Цилостазол Сандоз е показан за подобряване на максималното и безболезнено разстояние при ходене при пациенти с интермитентно клаудикацио, които са без болка в покой и без доказателства за некроза на периферните тъкани (II стадий периферна артериална болест по Фонтен).

Цилостазол Сандоз е предназначен за употреба като средство за лечение от втора линия на пациенти, при които промените в начина на живот (включително спиране на тютюнопушенето и контролирани програми за физически упражнения) и други подходящи интервенции не са довели до достатъчно подобряване на симптомите на интермитентно клаудикацио.

Препоръчителната доза цилостазол е 100 mg два пъти дневно.

Лечението с Цилостазол Сандоз трябва да бъде започнато от лекари с опит в лечението на интермитентно клаудикацио (вж. също точка 4.4).

Лекарят трябва да преоцени състоянието на пациента след 3 месеца лечение с оглед прекратяване приложението на цилостазол, когато се наблюдава недостатъчен ефект или липса на подобрение по отношение на симптомите.

Пациентите, получаващи цилостазол, трябва да продължат с промените в начина си на живот (спиране на тютюнопушенето и физически упражнения) и фармакологичните интервенции (като лечение за понижаване на липидите и антитромботична терапия) с цел намаляване на риска от сърдечно-съдови събития. Цилостазол не замества ефекта от тези мерки.

Намаляване на дозата на 50 mg два пъти дневно се препоръчва при пациентите, приемащи лекарства, които са силни инхибитори на CYP3A4, напр. някои макролиди, азолни противогъбични средства, протеазни инхибитори или лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP2C19, например омепразол (вж. точки 4.4 и 4.5).

Старческа възраст

Няма специални изисквания за дозировката при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца не са установени.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс >25 ml/min.

Цилостазол Сандоз е противопоказан при пациенти с креатининов клирънс от ≤ 25 ml/min.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Няма данни при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане. Тъй като цилостазол се метаболизира екстензивно чрез чернодробни ензими, той е противопоказан при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.

Цилостазол Сандоз трябва да се приема 30 минути преди закуска и вечеря. Доказано е, че приемането на цилостазол с храна увеличава максималните плазмени концентрации (Сmах) на цилостазол, което може да се свърже с увеличаване на честотата на нежеланите реакции.

• Известна свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1

• Тежко бъбречно увреждане: креатининов клирънс от < 25 ml/min

• Умерено или тежко чернодробно увреждане

• Застойна сърдечна недостатъчност

• Бременност

• Пациенти с известна предразположеност към кървене (напр. активна пептична язва, скорошен [в рамките на шест месеца] хеморагичен инсулт, пролиферативна диабетна ретинопатия, недостатъчно добре контролирана хипертония)

• Пациенти с анамнеза за камерна тахикардия, камерно мъждене или мултифокална камерна ектопия, независимо дали е адекватно третирана или не, както и при пациенти с удължаване на QTc интервала

• Пациенти с анамнеза за тежка тахиаритмия

• Пациенти, приемащи съпътстващо лечение с две или повече допълнителни антитромботични средства или антикоагуланти (напр. ацетилсалицилова киселина, клопидогрел, хепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

• Пациенти с нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда в рамките на последните 6 месеца или коронарна интервенция през последните 6 месеца

Трябва внимателно да се прецени доколко е уместно лечението с Цилостазол, както и да се вземат предвид други терапевтични възможности, напр. реваскуларизация.

Въз основа на механизма си на действие, цилостазол може да индуцира тахикардия, палпитация, тахиаритмия и/или хипотония. Повишаването на сърдечната честота, асоциирано с цилостазол, е около 5 до 7 удара/min, като при рискови пациенти това може да доведе до стенокардия.

Пациентите, които може да сас повишен риск от възникване на сериозни сърдечни нежелани събития в резултат на повишената сърдечна честота, например пациенти със стабилно коронарно заболяване, трябва да се проследяват внимателно по време на лечението с цилостазол, а приложението на цилостазол при пациенти с нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда/коронарна интервенция през последните 6 месеца, или анамнеза за тежки тахиаритмии е противопоказано (вж. точка 4.3).

