Egitromb 75 mg film - coated tablets

Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, инхибитори на агрегацията на тромбоцитите, с изключение на хепарин, АТС код: В01АС04

Механизъм на действие

Клопидогрел е прекурсор, един от чийто метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация Клопидогрел трябва да бъде метаболизиран от CYP450 ензимите до получване на активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му P2Y12 рецептори, и последващата АДФ-медиирана активация на гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и възстановяване на нормалната тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, предизвикана от други агонисти освен АДФ също се инхибира чрез блокиране на увеличената тромбоцитна активация от освободения АДФ.

Тъй като активният метаболит се образува чрез CYP450 ензимите, някои от които са полиморфни или са обект на инхибиране от други лекарствени продукти, не при всички пациенти ще се постигне адекватно тромбоцитно инхибиране.

Фармакодинамични ефекти

Многократното приложение на 75 mg на ден води до значително инхибиране на АДФ- индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден, което прогресивно нараства и достига стабилно състояние между 3-ия и 7-ия ден. При стабилното състояние средното ниво на инхибиране, постигнато с доза от 75 mg дневно, е между 40% и 60%. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възвръщат към изходните стойности обикновено до 5 дни след прекъсването на лечението.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на клопидогрел е оценена по време на 7 двойно-слепи изпитвания, включващи над 100 000 пациенти: изпитването CAPRIE, сравнение на клопидогрел и АСК, и изпитванията CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравняващи клопидогрел и плацебо, и двата лекарствени продукта в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.

Пресен миокарден инфаркт (МИ), пресен мозъчен инсулт или установена периферна артериална болест

Изпитването CAPRIE включва 19 185 пациенти с атеротромбоза, изявена с пресен миокарден инфаркт (<35 дни), пресен исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказана периферна артериална болест (ПАБ). Пациентите са рандомизирани за прием на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК и са проследени за период от една до три години. В подгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получавали АСК през първите дни след острия инфаркт на миокарда.

Клопидогрел значително редуцира честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана крайна точка включваща миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с АСК. При анализа с намерение за лекуване, в групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в групата с АСК - 1 020 (редукция на относителния риск (RRR) с 8,7% [95% CI: 0,2 до 16,4]; р = 0,045), което за всеки 1 000 пациенти, лекувани в продължение на две години съответства на предотвратени нови исхемични инциденти при още 10 пациенти [CI: 0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значително различие между клопидогрел (5,8%) и АСК (6,0%).

В подгрупов анализ според състоянието (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или ПАБ) най- благоприятен е ефектът при пациентите с ПАБ (достига се статистическа значимост при р = 0,003), (особено тези, които са с анамнеза и за миокарден инфаркт) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика спрямо АСК) при пациентите с инсулт (RRR = 7,3%; CI: -5,7 до 18,7 [р=0,258]). При пациентите, включени в изпитването само поради наскоро преживян миокарден инфаркт, клопидогрел е по-малко ефективен, но без статистическа разлика спрямо

АСК (RRR = -4,0%;С1: -22,5 до 11,7 [р = 0,639). Допълнително чрез подгруповия анализ по отношение на възрастта се установява, че ползата от клопидогрел при пациенти на възраст над 75 години е по-слаба от тази при пациентите <75 години.

Тъй като в изпитването CAPRIE не е имало възможност за оценка на ефективността в отделни подгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на относителния риск при отделните състояния са действителни или случайни.

Остър коронарен синдром

Изпитването CURE обхваща 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q зъбец), включени в първите 24 часа от началото на най-скорошния епизод на гръдна болка или симптоми, сочещи исхемия. Пациентите трябва да имат ЕКГ промени, говорещи за новопоявила се исхемия или повишени сърдечни ензими или тропонин I или Т, в стойности поне два пъти по-високи от горна граница на нормата. Пациентите се рандомизират към клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно, N = 6 259) или плацебо (N = 6 303), и двете групи в комбинация с АСК (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии. Пациентите са лекувани в продължение на до 1 година. В изпитването CURE, 823 (6,6%) пациенти получават едновременно и лечение с гликопротеин IIb/IIIа рецепторни антагонисти. Хепарин е приложен при повече от 90% от пациентите, като относителната честота на кървене между клопидогрел и плацебо не е била значително повлияна от едновременната терапия с хепарин.

