Palonosetron Accord 250 µg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Palonosetron 250 µg
Палоносетрон Accord е показан при възрастни за:
-
предотвратяване на силно гадене и повръщане, свързани със силно еметогенна антитуморна химиотерапия,
-
предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с умерено еметогенна антитуморна химиотерапия.
Палоносетрон Accord е показан при педиатрични пациенти на възраст 1 месец и по-големи за:
-
предотвратяване на остро гадене и повръщане, свързани със силно еметогенна антитуморна химиотерапия, и предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с умерено еметогенна антитуморна химиотерапия.
Палоносетрон Accord трябва да се използва само преди прилагане на химиотерапия. Този лекарствен продукт трябва да се прилага от медицински специалист при подходящо медицинско наблюдение.
Дозировка
Възрастни
250 микрограма палоносетрон се прилага под формата на еднократна интравенозна болус инжекция около 30 минути преди започване на химиотерапията. Палоносетрон Accord трябва да се инжектира в продължение на поне 30 секунди.
Ефикасността на палоносетрон за предотвратяване на гадене и повръщане, индуцирани от силно еметогенна химиотерапия, може да се повиши чрез приложение на кортикостероид непосредствено преди химиотерапията.
Популация в старческа възраст
Не е необходимо адаптиране на дозата при хора в старческа възраст.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с увредена чернодробна функция.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция.
Няма данни за пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване, които са на хемодиализа.
Педиатрична популация
Деца и юноши (на възраст от 1 месец до 17 години):
20 микрограма/kg (максималната обща доза не трябва да надвишава 1 500 микрограма) палоносетрон, приложен като еднократна 15-минутна интравенозна инфузия, започваща приблизително 30 минути преди началото на химиотерапията.
Безопасността и ефикасността на палоносетрон при деца на възраст под 1 месец не са установени. Липсват данни. Има ограничени данни за употребата на палоносетрон за предотвратяване на гадене и повръщане при деца под 2-годишна възраст.
Начин на приложение
За интравенозно приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Удължаване на QT интервала
Тъй като палоносетрон може да увеличи времето за преминаване през червата, пациенти с анамнеза за запек или със симптоми на подостра чревна обструкция, трябва внимателно да се наблюдават след приложението. Съобщени са два случая на запек с обструкция от фекални маси, свързани с палоносетрон 750 микрограма, при които се е наложила хоспитализация.
При всички изследвани дози палоносетрон не е довел до клинично значимо удължаване на
QTc интервала. Проведено е конкретно цялостно проучване на QT/QTс при здрави доброволци за дефинитивни данни, показващи ефекта на палоносетрон върху QT/QTс (вж. точка 5.1).
Въпреки това, както и при другите 5-HT3 антагонисти, трябва да се внимава при употребата на палоносетрон при пациенти, които имат или биха могли да развият удължаване на QT интервала. Тези условия включват пациенти с лична или семейна анамнеза за удължаване на QT интервала, електролитни отклонения, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии, нарушения на проводимостта и при пациенти, приемащи антиаритмични средства или други лекарствени продукти, които водят до удължаване на QT интервала или електролитни отклонения.
Хипокалиемията и хипомагнеземията трябва да се коригират преди приложение на 5-HT3-
антагонист.
Взаимодействие със серотонинергични лекарствени продукти
Има съобщения за серотонинов синдром при употребата на 5-HT3 антагонисти или самостоятелно, или в комбинация с други серотонинергични лекарства (вкл. инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) и инхибитори на обратното захващане на серотонин/норадреналин (SNRI). Препоръчва се подходящо наблюдение на пациентите за симптоми, подобни на серотонинов синдром.
Други
Тъй като палоносетрон може да удължи пасажа в дебелото черво, пациентите с анамнеза за запек или признаци на подостра чревна обструкция трябва да бъдат наблюдавани след приложение. Съобщени са два случая на запек с фекално задръстване, изискващи хоспитализация, свързани с палоносетрон 750 микрограма.
Палоносетрон Accord не трябва да се използва за превенция или лечение на гадене и повръщане в дните след химиотерапията, ако не се асоциира с друго приложение на химиотерапия.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Палоносетрон се метаболизира основно от CYP2D6 с минимално участие на изоензимите CYP3A4 и CYP1A2. Резултатите от in vitro проучвания показват, че палоносетрон не инхибира и не индуцира цитохром Р450 изоензимите в клинично значими концентрации.
