Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - HYFTOR 2 mg/g
Hyftor е показан за лечението на лицев ангиофибром, свързан с туберозна склероза – комплекс, при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 години и повече.
Дозировка
Този лекарствен продукт трябва да се прилага върху засегнатата област два пъти дневно (сутрин и вечер преди лягане). Приложението трябва да бъде ограничено до области от кожата с ангиофибром.
Трябва да се прилага доза 125 mg гел (или 0,5 cm гел, съответстващи на 0,25 mg сиролимус) за 50 cm2 лезия на лицето.
Максималната препоръчителна дневна доза за лицето е:
-
Пациенти на възраст 6-11 години трябва да прилагат до 600 mg гел (1,2 mg сиролимус), съответстващи на приблизително 2 cm ивица гел на ден.
-
Пациенти на възраст ≥ 12 години трябва да прилагат до 800 mg гел (1,6 mg сиролимус), съответстващи на приблизително 2,5 cm ивица гел на ден.
Дозата трябва да бъде разделена по равно за две приложения.
Пропусната доза
Ако се пропусне първата сутрешна доза, лекарството трябва да се приложи веднага при установяване на този факт, ако това е преди вечерята в същия ден. В противен случай трябва да се извърши само вечерното приложение в този ден. Ако вечерното приложение бъде пропуснато, то не трябва да се извършва в по-късен момент.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Въпреки това, не се налага корекция на дозата в тази популация, тъй като системната експозиция на сиролимус е ниска при лица, използващи Hyftor.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Въпреки това, не се налага корекция на дозата в тази популация, тъй като системната експозиция на сиролимус е ниска при лица, използващи Hyftor (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Дозировката е еднаква при възрастни и деца на възраст 12 години и повече (до общо 800 mg гел на ден).
Максималната доза за пациенти на възраст 6-11 години е общо 600 mg гел на ден. Безопасността и ефикасността на Hyftor при деца на възраст под 6 години не са установени. Наличните понастоящем данни са представени в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Само за кожно приложение.
Приложението трябва да бъде ограничено до области с лицеви ангиофибромни лезии (вж. точка 4.4.).
Върху засегнатата кожа трябва да се нанесе тънък слой гел и внимателно да се втрие. Мястото на приложение не трябва да се закрива.
Гелът не трябва да се прилага около очите и по клепачите (вж. точка 4.4).
В случай че няма ефект от лечението, приложението на Hyftor трябва да се прекрати след 12 седмици.
Ръцете трябва внимателно да се измиват преди и след приложение на гела, за да се гарантира, че по ръцете не остава гел, който може по невнимание да се погълне или да предизвика експозиция на сиролимус на някоя друга част от тялото или на други лица.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Имуносупресирани пациенти
Въпреки че системната експозиция е много по-ниска след локално лечение с Hyftor, отколкото след системно лечение със сиролимус, като предпазна мярка гелът не трябва да се използва при имуносупресирани възрастни и деца.
Лигавици и увредена кожа
Hyftor не трябва да се използва върху рани, раздразнена кожа или кожа с клинично потвърдена
диагноза инфекция, както и при пациенти с известни дефекти на кожната бариера.
Трябва да се избягва контакт с очите или лигавиците (уста, нос). Поради това гелът не трябва да се нанася около очите и по клепачите.
Фоточувствителност
Наблюдавани са реакции на фоточувствителност при пациенти, лекувани с Hyftor (вж. точки 4.8 и 5.3). Поради това пациентите трябва да избягват експозиция на естествена или
изкуствена слънчева светлина по време на периода на лечение. Лекарите трябва да информират пациентите относно подходящите методи за защита от слънцето, като намаляване до минимум на времето на излагане на слънце, употреба на слънцезащитен продукт и покриване на кожата с подходящо облекло и/или шапка.
Рак на кожата
Рак на кожата е наблюдаван след дългосрочно лечение с перорален сиролимус в предклинични проучвания (вж. точка 5.3) и при пациенти, лекувани системно за имуносупресия. Въпреки че системната експозиция е много по-ниска по време на лечение със сиролимус гел, отколкото със системно прилаган сиролимус, пациентите трябва да намалят до минимум или да избягват експозиция на естествена или изкуствена слънчева светлина по време на терапията, като предприемат същите мерки, изброени по-горе, за да предотвратят фоточувствителност.
