WAYLIVRA 285 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - WAYLIVRA 285 mg
Waylivra е показан като допълнение към диетата при възрастни пациенти с генетично потвърден фамилен синдром на хиломикронемия (FCS) и с висок риск от развитие на панкреатит, при които резултатите от диетата и лечението за понижаване на триглицеридите са незадоволителни.
Дозировка
Лечението трябва да се започне и да остане под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с FCS. Преди започване на лечението с Waylivra трябва да се изключат вторични причини за хипертриглицеридемията (напр. неконтролиран диабет, хипотиреоидизъм) или да се лекуват по подходящ начин.
Препоръчителната начална доза е 285 mg в 1,5 ml, инжектирана подкожно веднъж седмично за три месеца. След 3 месеца честотата на прилагане трябва да се намали до 285 mg на всеки 2 седмици.
Лечението обаче трябва да се преустанови при пациенти с понижение на серумните триглицериди < 25% или които не успяват да постигнат серумни триглицериди под 22,6 mmol/l след 3 месеца при 285 mg воланесорсен седмично.
След 6-месечно лечение с воланесорсен трябва да се обмисли повишаване на честотата на приложение до 285 mg седмично, ако отговорът е недостатъчен по отношение на намаляване на серумните триглицериди, оценен от наблюдаващия опитен специалист, и при условие че броят на тромбоцитите е в границите на нормата. Дозата на пациента трябва отново да се титрира низходящо до 285 mg на всеки 2 седмици, ако по-високата доза от 285 mg веднъж седмично не осигури значимо допълнително намаляване на триглицеридите след 9 месеца.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се инжектират в един и същ ден от седмицата, съгласно определената от лекаря честота на приложение.
Ако бъде пропусната доза и това се забележи в рамките на 48 часа, пациентът трябва да бъде инструктиран да инжектира пропуснатата доза възможно най-скоро. Ако това не бъде забелязано в рамките на 48 часа, тази доза трябва да бъде пропусната и да се постави следващата планирана инжекция.
Мониторинг на тромбоцитите и корекции на дозата
Преди започване на лечението трябва да се изследва броят на тромбоцитите. Ако броят на тромбоцитите е под 140 x 109/l, следва да се направи друго измерване приблизително една седмица по-късно за преоценка. Ако броят на тромбоцитите остане под 140 x 109/l при второто измерване, лечението с Waylivra не трябва да започва (вж. точка 4.3).
След започване на лечението нивата на тромбоцитите при пациентите трябва да се мониторират най-малко на всеки две седмици в зависимост от броя на тромбоцитите.
Лечението и мониторингът трябва да се коригират според лабораторните стойности в съответствие с Таблица 1.
При всяко временно прекъсване или преустановяване на приложението при пациент, поради тежка тромбоцитопения, ползите и рисковете от възобновяване на лечението след като броят на тромбоцитите стане ≥ 100 x 109/l, трябва да бъдат внимателно обмислени. При пациенти, при които лечението е преустановено, трябва да се направи консултация с хематолог преди то да бъде възобновено.
Таблица 1. Препоръки за мониторинг и лечение с Waylivra
| Брой тромбоцити (x109/l) | Доза(285 mg предварително напълнена спринцовка) | Честота на мониторинг |
| Нормален (≥ 140) | Начална доза: седмично След 3 месеца: на всеки 2 седмици | На всеки 2 седмици |
| 100 до 139 | На всеки 2 седмици | Седмично |
| 75 до 99 | Временно прекъсване на лечението за≥ 4 седмици и възобновяване на лечението след достигане на нива натромбоцитите ≥ 100 x 109/l | Седмично |
| 50 до 74a | Временно прекъсване на лечението за≥ 4 седмици и възобновяване на лечението след достигане на нива натромбоцитите ≥ 100 x 109/l | На всеки 2-3 дни |
| Под 50a, б | Окончателно прекратяване на лечениетоПрепоръчват се глюкокортикоиди | Ежедневно |
a Вижте точка 4.4 за препоръки относно употребата на антиагреганти/нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)/антикоагуланти.
б Необходима е консултация с хематолог, за да се преразгледа ползата/риска за възможно по- нататъшно лечение с воланесорсен.
Специални популации
Популация в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти в старческа възраст. Има ограничени клинични данни за пациенти на 65 и повече години (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Безопасността и ефикасността при пациенти с тежко бъбречно увреждане не са установени и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Чернодробно увреждане
Този лекарствен продукт не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Лекарственият продукт не се метаболизира чрез ензимната система цитохром Р450 в черния дроб, поради което при пациенти с чернодробно увреждане няма вероятност да се изисква коригиране на дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт при деца и юноши под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е предназначен само за подкожно приложение. Не трябва да се прилага интрамускулно или интравенозно.
Всяка предварително напълнена спринцовка е само за еднократна употреба.
Waylivra трябва да се проверява визуално преди приложение. Разтворът трябва да бъде бистър и безцветен до бледожълт. Ако разтворът е мътен или съдържа видими частици, съдържанието не трябва да се инжектира и лекарственият продукт трябва да се върне в аптеката.