Химиотерапевтични средства
В предклинични проучвания палоносетрон не инхибира антитуморната активност на 5 проучени химиотерапевтични средства (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, доксорубицин и митомицин C).
Метоклопрамид
В клинично проучване не е показано значимо фармакокинетично взаимодействие между единична интравенозна доза палоносетрон и стационарната концентрация на перорално приет метоклопрамид, който е инхибитор на CYP2D6.
Индуктори и инхибитори на CYP2D6
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че няма значим ефект върху клирънса на палоносетрон при едновременна употреба с CYP2D6 индуктори (дексаметазон и рифампицин) и инхибитори (включително амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, халоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин).
Кортикостероиди
Палоносетрон е прилаган безопасно с кортикостероиди. Серотонинергични лекарства (напр. SSRI и SNRI)
Има съобщения за серотонинов синдром след едновременната употреба на 5-HT3 антагонисти и други серотонинергични лекарства (вкл. SSRI и SNRI).
Други лекарствени продукти
Палоносетрон е прилаган безопасно с аналгетици, антиеметици/средства против гадене, антиспазмолитици и антихолинергични лекарствени продукти.
Бременност
За палоносетрон няма клинични данни за случаи на експозиция по време на бременност. Експерименталните проучвания при животни не показват преки или непреки вредни ефекти върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие. По отношение на преминаването през плацентата са налични ограничени данни от проучвания при животни (вж. точка 5.3).
Няма наличен опит с палоносетрон по време на бременността при човека. Следователно палоносетрон не трябва да се използва при бременни жени, освен ако лекуващият лекар не реши, че е наложително.
Кърмене
Тъй като няма данни за екскретирането на палоносетрон в кърмата, кърменето трябва да се преустанови по време на терапията.
Фертилитет
Няма данни относно ефекта на палоносетрон върху фертилитета.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
Тъй като палоносетрон може да индуцира замаяност, сънливост или умора, пациентите трябва да внимават при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
В клинични проучвания при възрастни при доза от 250 микрограма (общо 633 пациента) най- честите нежелани лекарствени реакции, поне евентуално свързани с палоносетрон, са главоболие (9 %) и запек (5 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
В клиничните проучвания са наблюдавани следните нежелани лекарствени реакции (НЛР), евентуално или вероятно свързани с палоносетрон. Те са класифицирани като чести (≥ 1/100 до
< 1/10) или нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). От постмаркетинговия опит се съобщава за много редки
(< 1/10 000) НЛР.
Във всяка група по честота нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу в низходящ ред според тяхната сериозност.
| Системо-органни класове | Чести НЛР(≥ 1/100до< 1/10) | Нечести НЛР(≥ 1/1 000 до < 1/100) | Много редки НЛР° (< 1/10 000) |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност, анафилаксия, анафилактични/ анафилактоидниреакции и шок | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хиперкалиемия, нарушения в метаболизма, хипокалциемия, хипокалиемия, анорексия, хипергликемия,понижен апетит | ||
| Психични нарушения | Тревожност, еуфория | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие Замаяност | Сънливост, безсъние, парестезии, хиперсомния, периферна сетивнаневропатия | |
| Нарушения на очите | Възпаление на очите, амблиопия | ||
| Нарушения на ухото илабиринта | Болест на пътуването,тинитус | ||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия, брадикардия, екстрасистоли, исхемия на миокарда, синусова тахикардия, синусова аритмия,суправентрикуларни екстрасистоли | ||
| Съдови нарушения | Хипотония, хипертония, промяна в цвета на вените, разширяване навените | ||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Хълцане | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Запек, диария | Диспепсия, болка в коремната и надкоремната област, сухота в устата,флатуленция | |
| Хепато-билиарни нарушения | Хипербилирубинемия | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алергичен дерматит, обриви придружени отсърбеж |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнатъкан | Артралгия | ||
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Задържане на урина, глюкозурия | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астения, пирексия, умора, чувство на горещина, грипоподобнозаболяване | Реакция на мястото на инжектиране* | |
| Изследвания | Повишени трансаминази, електрокардиограма судължен QT интервал |
° От постмаркетинговия опит
* Включва следното: парене, втвърдяване, дискомфорт и болка
Педиатрична популация
В педиатрични клинични изпитвания за предотвратяване на гадене и повръщане, индуцирани от умерено или силно еметогенна химиотерапия, 402 пациенти получават единична доза палоносетрон (3, 10 или 20 µg/kg). Следните чести или нечести нежелани реакции се съобщават за палоносетрон, като никоя не се съобщава с честота >1%.