Броят пациенти, при които са наблюдавани състояния, отговарящи на критериите на първичната крайна точка [сърдечно-съдова (СС) смърт, миокарден инфаркт (МИ) или инсулт] са 582 (9,3%) в групата, лекувана с клопидогрел, и 719 (11,4%) в групата, лекувана с плацебо, редукция на относителния риск с 20% (95% CI: 10% - 28%; р = 0,00009) в групата, лекувана с клопидогрел, (17% редукция на относителния риск при консервативно лечение на пациентите, 29% при направена перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика /РТСА/ с или без стент и 10% при направен коронарен артериален байпас /CABG/). Новите сърдечно-съдови инциденти (първична крайна точка) са предотвратени, с редукция на относителния риск с 22% (CI: 8,6; 33,4;), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3;) и 14% (CI: -31,6; 44,2) съответно през интервалите на изпитването по месеци 0-1, 1-3,3-6, 6-9 и 9-12. След третия месец на лечението благоприятният ефект, наблюдаван в групата на клопидогрел + АСК, не нараства повече, но рискът от хеморагия остава (вж. т. 4.4).

Употребата на клопидогрел в изпитването CURE е свързана с намаляване на необходимостта от тромболитична терапия (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) и гликопротеин IIb/IIIa инхибитори (RRR= 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Броят на пациентите, при които са настъпили състояния, отговарящи на критериите за

допълнителната първична крайна точка (СС смърт, МИ, мозъчен инсулт или рефрактерна исхемия) е 1 035 (16,5%) в групата лекувана с клопидогрел и 1 187 (18,8%) в групата лекувана с плацебо, редукция на относителния риск с 14% (95% CI: 6%-21%, р = 0,0005) в групата лекувана с клопидогрел. Този благоприятен ефект се дължи предимно на статистически значителното понижение на честотата на миокардния инфаркт [287 (4,6%) при групата, лекувана с клопидогрел и 363 (5,8%) при групата, лекувана с плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на рехоспитализация при нестабилна стенокардия,

Резултатите, получени в групите с различни характеристики (например, нестабилна стенокардия или МИ без Q зъбец, ниска до висока степен на риск, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и други) са сходни с резултатите от първичните анализи. По- специално, в post-hoc анализ при 2 172 пациенти (17% от цялата група в изпитването CURE)на които е поставен стент (Stent-CURE), данните показват, че клопидогрел сравнен с плацебо, демонстрира значителна RRR от 26,2% в полза на клопидогрел за допълнителната първична крайна точка (СС смърт, МИ, мозъчен инсулт) и също значителна RRR от 23,9% за допълнителната вторична крайна точка (СС смърт, МИ, мозъчен инсулт или рефракторна исхемия). Освен това, профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не предизвика някакъв особен проблем. Следователно, резултатите от тази подгрупа са в съответствие с общите резултати от изпитването.

Наблюдаваният благоприятен ефект на клопидогрел е независим от други спешни и продължителни сърдечно-съдови лечения (като хепарин/LMWH, гликопротеин IIb/IIIа антагонисти, липидо-редуциращи лекарствени продукти, бета-блокери и АСЕ инхибитори). Ефикасността на клопидогрел се наблюдава независимо от дозата на АСК (75-325 mg веднъж дневно).

При пациенти с остър МИ с елевация на ST сегмента, ефективността и безопасността на клопидогрел е оценена в 2 рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно слепи изпитвания, CLARITY и COMMIT.

Изпитването CLARITY включва 3 491 пациенти с начало на МИ с елевация на ST сегмента в рамките на последните 12 часа и планирано тромболитично лечение. Пациентите са получили клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/ден, n = 1 752) или плацебо (n = 1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg/ден), фибринолитично средство, и, когато е било подходящо, хепарин. Пациентите са проследени в продължение на 30 дни. Първичната крайна точка е комбинация от появата на запушена във връзка с инфаркта артерия на ангиограмата при изписване или смърт или повторен МИ преди коронарната ангиография. При пациенти, при които не е правена ангиография, първичната крайна точка е смърт или повторен миокарден инфаркт до Ден 8 или до изписването от болницата. Групата пациенти е включвала 19,7% жени и 29,2% пациенти >65 години. Общо 99,7% от пациентите са получили фибринолитици (специфични за фибрин: 68,7%, неспецифични за фибрин: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета-блокери, 54,7% АСЕ инхибитори и 63% статини.