Първата инжекция, приложена от пациента или болногледача, трябва да се извършва под ръководството на подходящо квалифициран медицински специалист. Пациентите и/или болногледачите трябва да бъдат обучени за прилагането на този лекарствен продукт в съответствие с листовката за пациента.
Предварително напълнената спринцовка трябва да се остави да достигне стайна температура преди инжектирането. Тя трябва да се извади от хладилника (2°C до 8°C) най-малко 30 минути преди употреба. Не трябва да се използват други методи за затопляне. Нормално е да видите голям въздушен мехур. Не трябва да се опитвате да премахнете въздушния мехур.
Важно е да се редуват местата за инжектиране. Местата за инжектиране включват корема, горната част на бедрото или външната част на мишницата. Ако се инжектира в мишницата, инжекцията трябва да се постави от друг човек. Трябва да се избягва инжектиране в областта на талията и на други места, където може да възникне натиск или триене от облеклото. Този лекарствен продукт не трябва да се инжектира в татуировки, бенки, родилни белези, синини, обриви или области, където кожата е болезнена, зачервена, твърда, натъртена, наранена, изгорена или възпалена.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хронична тромбоцитопения или тромбоцитопения с неизяснен произход. Лечението не трябва да се започва при пациенти с тромбоцитопения (брой на тромбоцитите < 140 x 109/l).
Тромбоцитопения
Waylivra много често се свързва с намаляване на броя на тромбоцитите при пациенти с FCS, което може да доведе до тромбоцитопения (вж. точка 4.8). Пациентите с по-ниско телесно тегло (под 70 kg) може да са по-податливи на тромбоцитопения по време на лечението с този лекарствен продукт. По време на лечението с този лекарствен продукт при пациенти с FCS е важно да се извършва внимателен мониторинг за тромбоцитопения (вж. точка 4.2).
Препоръките за корекции на честотата на мониторинга и прилагането са посочени в Таблица 1 (вж. точка 4.2).
Прекратяването на приема на антиагреганти/НСПВС/антикоагуланти трябва да се има предвид при тромбоцититни нива < 75 х 109/l. Лечението с тези лекарствени продукти трябва да се преустанови при тромбоцититни нива < 50 х 109/l (вж. точка 4.5).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават на своя лекар при поява на признаци на кървене, които може да включват петехии, спонтанно насиняване, субконюнктивално кървене или друго необичайно кървене (включително кръвотечение от носа, венците, в изпражненията или необичайно тежко менструално кървене), скованост на врата, нетипично силно главоболие или продължително кървене.
Нива на LDL-C
При лечение с Waylivra нивата на LDL-C могат да се повишат, но обикновено ще останат в границите на нормата.
Бъбречна токсичност
Бъбречна токсичност е наблюдавана след приложение на воланесорсен и други подкожно и интравенозно прилагани антисенс олигонуклеотиди. Препоръчва се проследяване за наличието на нефротоксичност чрез рутинно изследване на урината с тест-ленти на тримесечие. В случай на положителна оценка, трябва да се извърши по-широка оценка на бъбречната функция, включително серумен креатинин и 24-часова урина за количествено определяне на протеинурията и оценка на креатининовия клирънс. Лечението трябва да се преустанови, ако се регистрира протеинурия с ≥ 500 mg/24 часа или повишаване на серумния креатинин ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l), което е > ULN, или креатининов клирънс, изчислен по уравнението на CKD-EPI на ≤ 30 ml/min/1,73 m2. Лечението трябва да се преустанови и при каквито и да е клинични симптоми или признаци на бъбречно увреждане в очакване на предишните потвърждаващи оценки.
Хепатотоксичност
Повишаване на чернодробните ензими е наблюдавано след приложение на други подкожно и интравенозно прилагани антисенс олигонуклеотиди. Мониторинг за хепатотоксичност чрез оценка на серумните чернодробни ензими и билирубин трябва да се извършва на тримесечна база. Лечението трябва да се преустанови, ако има еднократно повишаване на ALT или AST > 8 x ULN или увеличение > 5 x ULN, което продължава ≥ 2 седмици, или по-малко увеличаване на ALT или AST, което е свързано с общ билирубин > 2 x ULN или INR > 1,5. Лечението трябва да се преустанови и при каквите и да е клинични симптоми или признаци на чернодробно увреждане или хепатит.
Имуногенност и възпаление
Няма данни за променен профил на безопасност или клиничен отговор, свързани с наличието на анти-лекарствени антитела. При съмнение за образуване на анти-лекарствени антитела с клинично значим ефект, свържете се с притежателя на разрешението за употреба за обсъждане на изследването за антитела.
Мониторинг на възпалението трябва да се извърша чрез оценка на скоростта на утаяване на еритроцитите (ESR) на тримесечна база.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза от 285 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Не се очакват клинично значими фармакокинетични взаимодействия между воланесорсен и субстрати, индуктори или инхибитори на цитохром Р450 (CYP) изоензимите и лекарствените транспортери. Не е известно дали понижаването на триглицеридите чрез воланесорсен и потенциалното последващо намаление на възпалението води до нормализиране на експресията на CYP изоензимите.