Лимфопролитеративни заболявания
Има съобщения за лимфопролитеративни заболявания вследствие на хронична системна употреба на имуносупресивни средства при пациенти.
Тежко чернодробно увреждане
Сиролимус се метаболизира в черния дроб и кръвните концентрации са ниски след локално приложение. Като предпазна мярка при пациенти с тежко чернодробно увреждане, лечението трябва да спре, ако се наблюдават потенциални системни нежелани реакции.
Хиперлипидемия
Наблюдавани са повишени серумни нива на холестерол или триглицериди по време на лечение със сиролимус, по-конкретно след перорално приложение. При пациенти с установена хиперлипидемия трябва редовно да се наблюдават нивата на липидите в кръвта по време на лечение със сиролимус гел.
Помощни вещества с известно действие
Етанол
Този лекарствен продукт съдържа 458 mg етанол във всеки грам. Това може да предизвика усещане за парене върху увредена кожа.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Сиролимус в значителна степен се метаболизира от изоензима CYP3A4 и е субстрат на помпата за ефлукс на множество лекарства P-гликопротеин (P-gp). Освен това, доказано е, че сиролимус инхибира in vitro CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 на човешкия чернодробен микрозомен цитохром P450. Като се има предвид ниската системна експозиция след локално приложение, не се очаква да възникват клинично значими взаимодействия, но Hyftor трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи съответни съпътстващи
лекарствени продукти. За потенциалните нежелани реакции трябва да се наблюдава и в случай, че такива възникнат, лечението трябва да се прекъсне.
С изключение на слънцезащитни средства не трябва да се използват други локални лечения върху лицевите ангиофибромни лезии, докато лечението се провежда.
Ваксинация
По време на лечение с Hyftor ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни. Ваксинацията с живи ваксини трябва да се избягва по време на лечение.
Перорални контрацептиви
Не са провеждани проучвания за взаимодействията на Hyftor с перорални контрацептиви. Ниската системна експозиция на сиролимус по време на локално лечение с Hyftor прави фармакокинетичните лекарствени взаимодействия малко вероятни. Не може напълно да се изключи възможността за промени във фармакокинетиката, които е възможно да засегнат ефикасността на пероралния контрацептив по време на дългосрочно лечение с Hyftor. Поради това пациентите трябва да бъдат съветвани да използват нехормонални контрацептивни средства през периода на лечение.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на Hyftor при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност след системно приложение (вж. точка 5.3).
Hyftor не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение със сиролимус.
Кърмене
Наличните фармакокинетични данни при плъхове показват екскреция на системно прилаган сиролимус в млякото. Не е известно дали сиролимус се екскретира в кърмата, въпреки че клиничните данни показват, че системната експозиция е ниска след приложение на Hyftor. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Hyftor, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Наблюдавани са нарушения в параметрите на спермата сред някои пациенти, системно лекувани със сиролимус. В повечето случаи тези ефекти са били обратими при прекратяване на системно лечение със сиролимус.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции на раздразнена кожа, включително дразнене на мястото на приложение (34,7%), суха кожа (33,7%), акне (19,4%) и пруритус (11,2%). Като цяло тези реакции са леки или умерени по интензитет, не са сериозни и не водят до прекратяване на лечението.
Списък на нежелани реакции в табличен вид
Съобщените от клинични проучвания нежелани реакции са изброени в таблица 1 по
системо-органен клас и по честота, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка отделна група според честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | Конюнктивит; Фоликулит Фурункул;Tinea versicolour | |
| Нарушения на очите | Дразнене на очите; Еритем на клепача; Очна хиперемия | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Назален дискомфорт | |
| Стомашно-чревни нарушения | Стоматит | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сухота на кожата; Пруритус Акне | Астеатоза; Дерматит; Контактен дерматит;Акнеиформен дерматит; Дермална киста;Екзема ПапулаРеакция на фоточувствителност; Сърбящ обрив;Себореен дерматит Слънчев дерматит; Уртикария; Ксеродерма Еритем;Обрив;Ексфолиация на кожата;Раздразнена кожа; Кожна хеморагия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Дразнене на мястото наприложение | Хеморагия на мястото на приложение; Парестезии на мястото на приложение;Оток на мястото на приложение |
| Увреждане, отравяне и процедурни усложнения | Кожна абразия |
Описание на избрани нежелани реакции
Дразнене на мястото на приложение
Дразнене на мястото на приложение с лек или умерен интензитет е възниквало при 34,7% от пациентите, лекувани със сиролимус гел в клинични проучвания. Раздразненето на мястото на приложение не е налагало прекратяване на лечението с лекарствения продукт.