| Системо-органни класове | Чести НЛР(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести НЛР(≥ 1/1 000 до < 1/100) |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замаяност, дискинезия |
| Сърдечно нарушение | Електрокардиограма с удължен QT интервал, нарушение на проводимостта,синусова тахикардия | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица, диспнея, епистаксис | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алергичен дерматит,пруритус, нарушение на кожата, уртикария | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия, болка на мястото на инфузията, реакция на мястото на инфузията, болка |
Нежеланите реакции са оценени при педиатрични пациенти, получавали палоносетрон за максимум 4 цикъла химиотерапия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма съобщения за случаи на предозиране.
В клиничните проучвания при възрастни са използвани дози до 6 mg. Групата на най-висока доза показва подобна честота на нежелани лекарствени реакции спрямо групите на по-ниски дози, без да се наблюдава зависимост между дозата и проявата на НЛР. В малко вероятните случаи на предозиране с палоносетрон е необходимо да се приложи поддържащо лечение. Не са провеждани проучвания при диализа, но поради големия обем на разпределение, диализата не се очаква да бъде ефективно лечение при предозиране с палоносетрон.
Педиатрична популация
При педиатричните клинични проучвания не се съобщават случаи на предозиране.
Фармакологични свойства - Palonosetron 250 µg
Фармакотерапевтична група: антиеметици и средства против гадене, серотонинови (5HT3) антагонисти. АТС код: A04AA05
Механизъм на действие
Палоносетрон е селективен с висок афинитет рецепторен антагонист на 5HT3 рецепторa. Клинична ефикасност и безопасност
В две рандомизирани двойно-слепи проучвания при общо 1 132 пациенти, подложени на умерено еметогенна химиотерапия, включваща цисплатин ≤ 50 mg/m2, карбоплатин,
циклофосфамид ≤ 1 500 mg/m2 и доксорубицин > 25 mg/m2, палоносетрон 250 микрограма и 750 микрограма е сравняван с ондансетрон 32 mg (4 часа полуживот) или доласетрон 100 mg (7,3 часа полуживот), приложени интравенозно в Ден 1, без дексаметазон.
В едно рандомизирано двойно-сляпо проучване при общо 667 пациенти, подложени на силно еметогенна химиотерапия, включваща цисплатин ≥ 60 mg/m2, циклофосфамид ≥ 1 500 mg/m2 и дакарбазин, палоносетрон 250 микрограма и 750 микрограма е сравняван с ондансетрон 32 mg, приложен интравенозно в Ден 1. Дексаметазон е приложен профилактично преди химиотерапия при 67 % от пациентите.
Основните проучвания нямат за цел да се оцени ефикасността на палоносетрон върху забавяне на пристъпите на повръщане и гадене. Антиеметичното действие е наблюдавано в продължение на 0- 24 часа, 24-120 часа и 0-120 часа. Резултатите от проучванията при умерено еметогенна химиотерапия и тези при силно еметогенна химиотерапия са обобщени в дадените по-долу таблици.
Палоносетрон е не по-малко активен от сравняваните продукти в острата фаза на емезис, както при умерено, така и при силно еметогенни условия.
Въпреки че сравнителната ефикасност на палоносетрон при множествени цикли не е установена в контролирани клинични проучвания, 875 пациенти, включени в три проучвания във фаза 3, са продължили в едно отворено проучване върху безопасността, като са лекувани с палоносетрон 750 микрограма до максимум 9 допълнителни цикъла химиотерапия. Общата безопасност се поддържа по време на всички цикли.