В клинични проучвания този лекарствен продукт е използван в комбинация с фибрати и рибени масла, без повлияване на фармакодинамиката или фармакокинетиката на лекарствения продукт. Няма съобщени нежелани реакции, свързани с лекарствени взаимодействия, по време на програмата за клинични проучвания, но това се базира на ограничени данни.
Ефектът на съпътстващо приложение на този лекарствен продукт с алкохол или лекарствени продукти, за които е известно, че имат потенциал за хепатотоксичност (например парацетамол), не е известен. Ако се развият признаци и симптоми на хепатотоксичност, употребата на хепатотоксичния лекарствен продукт трябва да се преустанови.
Антитромботични средства и лекарствени продукти, които могат да понижат броя на тромбоцитите
Не е известно дали рискът от кървене се повишава при едновременната употреба на воланесорсен и антитромботични средства или лекарствени продукти, които могат да намалят броя на тромбоцитите или да повлияят на тромбоцитната функция. Прекратяването на приема на антиагреганти/НСПВС/антикоагуланти трябва да се има предвид при тромбоцитни нива < 75 x 109/l и лечението с тези лекарствени продукти трябва да бъде преустановено при тромбоцитни нива < 50 x 109/l (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват данни за употребата на воланесорсен при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на този лекарствен продукт по време на бременност.
Кърмене
При неклинични проучвания нивата на воланесорсен в млякото на мишки в период на лактация са били много ниски. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на много малки количества воланесорсен в млякото (вж. точка 5.3). Поради ниската перорална бионаличност на този лекарствен продукт, се счита за малко вероятно тези ниски концентрации в млякото да доведат до системна експозиция от кърменето.
Не е известно дали воланесорсен или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефекта на този лекарствен продукт върху фертилитета при хора. Воланесорсен няма ефект върху фертилитета при мишки.
Воланесорсен не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
В клинични проучвания при пациенти с FCS най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението са понижаване на броя на тромбоцитите, което се наблюдава при 29%, тромбоцитопения, наблюдавана при 21% (вж. точка 4.4) , и реакции на мястото на инжектиране, наблюдавани при 82% от пациентите по време на основните проучвания.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 2 представя нежеланите реакции от проучвания Фаза 3, при които пациентите с FCS получават подкожно воланесорсен.
Честотата на нежеланите реакции е определена съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (от ≥1/100 до <1/10); нечести (от ≥1/1 000 до <1/100); редки (от ≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Обобщение на нежеланите реакции в клинични проучвания при пациенти с FCS (N=87)
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Нарушения на кръвта и | Тромбоцитопения | Левкопения |
| лимфната система | Лимфопения | |
| Еозинофилия | ||
| Имунна тромбоцитопенична | ||
| пурпура | ||
| Спонтанен хематом | ||
| Нарушения на имунната | Реакция на имунизация | |
| система | Свръхчувствителност | |
| Реакция, подобна на серумна | ||
| болест |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Захарен диабет | |
| Психични нарушения | Безсъние | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Синкоп Хипоестезия Пресинкоп Ретинална мигрена ЗамайванеТремор |
| Нарушения на очите | Конюнктивален кръвоизлив Замъглено зрение | |
| Съдови нарушения | Хипертония Кръвоизлив ХематомГорещи вълни | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея Фарингеален оток Хрипове Епистаксис КашлицаНазална конгестия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене Диария ПовръщанеАбдоминална дистензия Коремна болкаСухота в устата Гингивално кървене Кървене в устата Увеличение на паротидните жлези)ДиспепсияПодуване на венците | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Еритема Пруритус Обрив Уртикария Хиперхидроза Петехии ЕкхимозиНощни изпотявания ПапулиХипертрофия на кожатаПодуване на лицето | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Миалгия | АртралгияБолка в крайниците АртритМускулно-скелетна болка Болка в гърбаБолка във врата Болка в челюстта Мускулни спазмиСкованост на ставите |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Миозит Периферен артрит | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хематурия Протеинурия | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Еритема на мястото на инжектиранеБолка на мястото на инжектиранеПодуване на мястото на инжектиранеПромяна в цвета на мястото на инжектиранеИндурация на мястото на инжектиранеПруритус на мястото на инжектиранеКръвонасядане на мястото на инжектиранеСтудени тръпки Оток на мястото на инжектиране | Хематом на мястото на инжектиранеАстения УмораРеакция на мястото на инжектиране ПирексияХипоестезия на мястото на инжектиранеКръвоизлив на мястото на инжектиранеЗатопляне на мястото на инжектиранеСухота на мястото на инжектиране Избледняване на кожата на мястото на инжектиране Уртикария на мястото на инжектиранеВезикули на мястото на инжектиране Неразположение Усещане за горещина Грипоподобно заболяванеДискомфорт на мястото на инжектиранеВъзпаление на мястото на инжектиранеБучка на мястото на инжектиранеОток БолкаПарестезия на мястото на инжектиранеКруста на мястото на инжектиранеПапула на мястото на инжектиранеОбрив на мястото на инжектиранеБолка в гърдите от несърдечен произходКръвоизлив на мястото навенепункция |
| Изследвания | Понижен брой на тромбоцитите | Понижен хемоглобин Намален брой на белите кръвни клеткиПовишен креатинин в кръвтаПовишена урея в кръвта |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Понижен креатининов клирънс Повишени чернодробни ензимиПовишено международнонормализирано съотношение Повишени трансаминази | ||
| Наранявания, отравяне и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | Контузия |
Описание на избрани нежелани реакции
Тромбоцитопения
В основното проучване Фаза 3 при пациенти с FCS (проучването APPROACH) при 75% от пациентите с FCS, лекувани с воланесорсен, и 24% от пациентите на плацебо се наблюдава потвърдено намаление на броя на тромбоцитите под долната граница на нормата (140 x 109/l); потвърдени намаления до под 100 x 109/l са наблюдавани при 47% от пациентите, лекувани с воланесорсен, в сравнение с пациентите, приемащи плацебо. В проучването APPROACH 5- пациентите, които са преустановили лечението поради нивата на тромбоцитите, са 2-ма пациенти с брой на тромбоцитите < 25 x 109/l и 3-ма с брой на тромбоцитите между 50 x 109/l и 75 x 109/l. В това проучване се съобщава също за намален брой на тромбоцитите при 11 (33%) пациенти спрямо 1 (3%) и за тромбоцитопения при 4 (12%) пациенти спрямо нито един от участниците, лекувани съответно с воланесорсен в сравнение с плацебо.
