тромбоцитопения), като обикновено се наблюдават след 8 до 10 седмици лечение с рукапариб. Тези реакции могат да се овладеят с рутинно лекарствено лечение и/или корекция на дозата при по-тежките случаи. Препоръчва се изследване на пълната кръвна картина преди започване на лечението с Rubraca, а след това - всеки месец. Пациентите не трябва да започват лечение с Rubraca, докато не се възстановят от хематологична токсичност, причинени от предходна химиотерапия (≤ степен 1 по CTCAE).
За овладяване на ниския брой кръвни клетки трябва да се прилагат поддържаща терапия и практиките на лечебното заведение за лечение на анемия и неутропения. Трябва да се прекъсне приема на Rubraca или да се намали дозата по Таблица 1 (вж. точка 4.2) и да се проследява броят на кръвните клетки всяка седмица до възстановяване. Ако след 4 седмици нивата не се възстановят до степен 1 по CTCAE или по-добре, пациентите трябва да се насочат към хематолог за допълнителни изследвания.
Миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия
Миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия (МДС/ОМЛ), включително случаи с летален изход, са съобщавани при пациенти, които са приемали рукапариб. Продължителността на терапията с рукапариб при пациенти, развили МДС/ОМЛ, варира от < 2 месецa до приблизително 6 години.
Ако се подозира развитие на МДС/ОМЛ, пациентът трябва да се насочи към хематолог за допълнителни изследвания, включително анализ на костен мозък и даване на кръвна проба за цитогенетично изследване. Ако МДС/ОМЛ се потвърди след изследването за продължителна хематологична токсичност, приемът на Rubraca трябва да се прекрати.
Фоточувствителност
При пациенти, лекувани с рукапариб, е наблюдавана фоточувствителност. Пациентите трябва да избягват да се излагат директно на слънце, защото може да изгорят по-лесно, докато се лекуват с рукапариб; когато са на открито, пациентите трябва да носят шапка и предпазващи дрехи и да използват крем и балсам за устни със слънцезащитен фактор (sun protection factor, SPF) 50 или по-висок.
Стомашно-чревна токсичност
При рукапариб често се съобщават прояви на стомашно-чревна токсичност (гадене и повръщане), като в повечето случаи те са от ниска степен по CTCAE - 1 или 2 и могат да се овладеят с намаляване на дозата (вж. таблица 1) или с прекъсване на приема. Антиеметици като антагонисти на 5-HT3, дексаметазон, апрепитант и фосапрепитант може да се използват за лечение на гадене/повръщане, а също така може да се имат предвид за профилактика (т. е. превантивно), преди да започне прием на Rubraca. Важно е тези събития да се овладяват активно, за да се избегнат продължителни или по-тежки случаи на гадене/повръщане, които имат потенциала да доведат до усложнения като дехидратация или до хоспитализация.
Чревна обструкция
Случаи на чревна обструкция са наблюдавани при пациентки с рак на яйчниците, лекувани с рукапариб в клинични изпитвания; 3,5% от пациентите, лекувани с рукапариб, са имали сериозно събитие на чревна обструкция, с летален изход при 1 пациент, лекуван с рукапариб (под 0,1%). Основното заболяване може да играе роля в развитието на чревна обструкция при пациентки с рак на яйчниците. В случай на съмнение за чревна обструкция трябва да се извърши незабавна диагностична оценка и пациентът трябва да бъде лекуван по подходящ начин.
Ембриофетална токсичност
Въз основа на механизма си на действие и находките от проучвания при животни, Rubraca може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. В репродуктивни изпитвания при животни приложението на рукапариб на бременни плъхове в периода на органогенезата е довело до ембриофетална токсичност при експозиции, по-ниски от тези при пациентите, получаващи препоръчителната доза при хора от 600 mg два пъти дневно (вж. точка 5.3.).
Бременност/контрацепция
Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за фетуса. Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 6 месеца след последната доза Rubraca (вж. точка 4.6). При жените с репродуктивен потенциал се препоръчва тест за бременност преди започване на лечението.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху рукапариб
Не са идентифицирани ензими, отговорни за метаболизма на рукапариб. Въз основа на in vitro
данни, CYP2D6 и в по-малка степен CYP1A2 и CYP3A4 могат да метаболизират рукапариб. Макар че in vitro метаболизмът на рукапариб, медииран от CYP3A4, е бавен, не може да се изключи значим принос на CYP3A4 in vivo. Необходимо е повишено внимание при съпътстваща употреба на силни инхибитори или индуктори на CYP3A4.
In vitro е доказано, че рукапариб е субстрат на P-gp и BCRP. Не може да се изключи ефект на инхибиторите на P-gp и BCRP върху ФК на рукапариб. Препоръчва се повишено внимание, когато рукапариб се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на P-gp.
Ефекти на рукапариб върху други лекарствени продукти
В изпитвания за лекарствени взаимодействия при пациенти с карцином ефектите на рукапариб в стационарно състояние при 600 mg два пъти дневно върху CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP и P-gp са оценени с единични перорални дози на чувствителни субстрати сонди (съответно кофеин, S-варфарин, омепразол, мидазолам, розувастатин и дигоксин). Оценен е също и ефектът на рукапариб върху фармакокинетиката на комбинирания перорален контрацептив (етинилестрадиол и левоноргестрел). Данните предполагат, че рукапариб е умерен инхибитор на CYP1A2 и слаб инхибитор на CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A. Освен това рукапариб инхибира в незначителна степен P-gp и инхибира слабо BCRP в червата.
Субстрати на CYP1A2
Рукапариб не показва ефект върху Cmax като умерено увеличава AUCinf на кофеина с 2,55 пъти (90% ДИ: 2,12, 3,08). Когато се прилагат едновременно лекарствени продукти, метабилизирани чрез CYP1A2, особено лекарства с тесен терапевтичен индекс (напр. тизанидин, теофилин), може да се обмислят корекции на дозата, базирани на подходящо клинично проследяване.