Таблица 1: Процент пациентиа, отговорили на лечението, представени според групата на лечение и фазата на проучването за умерено еметогенна химиотерапия в сравнение с ондансетрон
| Палоносетрон250 µg(n=189) | Ондансетрон32 mg(n=185) | Delta |
| % | % | % |
Пълен отговор (без повръщане и без животоспасяващо лечение) 97,5 % ДИб
| 0 – 24 часа | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8 %, 22,8 %] |
| 24 – 120 часа | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5 %, 30,3 %] |
| 0 – 120 часа | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4 %, 30,7 %] |
| Пълен контрол (пълен отговор и само леко гадене) p-стойноств | ||||
| 0 – 24 часа | 76,2 | 65,4 | 10,8 | NS |
| 24 – 120 часа | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0 – 120 часа | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
| Без гадене (по скалата на Ликерт) p-стойноств | ||||
| 0 – 24 часа | 60,3 | 56,8 | 3,5 | NS |
| 24 – 120 часа | 51,9 | 39,5 | 12,4 | NS |
| 0 – 120 часа | 45,0 | 36,2 | 8,8 | NS |
а "Intent-to-treat" група
б Проучването цели да покаже не по-малка ефикасност("non-inferiority"). По-ниска граница, надвишаваща -15 %, показва не по-малка ефикасност на палоносетрон и сравнявания с него продукт.
в Chi-square тест. Ниво на значимост α = 0,05.
Таблица 2: Процент пациентиа, отговорили на лечението, представени според групата на лечение и фазата на проучването за умерено еметогенна химиотерапия в сравнение с доласетрон
| Палоносетрон250 µg(n=185) | Доласетрон 100 mg(n=191) | Delta |
| % | % | % |
Пълен отговор (без повръщане и без животоспасяващо лечение) 97,5 % ДИб
| 0 – 24 часа | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7 %, 21,9 %] |
| 24 – 120 часа | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4 %, 27,1 %] |
| 0 – 120 часа | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3 %, 23,7 %] |
| Пълен контрол (пълен отговор и само леко гадене) p-стойноств | ||||
| 0 – 24 часа | 57,1 | 47,6 | 9,5 | NS |
| 24 – 120 часа | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0 – 120 часа | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
Без гадене (по скалата на Ликерт) p-стойноств
| 0 – 24 часа | 48,7 | 41,4 | 7,3 | NS |
| 24 – 120 часа | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0 – 120 часа | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
а "Intent-to-treat" група
б Проучването цели да покаже не по-малка ефикасност. По-ниска граница, надвишаваща -15 %, показва не по-малка ефикасност на палоносетрон и сравнявания с него продукт.
в Chi-square тест. Ниво на значимост α = 0,05.
Таблица 3: Процент пациентиа, отговорили на лечението, представени според групата на лечение и фазата на проучването за силно еметогенна химиотерапия в сравнение с ондансетрон
Палоносетрон Ондансетрон
250 µg 32 mg
(n=223) (n=221) Delta
% % %
Пълен отговор (без повръщане и без животоспасяващо лечение) 97,5 % ДИб
| 0 – 24 часа | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8 %, 13,1 %] |
| 24 – 120 часа | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6 %, 17,3 %] |
| 0 – 120 часа | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9 %, 18,5 %] |
| Пълен контрол (пълен отговор и само леко гадене) p-стойноств | ||||
| 0 – 24 часа | 56,5 | 51,6 | 4,9 | NS |
| 24 – 120 часа | 40,8 | 35,3 | 5,5 | NS |
| 0 – 120 часа | 37,7 | 29,0 | 8,7 | NS |
| Без гадене (по скалата на Ликерт) p-стойноств | ||||
| 0 – 24 часа | 53,8 | 49,3 | 4,5 | NS |
| 24 – 120 часа | 35,4 | 32,1 | 3,3 | NS |
| 0 – 120 часа | 33,6 | 32,1 | 1,5 | NS |
а "Intent-to-treat" група
б Проучването цели да покаже не по-малка ефикасност. По-ниска граница, надвишаваща -15 %, показва не по-малка ефикасност на палоносетрон и сравнявания с него продукт.
в Chi-square тест. Ниво на значимост α = 0,05.
Ефектът на палоносетрон върху кръвното налягане, сърдечната честота и параметрите на електрокардиограма ЕКГ, включително и QTc, са сравними с ондансетрон и доласетрон при клинични проучвания на гадене и повръщане, индуцирани от химиотерапия (CINV). При неклинични проучвания, палоносетрон притежава способността да блокира йонните канали, участващи във вентрикуларната де- и реполяризация, и да увеличи продължителността на акционния потенциал.