В откритото разширение (CS7), потвърдено намаление на броя на тромбоцитите до под долната граница на нормата (140 x 109/l) е наблюдавано общо при 52 (79%) пациенти, включително при 37 (74%) пациенти в групата без предходно лечение. Потвърдени намаления до под 100 x 109/l като цяло са наблюдавани при 33 (50%) пациенти, включително 24 (48%) пациенти, които не са лекувани преди това. В откритото разширение 11 пациенти са преустановили лечението поради тромбоцитопения и свързани с тромбоцитите събития. Нито един от тези пациенти не е имал големи кръвоизливи и броят на тромбоцитите се е възстановил до нормалния след преустановяване на лечението и прилагане на глюкокортикоиди, когато това е медицински показано. В това проучване с открито разширение са съобщени намален брой на тромбоцитите при 16 (24%) и тромбоцитопения при 14 (21%) пациенти.
От сборните данни от проучването APPROACH и проучването CS7 намален брой на тромбоцитите е съобщен при 25 (29%) пациенти и тромбоцитопения при 18 (21%).
Имуногенност
При клиничните проучвания Фаза 3 (CS16 и APPROACH) 16% и 33% от пациентите, лекувани с воланесорсен, са положителни за антилекарствени антитела съответно по време на 6-месечно и 12-месечно лечение. Няма данни за променен профил на безопасност или клиничен отговор, свързани с наличие на антитела срещу лекарството, но това се базира на ограничени данни от дългосрочна употреба (вж. точка 4.4).
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране, дефинирани като всяка локална кожна реакция на мястото на инжектиране, продължаваща повече от 2 дни, са настъпили при 79% от лекуваните с воланесорсен пациенти в проучването APPROACH и при 81% от пациентите в неговото открито разширение (CS7). Реакции на мястото на инжектиране се наблюдават при 80% от пациентите, лекувани с воланесорсен и в двете проучвания. Тези локални реакции са предимно леки и обикновено се манифестират с 1 или повече от следните симптоми: еритема, болка,
сърбеж или локално подуване. Реакциите на мястото на инжектиране не са се появявали при всички инжекции и са довели до прекъсване на лечението при 1 пациент в проучването APPROACH и при 1 пациент в откритото разширение (CS7).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма клиничен опит с предозиране на този лекарствен продукт. В случай на предозиране, пациентите трябва внимателно да се наблюдават и да се прилага подходящо поддържащо лечение. Симптомите на предозиране се очаква да бъдат ограничени до конституционални симптоми и реакции на мястото на инжектиране.
Хемодиализата е малко вероятно да бъде от полза, като се има предвид, че воланесорсен се разпределя бързо в клетките.
Фармакологични свойства - WAYLIVRA 285 mg
Фармакотерапевтична група: липидомодифициращи средства, други липидомодифициращи средства, ATC код: C10AX18
Механизъм на действие
Воланесорсен е антисенс олигонуклеотид, предназначен да инхибира образуването на apoC-III, протеин, за който е известно, че регулира както обмяната на триглицеридите, така и чернодробния клирънс на хиломикроните и други богати на триглицериди липопротеини.
Селективното свързване на воланесорсен към информационната рибонуклеинова киселина (иРНК) на apoC-III в 3' нетранслиран участък в базова позиция 489-508, причинява разграждането на иРНК. Това свързване предотвратява транслацията на протеина apoC-III, като по този начин се премахва инхибиторът на триглицеридния клирънс и се дава възможност за метаболизъм чрез независим от LPL път.