Субстрати на CYP2C9
Рукапариб увеличава съответно Cmax на S-варфарин 1,05 пъти (90% ДИ: 0,99 до 1,12) и AUC0-96 ч. 1,49 пъти (90% ДИ: 1,40 до 1,58). Когато едновременно се прилагат лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C9 с тесен терапевтичен индекс (напр. варфарин,
фенитоин), може да се обмислят корекции на дозата, ако е клинично показано. Необходимо е повишено внимание и обмисляне на допълнително проследяване на международното нормализирано съотношение (International Normalised Ratio, INR) при едновременно приложение на варфарин и терапевтичeн лекарствен мониторинг на фенитоин при съпътстващо приложение с рукапариб.
Субстрати на CYP2С19
Рукапариб увеличава Cmax на омепразол 1,09 пъти (90% ДИ: 0,93 до 1,27) и AUCinf 1,55 пъти (90% ДИ: 1,32 до 1,83). Рискът от клинично значим ефект на едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа (ИПП) вероятно е малък (вж. точка 5.2). Не се приема за необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C19.
Субстрати на CYP3A
Рукапариб увеличава Cmax на мидазолам, 1,3 пъти (90% ДИ: 0,95 до 1,36) и AUCinf 1,38 пъти (90% ДИ: 1,13 до 1,69). Препоръчва се повишено внимание, когато едновременно се прилагат лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A с тесен терапевтичен индекс (напр. алфентанил, астемизол, цизаприд, циклоспорин, дихидроерготамин, ерготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, терфенадин). Може да се обмислят корекции на дозата, ако е клинично показано въз основа на наблюдаваните нежелани реакции.
Перорални контрацептиви
Рукапариб увеличава Cmax на етинилестрадиол 1,09 пъти (90% ДИ: 0,94 до 1,27) и AUClast
1,43 пъти (90% ДИ: 1,15 до 1,77). Рукапариб увеличава Cmax на левоноргестрел 1,19 пъти (90%
ДИ: 1,00 до 1,42) и AUClast 1,56 пъти (90% ДИ: 1,33 до 1,83). Не се препоръчва коригиране на дозата при едновременно приложение на перорални контрацептиви.
Субстрати на BCRP
Рукапариб увеличава Cmax на розувастатин 1,29 пъти (90% ДИ: 1,07 до 1,55) и AUCinf 1,35 пъти (90% ДИ: 1,17 до 1,57). Не се препоръчва коригиране на дозата при едновременно приложение на лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP.
Субстрати на P-gp
Рукапариб не показва ефект върху Cmax на дигоксин като незначително увеличава AUC0-72 ч. 1,20 пъти (90% ДИ: 1,12 до 1,29). Не се препоръчва коригиране на дозата при едновременно приложение на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp.
Взаимодействията на рукапариб с други ензими и транспортери е оценено in vitro. Рукапариб е слаб инхибитор на CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A1. Рукапариб потиска CYP2B6 в човешки хепатоцити при клинично релевантни експозиции. Рукапариб е потенциален инхибитор на MATE1 и MATE2-K, умерен инхибитор на OCT1 и слаб инхибитор на OCT2. Тъй като инхибирането на тези транспортери може да намали бъбречното елиминиране на метформин и да намали чернодробния ъптейк на метформин, препоръчва се повишено внимание при едновременното прилагане на метформин с рукапариб. Клиничната значимост на инхибирането на UGT1A1*28 от рукапариб не е ясна. Едновременното приложение със субстрати на UGT1A1 (т. е. иринотекан) на пациенти с UGT1A1*28 (бавни метаболизатори) трябва да става с повишено внимание, тъй като е възможна увеличена експозиция на SN-38 (активният метаболит на иринотекан) и свързана с това токсичност.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато получават рукапариб. Пациентите трябва да се съветват да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за 6 месеца след последната доза рукапариб (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на рукапариб при бременни жени. Изпитванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма на действие и на предклиничните данни рукапариб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. Rubraca не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с рукапариб. На жените с репродуктивен потенциал се препоръчва тест за бременност преди започване на лечението.
Кърмене
Няма изпитвания при животни за екскретиране на рукапариб в кърмата. Не е известно дали рукапариб/неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Rubraca не трябва да се използва в периода на кърмене.
Поради потенциалните сериозни нежелани реакции на рукапариб при кърмачета, кърменето е противопоказано по време на лечението с Rubraca и в продължение на 2 седмици след последната доза (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на рукапариб върху фертилитета при хора. Въз основа на изпитванията при животни не може да се изключи влияние върху фертилитета, свързано с употребата на рукапариб (вж. точка 5.3). Освен това, с оглед на механизма на действие, рукапариб може да повлияе на фертилитета при хора.
Rubraca повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. На пациентите, които съобщават умора, гадене или замаяност, се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини по време на лечение с Rubraca (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на рукапариб се основава на данни от 1 594 пациенти с овариален карцином в клинични изпитвания, лекувани с монотерапия с рукапариб. Пациентите са с експозиция на рукапариб за период с медиана 7,4 месеца.
Нежеланите реакции, появили се при ≥ 20% от пациентите, получаващи рукапариб, са гадене, умора/астения, повръщане, анемия, болка в корема, дисгеузия, повишение на АЛАТ, повишение на АСАТ, понижен апетит, диария, неутропения и тромбоцитопения. Повечето нежелани реакции са леки до умерени (степен 1 или 2).
Нежеланите реакции ≥ степен 3, появили се при > 5% от пациентите, са анемия (25%), повишение на АЛАТ (10%), неутропения (10%), умора/астения (9%) и тромбоцитопения (7%).
Единствената сериозна нежелана реакция, появила се при > 2% от пациентите, е анемия (5%).
