Cisplatin Accord 1 mg/ml concentrate for solution for infusion

Цисплатин е показан за лечение на:

• напреднал или метастазирал тестикуларен карцином

• напреднал или метастазирал овариален карцином

• напреднал или метастазирал карцином на пикочния мехур

• напреднал или метастазирал сквамозен карцином на главата и шията

• напреднал или метастазирал недребноклетъчен белодробен карцином

• напреднал или метастазирал дребноклетъчен белодробен карцином.

• Цисплатин е показан за лечение на цервикален карцином в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти или с лъчетерапия.

• Цисплатин може да се използва самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти.

Възрастни и деца:

Дозировката на цисплатин зависи от вида на основното заболяване, очакваната реакция и дали цисплатин се използва самостоятелно или като част от комбинирана химиотерапия. Указанията за дозиране са приложими при възрастни и деца.

При монотерапия се препоръчват следните две схеми на дозиране:

Еднократна доза от 50 до 120 mg/m² телесна повърхност на всеки 3 до 4 седмици;

15 до 20 mg/m²/дневно в продължение на 5 дни през 3 до 4 седмици.

Когато цисплатин се използва при комбинирано лечение, дозата цисплатин трябва да се намали. Обичайната доза е 20 mg/m² или повече на всеки 3 до 4 седмици.

За лечение на цервикален карцином, цисплатин се използва в комбинация с лъчетерапия. Обичайната доза е 40 mg/m² седмично в продължение на 6 седмици.

Относно предупреждения и предпазни мерки, които трябва да се вземат предвид преди да се започне следващия терапевтичен цикъл, вижте точка 4.4.

При пациенти с бъбречно увреждане или потисната функция на костния мозък, дозата трябва да се намали адекватно (вж. точка 4.3).

Инфузионният разтвор цисплатин, който е приготвен според инструкциите (вж. точка 6.6), трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия за период от 6 до 8 часа.

Трябва да се поддържа адекватно хидратиране от 2 до 12 часа преди и не по-малко от 6 чара след прилагането на цисплатин. Хидратирането е необходимо, за да се предизвика достатъчна диуреза, както по време, така и след лечение с цисплатин. Хидратирането се осъществява чрез интравенозна инфузия на един от следните разтвори:

• 0,9% разтвор на натриев хлорид;

• смес от 0,9% разтвор на натриев хлорид и 5% разтвор на глюкоза (в съотношение 1:1),

Цисплатин 1 mg/ml стерилен концентрат трябва да се разреди преди прилагане. За инструкции за разреждане на продукта преди приложение, вижте точка 6.6.

Разреденият разтвор трябва да се прилага само интравенозно чрез инфузия (виж по- долу). При приготвяне на инфузионния разтвор трябва да се избягва употребата на медицински изделия съдържащи алуминий, които могат да влязат в конткат с цисплатин (системи за интравенозна инфузия, игли, катетри, спринцовки и други)

Хидратиране преди лечението с цисплатин:

Интравенозна инфузия на 100 до 200 ml/h в продължение на 6 до 12 часа, с общо количество поне 1 литър.

Хидратиране след прекратяване на приложението на цисплатин:

Интравенозна инфузия на още 2 литра при скорост от 100 до 200 ml на час в продължение на 6 до 12 часа.

Ако след проведеното хидратиране количеството отделена урина е по-малко от 100 до 200 ml на час, може да се наложи форсирана диуреза. Тя може да се постигне чрез интравенозно приложение на 37,5g манитол като 10% разтвор (375 ml 10% разтвор на манитол), или чрез използване на диуретик при нормална бъбречна функция.

Приложението на манитол или диуретик е също необходимо при прилагане на цисплатин в дози по-високи от 60 mg/m² телесна повърхност.

След инфузия с цисплатин, пациентът трябва да приема големи количества течности в продължение на 24 часа, за да се осигури отделяне на необходимото количество урина.

Свръхчувствителност към цисплатин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Цисплатин може да причини алергични реакции при някои пациенти. Употребата му е противопоказана при пациенти с анамнеза за алергична реакция към цисплатин или други съединения, съдържащи платина, или към който и да е компонент на състава. Цисплатин предизвиква нефротоксичност, която е кумулативна. Поради това е противопоказан при пациенти с предшестващо бъбречно увреждане.