Необходимо е повишено внимание при предписване на цилостазол при пациенти с предсърдна или камерна ектопия и пациенти с предсърдно мъждене или трептене.

Пациентите трябва да бъдат предупредени да съобщават за всички епизоди на кървене или лесно образуване на кръвонасядания по време на лечението. В случаи на кървене в ретината, лечението с цилостазол трябва да бъде спряно. Вижте точки 4.3 и 4.5 за допълнителна информация относно рисковете от кървене.

Поради инхибиращия ефект на цилостазол върху тромбоцитната агрегация е възможно наблюдаване на повишен риск от кървене в комбинация с хирургични операции (включително леки инвазивни интервенции, като екстракция на зъб). Ако на пациента трябва да се извърши планова операция и антитромботичният ефект не е необходим, приложението на цилостазол трябва да се спре 5 дни преди операцията.

Съобщава се за редки или много редки случаи на хематологични нарушения, включително тромбоцитопения, левкопения, агранулоцигоза, панцитопения и апластична анемия (вж. точка 4.8). Повечето пациенти се възстановяват при спиране приема на Цилостазол. В някои случаи на панцитопения и апластична анемия обаче се наблюдава фатален изход.

В допълнение към съобщаването на епизоди на кървене и лесно образуване на кръвонасядания, пациентите трябва да бъдат предупредени да съобщават своевременно за всички други признаци, които също може да показват ранно развитие на кръвна дискразия, като пирексия и възпаление на гърлото. При подозрение за инфекция или други клинични доказателства за кръвна дискразия, трябва да се направи пълна кръвна картина. Приложението на цилостазол трябва да се спре своевременно, ако има клинични или лабораторни доказателства за хематологични нарушения.

Доказано е, че когато пациентите приемат силни инхибитори на CYP3A4 или CYP2C19, плазмените нива на цилостазол се повишават. В тези случаи се препоръчва доза на цилостазол от 50 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5 за допълнителна информация).

При едновременно приложение на цилостазол с друго средство, притежаващо потенциал да понижава кръвното налягане, е необходимо повишено внимание поради възможност от възникване на адитивен хипотензивен ефект с рефлексна тахикардия. Вижте също точка 4.8.

Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на цилостазол с други средства, инхибиращи тромбоцитната агрегация. Вижте точки 4.3 и 4.5.

Инхибитори на тромбоцитната агрегация

Цилостазол е инхибитор на фосфодиестераза III (PDE III) с антитромботична активност. В клинично проучване при здрави участници Цилостазол, прилаган в доза от 150 mg два пъти дневно в продължение на пет дни, не води до удължаване на времето на кървене.

Ацетилсалицилова киселина (АСК)

Краткотрайното (<4 дни) едновременно приложение на АСК с цилостазол предполага повишаване от 23-25% на инхибирането на индуцираната от АДФ ex vivo тромбоцитна агрегация в сравнение със самостоятелното приложение на АСК.

Не се наблюдават явни тенденции към по-голяма честота на възникване на хеморагични нежелани реакции при пациенти, приемащи цилостазол и АСК, в сравнение с пациентите, приемащи плацебо и еквивалентни дози от АСК.

Клопидогрел и други антитромботични лекарствени продукти

Едновременното приложение на цилостазол и клопидогрел не оказва влияние върху броя на тромбоцитите, протромбиновото време (РТ) или активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ). Всички здрави участници в проучването са с удължено време на кървене при прием само на клопидогрел, а едновременното приложение с цилостазол не оказва значим допълнителен ефект върху времето на кървене. Препоръчва се особено внимание при едновременното приложение на цилостазол с активна субстанция, която инхибира тромбоцитната агрегация. Трябва да се обмисли периодичното мониториране на времето на кървене. Лечението с цилостазол е противопоказано при пациенти, които получават две или повече допълнителни антитромботични средства/антикоагуланти (вж. точка 4.3).