Петнадесет процента (15,0%) от пациентите в групата на клопидогрел и 21,7% в плацебо групата са достигнали до първична крайна точка, което представлява абсолютно намаление от 6,7% и 36% намаление на вероятността в полза на клопидогрел (95% CI: 24; 47%; р <0,001), главно свързано с намаление на запушени артерии, свързани с инфаркта. Тази полза е била налице във всички предварително определени подгрупи на пациентите по възраст и пол, локализация на инфаркта и вида на използваното фибринолитичното лечение или хепарин.

Изпитването COMMIT с 2x2 факториален дизайн е включило 45 852 пациенти с начало на симптоми, предполагащи МИ, с подкрепящи отклонения в ЕКГ (например, елевация на ST сегмента, депресия на ST сегмента или ляв бедрен блок) в рамките на последните 24 часа. Пацинетите са получавали клопидогрел (75 mg/ден, n= 22 961) или плацебо (n = 22 891), в комбинация с АСК (162 mg/ден), в продължение на 28 дни или до изписване от болницата. Допълнителните първични крайни точки са били смърт по всякаква причина и първа поява на повторен инфаркт, инсулт или смърт. Групата е включвала 27,8% жени, 58,4% пациенти ≥60 години (26% ≥70 години) и 54,5% пациента, които са получавали фибринолитици.

Клопидогрел значимо намалява относителния риск от смърт по всякаква причина със 7% (р = 0,029) и относителния риск от комбинацията от повторен инфаркт, инсулт или смърт с 9% (р = 0,002), което представлява абсолютно намаление съответно с 0,5% и 0,9%. Тази полза е налице независимо от възраст, пол, с или без фибринолитици, и е наблюдавана още в първите 24 часа.

Деескалация наP2Y12рецепторни инхибитори при остър коронарен синдром(ACS) Преминаването от по-мощен P2Y12 рецепторен инхибитор към клопидогрел в комбинация с аспирин след остра фаза при ACS е оценено в две рандомизирани, възложени от изследователи проучвания (investigator-sponsored studies, ISS) - TOPIC и TROPICAL- ACS c данни за клиничен резултат.

Клиничната полза, която показват по-мощните P2Y12 рецепторни инхибитори, тикагрелор и празугрел в техните основни проучвания, е свързана със значимо намаляване на рецидивиращите исхемични събития (включително остра и подостря тромбоза на стента - ST, миокарден инфаркт - МИ и спешна реваскуларизация). Въпреки, че исхемичната полза е последователна през първата година, по-голямо намаление на исхемичните рецидиви след ACS е наблюдавано през първите дни след започване на лечението. Обратно, ретроспективните (post- hoc) анализи показват статистически значимо повишение на риска от кървене при по-мощните Р2Y12 рецепторни инхибитори, което възниква предимно по време на поддържащата фаза, след първия месец след ACS. Целта на TOPIC и TROPICAL-ACS е да проучат как да се намалят събитията на кървене при запазване на ефикасността.

TOPIC (Време на тромбоцитна инхибиция след остър коронарен синдром - TimingOfPlateletInhibitionafteracuteCoronarysyndrome)

Това рандомизирано, открито изпитване включва пациенти с ACS, които се нуждаят от PCI. Пациентите на аспирин и по-мощен P2Y12 блокер и без нежелано събитие в рамките на един месец, са били разпределени да преминат на фиксирани дози аспирин плюс клопидогрел (деескалирана двойна антитромбоцитна терапия - de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT) или да продължат своята лекарствена схема (непроменена DAPT).

Анализирани са общо 645 от 646 пациенти със STEMI или NSTEMI, или нестабилна стенокардия (деескалирана DAPT /n= 322/; непроменена DAPT /n = 323/). Проследяване на първата година е извършено при 316 пациенти (98,1 %) в групата на деескалирана DAPT и 318 пациенти (98,5%) в групата на непроменена DAPT. Медианата на проследяване за двете групи е 359 дни. Характеристиките на изследваната кохорта са сходни в двете групи.

