Repaglinide Teva 2 mg - Tablet

Репаглинид е показан при възрастни със захарен диабет тип 2, при които хипергликемията не може да се контролира добре чрез диета, намаляване на теглото и физическа активност.

Репаглинид освен това в комбинация с метформин е показан при възрастни със захарен диабет тип 2, при които захарният диабет не е контролиран добре с метформин, прилаган самостоятелно.

Лечението трябва да се започне като допълнение към диетата и физическите упражнения за понижаване на кръвната захар, свързано с храненето.

Дозировка

Репаглинид се приема преди хранене и дозата се определя индивидуално за оптимизиране на гликемичния контрол. Допълнително към обичайния самоконтрол, който провежда пациента по отношение нивото на глюкоза в кръвта и/или урината, кръвната захар на пациента трябва да

бъде мониторирана периодично от лекуващия лекар, за да се определи минималната ефективна доза за пациента. Определяне нивата на гликозилирания хемоглобин има значение за контрола на отговора на пациента към терапията. За откриване на неадекватно понижаване на кръвната захар с препоръчаната максимална доза (т.нар. първично изчерпване) и загуба на адекватен понижаващ кръвната захар ефект след първоначален период на ефикасност (т.нар. вторично изчерпване) е необходимо периодично мониториране.

По време на периоди с временна загуба на контрол при пациенти с диабет тип 2, които обикновено са с добър контрол само с диета, може да е достатъчно краткотрайно приложение на репаглинид.

Начална доза

Дозировката трябва да бъде определена от лекар, в зависимост от нуждите на пациента. Препоръчваната начална доза е 0,5 mg. Между отделните етапи за определяне на дозата трябва да има интервал от една до две седмици (в зависимост от отговора на кръвната захар). Ако пациентите преминават на репаглинид от други перорални хипогликемизиращи лекарствени продукти, препоръчителната начална доза е 1 mg.

Подържаща доза

Препоръчителната максимална единична доза е 4 mg приета с основното хранене. Общата максимална дневна доза не трябва да превишава 16 mg.

Специални популации

Старческа възраст

Не са провеждани клинични проучвания при пациенти >75-годишна възраст.

Бъбречно увреждане

Репаглинид не се повлиява от бъбречни нарушения (вж. точка 5.2).

Осем процента от единична доза репаглинид се отделят чрез бъбреците и общия плазмен клирънс на продукта се понижава при пациенти с бъбречно увреждане. Тъй като при пациенти с диабет и бъбречно увреждане инсулиновата чувствителността е повишена, определянето на дозата при такива пациенти трябва да се извършва внимателно.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробна недостатъчност не са провеждани клинични изпитвания (вж. точка 4.4).

Изтощени или недохранени пациенти

При изтощени или недохранени пациенти началната и подържащата доза трябва да бъдат умерени и да се повишават предпазливо, за да се избегнат хипогликемични реакции.

Пациенти, получаващи други перорални хипогликемизиращи лекарствени продукти Пациентите могат да преминат директно на репаглинид от други перорални хипогликемизиращи лекарствени продукти. Въпреки това, не съществува точна връзка между дозите на репаглинид и другите перорални хипогликемизиращи лекарствени продукти.

Препоръчваната максимална начална доза за пациенти, които преминават на репаглинид е

1 mg, приет преди основните хранения.

Репаглинид може да са прилага в комбинация с метформин, когато кръвната захар не се контролира добре само с метформин. В този случай дозата на метформин трябва да бъде запазена и репаглинид да се прилага едновременно с него. Началната доза репаглинид е 0,5 mg, приет преди основните хранения; определянето на дозата е в зависимост от отговора на кръвната захар както при монотерапия.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на репаглинид при деца под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Репаглинид трябва да се приема преди основните хранения (т.е. препрандиално).

Дозите обикновено се приемат 15 минути преди хранене, но времето може да варира от непосредствено преди до 30 минути преди хранене (т.е. препрандиално 2, 3 или 4 хранения дневно). Пациенти, които пропуснат хранене (или прибавят допълнително хранене), трябва да бъдат инструктирани да пропуснат (или добавят) доза за това хранене.

В случай на едновременна употреба с други активни вещества, вижте точки 4.4 и 4.5, за да прецените дозирането.

• Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Захарен диабет тип 1, С-пептид отрицателен

• Диабетна кетоацидоза, с или без кома

• Тежко чернодробно нарушение

• Едновременна употреба с гемфиброзил (вж. точка 4.5).