В проучването CASTLE се наблюдава по-висока честота на кървене при едновременната употреба на клопидогрел, АСК и цилостазол.

Перорални антикоагуланти, като варфарин

В клинично проучване с еднократна доза не се наблюдава инхибиране на метаболизма на варфарин или ефект върху коагулационните параметри (РТ, аРТТ, време на кървене). Независимо от това се препоръчва особено внимание при пациенти, получаващи цилостазол и антикоагулационно средство, а също така е необходимо често мониториране за намаляване на вероятността от кървене. Лечението с цилостазол е противопоказано при пациенти, които получават две или повече допълнителни антитромботичнни средства /антикоагуланти (вж. точка 4.3).

Инхибитори на шггохром Р450(CYP)ензима

Цилостазол се метаболизира екстензивно от CYP ензими, по-конкретно от CYP3A4 и CYP2C19 и в по-малка степен от CYP1А2. Дехидро метаболитът, чиято активност е 4-7 пъти активността на цилостазол при инхибиране на тромбоцитната агрегация, изглежда се образува основно чрез CYP3A4. 4’ -транс-хидрокси метаболитът, с активност една пета от тази на Цилостазол, изглежда се образува главно чрез CYP2C19. Следователно, лекарствените продукти, които инхибират CYP3A4 (напр. някои макролиди, азолни противогъбични средства, протеазни инхибитори) или CYP2C19 (като инхибитори на протонната помпа (PPI), увеличават общата фармакологична активност и може да притежават потенциал за усилване на нежеланите реакции на Цилостазол. Поради това при пациентите с едновременен прием на силни инхибитори на CYP3A4 или CYP2C19 препоръчителната доза е 50 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).

Приложението на цилостазол с еритромицин (инхибитор на CYP3A4) води до увеличаване на AUC на цилостазол със 72%, придружено от 6% увеличение на AUC на дехидро метаболита и 119% увеличение на AUC на 4’ -транс-хидрокси метаболита.

Въз основа на AUC, общата фармакологична активност на цилостазол се увеличава с 34% при едновременно приемане с еритромицин. На базата на тези данни, препоръчителната доза на цилостазол е 50 mg два пъти дневно при наличие на еритромицин и подобни средства (напр. кларитромицин).

Едновременното приложение на кетоконазол (инхибитор на С YP3A4) и цилостазол води до 117% увеличение на AUC на цилостазол, придружено от 15% намаление на AUC на дехидро метаболита и 87% увеличение на AUC на 4' -транс-хидрокси метаболита. На базата на AUC, общата фармакологична активност на цилостазол се увеличава с 35% при едновременно приложение с кетоконазол. Въз основа на тези данни, препоръчителната доза на цитостазол е 50 mg два пъти дневно при наличие на кетоконазол и подобни средства (напр. итраконазол).

Приложението на цилостазол дневно с дилтиазем (слаб инхибитор на CYP3A4) води до увеличаване на AUC на цилостазол с 44%, придружено от 4% увеличение на AUC на дехидро метаболита и 43% увеличение на AUC на 4' -транс-хидрокси метаболита.

На базата на AUC, общата фармакологична активност на цилостазол се увеличава с 19% при

едновременно приложение с дилтиазем. Въз основа на тези данни, не е необходимо коригиране на дозата.

Приложението на единична доза от 100 mg цилостазол с 240 ml сок от грейпфрут (инхибитор на CYP3A4 в червата) не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на цилостазол. Въз основа на тези данни, не е необходимо коригиране на дозата. Клинично значим ефект на цилостазол все пак е възможен при по-големи количества сок от грейпфрут.

Приложението на цилостазол с омепразол (инхибитор на CYP2C19) увеличава AUC на цилостазол с 22%, придружено от 68% увеличение на AUC на дехидро метаболита и намаление от 36% на AUC на 4^Т -транс-хидрокси метаболита. На базата на AUC, общата фармакологична активност се увеличава с 47% при едновременно приложение с омепразол. Въз основа на тези данни, препоръчителната доза на цилостазол е 50 mg два пъти дневно при наличие на омепразол.