Доказано е, че цисплатин е кумулативно невротоксичен (по-специално ототоксичен) и не трябва да се прилага при пациенти с предшестващо увреждане на слуха.

Цисплатинът също така е противопоказан при миелосупресирани пациенти и тези, които са дехидратирани.

Пациентките, подложени на лечение с цисплатин, не трябва да кърмят (вж. точка 4.6).

Едновременното приложение на ваксина срещу жълта треска е противопоказано.

Този лекарствен продукт трябва да се прилага само под ръководството на онколог, в специализирано отделение, което позволява осъществяването на адекватно проследяване и надзор. Необходимо е наличието на поддържащо оборудване за контрол на анафилактичните реакции.

Цисплатин реагира с метален алуминий, при което се образува черна утайка от платина. Всички съдържащи алуминий интравенозни комплекти, игли, катетри и спринцовки трябва да се избягват.

Инфузионният разтвор не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или добавки.

Подходящо наблюдение и контрол на лечението и неговите усложнения са възможни само ако са налични адекватна диагностика и съобразни условия на лечение.

1.Нефротоксичност

Цисплатин предизвиква тежка кумулативна нефротоксичност, която може да бъде потенцирана от аминогликозидни антибиотици. Серумният креатинин, плазмената урея или креатининовият клирънс и нивата на магнезий, калий и калций трябва да бъдат изследвани преди започване на терапията и преди всеки следващ курс. Цисплатин не трябва да се прилага по-често от веднъж на всеки 3-4 седмици.

Отделянето на урина от 100 ml/час или по-голямо количество ще сведе до минимум нефротоксичността на цисплатин. Това може да се постигне чрез предварително хидратиране с 2 литра подходящ интравенозен разтвор и други подобни средства за хидратация след приложение на цисплатин (препоръчва се 2500 ml/m²/24 часа). Ако мощната хидратация не е достатъчна за поддържане на адекватно отделяне на урина, може да се приложи осмотичен диуретик (напр. манитол).

2.Невропатии

Съобщавани са тежки случаи на невропатии.

Тези невропатии могат да бъдат необратими и могат да се проявят като парестезия, арефлексия и проприоцептивна загуба, и перцепция за вибрации. Съобщава се и за загуба на моторните функции. На редовни интервали трябва да се извършва неврологичен преглед. Невротоксичността изглежда е кумулативна. Преди всеки курс е необходимо да се потвърди липсата на симптоми на периферна невропатия.

3.Ототоксичност

Ототоксичност е наблюдавана при до 31 % от пациентите, лекувани с еднократна доза цисплатин от 50 mg/m², и се проявява с шум в ушите и/или загуба на слуха във високия честотен диапазон (4000 до 8000 Hz). Понякога може да възникне намалена способност за чуване на тонове в говорния диапазон. Ототоксичният ефект може да бъде по- изразен при деца, лекувани с цисплатин. Загубата на слуха може да бъде едностранна или двустранна и с тенденция да става все по-честа и тежка с приемането на многократни дози; въпреки това, рядко се съобщава за глухота след първоначалната доза цисплатин. Ототоксичността може да се засили при предварително едновременно черепно облъчване и може да бъде свързана с пиковата плазмена концентрация на цисплатин. Не е ясно дали индуцираната от цисплатин ототоксичност е обратима. Трябва да се извършва внимателно проследяване чрез аудиометрия преди започване на терапията и преди следващите дози цисплатин. Съобщава се и за вестибуларна токсичност(вж. точка 4.8).

4.Алергични явления

Съобщавани са анафилактично-подобни реакции към цисплатин. Тези реакции са настъпили в рамките на минути от приложението при пациенти с предшестваща експозиция на цисплатин и са контролирани посредством адреналин, стероиди антихистамини. Както и при други продукти, базирани на платина, могат да настъпят реакции на свръхчувствителност, в повечето случаи по време на перфузия, и това да наложи прекъсването на перфузията и подходяща симптоматична терапия. Кръстосани реакции, понякога с фатален изход, са наблюдавани при всички съединения на платината (вж. точки 4.3 и 4.8).

5.Чернодробна функция и хематологични параметри

Хематологичните параметри и чернодробната функция трябва да се проследяват на редовни интервали.