Ефектът на палоносетрон върху QTc интервала е оценен в двойно-сляпо, рандомизирано, паралелно, плацебо и позитивно (моксифлоксацин) контролирано проучване при възрастни мъже и жени. Целта е да се оценят ЕКГ ефектите на интравенозно приложен палоносетрон в единични дози от по 0,25, 0,75 или 2,25 mg при 221 здрави лица. Проучването не показва никакъв ефект върху продължителността на QT/QTc интервала, както и върху всякакъв друг ЕКГ интервал при
дози до 2,25 mg. Не са показани никакви клинично значими промени на сърдечната честота, атриовентрикуларната (AV) проводимост и сърдечната реполяризация.
Педиатрична популация
Превенция на гадене и повръщане, индуцирани от химиотерапия (CINV):
Безопасността и ефикасността на палоносетрон, приложен интравенозно в единични дози от
3 µg/kg и 10 µg/kg са изследвани в първото клинично проучване при 72 пациенти в следните възрастови групи: >28 дни до 23 месеца (12 пациенти), 2 до 11 години (31 пациенти) и 12- до 17- годишна възраст (29 пациенти), получаващи силно или умерено еметогенна химиотерапия. И при двете дозови нива не са възникнали съображения за безопасност. Първичната променлива за ефикасност е процентът пациенти с пълен отговор (CR, дефиниран като липса на еметичен епизод и без животоспасяващо лечение) през първите 24 часа след началото на прилагане на химиотерапията. Ефикасността след палоносетрон 10 µg/kg в сравнение с палоносетрон 3 µg/kg е респективно 54,1 % и 37,1 %.
Ефикасността на палоносетрон за предотвратяване на индуцираните от химиотерапия гадене и повръщане при болни от рак педиатрични пациенти е показана във второ основно проучване за не по-малка ефикасност, сравняващо еднократна интравенозна инфузия на палоносетрон спрямо интравенозна схема с ондансетрон. Общо 493 педиатрични пациенти на възраст 64 дни до
16,9 години, получаващи умерено (69,2 %) до силно еметогенна химиотерапия (30,8 %), са лекувани с палоносетрон 10 µg/kg (максимум 0,75 mg), палоносетрон 20 µg/kg (максимум 1,5 mg) или ондансетрон (3 x 0,15 mg/kg, максимална обща доза 32 mg) 30 минути преди началото на еметогенната химиотерапия по време на Цикъл 1. При повечето пациенти е била прилагана химиотерапия (78,5 %) във всички групи за лечение. Приложените еметогенни химиотерапии включват доксорубицин, циклофосфамид (< 1500 mg/m2), ифосфамид, цисплатин, дактиномицин, карбоплатин и даунорубицин. Адювантни кортикостероиди, включващи дексаметазон, са приложени с химиотерапията при 55 % от пациентите. Първичната крайна точка за ефикасност е пълен отговор в акутната фаза от първия цикъл химиотерапия, дефиниран като липса на повръщане, липса на гадене и без животоспасяващо лечение през първите 24 часа след започване на химиотерапията. Ефикасността се основава на доказване на не по-малка ефикасност на палоносетрон, приложен интравенозно, в сравнение с ондансетрон, приложен интравенозно.
Критериите за не по-малка ефикасност са изпълнени, ако по-ниската граница на 97,5 % доверителния интервал за разликата между честотата на пълно повлияване от интравенозните дози палоносетрон минус интравенозно приложения ондансетрон е по-голяма от -15 %. В групите на палоносетрон 10 µg/kg, 20 µg/kg и ондансетрон процентът на пациентите с CR0-24h е 54,2 %, 59,4 % и 58,6 %. Тъй като 97,5 % доверителния интервал (коригиран по страти Mantel-Haenszel тест) на разликата в CR0-24h между палоносетрон 20 µg/kg и ондансетрон е [-11,7 %, 12,4 %], дозата от
20 µg/kg палоносетрон показва не по-малка ефикасност спрямо ондансетрон.
Въпреки че това проучване показва, че педиатричните пациенти се нуждаят от по-висока доза палоносетрон от възрастните за предотвратяване на индуцирани от химиотерапия гадене и повръщане, профилът на безопасност съответства на установения профил при възрастните (вж. точка 4.8). Фармакокинетична информация е предоставена в точка 5.2.