Сухота на кожата
Сухота на кожата с лек или умерен интензитет е възниквала при 33,7% от пациентите, лекувани със сиролимус гел в клинични проучвания. Сухотата на кожата не е налагала прекратяване на лечението с лекарствения продукт.
Акне
Има съобщения за акне при 19,4% от всички пациенти, лекувани със сиролимус гел в клинични проучвания. Акнето е било с лека или умерена тежест (интензитет); не е имало съобщения за тежка форма на акне. Акнето/акнеиформеният дерматит не са налагали прекратяване на лечението с лекарствения продукт.
Пруритус
Пруритус с лек или умерен интензитет е възниквал при 11,2% от пациентите, лекувани със сиролимус гел в клинични проучвания. Пруритус не е налагал прекратяване на лечението с лекарствения продукт.
Педиатрична популация
При клиничната разработка не е наблюдавана разлика в безопасността между педиатрични пациенти на възраст 6 години и повече и възрастни пациенти, включени във Фаза III проучване, включващо 27 пациенти на възраст ≤ 18 години (Hyftor: n = 13), и в дългосрочно проучване, включващо 50 пациенти на възраст ≤ 18 години (Hyftor: всички).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - HYFTOR 2 mg/g
Фармакотерапевтична група: Протеинкиназни инхибитори, киназни инхибитори на целевия протеин на рапамицин при бозайниците (mTOR), ATC код: L01EG04
Механизъм на действие
Точният механизъм на действие на сиролимус при лечение на ангиофибром при туберозна склероза - комплекс не е известен.
По принцип сиролимус инхибира активирането на mTOR, която представлява серин/треонин протеинкиназа, принадлежаща към семейството на фосфатидилинозитол-3-киназа
(PI3K)-свързаните кинази и регулира клетъчния метаболизъм, растеж и пролиферация. В клетките сиролимус се свързва с имуноглобулина FK свързващ протеин-12 (FKBP-12), за да създаде имуносупресивен комплекс. Този комплекс се свързва с и инхибира активирането на
mTOR.
Клинична ефикасност и безопасност
Сиролимус гел е оценяван в едно Фаза III, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (NPC-12G-1).
В това проучване включените пациенти са били на възраст ≥ 6 години с диагноза туберозна склероза - комплекс с ≥ 3 лицеви червени ангиофибромни (AF) лезии с диаметър ≥ 2 mm и не са били подлагани преди това на лазерна терапия или хирургична намеса. Пациенти с клинични находки като ерозия, рана и ерупция на или около ангиофибромната лезия, които могат да повлияят върху оценяването на безопасността или ефикасността, са били изключени.
Сиролимус гел (или съответстващо плацебо) е нанасян върху лицевите AF лезии два пъти дневно в продължение на 12 седмици, с количество гел Hyftor 125 mg (съответстващо на 0,25 mg сиролимус) на 50 cm2 засегната област от кожата. Не са били разрешени други
лекарствени продукти с очакван ефект от лечението върху AF, свързан с туберозна склероза - комплекс.
Общо 62 пациенти са били включени (30 в групата на сиролимус гел и 32 в групата на плацебо). Средната възраст е била 21,6 години в групата на сиролимус гел и 23,3 години в групата на плацебо и педиатричните пациенти са били 44% от общата популация на изпитването.
Резултатите от проучването са показали статистически значимо повишаване на съставното подобрение на AF (дефинирано като едновременно подобрение на размера на AF и червенината на AF) след 12 седмици лечение със сиролимус гел, в сравнение с лечението с плацебо, въз основа на оценка от независима комисия за преглед (НКП). Нивото на респондери (отговорили на лечението), дефинирани като пациенти с подобрение или отчетливо подобрение, е било 60% със сиролимус гел спрямо 0% с плацебо (вижте Таблица 2).