6.Карциногенен потенциал

При хора, в редки случаи, употребата на цисплатин е съвпадала с появата на остра левкемия, която по принцип е свързана с други левкомогенни средства. Цисплатин е бактериален мутаген и причинява хромозомни аберации в култури на животински клетки. Канцерогенността е възможна, но не е доказана. Цисплатин е тератогенен и ембриотоксичен при мишки.

7.Реакции на мястото на инжектиране

Реакции на мястото на инжектиране могат да настъпят по време на приложението на цисплатин. Като се има предвид възможността за екстравазация, се препоръчва да се следи отблизо мястото на инфузията за възможна инфилтрация по време на приложението на лекарството. Понастоящем не е известно специфично лечение на реакции на екстравазация.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Това цитостатично средство е с по-изразена токсичност, отколкото обичайната в антинеопластичната химиотерапия.

Бъбречната токсичност, която е преди всичко кумулативна, е тежка и изисква специални мерки по време на приложение (вж. точки 4.2 и 4.8).

Гаденето и повръщането могат да бъдат интензивни и да изискват адекватно антиеметично лечение.

Трябва да се извършва и строг надзор по отношение на ототоксичността, миелодепресията и анафилактичните реакции (вж. точка 4.8).

Подготовка на интравенозния разтвор

Предупреждение

Както при всички други потенциално токсични продукти, предпазните мерки са от съществено значение при работа с разтвор на цисплатин. Възможни са кожни лезии случай на случайно излагане на продукта. Препоръчително е да носите ръкавици. В случай, че разтворът на цисплатин влезе в контакт с кожата или лигавицате измийте

кожата или лигавиците обилно с вода и сапун.

Препоръчва се спазването на съответствие с процедурите, които са подходящи за манипулиране и елиминиране на цитостатичните средства.

Преди да приложите разтвора на пациента, проверете чистотата на разтвора и липсата на частици.

Този лекарствен продукт съдържа 3.5 mg натрий на ml, които са еквивалентни на 38.3% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

Нефротоксични вещества:

При едновременното приложение на нефротоксични (цефалоспорини, аминогликозиди, Амфотерицин В или контрастни вещества) или ототоксични (аминогликозиди) лекарствени продукти може да се усили токсичният ефект на цисплатин върху бъбреците. По време на или след лечение с цисплатин е необходимо да се обърне внимание на лекарствени продукти, които се излъчват предимно чрез бъбреците, напр. цитостатиците блеомицин и метотрексат, поради вероятност от ограничаване на елиминирането чрез бъбреците.

Бъбречната токсичност на ифосфамид може да бъде засилена, когато се използва в комбинация с цисплатин или при пациенти, на които преди това е прилаган цисплатин.

Намаляване на литиевите стойности на кръвта е забелязано в няколко случаи, след лечение с цисплатин в комбинация с блеомицин и етопозид. Затова се препоръчва да се проследяват литиевите стойности.

Ототоксични вещества:

Едновременното приложение на ототоксични (напр. аминогликозиди, бримкови диуретици) лекарствени продукти ще засилят токсичния ефект на цисплатин върху слуховата функция. С изключение на пациенти, при които се прилагат дози над 60 mg/m²цисплатин, и при които секреция на урината е по-малко от 1000 ml за 24 часа, не трябва да се предизвиква форсирана диуреза с бримкови диуретици с оглед на възможно увреждане на бъбречния тракт и развитие на ототоксичност.

Ифосфамид може да утежни загубата на слуха, предизвикана от цисплатин.

Живи атенюирани ваксини:

Ваксината срещу жълта треска е строго противопоказана поради риск от фатални системни нарушения, причинени от ваксината (вж. точка 4.3). С оглед на риска от генерализирано заболяване, е препоръчително да се използва инактивирана ваксина, ако е налична такава.

Перорални антикоагуланти:

В случай на едновременна употреба на перорални антикоагуланти, е препоръчително да се извършва редовна проверка на INR.

Антихистамини, фенотиазини и други:

Едновременната употреба на антихистамини, буклизин, циклизин, локсапин, мекдозон, фенотиазини, тиоксантени или триметобензамиди могат да маскират симптомите на ототоксичност (като замайване и тинитус).