Субстрати на цитохром Р450 ензима

Доказано, че цилостазол увеличава AUC на ловастатин (чувствителен субстрат за CYP3A4) и неговата бета хидрокси киселина със 70%. Необходимо е особено внимание при едновременно приложение на цилостазол със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. цизаприд, халофантрин, пимозид, производни на моравото рогче). Препоръчва се особено внимание при едновременното приложение със статини, метаболизирани чрез CYP3A4, например симвастатин, аторвастатин и ловастатин.

Индуктори на цитохром Р450 ензима

Ефектът на индукторите на CYP3A4 и CYP2C19 (като карбамазепин, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион) върху фармакокинетиката на цилостазол не е оценен. Теоретично, антитромботичният ефект може бъде променен и той трябва внимателно да се проследява при едновременното приложение на цилостазол с индуктори на CYP3A4 и CYP2C19.

При клинични проучвания тютюнопушенето (което индуцира CYP1A2) намалява плазмените концентрации на цилостазол с 18%.

Други потенциални взаимодействия

Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на цилостазол с други средства, които имат потенциал да понижават кръвното налягане, поради възможността от възникване на адитивен хипотензивен ефект с рефлекторна тахикардия.

Няма достатъчно данни относно употребата на цилостазол при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хората не е известен. Цилостазол не трябва да се прилага по време на бременност (вж. точка 4.3).

Кърмене

В проучвания при животни се съобщава за екскреция на цилостазол в кърмата. Не е известно дали цилостазол се екскретира в кърмата при хора. Поради потенциалните вредни ефекти върху новороденото дете, кърмено от лекувана майка, приложението на цилостазол не се препоръчва в периода на кърмене.

Цилостазол обратимо нарушава фертилитета при женски мишки, но не и при други животински видове (вж. точка 5.3). Клиничната значимост е неизвестна.

Цилостазол Сандоз може да предизвика замаяност и пациентите трябва да бъдат предупредени да обръщат внимание, преди да шофират или работят с машини.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при клинични проучвания са главоболие (при > 30%), диария и абнормни изпражнения (при > 15% за всяка от реакциите). Тези реакции обикновено са леки до умерени и понякога се облекчават чрез намаляване на дозата.

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при клинични проучвания и в периода след пускане в продажба, са включени в таблицата по-долу

Честотите съответстват на:

Много чести (>1/10); Чести (>1/100 до <1/10); Нечести (>1/1 000 до <1/100); Редки (>1/10 000 до <1/1 000); Много редки (<1/10 000); С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Честотата на реакциите, наблюдавани през периода след пускане в продажба, се считат за неизвестни (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Наблюдава се повишаване на честотата на палпитациите и периферния оток при комбиниране на цилостазол с други вазодилататори, които предизвикват рефлексна тахикардия, напр. дихидропиридинови блокери на калциевия канал.

Единствената нежелана лекарствена реакция, водеща до прекратяване на лечението при > 3% от пациентите, лекувани с цилостазол, е главоболие. Другите чести причини за прекратяване на лечението включват палпитация и диария (и двете при 1,1%).

Цилостазол сам по себе си може да увеличи риска от кървене и този риск може да бъде повишен от едновременното приложение с други средства с такъв потенциал.

Рискът от вътреочно кървене може да е по-висок при пациенти с диабет.

При пациенти над 70-годишна възраст се наблюдава повишаване на честотата на диария и палпитации.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Информацията относно остро предозиране при хора е ограничена. Може да се очаква признаците и симптомите да са тежко главоболие, диария, тахикардия и вероятно сърдечни аритмии.

Пациентите трябва да се наблюдават и да се прилага поддържащо лечение. Стомахът трябва да се изпразни чрез предизвикване на повръщане или стомашен лаваж, ако е необходимо.