Таблица 2: Резултати за ефикасност в проучване NPC-12G-1: съставно подобрение на AF според IRC в седмица 12
| Сиролимус гел | Плацебо | ||
| Пациенти, n (%) | 30 (100,0) | 32 (100,0) | |
| Отчетливо подобрение | 5 (16,7) | 0 | |
| Подобрение | 13 (43,3) | 0 | |
| Леко подобрение | 11 (36,7) | 5 (15,6) | |
| Без промяна | 1 (3,3) | 26 (81,3) | |
| Леко обостряне | 0 | 0 | |
| Обостряне | 0 | 0 | |
| Без оценка | 0 | 1 (3,1) | |
| p-стойност (Wilcoxon rank sum тест) | < 0,001 |
Промяната в размера на AF в Седмица 12 в сравнение с изходно ниво е била с отчетливо подобрение или подобрение при 60% (95% доверителен интервал (CI): 41%-77%) от пациентите, получаващи сиролимус гел спрямо 3% (95% CI: 0%-11%) от пациентите, получаващи плацебо. Промяната в червенината на AF в Седмица 12 в сравнение с изходно ниво е била с отчетливо подобрение или подобрение при 40% (95% CI): 23%-59%) от пациентите, получаващи сиролимус гел спрямо 0% (95% CI: 0%-11%) от пациентите, получаващи плацебо. В Таблица 3 е обобщена ефикасността в различните възрастови групи.
Таблица 3: Резултати за ефикасност в проучване NPC-12G-1: съставно подобрение на AF според IRC в седмица 12, стратифицирано по възраст. Представените данни посочват резултата като „с отчетливо подобрение“ и „с подобрение“.
| Сиролимус гел | Плацебо | p-стойност* | |
| 6-11 години | 5/6 (83,3%) | 0/6 (0,0%) | 0,004 |
| 12-17 години | 6/7 (85,7%) | 0/6 (0,0%) | 0,010 |
| ≥ 18 години | 7/17 (41,2%) | 0/20 (0,0%) | 0,000 |
* Тест на Wilcoxon с 2 извадки
Абсорбция
В проучването от Фаза III при пациенти, лекувани за ангиофибром, 70% от пациентите са имали измерими плазмени концентрации на сиролимус след 12 седмици лечение (диапазон 0,11-0,50 ng/ml). В 52-седмичното дългосрочно проучване са вземани кръвни проби в предварително определени времеви точки и максималната концентрация на сиролимус, измерена в който и да било момент при възрастни пациенти, е била 3,27 ng/ml, а максималната концентрация на сиролимус, измерена в който и да било момент при педиатрични пациенти, е била 1,80 ng/ml.
Разпределение
За системно прилаган сиролимус терминалният полуживот при стабилни пациенти, получили бъбречна трансплантация, след многократни перорални дози, е 62 ± 16 часа.
Съотношението кръв/плазма е 36 и показва, че сиролимус в голяма степен се разпределя във формените елементи на кръвта.
Биотрансформация
Сиролимус е субстрат както на цитохром CYP3A4, така и на P-gp. Сиролимус се метаболизира в голяма степен чрез О-деметилиране и/или хидроксилиране. В цяла кръв могат да се идентифицират седем основни метаболита, включително хидроксилиран, деметилиран и хидроксидеметилиран. Сиролимус е основният компонент в човешка цяла кръв и осигурява над 90% от имуносупресивната активност.
Елиминиране
Екскрецията на сиролимус е основно чрез чернодробния/фекален път. След еднократна перорална доза [14C]-сиролимус при здрави доброволци, най-голямото количество (91,1%) от радиоактивността се възстановява от фекалиите, а само малка част (2,2%) се екскретира в урината.
Специални популации
Старческа възраст
Липсват фармакокинетични данни след приложение на сиролимус гел при пациенти на възраст 65 години и повече, тъй като проведените проучвания със сиролимус гел не са включвали пациенти на тази възраст (вижте точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Липсват фармакокинетични данни от пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Липсват фармакокинетични данни от пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Описателната статистика на кръвните концентрации на сиролимус не показва значими разлики в пробите след прилагане на доза, взети след 4 и 12 седмици лечение между възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6-11 години и 12-17 години.
Фармацевтични данни - HYFTOR 2 mg/g
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Да се пази от огън.
Алуминиева туба с капачка от полиетилен с висока плътност. Вид опаковка: 1 туба съдържа 10 g гел.
Всеки останал лекарствен продукт, както и материалите, използвани за приложението му, трябва да се унищожат в съответствие с процедурата, приложима за цитотоксичен препарат и при спазване на актуалното законодателство във връзка с елиминирането на опасни отпадъци.