Първичният резултат, съставна точка от сърдечносъдова смърт, инсулт, спешна реваскуларизация и кървене по BARC (академичен изследователски консорциум по кървене - Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 на 1-та година след ACS, е настъпил при 43 пациенти (13,4%) в групата на деескалирана DAPT и 85 пациенти (26,3%) в групата на 16 непроменена DAPT (р<0,01). Тази статистически значима разлика се дължи основно на по- малко събития на кървене, без да се наблюдава разлика при крайните точки за исхемия (р = 0,36), докато кървене по BARC ≥2 се наблюдава по-рядко в групата на деескалирана DAPT (4,0%), спрямо 14,9% в групата на непроменена DAPT (р<0,01). Събития на кървене, определени като всички степени по BARC се наблюдават при 30 пациенти (9,3%) в групата на деескалирана DAPT и 76 пациенти (23,5%) в групата на непроменена DAPT (р<0,01).

TROPICAL-ACS (Изследване на отговора към тромбоцитна инхибиция при хронична антитромбоцитна терапия за остър коронарен синдром - TestingResponsivenesstoPlateletInhibitiononChronicAntiplateletTreatmentforAcuteCoronarySyndromes)

Това рандомизирано, открито изпитване включва 2 610 положителни за биомаркер пациенти с ACS след успешна PCI. Пациентите са рандомизирани да получават празугрел 5 или 10 mg/ден (Дни 0-14) (n = 1306), или празугрел 5 или 10 mg/ден (Дни 0-7), след което са деескалирани на клопидогрел 75 mg/ден (Дни 8-14) (n = 1304), в комбинация с АСК (<100 mg/ден). На 14-ия ден е проведено изследване на тромбоцитната функция (platelet function testing, PFT). Пациентите, лекувани само с празугрел са продължили лечение с празугрел в продължение на 11,5 месеца.

Деескалираните пациенти са били подложени на високочувствителен тест на тромбоцитна реактивност (high platelet reactivity, HPR). Ако HPR е ≥46 единици, пациентите са били ескалирани обратно на празугрел 5 или 10 mg/ден за 11,5 месеца; ако HPR е <46 единици, пациентите са продължили на клопидогрел 75 mg/ден за 11,5 месеца. Следователно водещата група на деескалация включва пациенти на празугрел (40%) или клопидогрел (60%). Всички пациенти са продължили на аспирин и са проследени в продължение на една година.

Първичната крайна точка (комбинирана честота на сърдечносъдова смърт, МИ, инсулт и кървене по BARC ≥2 степен на 12 месеца) е изпълнена, което показва не по-малка ефикасност. Деветдесет и пет пациенти (7%) във водещата група на деескалация и 118 пациенти (9%) в контролната група (р на неинфериорност = 0,0004) са имали събитие. Водещата група на деескалация не е довела до повишен комбиниран риск от исхемични събития (2,5% в групата на деескалация спрямо 3,2% в контролната група; р на неинфериорност = 0,0115), нито на основната вторична крайна точка кървене по BARC ≥2 степен ((5%) в групата на деескалация спрямо 6% в контролната група (р = 0,23)). Кумулативната честота на събития на кървене от всички степени (клас по BARC 1 до 5) е 9% (114 събития) във водещата група на деескалация, спрямо 11% (137 събития) в контролната група (р = 0,14).

Двойна антиагрегантна терапия (DAPT) при остър лек IS или умерено до високорискова TIА

DAPT с комбинация клопидогрел и АСК като лечение за предотвратяване на инсулт след остър лек IS или умерено до високорискова TIA е оценена в две рандомизирани проучвания, спонсорирани от изследователи (ISS) - CHANCE и POINT - с данни за клиничната безопасност и ефикасност.