Нежеланите реакции, които най-често водят до намаляване на дозата или прекъсване на приема са анемия (23%), умора/астения (15%), гадене (14%), тромбоцитопения (14%), неутропения (10%) и повишение на АСАТ/АЛАТ (10%). Нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на приема, са се появили при 15% от пациентите, като най-често съобщавани са тромбоцитопения, гадене, анемия и умора/астения.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Честота на нежеланите реакции е описана по системо-органни класове (СОК) по MedDRA на ниво предпочитан термин. Честотата на нежеланите реакции се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Табличен списък на нежеланите реакции по системо-органни класове по
MedDRA
| Нежелани реакции | ||
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота на всички степени по CTCAE | Честота на степен 3 и по-висока поCTCAE |
| Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи) | Чести Миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия а | ЧестиМиелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия а |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много честиАнемия б, тромбоцитопенияб, неутропения б, левкопения б ЧестиЛимфопения б, фебрилна неутропения | Много честиАнемия б, неутропения бЧестиТромбоцитопения б, фебрилна неутропения, левкопения б, лимфопения б |
| Нарушения наимунната система | ЧестиСвръхчувствителност в | НечестиСвръхчувствителност в |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много честиНамален апетит, повишен креатинин в кръвта б, хиперхолестеролемия б ЧестиДехидратация | ЧестиНамален апетит, дехидратация, хиперхолестеролемия б НечестиПовишен креатинин в кръвта б |
| Нарушения нанервната система | Много честиДисгеузия, замаяност | НечестиДисгеузия, замаяност |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Много честиДиспнея | НечестиДиспнея |
| Стомашно-чревни нарушения | Много честиГадене, повръщане, диария, диспепсия, болка в корема ЧестиЧревна обструкцияг, стоматит | ЧестиГадене, повръщане, диария, болка в корема, чревна обструкциягНечестиДиспепсия, стоматит |
| Хепатобилиарни | Много чести | Чести |
| нарушения | Повишена аланин | Повишена аланин аминотрансфераза, |
| аминотрансфераза, | повишена аспартат аминотрансфераза | |
| повишена аспартат | Нечести | |
| аминотрансфераза | Повишени трансаминази б | |
| Чести | ||
| Повишени трансаминази б | ||
| Нарушения на | Много чести | Нечести |
| кожата и | Реакция на | Реакция на фоточувствителност, обрив, |
| подкожната | фоточувствителност, обрив | макуло-папулозен обрив, синдром на |
| тъкан | Чести | палмарно-плантарна еритродизестезия |
| Макуло-папулозен обрив, | ||
| синдром на палмарно- | ||
| плантарна | ||
| еритродизестезия, еритем | ||
| Общи | Много чести | Чести |
| нарушения и | Уморад,пирексия | Уморад |
| ефекти на | Нечести | |
| мястото на | Пирексия | |
| приложение |
а Честотата на МДС/ОМЛ се базира на общата популация от пациенти – 3 025, които са получили една доза рукапариб перорално.
б Включва лабораторни находки
в Най-често наблюдаваните събития включват свръхчувствителност, лекарствена свръхчувствителност и подуване/оток на лицето и очите.
г Включва чревна обструкция, обструкция на дебелото черво и обструкция на тънкото черво д Включва умора, астения и летаргия
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Хематологична токсичност
Хематологичните нежелани реакции анемия, тромбоцитопения и неутропения, от всички степени по CTCAE, се съобщават съответно при 46%, 26% и 21% от пациентите. Анемията и тромбоцитопенията водят до прекратяване на приема съответно при 2% и 1% от пациентите. Нежелани реакции степен 3 или по-висока по CTCAE се появяват при 25% (анемия), 10% (неутропения) и 7% (тромбоцитопения) от пациентите. Началото на нежеланите реакции, свързани с миелосупресия степен 3 или по-висока настъпва общо взето на по-късен етап от лечението (след 2 или повече месеца). За намаляване на риска и овладяване, вижте точка 4.4.
Миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия
МДС/ОМЛ са сериозни нежелани реакции, които се появяват нечесто (0,5%) при пациенти на лечение и по време на 28-дневния период на проследяване за безопасност и често (1,1%) за всички пациенти, включително по време на дългосрочното проследяване за безопасност (честота се изчислява на базата на общата популация за безопасност от 3 025 пациенти с експозиция най-малко на една доза рукапариб перорално във всички клинични изпитвания). В плацебо-контролираните проучвания Фаза 3, ARIEL3 и ATHENA-MONO, честотата на МДС/ОМЛ по време на лечението при пациенти, получавали рукапариб, е съответно 1,6% и 0,5%. Въпреки че не са съобщени случаи по време на лечението при пациенти, които са
получавали плацебо, шест случая се съобщават при пациенти, лекувани с плацебо по време на дългосрочното проследяване на безопасността. При всички пациенти има потенциални фактори, допринасящи за развитието на МДС/ОМЛ; във всички случаи пациентите преди това са получавали химиотерапия, съдържаща платина, и/или други средства, увреждащи ДНК. За намаляване на риска и овладяване, вижте Точка 4.4.
Стомашно-чревни токсичности
Повръщане и гадене се съобщават съответно при 37% и 68% от пациентите и като цяло са от ниска степен (степен 1 до 2 по CTCAE). При 39% от пациентите, лекувани с рукапариб, се съобщава за коремна болка (комбинирана коремна болка, коремна болка в долната част,
коремна болка в горната част), но също така е много честа (34%) при пациентите на плацебо, най-вероятно свързани с основното заболяване. За намаляване на риска и овладяване, вижте точка 4.4.
Фоточувствителност
Фоточувствителност се съобщава при 10% от пациентите като кожни реакции от ниска степен (степен 1 или 2 по CTCAE) и от 0,2% от пациентите като реакция ≥ степен 3 по CTCAE. За намаляване на риска и овладяване, вижте точка 4.4.