Общи

Репаглинид трябва да се предписва, само когато кръвната захар е лошо контролирана и симптомите на диабета персистират, независимо от адекватните опити с диета, физическа активност и понижаване на теглото.

Когато пациент, стабилизиран с перорален хипогликемизиращ лекарствен продукт е изложен на стрес като повишена температура, травма, инфекция или хирургическа операция, може да се наруши контролът на кръвната захар. В такъв момент може да се наложи спиране приема на репаглинид и временно приложение на инсулин.

Хипогликемия

Репаглинид, подобно на всички други инсулинови секретагози може да доведе до хипогликемия.

Комбинация с инсулинови секретагози

Понижаващият кръвната захар ефект на пероралните хипогликемизиращи лекарствени продукти намалява при пациентите след продължителен прием. Това може да се дължи на прогресиране на тежестта на заболяването или на понижения отговор към лекарствения продукт. Този феномен е известен като вторично изчерпване, за да се разграничи от първично изчерпване, при което лекарственият продукт е неефективен при отделния пациент след първия прием. Коригирането на дозата и придържането към диета и физическа активност, трябва да се преценят, преди даден пациент да се класифицира като такъв с вторично изчерпване.

Репаглинид действа чрез специално свързващо място с краткотраен ефект върху β-клетките. Употребата на репаглинид в случай на вторично изчерпване към инсулинови секретагози, не е изследвана в клинични изпитвания. Няма проведени проучвания за комбиниране с инсулинови секретагози.

Комбинация с Neutral Protamine Hagedorn (NPH) инсулин или тиазолидиндиони

Проведени са проучвания за комбинирана терапия с NPH инсулин или тиазолидиндиони. Въпреки това все още не е установен профилът на безопасност в сравнение с други комбинирани терапии.

Комбинация с метформин

Комбинираното лечение с метформин е свързано с повишен риск от хипогликемия.

Остър коронарен синдром

Употребата на репаглинид може да се свърже с повишена заболеваемост от остър коронарен синдром (напр. инфаркт на миокарда), вж. точки 4.8 и 5.1.

Комбинирана употреба

Репаглинид трябва да се прилага с повишено внимание или да се избягва при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които влияят върху метаболизма на репаглинид (вж. точка 4.5). Ако е наложителна едновременна употреба трябва да се провежда внимателно проследяване на кръвната захар и строго клинично наблюдение.

Известно е, че някои лекарствени продукти могат да влияят върху метаболизма на на репаглинид. Следователно лекарят трябва да има предвид възможните взаимодействия:

In vitro данните показват, че репаглинид се метаболизира предимно от CYP2C8, но също и от CYP3A4. Клинични данни при здрави доброволци потвърждават, че CYP2C8 е най-важният ензим, участващ в метаболизма на репаглинид, с незначителна роля на CYP3A4, но относителният дял на CYP3A4 може да нарасне при инхибиране на CYP2C8. Следователно, метаболизма, а оттам и клирънса на репаглинид, могат да бъдат изменени от вещества, повлияващи тези цитохром Р-450 ензими чрез инхибиране или индуциране. Специално внимание трябва да се обърне, когато едновременно се прилагат инхибитори на CYP2C8 и 3A4 с репаглинид.

Въз основа на in vitro данни репаглинид се проявява като субстрат на активно чернодробно захващане (органичен анион-пренасящ протеин OATP1B1). Веществата, които инхибират OATP1B1, също така могат да повишат плазмените концентрации на репаглинид, както е доказано за циклоспорин (вж. по-долу).

Следните вещества могат да усилят и/или удължат хипогликемизиращия ефект на репаглинид: Гемфиброзил, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, триметоприм, циклоспорин, деферазирокс, клопидогрел, други антидиабетични вещества, инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори), неселективни бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори), салицилати, НСПВС, октреотид, алкохол и анаболни стероиди.

Едновременното прилагане на гемфиброзил (600 mg два пъти дневно), инхибитор на CYP2C8, и репаглинид (единична доза от 0,25 mg) увеличава AUC на репаглинид 8,1 пъти и Cmax 2,4 пъти при здрави доброволци. Времето на полуживот се удължава от 1,3 часа на 3,7 часа, което може да повиши и удължи понижаващият кръвната захар ефект на репаглинид, като плазмената

ия

концентрация на репаглинид на 7 час се увеличава 28,6 пъти от гемфиброзил. Едновременната