CHANCE (Клопидогрел при високорискови пациенти с остри мозъчно-съдови събития без увреждания - ClopidogrelinHigh-riskpatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEvents) Това рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано клинично изследване включва 5 170 китайски пациенти с остра TIA (ABCD2 оценка ≥4) или остър лек инсулт (NIHSS <3). Пациентите и в двете групи получават открито АСК на ден 1-ви (с доза варираща от 75 mg до 300 mg, по преценка на лекуващия лекар). Пациентите, разпределени на случаен принцип в групата на клопидогрел—АСК, получават натоварваща доза от 300 mg клопидогрел на ден 1-ви, последван от доза от 75 mg клопидогрел дневно от ден 2-ри до 90-ти и АСК в доза от 75 mg дневно от ден 2-ри до 21 -ви. Пациентите, произволно разпределени в групата на АСК, получават плацебо версия на клопидогрел от ден 1-ви до 90-ти и АСК в доза от 75 mg дневно от ден 2-ри до 90-ти.

Първичният резултат по отношение на ефикасността е всеки нов случай на инсулт (исхемичен и хеморагичен) през първите 90 дни след остър лек IS или високорискова TIА. Това се е случило при 212 пациенти (8,2%) в групата на клопидогрел-АСК в сравнение с 303 пациенти (11,7%) в групата на АСК (съотношение на риск [HR], 0,68; 95%доверителен интервал [CI], 0,57 до 0,81; р <0,001 ). IS се наблюдава при 204 пациенти (7,9%) в групата на клопидогрел-АСК в сравнение с 295 (11,4%) в групата на АСК (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 до 0,81; р <0,001). Хеморагичен инсулт се наблюдава при 8 пациенти във всяка от двете проучвани групи (0,3% от всяка група). Умерен или тежък кръвоизлив се наблюдава при седем пациенти (0.3%) в групата на клопидогрел-АСК и при осем (0.3%) в групата на АСК (р = 0.73). Честотата на всяко кървене е била 2,3% в групата на клопидогрел-АСК в сравнение с 1,6% в групата на АСК (HR, 1,41; 95% CI, 0,95 до 2,10; р = 0,09).

POINT (Ориентирано към тромбоцитно инхибиране при нова TIA и лек исхемичен инсулт - Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschaemicStroke)

Това рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано клинично изпитване включва 4 881 пациенти от цял свят с остра TIA (ABCD2 оценка ≥4) или лек инсулт (NIHSS ≤3). Всички пациенти и в двете групи са получавали открито АСК от ден 1-ви до 90-ти (50-325 mg в зависимост от преценката на лекуващия лекар). Пациентите, разпределени на случаен принцип в групата на клопидогрел, получават натоварваща доза от 600 mg клопидогрел на ден 1 -ви, последвана от 75 mg клопидогрел дневно от ден 2-ри до 90-ти. Пациентите, производно разпределени в плацебо групата, получават клопидогрел плацебо от ден l-ви до 90

Първичният резултат по отношение на ефикасността е съставен от големи исхемични събития (IS, MI или смърт от исхемично съдово събитие) на 90-ия ден. Това се случва при 121 пациенти (5,0%), получаващи клопидогрел плюс АСК, в сравнение със 160 пациенти (6,5%), получаващи АСК самостоятелно (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 до 0,95; р = 0,02). Вторичният резултат IS е настъпил при 112 пациенти (4,6%), получаващи клопидогрел плюс АСК, в сравнение със 155 пациенти (6,3%), получаващи само АСК (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 до 0,92; р = 0,01). Първичният резултат по отношение безопасност за тежък кръвоизлив е настъпил при 23 от 2 432 пациенти (0,9%), получаващи клопидогрел плюс АСК и при 10 от 2 449 пациенти (0,4%), получаващи само АСК (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 до 4,87; р = 0,02). Малък кръвоизлив се наблюдава при 40 пациенти (1,6%), получаващи клопидогрел плюс АСК и при 13 (0,5%), получаващи самостоятелно АСК (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 до 5,83; р <0,001).

Анализ във времето на проучванията CHANCE и POINT

Няма полза по отношение на ефикасността от продължаването на DAPT след 21 дни. Направено е разпределение във времето на големите исхемични събития и големи кръвоизливи според назначеното лечение, за да се анализира влиянието на краткосрочния курс на DAPT.