Повишение на серумните аминотрансферази (АСАТ/АЛАТ)
Събития, свързани с повишаване на нивата на аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или аспартат аминотрансферазата (АСАТ), се наблюдават при 39% (всички степени) и 10%
(≥ степен 3 по CTCAE) от пациентите. Тези събития се появяват в рамките на първите няколко седмици от лечението с рукапариб и са обратими, и рядко са свързани с повишение на билирубина. Наблюдавано е повишение на АЛАТ при 37% (всички степени) и 10% (≥ степен 3 по CTCAE) от пациентите; повишение на АСАТ при 33% (всички степени) и 3% (≥ степен 3 по CTCAE) и повишение на АЛАТ и АСАТ при 31% (всички степени) и 3% (≥ степен 3 по CTCAE) от пациентите. Нито едно от събитията не отговаря на критериите по закона на Hy за индуцирано от лекарство чернодробно увреждане. Може да е необходимо повишението на АЛАТ и АСАТ да се овладее чрез прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата, както е описано в таблица 2 (вж. точка 4.2). Повечето пациенти могат да продължат да приемат рукапариб със или без промяна на лечението, без повторна поява на отклоненията във функционалните чернодробни показатели степен ≥ 3.
Повишение на серумния креатинин
Повишаване на креатинина, предимно леко до умерено (степен 1 или 2 по CTCAE), се наблюдава при 17% от пациентите в рамките на първите няколко седмици от лечението с рукапариб; 0,6% от пациентите съобщават реакция степен 3 по CTCAE. Повишението на креатинина при лечение с рукапариб може да се дължи на инхибиране на бъбречните транспортери MATE1 и MATE2-K (вж. точка 4.5). Това повишение на серумния креатинин е асимптоматично.
Старческа възраст
При пациенти на възраст над ≥ 75 години честотата на някои нежелани реакции се увеличава: повишен креатинин в кръвта (33%), замаяност (19%), сърбеж (16%) и нарушение на паметта (4%) са с по-висока честота, отколкото при пациенти < 75 години (съответно 16%, 14%, 11% и
1%).
Пациенти с бъбречно увреждане
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr 30-59 ml/min) честотата на някои нежелани реакции степен 3 или по-висока се увеличава: анемия (34%), неутропения (13%), тромбоцитопения (12%), умора/астения (12%) и комбинирано увеличение на АСАТ/АЛАТ (12%) са с по-висока честота, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция (CLcr
> 90 ml/min) (съответно 23%, 8%, 5%, 7% и 7%). Педиатрична популация
Не са провеждани изпитвания за изследване на фармакокинетиката на рукапариб при педиатрични пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Rubraca 250 mg
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, АТС код: L01XK03
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Рукапариб е инхибитор на поли(ADP-рибоза) полимераза (PARP) ензимите, включително PARP-1, PARP-2 и PARP-3, които играят роля при репарацията на ДНК. In vitro изпитвания показват, че индуцираната от рукапариб цитотоксичност включва инхибиране на ензимната активност на PARP и захващането на комплексите PARP-DNA, което води до увреждане на ДНК, апоптоза и клетъчна смърт.
Установено е че рукапариб има in vitro и in vivo антитуморно действие при BRCA мутантни клетъчни линии чрез механизъм, известен като "синтетичен леталитет", при който за клетъчна смърт се изисква загуба на два пътя за репарация на ДНК. При туморни клетъчни линии с дефицит на BRCA1/2 и други ДНК-репариращи гени се наблюдава повишение на индуцираната от рукапариб цитотоксичност и антитуморно действие. Установено е, че рукапариб намалява туморния растеж при ксенотрансплантирани модели на човешки карцином в мишки със или без дефицит на BRCA.
Клинична ефикасност
Първа линия на поддържащо лечение на авансирал овариален карцином
Ефикасността на рукапариб е оценена в ATHENA, двойносляпо, многоцентрово изпитване Фаза 3, в което са включени 538 пациенти с авансирал епителен овариален карцином (ЕОК), карцином на фалопиевата тръба (КФТ) или първичен перитонеален карцином (ППК), при които има отговор към първа линия на химиотерапия, базирана на платина, и оперативна интервенция. Отговорът е определен като липса на данни за прогресия на заболяването от рентгеново изследване или наличие на повишени нива на туморен антиген 125 (CA-125) (според насоките на Международната група за гинекологични ракови заболявания (Gynecological Cancer Intergroup guidelines, GCIG)) по всяко време на лечението от първа линия; и или липса на данни за измеримо заболяване по RECIST, версия 1.1, при пълна резекция след оперативна интервенция, или отговор (пълен или частичен) при наличие на измеримо заболяване сред хирургична интервенция и преди химиотерапия, или CA-125 отговор според GCIG при наличие на неизмеримо заболяване при същата ситуация.
Всички пациенти са получили между 4 и 8 цикъла на дублетно лечение, базирано на платина (включващо ≥ 4 цикъла на комбинирано лечение с платина/таксан). Лечението с бевацизумаб е разрешено по време на първа линия на химиотерапия, но не и по време на поддържащо лечение с рукапариб. Всички пациенти са рандомизирани в рамките на 8 седмици от първия ден на последния цикъл на химиотерапия.
Пациентите са рандомизирани (4:1) да получават рукапариб таблетки 600 mg перорално два пъти дневно (n = 427) или плацебо (n = 111). Лечението е продължило до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или до 2 години. Рандомизирането е стратифицирано по статус на заболяването след химиотерапия (остатъчно заболяване спрямо без остатъчно заболяване), изминало време след оперативната интервенция (първична хирургия спрямо интервална циторедукция) и биомаркерeн статус. Биомаркерният статус е определен с
помощта на изследване за дефицит на хомоложна рекомбинация (homologous recombination deficiency, HRD), при което биомаркер-позитивен е тумор с HRD, определена от наличието на вредна мутация в BRCA-гена на тумора (tumour BRCA, tBRCA) или див тип tBRCA (tBRCA wild type, tBRCAwt)/висока (high) степен на геномна загуба на хетерозиготност (loss of heterozygosity, LOH) (LOHhigh), a биомаркер-негативен е тумор без HRD, определена от tBRCAwt/ниска (low) степен на геномна LOH (LOHlow).
Основният резултат за ефикасност е преживяемостта без прогресия според оценката на изследователя (изслПБП), оценена по Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), версия 1.1. Ключовите вторични крайни точки за ефикасност включват обща преживяемост (ОП) и честота на обективен отговор (ЧОО) по RECIST, версия 1.1. Тестването за изслПБП, ОП и ЧОО е провеждано йерархично: най-напред в групата с HRD, а след това в ITT популацията. Времето от рандомизирането до повторна прогресия или настъпване на смърт (ПБП2) е допълнителен измерител за оценка на резултатите от лечението.