Фармакодинамични ефекти
Ефекти на Waylivra върху липидните параметри
В APPROACH, клиничното проучване Фаза 3 при пациенти с FCS, Waylivra намалява нивата на триглицеридите на гладно, общия холестерол, non-HDL холестерола, apoC-III, apoB-48 и триглицеридите от хиломикроните и повишава нивата на LDL-C, HDL-C и apoB (вж.
Таблица 3).
Таблица 3: Средна изходна и процентна промяна в липидните параметри от изходното ниво до месец 3
| Липиден параметър (g/l за apoC-III, apoB, apoB- 48; mmol/l за холестерол, триглицериди) | Плацебо (N=33) | Воланесорсен 285 mg (N=33) | ||
| Изходна стойност | % промяна | Изходна стойност | % промяна | |
| Триглицериди | 24,3 | +24% | 25,6 | -72% |
| Общ холестерол | 7,3 | +13% | 7,6 | -39% |
| LDL-C | 0,72 | +7% | 0,73 | +139% |
| HDL-C | 0,43 | +5% | 0,44 | +45% |
| Non-HDL-C | 6,9 | +14% | 7,1 | -45% |
| ApoC-III | 0,29 | +6% | 0,31 | -84% |
| ApoB | 0,69 | +2% | 0,65 | +20% |
| ApoB-48 | 0,09 | +16% | 0,11 | -75% |
| Триглицериди от хиломикрони | 20 | +38% | 22 | -77% |
Сърдечна електрофизиология
При концентрация на лекарството 4,1 пъти по-висока от максималната плазмена концентрация (Cmax) при максималната препоръчителна доза (285 mg подкожно инжектиране) воланесорсен не удължава коригирания за сърдечна честота QT (QTc) интервал.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване APPROACH при пациенти с FCS
Проучването APPROACH е рандомизирано, двойносляпо плацебо-контролирано 52-седмично многоцентрово клинично проучване при 66 пациенти с FCS, което оценява воланесорсен
285 mg, прилаган като подкожна инжекция (33 пациенти са лекувани с воланесорсен, 33 – с плацебо). Основните критерии за включване са диагноза FCS (хиперлипопротеинемия тип 1) в комбинация с анамнеза за хиломикронемия, доказана чрез документиране на млековиден серум или документиране на измерване на TG на гладно ≥ 880 mg/dl.
Диагностиката на FCS изисква документиране на поне едно от следните:
a) Потвърден хомозигот, комбиниран хетерозигот или двоен хетерозигот за известни мутации за загуба на функция в гените, причиняващи тип 1 (като LPL, APOC2, GPIHBP1 или LMF1) б) LPL активност в плазмата след добавяне на хепарин ≤ 20% от нормата.
Пациентите, приемащи Glybera в рамките на 2 години преди скрининга, са изключени от проучването.
Деветнадесет от 33-те пациенти в групата на воланесорсен са завършили 12-месечно лечение. При тринадесет от тези пациенти е извършена корекция на дозата/временно спиране на лечението в проучването. При 5 от тези 13 приложението е временно прекратено, при 5 е направена корекция на дозата, а при 3 приложението е временно прекратена и дозата е коригирана.
Средната възраст е 46 години (диапазон 20-75 години, 5 пациенти ≥65 години); 45% са мъже; 80% са бели, 17% са азиатци, а 3% са от други раси. Средният индекс на телесна маса е
25 kg/m2. При 76% от пациентите се съобщава анамнеза за документиран остър панкреатит, а при 15% от пациентите е съобщена анамнеза за диабет; 21% от пациентите имат анамнеза за липемия ретиналис и 23% от пациентите имат анамнеза за еруптивни ксантоми. Средната възраст при диагностицирането е 27 години, като 23% показват липса на известна генетична мутация, причиняваща FCS.
При включване в проучването 55% от пациентите получават лечение за понижаване на липидите (48% на фибрати, 29% на рибено масло, 20% на инхибитори на HMG-CoA редуктазата), 27% приемат лекарствени продукти за болка, 20% приемат инхибитори на тромбоцитната агрегация, а 14% приемат хранителни добавки. Основната липидопонижаваща терапия продължава по време на цялото проучване. При пациентите е забранено провеждане на плазмафереза в рамките на 4 седмици преди скрининга или по време на проучването; 11% от пациентите са получили преди това генна терапия за липопротеин липазен дефицит (т.е. алипоген типарвовек), средно 8 години преди началото на това проучване. След 6-седмичен въвеждащ период на диета средното ниво на триглицеридите на гладно на изходното ниво е
2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Спазването на диетата и ограничаването на употребата на алкохол е подкрепено чрез периодични консултации по време на проучването.
В post hoc анализ Waylivra води до статистически значимо понижение на нивата на триглицеридите в сравнение с плацебо в първичната крайна точка за ефикасност, определена като процентно изменение спрямо изходното ниво до Месец 3 на триглицеридите на гладно, в допълнение към по-ниската честота на панкреатит през 52-седмичния период на лечение (Таблица 4).
При първичната крайна точка за ефикасност разликата в лечението между воланесорсен и плацебо по отношение на средната процентна промяна на триглицеридите на гладно е -94% (95% CI: -122% -67%; p<0,0001, с понижение с -77% от изходното ниво (95% CI: -97, -56) при пациенти, получаващи воланесорсен, и увеличение с 18% от изходното ниво (95% CI: -4, 39) при пациенти, получаващи плацебо (Таблица 4).