Превенция на постоперативно гадене и повръщане (PONV):
Проведени са две педиатрични изпитвания. Безопасността и ефикасността на палоносетрон, приложен интравенозно в единични дози от 1 µg/kg и 3 µg/kg, са сравнени в първото клинично проучване при 150 пациенти в следните възрастови групи: >28 дни до 23 месеца (7 пациенти), 2 до 11 години (96 пациенти) и 12- до 16-годишна възраст (47 пациенти), претърпели планова хирургична интервенция. В никоя от групите за лечение не са възникнали съображения за безопасност. Процентът пациенти без повръщане в периода 0-72 часа след операцията е подобен след палоносетрон 1 µg/kg или 3 µg/kg (88 % спр. 84 %).
Второто педиатрично изпитване е многоцентрово, двойносляпо, двойнозаслепено, рандомизирано
проучване с паралелни групи, с активна контрола, с единична доза, за доказване на не по-малка ефикасност, сравняващо интравенозен палоносетрон (1 µg/kg, макс. 0,075 mg) и интравенозен ондансетрон. Участват общо 670 педиатрични хирургични пациенти на възраст от 30 дни до 16,9 години. Първичната крайна точка за ефикасност, пълен отговор (CR: липса на повръщане, липса на гадене и без антиеметично животоспасяващо лечение) през първите 24 часа след
операцията, се постига при 78,2 % от пациентите в групата на палоносетрон и 82,7 % в групата на ондансетрон. Като се има предвид предварително определената граница за не по-малка ефикасност
-10 %, коригираният по страти Mantel-Haenszel статистически доверителен интервал за не по малка ефикасност за разликата в първичната крайна точка, пълен отговор (CR) е [-10,5, 1,7 %], следователно не се доказва не по-малка ефикасност. Не са възникнали нови проблеми с безопасността и при двете групи за лечение.
Моля, вижте точка 4.2 за информация за педиатрична употреба.
Абсорбция
След интравенозното приложение първоначално се наблюдава понижение на плазмените концентрации, последвано от бавно елиминиране от организма, при среден терминален елиминационен полуживот от порядъка на 40 часа. Средните максимални плазмени концентрации (Сmax) и площта под кривата на съотношението концентрация/време (AUC0-∞) обикновено са пропорционални на дозата, при дози вариращи от 0,3-90 µg/kg при здрави индивиди и болни от рак пациенти.
След интравенозно приложение на палоносетрон 0,25 mg веднъж през ден за 3 дози при
11 пациенти с тестикуларен рак, средното (± SD) увеличение на плазмената концентрация от ден 1 до ден 5 е 42 ± 34 %. След интравенозно приложение на палоносетрон 0,25 mg веднъж дневно за
3 дни при 12 здрави лица, средното (± SD) увеличение на плазмената концентрация на палоносетрон от ден 1 до ден 3 е 110 ± 45 %.
Фармакокинетичните симулации показват, че цялостната експозиция (AUC0-∞) на 0,25 mg интравенозно приложен палоносетрон веднъж дневно за 3 последователни дни е подобна на единична интравенозна доза от 0,75 mg, въпреки че Cmax на единичната доза от 0,75 mg е по-висока.
Разпределение
В препоръчваната доза палоносетрон се разпределя широко в организма с обем на разпределение приблизително от 6,9 до 7,9 l/kg. Около 62 % от палоносетрон се свързва с плазмените протеини.
Биотрансформация
Палоносетрон се елиминира по два начина, около 40 % чрез бъбреците и около 50 % се метаболизира до два основни метаболита, които имат по-малко от 1 % от активността на палоносетрон като 5HT3 рецепторен антагонист. Проучванията in vitro на метаболизма показват, че изоензимите CYP2D6 и в по-малка степен, CYP3А4 и CYP1А2, участват в метаболизма на палоносетрон. Клиничните фармакокинетични параметри, обаче, не се различават значително между слабите и силни метаболизатори на субстрати на CYP2D6. Палоносетрон не инхибира и не индуцира цитохром P450 изоензимите в клинично значими концентрации.