Медианата на възрастта на пациентите, лекувани с рукапариб, е 61 години (диапазон: 30 до 83) и 62 години (диапазон: 31 до 80) при пациентите на лечение с плацебо. Функционалният статус по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) e 0 при 69% от пациентите, получавали рукапариб, и 68% от пациентите, получавали плацебо. От 538-те пациенти, рандомизирани на лечение с рукапариб или плацебо, 75% имат заболяване в III-ти стадий по класификацията на FIGO, а 25% имат заболяване в IV-ти стадий, и 16% са с пълен отговор към последната схема на лечение, базирано на платина. От 538-те пациенти, рандомизирани на лечение с рукапариб или плацебо, 78% имат ЕОК, 13% имат КФТ и 9% имат ППК, повечето пациенти (> 90%) имат тумори със сериозна хистология. В ITT популацията пациентите са получили дублетна химиотерапия на базата на платина с медиана
6 цикъла и 17,8% от пациентите са получили бевацизумаб по време на първа линия на химиотерапия. Първична циторедуктивна оперативна интервенция е направена при 48,1% от пациентите, а 51,9% от пациентите са подложени на неоадювантна химиотерапия, последвана от интервална циторедуктивна оперативна интервенция.
Общо 43% имат HRD (21% имат вредна tBRCA мутация и 22% имат tBRCAwt/LOHhigh), 44% са
HRD-негативни (tBRCAwt/LOHlow) и 12% са с неизвестен HRD статус.
ATHENA демонстрира статистически значимо подобрение по отношение на изслПБП при пациентите, рандомизирани на лечение с рукапариб, в сравнение с плацебо в групата с HRD и ITT популацията. Резултатите по отношение на изслПБП, със и без цензуриране за ново противораково лечение или пропуснати визити, са съвместими. Резултатите за ефикасност са дадени в таблица 4 и на фигура 1 и фигура 2.
Таблица 4. Резултати за ефикасност – ATHENA (оценка на изследователя)
| Група с HRDа | ITT популацияб | ||||
| Rubraca(n = 185) | Плацебо(n = 49) | Rubraca(n = 427) | Placebo(n = 111) | ||
| Случаи на ПБПв, n (%) | 80(43,2) | 31(63,3) | 230(53,9) | 78(70,3) | |
| Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ) | 28,7(23,0; NR) | 11,3(9,1; 22,1) | 20,2(15,2; 24,7) | 9,2(8,3; 12,2) | |
| Коефициент на риск(95% ДИ) | 0,47(0,31; 0,72) | 0,52(0,40; 0,68) | |||
| P-стойностг | 0,0005 | < 0,0001 | |||
| Случаи на ОПд, n (%) | 46(24,9) | 12(24,5) | 144(33,7) | 42(37,8) | |
| Медиана на ОП в месеци | NR | NR | NR | 46,2 | |
| Коефициент на риск(95% ДИ) | 0,84(0,44; 1,58) | 0,83(0,58; 1,17) | |||
| P-стойностг | 0,5811 | 0,2804 | |||
а Включва всички пациенти с вредна tBRCA мутация (N = 115) или tBRCAwt/LOHhigh (N = 119).
б Всички рандомизирани пациенти.
в Медианата на времето на проследяване е 26 месеца и за двете рамена - на рукапариб и плацебо. г P-стойност на базата на стратифициран log-rank тест.
д По времето на втория междинен анализ данните за ОП не са пълни (35% от пациентите са починали); медианата на времето на проследяване е 37 месеца и за двете рамена - на рукапариб и плацебо.
NR: Not reached (не е постигнато).
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в проучването
МесециВ риск (случаи)
Rubraca
Плацебо
Rubraca
Плацебо
Медиана
(месец) 95% ДИ Диапазон
ATHENA съгласно оценката на изследователя: ITT популация
Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия в проучването
НП
МесециВ риск (случаи)
Rubraca
Плацебо
Rubraca
Плацебо
Медиана
(месец) 95% ДИ Диапазон
ATHENA съгласно оценката на изследователя: популация с HRD
Подгрупов анализ (оценка на ПБП от изследователя)
В рамките на популацията с HRD е определен коефициент на риск 0,40 (95% ДИ [0,21; 0,75]) в подгрупата пациенти с tBRCA мутация (n = 115). В подгрупата с не-tBRCA LOHhigh (n = 119) коефициентът на риск е 0,58 (95% ДИ [0,33; 1,01]). В HRD-негативната подгрупа (n = 238) е
определен коефициент на риск 0,65 (95% ДИ [0,45; 0,95]).
Поддържащо лечение на рецидивиращ овариален карцином
Ефикасността на рукапариб е изследвана в двойносляпо, многоцентрово клинично изпитване ARIEL3, при което 564 пациенти с рецидивиращ ЕОК, КФТ или ППК, които са отговорили на базирана на платина химиотерапия, са рандомизирани (2:1) да приемат перорално 600 mg таблетки Rubraca два пъти дневно (n=375) или плацебо (n=189). Лечението е продължило до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. При всички пациенти има отговор (пълен или частичен) на най-скорошната им химиотерапия, базирана на платина, като техният туморен антиген 125 (CA-125) е бил под горната граница на нормата (ГГН). Пациентите са рандомизирани в рамките на 8 седмици от завършването на базираната на платина химиотерапия, като междувременно не им е позволявано поддържащо лечение. Не е допускано пациентите да са получавали преди това терапия с рукапариб или друг инхибитор на PARP. Рандомизирането е стратифицирано според най-добрия отговор (пълен или частичен) на последната базирана на платина терапия, времето до прогресия след предпоследната базирана на платина терапия (6 до ≤ 12 месеца и > 12 месеца) и статуса на туморните биомаркери (tBRCA, дефицит на хомоложна рекомбинация без BRCA [nbHRD] и биомаркер-отрицателни).