употреба на гемфиброзил и репаглинид е противопоказана (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на триметоприм (160 mg два пъти дневно), умерен инхибитор на CYP2C8, и репаглинид (единична доза от 0,25 mg) увеличава AUC на репаглинид, Cmax и t½ (съответно 1,6-, 1,4-, и 1,2 пъти), без статистически значими ефекти върху нивото на кръвната захар. Тази липса на фармакодинамичен ефект е била наблюдавана при приложение на

по-ниска доза репаглинид от терапевтичната. Тъй като профилът на безопасност на тази комбинация не е установен за дози по-високи от 0,25 mg за репаглинид и 320 mg за триметоприм, едновременното им приложение трябва да се избягва. Ако е наложителна

едновременна употреба, трябва да се провежда внимателно проследяване на кръвната захар и строго клинично наблюдение. (вж. точка 4.4).

Рифампицинът, който е мощен индуктор на CYP3A4, а също и на CYP2C8, действа и като индуктор, и като инхибитор на метаболизма на репаглинид. Седемдневно самостоятелно приложение на рифампицин (600 mg), последвано от добавяне на репаглинид (единична доза 4 mg) на седмия ден, води до намаляване на AUC с 50% (ефект от комбинирано индуциране и инхибиране). При приложение на репаглинид 24 часа след последната доза рифампицин се наблюдава 80% намаление на AUC на репаглинид (ефект само на индуциране). Затова едновременното приложение на рифампицин и репаглинид, може да наложи адаптиране на дозата на репаглинид, основано на внимателно наблюдение на концентрациите на глюкозата в кръвта при започване на лечение с рифампицин (остро инхибиране), последващо дозиране (комбинирано инхибиране и индуциране), спиране на лечението (само индуциране) и до две седмици след спиране на рифампицин, когато индуциращият му ефект вече е изчерпан. Не е

изключено други индуктори, напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, жълт кантарион да имат подобен ефект.

Ефектът на кетоконазола, прототип на мощни и конкурентни инхибитори на CYP3A4, върху фармакокинетиката на репаглинид е проучен при здрави хора. Едновременното прилагане на 200 mg кетоконазол увеличава 1,2 пъти AUC и Cmax на репаглинид при промяна в профила на кръвната захар по-малко от 8% (при единична доза 4 mg репаглинид). Едновременното прилагане на 100 mg итраконазол, инхибитор на CYP3A4 също е проучено при здрави доброволци и увеличава AUC 1,4 пъти. Няма наблюдавано значително действие върху нивото на глюкозата при здрави доброволци. При проучване на взаимодействията при здрави доброволци едновременното прилагане на 250 mg кларитромицин, мощен, базиран на механизма на действие инхибитор на CYP3A4, леко увеличава до 1,4 пъти AUC на репаглинид и 1,7 пъти Cmax, и увеличава 1,5 пъти средното инкрементално AUC на серумния инсулин и 1,6 пъти максималната концентрация.

Точният механизъм на взаимодействието не е изяснен

В проучване проведено със здрави доброволци, едновременното приложение на репаглинид (единична доза от 0,25 mg) и циклоспорин (многократна доза от 100 mg) повишава AUC и C^max на репаглинид съответно около 2,5 и 1,8 пъти. Тъй като взаимодействието не е установено с дози, по-високи от 0,25 mg репаглинид, едновременната употреба на циклоспорин и репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията е наложителна, трябва да се извършва внимателно клинично наблюдение и проследяване на кръвната захар (вж. точка 4.4).

В проучване за взаимодействията при здрави доброволци, едновременното приложение на деферасирокс (30 mg/kg/дневно, 4 дни), умерен инхибитор на CYP2C8 и CYP3A4, и репаглинид (единична доза 0,5 mg) води до увеличаване на системната експозиция на репаглинид (AUC) до 2,3 пъти (90% CI [2,03-2,63]) спрямо контролата, 1,6 пъти (90% CI [1,42-1,84]) увеличение на Cmax и малко, значимо намаление на стойностите на кръвната захар. Тъй като не е установено взаимодействие с дози репаглинид, по-високи от 0,5 mg, едновременната употреба на деферасирокс и репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията е необходима, трябва да се извършва внимателно клинично наблюдение и проследяване на кръвната захар (вж. точка 4.4).