Таблица 1. Разпределение по време на големи исхемични събития и големи кръвоизливи при назначено лечение в CHANCE и POINT

Предсърдно мъждене

Проучванията ACTIVE-W и ACTIVE-A, отделни проучвания в програмата ACTIVE, включват пациенти с предсърдно мъждене (AF), които имат поне един рисков фактор за съдови инциденти. Въз основа на включващите критерии, лекарите са включвали в ACTIVE-W пациенти, ако са кандидати за терапия с антагонист на витамин К (VKA) (като варфарин). Проучването ACTIVE-A включва пациенти, които не могат да получават лечение с VKA поради невъзможност или нежелание.

Проучването ACTIVE-W показва, че лечението с антагонист на витамин К е по-ефективно от това с клопидогрел и АСК.

Проучването ACTIVE-A (N = 7 554) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо- контролирано проучване, което сравнява клопидогрел 75 mg/дневно + АСК (N = 3 772) с плацебо + АСК (N = 3 782). Препоръчителната доза за АСК е 75 до 100 mg/дневно. Пациентите са лекувани в продължение на до 5 години.

Пациентите, рандомизирани в програмата ACTIVE, са били пациенти с документирано ПМ (предсърдно мъждене), т.е. или персистиращо TIМ, или най-малко 2 епизода на интермитентно ПМ през последните 6 месеца, и са имали поне един от следните рискови фактори: възраст ≥75 години или възраст 55 до 74 години; захарен диабет, изискващ лечение, или документиран прекаран МИ или документирано коронарно артериално заболяване; лекувани за системна хипертония; прекаран инсулт, преходна исхемична атака (TIA), или системен ембол. който не засяга ЦНС; левокамерна дисфункция с фракция на изтласкване на лява камера <45% или документирана периферна съдова болест. Средният резултат по скалата СНADS2 е 2.0 (граници 0-6).

Главните изключващи критерии за пациентите са били документирана пептична язвена болест в рамките на предходните 6 месеца, предшестващ интрацеребрален кръвоизлив, значима громбоцитопения (брой тромбоцити <50x10⁹/1), необходимост от клопидогрел или перорални антикоагуланти (ОДС) или непоносимост към някое от двете съединения.

Седемдесет и три процента (73%) от пациентите, включени в проучването ACTIVE-A, не са били в състояние да приемат VKA поради преценка на лекаря, невъзможност за мониториране на INR (международно нормализирано съотношение), предразположение към падане или травма на главата, или специфичен риск от кървене; при 26% от пациентите решението на лекаря е било основано на нежеланието на пациента да приема VKA.

Популацията пациенти е включвала 41,8% жени. Средната възраст е била 71 години, 41,6% от пациентите са били ≥75 години. Общо 23,0% от пациентите са получавали антиаритмици, 52,1% бета-блокери, 54,6% АСЕ-инхибитори, и 25,4% статини.

Броят на пациентите, които са достигнали първичната крайна точка (време до първа поява на инсулт, МИ, системен емболизъм, който не засяга ЦНС, или съдова смърт) е бил 832 (22,1%) в групата, лекувана с клопидогрел + АСК, и 924 (24,4%) в групата на плацебо + АСК (11,1% намаляване на относителния риск; 95% CI от 2,4% на 19,1%; р = 0,013), главно поради голямо намаляване на честотата на инсултите. Инсулти са възникнали при 296 (7,8%) от пациентите, получаващи клопидогрел + АСК, и 408 (10,8%) от пациентите, получаващи плацебо + АСК (28,4% намаляване на относителния риск; 95% CI, от 16,8% на 38,3%; р = 0,00001).

Педиатрична популация

В проучване с повишаване на дозата при 86 новородени или деца до 24 месеца с риск за тромбоза (PICOLO), клопидогрел е оценяван в последователни дози от 0,01,0,1 и 0,2 mg/kg при новородени и деца и 0,15 mg/kg само при новородени. Дозата от 0,2 mg/kg достига среден процент на инхибиране 49,3% (5 μМ АДФ-индуцирана тромбоцитна агрегация), който е сравним с този при възрастни, приемащи клопидогрел 75 mg дневно.

В рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово проучване (CLARINET) 906 педиатрични пациенти (новородени и деца), с цианотично вродено сърдечно заболяване, с палиативно поставен системно-белодробен артериален шънт, са рандомизирани да приемат клопидогрел 0,2 mg/kg (n = 467) или плацебо (n = 439) едновременно със съпътстващо основно лечение до момента на втория етап на операцията. Средният период между поставянето на палиативен шънт и първото приложение на изпитвания лекарствен продукт е 20 дни. Приблизително 88% от пациентите са получавали едновременно АСК (диапазон от 1 до 23 mg/kg дневно). Не е наблюдавана значима разлика между групите по отношение на първичната съставна крайна точка на смърт, тромбоза на шънта или сърдечна интервенция по-рано от 120-дневна възраст след събитие с определено тромботичен характер (89 [19,1%] за групата на клопидогрел и 90 [20,5%] за групата на плацебо) (вж. точка 4.2). Кървенето е най-често съобщаваната нежелана реакция и в двете групи - на клопидогрел и плацебо; като не е наблюдавана значима разлика в честотата на кървене между групите. При дългосрочно проследяване на безопасността при това проучване 26 пациенти с все още наличен шънт на едногодишна възраст са получавали клопидогрел до 18-месечна възраст. Не са наблюдавани нови съображения относно безопасността по време на това дългосрочно проследяване.

Изпитванията CLARINET и P1COLO са проведени с използване на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване на относителната бионаличност при възрастни, приготвеният разтвор на клопидогрел показва сходна степен и малко по-висока скорост на абсорбция на главния циркулиращ (неактивен) метаболит, в сравнение с разрешената за употреба таблетка.

След еднократно и многократно перорално приложение на дози от 75 mg на ден, клопидогрел се абсорбира бързо. Средните пикови плазмени нива на непроменен клопидогрел (приблизително 2.2-2.5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) се отчитат около 45 минути след приложението. Абсорбцията е най-малко 50%, въз основа на екскрецията с урината на метаболитите на клопидогрел.

Клопидогрел и главният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо при ин витро условия с човешките плазмени протеини (съответно 98% и 94%). При ин витро условия свързването не зависи от степента на насищане, при широки граници на концентрацията.

Клопидогрел екстензивно се метаболизира от черния дроб. При ин витро и ин виво условия, клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: единият - медииран от естеразите и чрез хидролиза до неговия неактивен дериват на карбоксиловата киселина (представлява 85% от циркулиращите метаболити), а вторият - медииран от различни цитохром Р450. Клопидогрел се разгражда най-напред до интермедиерния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Следващият метаболизъм на 2-оксо-клопвдогрел води до образуването на активния метаболит, един тиолов дериват на клопидогрел. Активният метаболит се образува предимно от CYP2C19 с участието на няколко други CYP ензими, включително CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4. Активният тиолов метаболит, който е изолиран ин витро се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, като потиска тромбоцитната агрегация.

Максималната концентрация (Сmax) на активния метаболит е два пъти по-висока след еднократна натоварваща доза клопидогрел от 300 mg, отколкото след четири дни по 75 mg поддържаща доза. Тя се постига приблизително 30 до 60 минути след приложението.

След перорален прием на маркиран с ¹⁴С клопидогрел при хора приблизително 50% се екскретира в урината и около 46% през фекалиите през 120-часовия интервал след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg клопидогрел има полуживот от приблизително 6 часа. Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократно или многократно приложение.

СYP2C19 катализира образуването на активния метаболит и на 2-оксо-клопидогрел интермедиерен метаболит. Фармакокинетиката и антитромбоцитните ефекти на активния метаболит, оценени в екс виво условия с проби за тромбоцитна агрегация, са различни в зависимост от CYP2C19 генотипа.

Алелът CYP2C19*! кореспондира на напълно функциониращ метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 са нефункциониращи. Алелите CYP2C19*2 и CYP2C19*3 са отговорни за повечето от намалената функция при слаби метаболизатори от бялата раса (85%) и азиатци (99%). Други алели, свързани с липсващ или намален метаболизъм са по-редки и включват CYP2C19*4, *5,*6, *7и*8. Пациент, със статус на слаб метаболизатор, би притежавал два загубили функцията си алела, както е дефинирано по-горе. Публикуваните честоти на слабите метаболизатори на CYP2C19 генотипове са приблизително 2% за бялата раса, 4% за чернокоси и 14% за китайците. Налични са тестове за определяне на CYP2C19 генотипа.