Антиконвулсивни вещества:

Серумните концентрации на антиконвулсивните лекарства могат да останат в субтерапевтични нива по време на лечение с цисплатин.

Комбинация от пироксидин + алтретамин:

По време на рандомизирано проучване за лечение на напреднал рак на яйчника, времето за отговор е неблагоприятно повлияно, когато е изподзван пиридоксин в комбинация с алтретамин (хексаметилмеламин) и цисплатин.

Паклитаксел:

Лечението с цисплатин преди инфузията с паклитаксел може да понижи клирънса на паклитаксел с 33% и следователно може да увеличи невротоксичността.

Ацтиепилептици:

При пациенти, получаващи цисплатин и фенитоин, може да се понижи серумното ниво на фенитоин. Това вероятно се дължи на намалена абсорбция и/или повишен метаболизъм. При тези пациенти нивата на фенитоин в плазмата трябва да се наблюдават и дозата да се коригира по подходящ начин.

Цисплатин може да бъде токсичен за плода, когато ре прилага на бременна жена. Цисплатин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиницистът не счита, че рискът при индивидуалната пациентка е клинично оправдан.

По време на лечение с цисплатин и най-малко през следващите 6 месеца, трябва да се вземат подходящи мерки за избягване на бременност; това се отнася за пациентите от двата пола.

Цисплатин се екскретира в майчиното мляко. Пациентките, лекувани с цисплатин, не трябва да кърмят.

Препоръчва се генетична консултация, ако пациентът желае да има деца след прекратяване на лечението.

Тъй като лечението с цисплатин може да предизвика необратим стерилитет, на мъжете, които искат да станат бащи в бъдеще, се препоръчва да се консултират относно криоконсервация на тяхната сперма преди лечението.

Контрацепция при мъже и жени

Пациентите от мъжки и женски пол трябва да вземат ефективни контрацептивни мерки по време на и най-малко 6 месеца след терапията с цисплатин (вижте точка 4.6).

Не са провеждани проучвания за последиците върху способността за шофиране и работа с машини.

Въпреки това, профилът на нежеланите реакции (като невротоксичност) може да повлияния в способността за шофиране и работа с машини.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (>10%) от цисплатин са били хематологични (левкопения, тромбоцитопения и анемия), гастро-интестинални (анорексия, гадене, повръщане и диария), нарушения на ухото (слухови смущения), бъбречно увреждане (бъбречна недостатъчност, нефротоксичност, хиперурикемия) и висока температура.

Сериозни токсични ефекти върху бъбреците, костния мозък и слуха са били докладвани при около една трета от пациентите, на които е била приложена еднократна доза цисплатин; реакциите обикновено са дозозависими и кумулативни. Ототоксичността може да бъде по-тежка при децата.

Честотите са определени при използавне на следната конвенция:

Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица на нежеланите лекарствени реакции, съобщени по време на клиничния или постмаркетинговия опит (MedDRA термини).

а: При някои пациенти инфекциозните усложнения са довели до смърт.

б:Симптомите, докладвани при анафилактоидна реакция, като оток на лицето (РТ-оток на лицето), хрипове, бронхоспазъм, тахикардия и хипотония, ще бъдат включени в скоби за анафилактоидната реакция в таблицата за честотата на нежеланите реакции.

в:Повишаването на BUN (уреен азот в кръвта) и креатинина, серумната пикочна киселина и/или намаляването на креатининовия клирънс са включени към бъбречната недостатъчност.

г:В резултат на екстравазация та се появява локална токсичност на меките тъкани, включително целулит, фиброза и некроза (често), болка (често), оток (често) и еритема (често).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+359 2 8903417 уебсайт: www.bda.bg

Острото предозиране на цисплатин може да доведе до бъбречна недостатъчност, чернодробна недостатъчност, глухота, очна токсичност (включително отлепване на ретината), значителна миелосупресия, нелечимо гадене и повръщане и/или неврит.

Предозирането може да бъде фатално.

Няма специфичен антидот в случай на предозиране на Цисплатин. Дори ако се започне хемодиализа 4 часа след предозирането, тя има малък ефект върху елиминирането на цисплатин от организма, поради силното и бързо фиксиране на цисплатин към протеините.

Лечението в случай на предозиране се състои от общи поддържащи мерки .