Таблица 4: Средна промяна от изходното ниво на триглицеридите на гладно в плацебо- контролираното проучване фаза 3 при пациенти с FCS на месец 3 (APPROACH)
| Плацебо (N=33) | Воланесорсен 285 mg(N = 33) | Относителна разлика в промяната спрямоплацебо | |
| Процентна промяна на средните стойности на най- малките квадрати (LS Mean) (95%CI) | +18% (-4, 39) | -77% (-97, -56) | -94%* (-122, -67) |
| Абсолютна промяна на средните стойности на най- малките квадрати (LS Mean) (95%CI) mg/dl илиmmol/l | +92 (-301, +486) mg/dl+1 (-3, +5) mmol/l | -1712 (-2094, -1330)mg/dl-19 (-24, -15) mmol/l | -1804 (-2306, -1302)mg/dl-20 (-26, -15) mmol/l |
*p-стойност < 0,0001 (първична крайна точка за ефикасност)
Разлика = средна стойност на най-малките квадрати (LS Mean) на [воланесорсен % промяна –
плацебо % промяна] (модел ANCOVA)
Началото на понижението е бързо, като разделянето с плацебо се наблюдава още след
4 седмици, а максималният отговор, наблюдаван след 12 седмици, с клинично и статистически значимо понижение на триглицеридите, се запазва за 52 седмици (Фигура 1). Наблюдава се значима разлика в средната процентна промяна на триглицеридите на гладно между рамената на воланесорсен и плацебо в месеци 3, 6 и 12; рамото на воланесорсен включва пациенти, които не са завършили лечението, но са се върнали за оценяване по време на 52-седмичното проучване. Няма значими разлики в ефекта на лечението при стратификационните фактори – наличие или отсъствие на съпътстващи омега-3 мастни киселини или фибрати.
% промяна в LS Mean от изходното ниво
20%
Процентна промяна от изходното ниво в триглицеридите на гладно: подгрупа пациенти без липсващи крайни точки, цялата анализирана група
18%
10%
0%
-10%
Placebo
Waylivra
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-70% -77%
-80%
0 2 4
6
Месец
8
10
12
Фигура 1: Процентна промяна на средните стойности на най-малките квадрати (LS Mean) на триглицеридите на гладно в проучване фаза 3 при пациенти с FCS (APPROACH)
Показана е процентната промяна в средните стойности на най-малките квадрати (LS Mean) от изходното ниво на триглицеридите на гладно въз основа на наблюдаваните данни.
Разлика = средна стойност на най-малките квадрати (LS Mean) на [воланесорсен % промяна –
плацебо % промяна] (модел ANCOVA)
p-стойност от модел ANCOVA < 0,0001 на месец 3 (първична крайна точка за ефикасност), месец 6 и месец 12
Допълнителни резултати за ефикасност за промените в триглицеридите са представени в Таблица 5. Повечето пациенти, приемащи воланесорсен, имат клинично значимо понижение на триглицеридите.
Таблица 5: Допълнителни резултати за промените в триглицеридите в проучването APPROACH (първична крайна точка на месец 3)
| Параметър на месец 3a | Плацебо (N=31) | Воланесорсен 285 mg (N=30) |
| Процент пациентиб с плазмени нива на триглицеридите на гладно< 750 mg/dL (8,5 mmol/L)* | 10% | 77% |
| Процент пациентив с понижение≥ 40% на триглицеридите на гладно** | 9% | 88% |
a Крайната точка на месец 3 е определена като средната стойност на оценките на гладно на седмица 12 (Ден 78) и седмица 13 (Ден 85). Ако 1 визита е пропусната, то като крайна точка е използвана другата визита.
б Знаменателят за процентно изчисление е общият брой на пациентите във FAS с изходно ниво на триглицериди на гладно ≥ 750 mg/dl (или 8,5 mmol/l) във всяка терапевтична група.
в Знаменателят за процентно изчисление е общият брой на пациентите във всяка терапевтична група.
* p-стойност = 0,0001
**p-стойност < 0,0001
Р-стойности от логистичен регресионен модел с лечение, наличие на панкреатит и наличие на съпътстващи омега-3 мастни киселини и/или фибрати като фактори и логаритмично трансформирани базови нива на триглицеридите на гладно като ковариата.
В проучването APPROACH броят на случаите на панкреатит при пациентите, лекувани с воланесорсен, е по-нисък в сравнение с плацебо (3 пациенти, 4 събития при 33 пациенти на плацебо спрямо 1 пациент, 1 събитие при 33 пациенти на воланесорсен).
Анализ на пациентите с анамнеза за случаи на рецидивиращ панкреатит (≥ 2 събития през 5-те години преди Ден 1 на проучването) показва значимо намаляване на пристъпите на панкреатит при лекуваните с воланесорсен пациенти в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (p = 0,0242). В групата на воланесорсен от 7-мината пациенти, които са имали 24 установени панкреатични пристъпа през последните 5 години, нито един не е получил панкреатичен пристъп по време на 52-седмичния период на лечение. В групата на плацебо от 4-мата пациенти, които са имали 17 установени панкреатични пристъпи през последните 5 години,
3-ма пациенти са получили 4 панкреатични пристъпа по време на 52-седмичния период на лечение.