В проучване за взаимодействията при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел (300 mg натоварваща доза), инхибитор на CYP2C8, увеличава експозицията на репаглинид (AUC0–∞) 5,1 пъти, а продължаващото приложение (75 mg дневна доза) увеличава експозицията на репаглинид (AUC0–∞) 3,9 пъти. Наблюдава се малко, значимо намаление на стойностите на кръвната захар. Тъй като профилът на безопасност на съпътстващото лечение не е установен при тези пациенти, съпътстваща употреба на клопидогрел и репаглинид трябва да се избягва. Ако се налага съпътстваща употреба, трябва да се извършва внимателно проследяване на кръвната захар и строго клинично наблюдение (вж. точка 4.4).

β-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия.

Едновременното приложение на циметидин, нифедипин, естроген или симвастатин с репаглинид, всички субстрати на CYP3A4, не променя значително фармакокинетичните параметри на репаглинид.

Репаглинид няма клинично значим ефект върху фармакокинетичните свойства на дигоксин, теофилин или варфарин при стационарно състояние, когато се прилага при здрави доброволци. Следователно, не е необходима корекция на дозата на тези съединения при едновременното им приложение с репаглинид.

Следните вещества могат да намалят хипогликемизиращия ефект на репаглинид: Перорални контрацептиви, рифампицин, барбитурати, карбамазепин, тиазиди, кортикостероиди, даназол, тиреоидни хормони и симпатикомиметици.

Когато тези лекарствa се прилагат или се спира приложението им при пациент, лекуван с репаглинид, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за промени в гликемичния контрол.

Когато репаглинид се прилага заедно с други лекарствени продукти, които като него се излъчват основно с жлъчката, трябва да се имат предвид възможните взаимодействия.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията не са провеждани при деца и юноши.

Бременност

Проучвания с репаглинид при бременни жени не са провеждани. Репаглинид трябва да се избягва по време на бременност.

Кърмене

Проучвания с репаглинид при кърмещи жени не са провеждани. Репаглинид не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет

Данни от проучвания при животни, изследващи ефектите върху ембриофеталното развитие и развитието на потомството, както и екскрецията в кърмата, са описани в точка 5.3.

Репаглинид не повлиява директно способността за шофиране и работа с машини, но може да причини хипогликемия.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат предпазни мерки за предотвратяване на хипогликемия по време на шофиране. Това е особено важно за тези от тях, които имат намален или липсващ усет за предупредителните белези на хипогликемия или имат чести епизоди на хипогликемия. При такива случаи трябва внимателно да се прецени доколко е препоръчително шофирането.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции са промени в нивата на кръвната захар, т.е. хипогликемия. Появата на такива реакции зависи от индивидуални фактори, като хранителни навици, дозировка, физически упражнения и стрес.

Табличен списък на нежеланите реакции

Въз основа на опита с репаглинид и други понижаващи кръвната захар лекарствени продукти са наблюдавани следните нежелани реакции: Честотите са дефинирани като: чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и

с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).

* вижте точка Описание на подбрани нежелани реакции по-долу Описание на подбрани нежелани реакции

Алергични реакции

Генералиризани реакции на свръхчувствителност (напр. анафилактична реакция) или имунологични реакции като васкулит.

Рефракционни нарушения

Известно е, че промените в нивата на кръвната захар водят до преходни нарушения на зрението, особено в началото на лечението. Такива нарушения са съобщени само в много малко случаи след началото на лечение с репаглинид. Такива случаи не са довели до спиране на лечението с репаглинид в клиничните проучвания.

Нарушена чернодробна функция, повишени чернодробни ензими

Отделни случаи на повишаване на чернодробните ензими са съобщени по време на лечение с репаглинид. Повечето случаи са леки и преходни и много малко пациенти са прекъснали лечението поради повишаване на чернодробните ензими. В много редки случаи е съобщено за чернодробна дисфункция.

Свръхчувствителност

Могат да се появят кожни реакции на свръхчувствителност като зачервяване, сърбеж, обрив и уртикария. Няма причина да се подозира кръстосана чувствителност със сулфанилурейно производно, поради разлика в тяхната химична структура.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Репаглинид е даван в седмично повишаващи се дози от 4 - 20 mg четири пъти дневно, в продължение на 6 седмичен период. Не са установени проблеми с безопасността. Тъй като хипогликемия в това проучване не е допусната посредством повишен калориен прием, относителното предозиране може да доведе до прекомерен понижаващ глюкозата ефект с развитие на хипогликемични симптоми (световъртеж, изпотяване, тремор, главоболие и др.). Ако тези симптоми се появят, трябва да се предприемат адекватни мерки за корекция на ниската кръвна захар (перорално въглехидрати). По-тежка хипогликемия с гърчове, загуба на съзнание или кома трябва да се лекува с интравенозно приложение на глюкоза.