Измерител на първичния на резултат за ефикасност е изслПБП по RECIST, версия 1.1 (v1.1). Основен вторичен измерител на резултата за ефикасност е ПБП, оценена чрез заслепен независим преглед на образното изследване (IRR). Вторичните крайни точки за ефикасност включват общата преживяемост (ОП).
Средната възраст на пациентите е 61 години (диапазон: от 36 до 85 години); повечето от тях са бели (80%), като всички имат функционален статус по ECOG 0 или 1. Първичният тумор при повечето пациенти е овариален (84%); повечето пациенти (95%) са имали серозна хистология,
а 4% от пациентите са съобщили ендометриоидна хистология. Всички пациенти са получили поне две предходни химиотерапии, базирани на платина (диапазон: от 2 до 6), като 28% от пациентите са получили поне три предходни химиотерапии, базирани на платина. При
общо 32% от пациентите е имало пълен отговор (ПО) на най-скорошната им терапия. Периодът без прогресия до предпоследната базирана на платина терапия е 6-12 месеца при 39% от пациентите и > 12 месеца при 61%. За предходна терапия с бевацизумаб се съобщава при 22% от пациентите, получили рукапариб, и при 23% от пациентите, получили плацебо.
Демографските характеристики, характеристиките на заболяването на изходно ниво и анамнезите за предходни лечения като цяло са добре балансирани между рамото на рукапариб и това на плацебо.
Нито един пациент не е получавал предходно лечение с инхибитор на PARP. Поради това ефикасността на Rubraca при пациенти, които са лекувани преди това с инхибитор на PARP в поддърщото лечение, не е изследвана и не може да бъде екстраполирана от наличните данни.
Проби от туморна тъкан от всички пациенти (N=564) са тествани централно, за да се установи положителен статус на дефицит на хомоложна рекомбинация (HRD) (определен според наличието на вредна мутация на BRCA в тумора [tBRCA] или голяма степен на геномна загуба на хетерозиготност (loss of heterozygosity, LOH)). Направена е оценка на кръвни проби от 94% (186/196) от пациентите с tBRCA, като е използван централен кръвен тест за герминативни BRCA (gBRCA) мутации. Въз основа на тези резултати е установено, че 70% (130/186) от пациентите с tBRCA имат gBRCA мутация, а 30% (56/186) имат соматична BRCA мутация.
Проучването ARIEL3 постига първична си крайна точка и демонстрира статистически значимо подобрение на оценената от изследователя ПБП при пациентите, рандомизирани на рукапариб, в сравнение с тези на плацебо в ITT популацията, както и при групите с HRD и tBRCA. Първичната крайна точка се потвърждава от оценката чрез независимия преглед на образното изследване за ITT популацията. Резултатите за ПБП са обобщени в таблица 5 и фигура 3.
Таблица 5. Резултати за ефикасност от ARIEL3 (обобщение на резултата за първичната цел: ПБП)
| Параметър | Оценка на изследователя | Независим преглед на образното изследване | |||
| Рукапариб | Плацебо | Рукапариб | Плацебо | ||
| ITT популация а | |||||
| Пациенти, n | 375 | 189 | 375 | 189 | |
| Случаи на ПБП, n (%) | 234 (62%) | 167 (88%) | 165 (44%) | 133 (70%) | |
| Медиана на ПБП, в месеци (95% ДИ) | 10,8 (8,3,11,4) | 5,4 (5,3-5,5) | 13,7 (11,0,19,1) | 5,4 (5,1, 5,5) | |
| КР (95% ДИ) | 0,36 (0,30, 0,45) | 0,35 (0,28, 0,45) | |||
| p-стойност б | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| HRD група в | |||||
| Пациенти, n | 236 | 118 | 236 | 118 | |
| Случаи на ПБП, n (%) | 134 (57%) | 101 (86%) | 90 (38%) | 74 (63%) | |
| Медиана на ПБП, в месеци(95% ДИ) | 13,6 (10,9,16,2) | 5,4 (5,1, 5,6) | 22,9 (16,2,NA) | 5,5 (5,1, 7,4) | |
| КР (95% ДИ) | 0,32 (0,24, 0,42) | 0,34 (0,24, 0,47) | |||
| p-стойност б | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| tBRCA група г | |||||
| Пациенти, n | 130 | 66 | 130 | 66 | |
| Случаи на ПБП, n (%) | 67 (52%) | 56 (85%) | 42 (32%) | 42 (64%) | |
| Медиана на ПБП, в месеци (95% ДИ) | 16,6 (13,4,22,9) | 5,4 (3,4, 6,7) | 26,8 (19,2, NA) | 5,4 (4,9, 8,1) | |
| КР (95% ДИ) | 0,23 (0,16, 0,34) | 0,20 (0,13, 0,32) | |||
| p-стойност б | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| nonBRCA LOH+ група | |||||
| Пациенти, n | 106 | 52 | 106 | 52 | |
| Случаи на ПБП, n (%) | 67 (63%) | 45 (87%) | 48 (45%) | 32 (62%) | |
| Медиана на ПБП, в месеци (95% ДИ) | 9,7 (7,9, 13,1) | 5,4 (4,1, 5,7) | 11,1 (8,2, NA) | 5,6 (2,9, 8,2) | |
| КР (95% ДИ) | 0,44 (0,29, 0,66) | 0,554 (0,35, 0,89) | |||
| p-стойност б | < 0,0001 | 0,0135 | |||
| nonBRCA LOH- група | |||||
| Пациенти, n | 107 | 54 | 107 | 54 | |
| Случаи на ПБП, n (%) | 81 (73%) | 50 (93%) | 63 (59%) | 46 (85%) | |
| Медиана на ПБП, в месеци(95% ДИ) | 6,7 (5,4, 9,1) | 5,4 (5,3, 7,4) | 8,2 (5,6, 10,1) | 5,3 (2,8, 5,5) | |
| КР (95% ДИ) | 0,58 (0,40, 0,85) | 0,47 (0,31, 0,71) | |||
| p-стойност б | 0,0049 | 0,0003 | |||
а. Всички рандомизирани пациенти. б. Двустранна p-стойност
в. HRD включва всички пациенти с вредна герминативна или соматична мутация на BRCA или без tBRCA, но с голяма степен на геномна загуба на хетерозиготност, установени чрез тест в клиничното изпитване.