Открито удължено проучване при пациенти с FCS
CS7 е многоцентрово, открито разширено проучване Фаза 3, което е предназначено да оцени безопасността и ефикасността на прилагането и удълженото прилагане на воланесорсен при пациенти с FCS. Всички включени пациенти са участвали в проучването APPROACH, в проучването CS16 или са нови пациенти с FCS, и са завършили оценките за допустимост, преди да получат воланесорсен 285 mg веднъж седмично или по-рядко поради причини, свързани с безопасността или поносимостта, определени в индексното им проучване. Общо 68 пациенти са лекувани в това проучване, включително 51 пациент без предходно лечение, 14 пациенти, които са получили воланесорсен в проучване CS16 и 3-ма пациенти, които са получили воланесорсен в проучване CS16. При петдесет пациенти приложението е временно прекратено, при 45 е направена корекция на дозата, а при 41 приложението е временно прекратено и е направена корекция на дозата.
Данните от проучване CS7 са дадени в Таблица 6. Процентното изменение на TG на гладно от изходното ниво на индексното проучване до Месец 3 на откритото проучване за пациентите с воланесорсен от APPROACH и CS16 е съответно -49,2% и -64,9%. Процентното изменение на TG на гладно от изходното ниво на индексното проучване до месец 6, месец 12 и месец 24 на откритото проучване за пациентите с воланесорсен от APPROACH е съответно -54,8%, -35,1% и -50.2%.
Таблица 6: Обобщение на триглицеридите на гладно (средно (SD, SEM), mg/dl) по време на проучването CS7 (N=68)
| Време ва точка | Група без предходно лечение(изходно ниво на откритото проучванеa,N=51) | APPROACH-воланесорсен (изходно ниво наиндексното проучванеa,N=14) | CS16-воланесорсен (изходно ниво на индексното проучванеa, N=3) | ||||||
| n | Наблюдав ана стойност | %промя на от изходното ниво | n | Наблюда вана стойност | %промя на от изходното ниво | n | Наблюдава на стойност | %промя на от изходното ниво | |
| Изход нонивоa | 51 | 2341(1193, 167) | - | 14 | 2641(1228, 328) | - | 3 | 2288 (1524,880) | - |
| Месец3 | 47 | 804 (564,82) | -59,8(37,0,5,4) | 14 | 1266 (812,217) | -49,2(34,8;9,3) | 3 | 855 (651,376) | -64,9(9,1; 5,3) |
| Месец 6 | 49 | 1032 (695,99) | -45,5(42,9,6,1) | 13 | 1248 (927,257) | -54,8(23,8;6,6) | 2 | 1215 (610,352) | -43,0(19,7,11,4) |
| Месец 12 | 45 | 1332(962,143) | -36,3(44,2,6,6) | 12 | 1670(1198, 346) | -35,1(45,6,13,2) | 0 | 1351 (929,536) | -41,6(36,3,21,0) |
| Месец 15 | 34 | 1328 (976,167) | -35,6(48,1,8,2) | 10 | 1886(1219, 386) | -26,5(57,4,18,1) | 2 | 1422 (190,135) | 3,4(23,3,16,5) |
| Месец 18 | 27 | 1367 (938,181) | -37,5(45,6,8.8) | 7 | 1713(1122, 424) | -38,4(32,2,12,2) | 2 | 1170 (843,596) | -24,0(31,9,22,6) |
| Месец 24 | 21 | 1331 (873,190) | -40,5(47,4,10,3) | 5 | 1826(1743, 780) | -50,2(32,2,14,4) | 2 | 1198 (1177,832) | -26,3(56,0,39,6) |
a Изходните стойности за групата без предходно лечение са взети от откритото проучване CS7, а изходните стойности за групите на воланесорсен от APPROACH и воланесорсен от CS16 са взети от съответното индексно проучване.
Популация в старческа възраст
Клиничните проучвания включват 4 пациенти с FCS на възраст 65 години, лекувани с воланесорсен в рандомизирани контролни проучвания (1 пациент в проучването CS2 фаза II, 3 пациенти в APPROACH), и 6 пациенти на 65 и повече години в откритото удължено проучване (CS7). Като цяло не са наблюдавани различия в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по-младите пациенти, но данните за тази субпопулация са ограничени.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с воланесорсен в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на фамилен синдром на хиломикронемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
След подкожно инжектиране пикова плазмена концентрация на воланесорсен обикновено се достига за 2 до 4 часа. Абсолютната бионаличност на воланесорсен след еднократно подкожно приложение е приблизително 80% (най-вероятно е по-висока, тъй като е използвана AUC от 0 до 24 часа, а воланесорсен има полуживот > 2 седмици).