В кръстосано проучване при 40 здрави изследвани лица, по 10 във всяка от четирите групи на метаболизатори (ултрасилни, екстензивни, умерени и слаби), се оценяват фармакокинетиката и степента на повлияване на антитромобоцитната активност, с 300 mg, последвани от 75 mg дневно и 600 mg, последвани от 150 mg дневно, в продължение на общо 5 дни (стационарно състояние).

Не са установени съществени разлики в експозицията на активния метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (IPA) между ултрасилните, екстензивните и умерените метаболизатори. При слабите метаболизатори експозицията на активния метаболит е намалена с 63-71% в сравнение с екстензивните метаболизатори. При изследването с 300 mg/75 mg степента на повлияване на антитромбоцитната активност е намалена при слабите метаболизатори със средно IPA (5 μM ADP) с 24% (24 часа) и 37% (Ден 5), в сравнение с IPA от 39% (24 часа) и 58% (Ден 5), при екстензивни метаболизатори и 37% (24 часа) и 60% (Ден 5) при умерените метаболизатори. Когато слабите метаболизатори получават 600 mg/150 mg, експозицията на активния метаболит е по-голяма в сравнение със схемата 300 mg/75 mg. Освен това, IPA е 32% (24 часа) и 61% (Ден 5), което е повече отколкото при слабите метаболизатори, получаващи схема 300 mg/75 mg, и е подобно на другите групи метаболизатори на CYP2C19, получаващи 300 mg/75 mg. Подходящ дозов режим за тези пациенти не е установен в клинични проучвания.

В съответствие с горните резултати един мета-анализ на 6 проучвания с 335 лекувани с клопидогрел пациенти в стационарно състояние, е показано, че експозицията на активния метаболит е намалена с 28% при умерени метаболизатори и 72% при слаби, докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μМ ADP) е намалена с разлика в IPA от съответно 5,9% и 21,4%, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Влиянието на генотипа CYP2C19 върху клиничните резултати при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценявано в проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания. Има няколко ретроспективни анализа обаче, които оценяват ефекта при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има генно типизиране: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI38 (n=1477) и ACTIVE-A (n=601), както и известен брой публикувани кохортни проучвания.

В проучването TRITON-TIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) при комбинираните групи пациенти на средни или слаби метаболизатори има повече сърдечносъдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт) или тромбози със стент, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В проучването CHARISMA и едно кохортно проучване (Simon) е установена увеличена честота на инцидентите само при слабите метаболизатори в сравнение с умерените.

В проучванията CURE, CLARITY, ACTIVE-A и едно от кохортните проучвания (Trenk) не е установена увеличена честота на инцидентите при различните метаболизатори.

Никои от тези анализи не е адекватно оразмерен, за да открива разлики в изхода при слабите метаболизатори.

Особени групи пациенти

Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел не е известна в тези популации.

Бъбречно увреждане

След многократно приложение на дози клопидогрел от 75 mg на ден при пациенти с тежко бъбречно заболяване (креатининов клирънс между 5 и 15 ml/min) инхибирането на АДФ- индуцираната тромбоцитна агрегация е по-ниско (25%) отколкото при здрави индивиди, но удължаването на времето на кървене е сходно с това, наблюдавано при здрави индивиди, приемащи 75 mg клопидогрел дневно. Освен това, при всички пациенти клиничната поносимост е била добра.

Чернодробно увреждане

След многократно приложение на дози клопидогрел от 75 mg на ден в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, потискането на АДФ индуцираната тромбоцитна агрегация е подобно на това, наблюдавано при здрави доброволци. Средното удължаване на времето на кървене също е подобно при двете групи.

Раса

Честотата на CYP2C19 алелите, които водят до умерен и слаб CYP2C19 метаболизъм се различава в зависимост от расата/етническия произход (вж. Фармакогенетика). В литературата има прекалено малко данни относно азиатската популация, за да може да се установи клиничното приложение на генотипизирането на ензим CYP при клинични проучвания за изхода от клинични събития.