г. tBRCA включва всички пациенти с вредна герминативна или соматична мутация на BRCA, установена чрез тест в клиничното изпитване.
КР: Коефициент на риск. Стойност < 1 е в подкрепа на рукапариб. NA: Не е постигнато
ДИ: Доверителен интервал
Фигура 3. Криви на Каплан-Майер за преживяемост без прогресия в проучването ARIEL3
съгласно оценката на изследователя: ITT популация
При крайния анализ на ОП (70% пълнота на данните) коефициентът на риск (КР) е 1,00 (95% ДИ: 0,81; 1,22; с медиана на времето 36 месеца при рукапариб спрямо 43,2 месеца при плацебо) за ITT популацията. За HRD и tBRCA подгрупите съобщеният КР е съответно 1,01
(95% ДИ: 0,77; 1,32; с медиана на времето 40,5 месеца при рукапариб спрямо 47,8 месеца при
плацебо) и 0,83 (95% ДИ: 0,58; 1,19; с медиана на времето 45,9 месеца при рукапариб спрямо 47,8 месеца при плацебо). При експлораторен подгрупов анализ на пациенти без tBRCA мутация (субпопулации, които не са гнездови, без tBRCA [LOH+, LOH-, LOH - неизвестна]), КР
по отношение на ОП е 1,084 (95% ДИ: 0,841; 1,396; с медиана на времето 32,2 месеца при рукапариб спрямо 38,3 месеца при плацебо). Медианата на периода на проследяване на преживяемостта при всички пациенти е 77 месеца (6,4 години) с диапазон от 2 дни до 93 месеца (7,6 години).
Към момента на крайния анализ 89% от пациентите в рамото на плацебо са получавали поне едно последващо лечение, от които 46% са получили лечение с инхибитор на PARP. В рамото на рукапариб 78% от пациентите са получавали поне едно последващо лечение.
Сърдечна електрофизиология
Направен е анализ на връзката концентрация-удължаване на QTcF интервала, като са използвани данни от 54 пациенти със солиден тумор, на които непрекъснато е прилаган рукапариб с дози, вариращи от 40 mg веднъж дневно до 840 mg два пъти дневно (1,4 пъти одобрената препоръчителна доза). При прогнозираната медиана на Cmax в стационарно състояние след 600 mg рукапариб два пъти дневно, предвиденото удължаване на QTcF интервала от изходно ниво е 11,5 msec (90% ДИ:8,77 до 14,2 msec). Поради това рискът от клинично значимо удължаване на QTcF от изходно ниво (т.е. > 20 msec) е нисък.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Rubraca във всички подгрупи на педиатричната популация при овариален карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Плазмените експозиции на рукапариб, измерени чрез Cmax и AUC, са приблизително пропорционални на дозата при оценените дози (40 до 500 mg дневно, 240 до 840 mg два пъти дневно). Стационарно състояние се постига след 1 седмица на приложение. След многократно приложение два пъти дневно, кумулирането, въз основа на AUC, варира от 3,5 до 6,2 пъти.
Абсорбция
При пациенти с карцином след приложение на рукапариб 600 mg, приеман два пъти дневно, средната Cmax в стационарно състояние е 1 940 ng/ml, AUC0-12ч. е 16 900 h·ng/ml с Tmax 1,9 часа. Средната абсолютна перорална бионаличност след единична перорална доза от 12 до 120 mg рукапариб е 36%. Абсолютната перорална бионаличност при 600 mg не е определeна. При пациенти с карцином след храна с високо съдържание на мазнини Cmax се увеличава с 20%, AUC0-24ч. се увеличава с 38%, a Tmax се удължава с 2,5 часа в сравнение с приложение на гладно. Ефектът на храната върху ФК не се приема за клинично значим. Rubraca може да се прилага със или без храна.
Разпределение
In vitro свързването на рукапариб с протеини е 70,2% в човешка плазма при терапевтични концентрации. Рукапариб преференциално се разпределя в червените кръвни клетки, със съотношение кръв/плазма 1,83. При пациенти с карцином рукапариб има обем на разпределение в стационарно състояние 113 l до 262 l след единична интравенозна доза от 12 mg до 40 mg рукапариб.
Биотрансформация
In vitro рукапариб се метаболизира основно чрез CYP2D6 и в по-малка степен чрез CYP1A2 и CYP3A4. При популационен ФК анализ не се наблюдават клинично значими ФК разлики между пациентите с различен CYP2D6 фенотип (включително бавни метаболизатори, n=9; умерени метаболизатори, n=71; нормални метаболизатори, n=76 и ултрабързи метаболизатори,
n=4) или пациентите с различен CYP1A2 фенотип (включително ултрабързи метаболизатори, n=28; хипериндуктори, n=136). Резултатите следва да се тълкуват внимателно поради ограниченото представяне на някои подгрупи фенотип.
След приложение на единична перорална доза [14C]-рукапариб при пациенти със солидни тумори непромененият рукапариб е 64,0% от радиоактивността в плазмата. Основните метаболитни пътища за рукапариб са окисление, N-деметилиране, N-метилиране, глюкурониране и N-формилиране. Метаболитът в най-големи количества е M324, който е продукт на окислителното дезаминиране на рукапариб и представлява 18,6% от радиоактивността в плазмата. In vitro M324 е поне 30 пъти по-малко активен от рукапариб срещу PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Други второстепенни метаболити представляват 13,8% от радиоактивността в плазмата. Рукапариб представлява съответно 44,9% и 94,9% от радиоактивността в урината и изпражненията, докато M324 е съответно 50,0% и 5,1% от радиоактивността в урината и изпражненията.