След доза от 285 mg веднъж седмично при пациенти с FCS изчислената средна геометрична стойност (коефициент на вариация % от средната геометрична стойност) на Cmax в стационарно състояние е 8,92 µg/ml (35%), AUC0-168h е 136 µg*h/ml (38%) и Ctrough е 127 ng/ml (58%) при пациенти, които остават отрицателни за анти-лекарствени антитела. Алтернативна схема на
прилагане на 285 mg воланесорсен на всеки две седмици води до Ctrough,ss приблизително 58,0 ng/ml с подобни Cmax и AUC в сравнение със схемата на прилагане веднъж седмично.
Разпределение
Воланесорсен бързо и значително се разпределя в тъканите след подкожно или интравенозно приложение при всички оценени видове. Изчисленият обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) при пациенти с FCS е 330 l. Воланесорсен се свързва с човешките плазмени протеини във висока степен (>98%) и свързването е независимо от концентрацията.
In vitro проучвания показват, че воланесорсен не е субстрат или инхибитор на Р-гликопротеина (P-gp), протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP), полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP1B1, OATP1B3), експортната помпа за жлъчни соли (BSEP), транспортерите на органични катиони (OCT1, OCT2) или транспортерите на органични аниони (OAT1, OAT3).
Биотрансформация
Воланесорсен не е субстрат на CYP и се метаболизира в тъканите чрез ендонуклеази до образуване на по-къси олигонуклеотиди, които след това допълнително се метаболизират чрез екзонуклеази. Непромененият воланесорсен е преобладаващото съединение в циркулацията.
In vitro проучвания показват, че воланесорсен не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 или индуктор на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Елиминиране
Елиминирането включва както метаболизъм в тъканите, така и екскреция в урината. Възстановяването на изходното лекарство в урината е ограничено при хора, като <3% от приложената подкожна доза се възстановява в рамките на 24 часа след прилагане. Основното съединение и метаболити със скъсена верига с 5 до 7 мер представляват приблизително съответно 26% и 55% от олигонуклеотидите, възстановени в урината. След подкожно приложение терминалният елиминационен полуживот е приблизително 2 до 5 седмици.
При животни елиминирането на воланесорсен е бавно и се проявява главно чрез екскреция в урината, което отразява бързия плазмен клирънс главно в тъканите. В човешката урина са идентифицирани както воланесорсен, така и по-късите олигонуклеотидни метаболити (предимно 7 мер метаболити (получени от 3'-делеции или 5'-делеции).
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на воланесорсен при еднократно и многократно приложение при здрави доброволци и пациенти с хипертриглицеридемия показва, че Cmax на воланесорсен е пропорционална на дозата при дозов диапазон от 100 до 400 mg и AUC е малко повече от пропорционална на дозата при същия дозов диапазон. Стационарно състояние се достига приблизително 3 месеца след започване на лечението с воланесорсен. Наблюдава се кумулиране при Ctrough (7- до 14-кратно) и малко или никакво увеличение на Cmax или AUC след седмично подкожно приложение при доза от 200 до 400 mg. При доза от 50 до 100 mg се наблюдава известно кумулиране при AUC и Сmax. Тъй като приложената доза ще бъде 285 mg на всеки две седмици или 142,5 mg седмично, се очаква малко увеличение на Cmax или AUC при многократно приложение в клинични условия.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ предполага, че лекото и умерено бъбречно увреждане няма клинично значим ефект върху системната експозиция на воланесорсен. Липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на воланесорсен при пациенти с чернодробно увреждане не е известна.
Възраст, пол, тегло и раса
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ възрастта, телесното тегло, полът или расата нямат клинично значим ефект върху експозицията на воланесорсен. Има ограничени данни за лица на възраст > 75 години.
Образуване на анти-воланесорсен антитела, повлияващи фармакокинетиката
Образуването на свързващи антитела към воланесорсен изглежда увеличава общата Ctrough 2 до 19 пъти.
Фармацевтични данни - WAYLIVRA 285 mg
Натриев хидроксид (за корекция на рН) Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Вода за инжекции.
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
5 Години.
Този лекарствен продукт може да се извади от хладилника и да се съхранява в оригиналната опаковка при стайна температура (под 30°С) до 6 седмици. В този 6-седмичен период той може да се съхранява при необходимост между температурата в хладилника и стайната температура (до 30°C). Този лекарствен продукт трябва да се изхвърли незабавно, ако не се използва в рамките на 6 седмици след първото изваждане от хладилника.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Еднодозова, предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I, със запушалка от силиконизирана хлоробутилова гума и прикрепена игла с капачка, напълнена да достави 1,5 ml разтвор.
Опаковка с една предварително напълнена спринцовка или групова опаковка, съдържаща 4 (4 опаковки с 1) предварително напълнени спринцовки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Този лекарствен продукт трябва да се проверява визуално преди приложение. Разтворът трябва да бъде бистър и безцветен до бледожълт. Ако разтворът е мътен или съдържа видими частици, съдържанието не трябва да се инжектира и лекарственият продукт трябва да се върне в аптеката.
Използвайте всяка предварително напълнена спринцовка само веднъж и след това я поставете в контейнер за остри предмети, за изхвърляне съгласно обществените указания.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.