Елиминиране
След единична интравeнозна доза от 10 микрограма/kg [14C]-палоносетрон, приблизително 80 % от дозата се отделя в рамките на 144 часа в урината, като съдържанието на палоносетрон е около 40 %
от приетата доза, под формата на непроменено активно вещество. След еднократна интравенозна болус инжекция при здрави индивиди тоталният телесен клирънс на палоносетрон е
173 + 73 ml/min, а бъбречният клирънс е 53 + 29 ml/min. Ниският тотален телесен клирънс и големият обем на разпределение водят до терминален елиминационен полуживот от плазмата приблизително 40 часа. При 10 % от пациентите средният терминален елиминационен полуживот е над 100 часа.
Фармакокинетични свойства при отделни популации
Старческа възраст
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на палоносетрон. Не е необходимо адаптиране на дозата при хора в старческа възраст.
Пол
Полът не оказва влияние върху фармакокинетиката на палоносетрон. Не е необходимо адаптиране на дозата в зависимост от пола на пациента.
Педиатрична популация
Фармакокинетични данни за единична доза интравенозно приложен палоносетрон са получени от подгрупа болни от рак педиатрични пациенти (n=280), които са получили 10 µg/kg или 20 µg/kg. Когато дозата е увеличена от 10 µg/kg на 20 µg/kg, се наблюдава пропорционално на дозата увеличение на средната AUC. След единична интравенозна инфузия на палоносетрон 20 µg/kg пиковите плазмени концентрации (CT), съобщени в края на 15-минутната инфузия, са силно вариабилни във всички възрастови групи и обикновено са по-ниски при пациенти < 6 години, отколкото при по-големи педиатрични пациенти. Медианата на полуживот е 29,5 часа във всички възрастови групи и варира от около 20 до 30 часа между възрастовите групи след приложение на 20 µg/kg.
Тоталният телесен клирънс (l/h/kg) при пациентите на възраст от 12 до 17 години е подобен на този при здравите възрастни. Няма привидни различия в обема на разпределение, изразен в l/kg.
Таблица 4. Фармакокинетични параметри при болни от рак педиатрични пациенти след интравенозна инфузия на палоносетрон с доза 20 µg/kg в продължение на 15 min и при болни от рак възрастни, получаващи дози от 3 и 10 µg/kg палоносетрон посредством интравенозна болус инжекция.
| Болни от рак педиатрични пациентиa | Болни от рак възрастниб | |||||
| <2 г | 2 до <6 г | 6 до<12 г | 12 до<17 г | 3,0 µg/k g | 10 µg/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| AUC0-∞, h.µg/l | 69,0(49,5) | 103,5(40,4) | 98,7(47,7) | 124,5(19,1) | 35,8(20,9) | 81.8(23.9) |
| t½, часа | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49.8(14.4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Клирънсв, l/h/kg | 0,31(34,7) | 0,23(51,3) | 0,19(46,8) | 0,16(27,8) | 0,10(0,04) | 0.13(0.05) |
| Обем на разпределение в,г, l/kg | 6,08(36,5) | 5,29(57,8) | 6,26(40,0) | 6,20(29,0) | 7,91(2,53) | 9.56(4.21) |
a ФК параметри, изразени като средно геометрично (CV) освен за T½, което представлява медиана.
б ФК параметри, изразени като средно аритметично (SD)
в Клирънсът и обемът на разпределение при педиатричните пациенти са изчислени и коригирани спрямо теглото както от групата на доза 10 µg /kg, така и на 20 µg /kg комбинирано. При възрастни в заглавието на колоната са указани различните дозови нива.
г Vss (стационарно състояние) се съобщава за педиатрични болни от рак пациенти, докато Vz (елиминиране) се съобщава за болни от рак възрастни.
Бъбречно увреждане
Лекото до умерено бъбречно увреждане не оказва значимо влияние върху фармакокинетичните параметри на палоносетрон. Тежката бъбречна недостатъчност намалява бъбречния клирънс, но въпреки това тоталният телесен клирънс при такива пациенти е подобен на този при здрави индивиди. Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност. Няма налични фармакокинетични данни за пациенти на хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Чернодробното увреждане не оказва значимо влияние върху тоталният телесен клирънс на палоносетрон при сравнение със здрави индивиди. Въпреки че терминалният елиминационен полуживот и средната системна експозиция на палоносетрон се увеличават при пациенти с тежко чернодробно увреждане, това не изисква намаляване на дозата.