Елиминиране
Клирънсът варира от 13,9 до 18,4 l/час, след единична интравенозна доза рукапариб от 12 mg до 40 mg. След приложение на единична перорална доза от 600 mg [14C]-рукапариб на пациентите, до 288 часа след прилагане на дозата общото средно отделяне на радиоактивност е 89,3%, като средното отделяне е 71,9% в изпражненията и 17,4% в урината. Деветдесет процента от наблюдаваното отделяне в изпражненията е постигнато в рамките на 168 часа след прилагане на дозата. Средният полуживот (t1/2) на рукапариб е 25,9 часа.
Взаимодействия на лекарствения продукт
In vitro е доказано, че е субстрат на of P-gp и BCRP, но не е субстрат на транспортерите на бъбречния ъптейк OAT1, OAT3 и OCT2 или на чернодробните транспортери OAPT1B1 и OATP1B3. Не може да се изключи ефект на инхибиторите на P-gp и BCRP върху ФК на рукапариб.
In vitro рукапариб обратимо инхибира CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A и в по-малка степен CYP2C8, CYP2D6 и UGT1A1. Рукапариб индуцира CYP1А2 и потиска CYP2B6 и CYP3A4 в човешки хепатоцити при клинично релевантни експозиции.
In vitro рукапариб е потенциален инхибитор на MATE1 и MATE2-K, умерен инхибитор на OCT1 и слаб инхибитор на OCT2. При клинични експозиции рукапариб не инхибира експортната помпа за жлъчни соли (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3. При клинични експозиции не може напълно да се изключи инхибирането на MRP4. Не се наблюдава взаимодействие с MRP2 или MRP3 in vitro при клинична експозиция на рукапариб, но се наблюдава леко двуфазно активиране и инхибиране на MRP2 и зависещо от концентрацията инхибиране на MRP3 при концентрации, по-високи от Cmax на рукапариб в плазмата. Не е известно клиничното значение на взаимодействието с MRP2 и MRP3 в червата. In vitro рукапариб е инхибитор на BCRP и ефлуксния транспортер P-gp. Не е наблюдавано значимо инхибиране на P-gp in vivo (точка 4.5).
Популационен ФК анализ предполага, че съпътстващата употреба на ИПП най-вероятно няма да има клинично значимо влияние върху ФК на рукапариб. Не може да се направи категорично заключение относно ефекта от едновременното приложение на рукапариб и ИПП, тъй като дозовото ниво и времето на приложение не са документирани подробно за ИПП.
Фармакокинетика при специални популации
Възраст, раса и телесно тегло
Въз основа на популационен ФК анализ не са установени клинично значими връзки между прогнозираната експозиция в стационарно състояние и възрастта, расата и телесното тегло на пациентите. Пациентите, включени в популационното ФК проучване са на възраст от 21 до
86 години (58% < 65 години, 31% 65-74 години и 11% > 75 години), 82% са бели и имат телесно
тегло от 41 до 171 kg (73% имат телесно тегло > 60 kg).
Чернодробно увреждане
Направен е популационен ФК анализ, за да се оцени ефекат на чернодробното увреждане върху клирънса на рукапариб при пациенти, получавали рукапариб 600 mg два пъти дневно. Не са наблюдавани значими разлики измежду 34 пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ ГГН и АСАТ > ГГН или общ билирубин > 1,0 до 1,5 пъти ГГН и всяка стойност на АСАТ) и 337 пациенти с нормална чернодробна функция. В проучване, оценяващо фармакокинетиката на рукапариб при пациенти с чернодробно увреждане, пациентите с умерено чернодробно увреждане (N=8, Национален онкологичен институт - критерии на Работната група по органна дисфункция (National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group criteria); общ билирубин > 1,5 - ≤ 3 пъти ГГН) са имали 45% по-голяма AUC на рукапариб след единична доза от 600 mg в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция (N=8). Cmax или Tmax са били сходни между групите. Липсват данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани формални изпитвания на рукапариб при пациенти с бъбречно увреждане. Направен е популационен ФК анализ, за да се оцени ефекта на бъбречното увреждане върху клирънса на рукапариб при пациенти, получавали рукапариб 600 mg два пъти дневно.
Пациенти с леко бъбречно увреждане (N=149; CLcr между 60 и 89 ml/min, изчислено по метода на Cockcroft-Gault) и такива с умерено до тежко бъбречно увреждане (N=76; CLcr между 30 и 59 ml/min) показват приблизително съответно 15% и 33% по-голяма AUC в стационарно състояние в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (N=147; CLcr повече или равно на 90 ml/min). Фармакокинетичните характеристики на рукапариб при пациенти със CLcr по-малко от 30 ml/min или пациенти на диализа са неизвестни (вж. Точка 4.2).
Фармацевтични данни - Rubraca 250 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза
Натриев нишестен гликолат (тип А) Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат
Rubraca 200 mg филмирани таблетки
Обвивка на таблетката Поли(винилов алкохол) (Е1203) Титанов диоксид (Е171) Макрогол 4000 (Е1521)
Талк (553b)
Брилянтно синьо FCF алуминиев лак (Е133) Индигокармин алуминиев лак (Е132)
Rubraca 250 mg филмирани таблетки
Обвивка на таблетката Поли(винилов алкохол) (Е1203) Титанов диоксид (Е171) Макрогол 4000 (Е1521)
Талк (553b)
Rubraca 300 mg филмирани таблетки
Обвивка на таблетката Поли(винилов алкохол) (Е1203) Титанов диоксид (Е171) Макрогол 4000 (Е1521)
Талк (553b)
Жълт железен оксид (E172)
HDPE бутилка с полипропиленова (PP) запушалка с индукционно запечатване, съдържаща
60 таблетки.
Налични са следните видове опаковки:
-
1 картонена опаковка c 1 бутилка (60 филмирани таблетки)
-
1 картонена опаковка c 2 бутилки (120 филмирани таблетки) Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C48.2: Перитонеум, неуточнена част,
C48.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на ретроперитонеума и перитонеума,
C56: Злокачествено новообразувание на яйчника,
C57.0: Фалопиева тръба