Fabrazyme 35 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими. ATC код: A16AB04.

Болест на Фабри

Болестта на Фабри e наследствено хетерогенно и мултисистемно прогресиращо заболяване, което засяга както мъжете, така и жените. Характеризира се с недостатъчност на

α-галактозидаза. Намалената или липсваща активност на α-галактозидаза води до наличие на повишени концентрации GL-3 и свързаната с него разтворима форма lyso-GL-3 в плазмата и натрупване на GL-3 в лизозомите на различни видове клетки, включително в ендотелните и паренхимни клетки, което в крайна сметка предизвиква животозастрашаващи клинични нарушения в резултат от бъбречни, сърдечни или мозъчно-съдови усложнения.

Механизъм на действие

Принципът на ензимозаместваща терапия е да се възстанови нивото на ензимна активност, до степен, достатъчна за да се очисти натрупаният субстрат от тъканите на органите, и по този начин да се постигне предотвратяване, стабилизиране, или обрат в прогресивното намаляване на функциите на съответните органи, преди да настъпят необратими увреждания.

След интравенозна инфузия, агалсидаза бета бързо напуска циркулацията и се поема от лизозомите на съдовите ендотелни и паренхимни клетки, най-вероятно чрез рецепторите за манозо-6- фосфат, за маноза и за асиалогликопротеин.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на Fabrazyme са оценени при две клинични изпитвания при деца, едно клинично изпитване за уточняване на дозата, две двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания, едно открито разширено клинично изпитване при пациенти и от двата пола и публикувана научна литература.

При проучването за уточняване на дозата е направена оценка на ефекта на дози от 0,3, 1,0 и

3,0 mg/kg веднъж на 2 седмици и на дози от 1,0 и 3,0 mg/kg веднъж на 2 дни. При всички дози е наблюдавано намаляване на GL-3 в бъбреците, сърцето, кожата и плазмата. Очистването от плазмен GL-3 става по дозозависим тип, но е било относително непостоянно при доза

0,3 mg/kg. Освен това, свързаните с инфузията реакции са били дозозависими.

При първото плацебо контролирано клинично изпитване на 58 пациенти с болест на Фабри класически фенотип (56 мъже и 2 жени), Fabrazyme се оказва ефикасен за очистване на GL-3 от съдовия ендотел на бъбреците след 20 седмично лечение. Такава степен на очистване е постигната при 69% (20/29) от пациентите, лекувани с Fabrazyme, но при нито един от плацебо-

пациентите (p<0,001). Тази находка е допълнително подкрепена от статистически значимо намаляване на включванията от GL-3 в бъбреците, сърцето и кожата като комбинирана величина, и поотделно за отделните органи при пациенти, лекувани с агалсидаза бета, в сравнение с плацебо-пациентите (p<0,001). Устойчивото очистване на GL-3 от бъбречния съдов ендотел при лечение с агалсидаза бета се потвърждават след това от отвореното продължение на проучването. Това се постига при 47 от 49 пациенти (96%) с налична информация на 6-ия месец и при 8 от 8 пациенти (100%) с налична информация в края на проучването (общо до

5 години лечение). Очистването на GL-3 се постига и при някои други видове клетки на бъбреците. Плазмените нива на GL-3 бързо се нормализират от лечението и остават нормални до 5 години.

Бъбречната функция, измерена посредством скоростта на гломерулната филтрация и ниво на серумен креатинин, както и по протеинурията, остават стабилни при повечето пациенти.

Въпреки това, ефектът от лечението с Fabrazyme върху бъбречната функция е ограничен при някои пациенти с напреднало бъбречно заболяване.

Въпреки че не са проведени специфични проучвания за оценка въздействието върху неврологичните симптоми и признаци, резултатите сочат, че пациентите могат да постигнат намаляване на болката и подобряване на качеството на живот при ензимозаместващото лечение.

Друго двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 82 пациенти с болест на Фабри класически фенотип (72 мъже и 10 жени) е проведено с цел да се определи дали Fabrazyme ще доведе до намаляване на честотата на възникване на бъбречно, сърдечно, или мозъчно-съдово заболяване или смърт. Честотата на клиничните събития е била значително по-ниска сред пациентите, лекувани с Fabrazyme, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (намаление на риска = 53% спрямо популацията, подложена на лечение (р = 0,0577); и намаление на риска

= 61% спрямо популацията по протокол (р=0,0341). Този резултат е последователен при бъбречните, сърдечните и при мозъчносъдовите събития.

Две големи обсервационни проучвания са проследили група пациенти (n=89 до 105), които са поддържани на стандартна доза Fabrazyme (1,0 mg/kg на всеки 2 седмици), или е назначена намалена доза Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg на всеки 2 седмици), последвана от преминаване на агалсидаза алфа (0,2 mg/kg на всеки 2 седмици), или директно преминаване на агалсидаза алфа (0,2 mg/kg на всеки 2 седмици). Поради обсервационния многоцентров дизайн на тези проучвания, базирани на реални клинични условия, са налице смушаващи фактори, повлияващи интерпретацията на резултатите, включително подбора на пациентите и разпределението на групите на лечение и наличните параметри между центровете с течение на времето. Поради рядкото срещане на болестта на Фабри, изпитваните популации в обсервационните проучвания се припокриват и групите на лечение в съответните проучвания са малки. Освен това, повечето пациенти с по-тежко заболяване, особено мъже, са останали на стандартна доза Fabrazyme, докато смяната на лечението е настъпила по-често при пациенти с не толкова тежко заболяване и жени. Следователно, сравненията между групите трябва да се тълкуват предпазливо.

Групата със стандартна доза Fabrazyme не показва значителни промени в сърдечната, бъбречната или неврологичната органна функция или в симптомите, свързани с болестта на Фабри. По същия начин, не са наблюдавани значителни промени в сърдечната или неврологичната функция при пациентите в групата с намаляване на дозата на Fabrazyme.

Въпреки това се наблюдава влошаване на бъбречните показатели, измерени чрез изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) при пациенти, лекувани с по-ниска доза (p<0,05). Годишното намаление на eGFR е по-слабо при пациенти, които са преминали обратно на стандартна доза Fabrazyme. Тези резултати са в съответствие с 10-годишните данни за проследяване от регистъра на Канада на болестта на Фабри.

В обсервационните проучвания се наблюдава влошаване на симптомите, свързани с болестта на Фабри (напр. стомашно-чревна болка, диария) при пациенти, които са получили намаляване на дозата на агалсидаза бета.

Също при постмаркетингови условия е натрупан опит при пациенти, които са започнали лечение с Fabrazyme в доза 1 mg/kg на всеки 2 седмици и след това са получили намалена доза за продължителен период. При някои от тези пациенти е спонтанно съобщено за зачестяване на някои от следните симптоми: болка, парестезии и диария, както и прояви от страна на централната нервна система и на бъбреците. Съобщените симптоми наподобяват естествения ход на болестта на Фабри.

При анализ, проведен в регистъра на Fabry, честотата (95% доверителен интервал) на първото тежко клинично събитие при лекувани с Fabrazyme пациенти от мъжки пол с класическа болест на Fabry, с постоянни анти-агалсидаза бета IgG антитела е 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03;

70,70) и 56,07 (30,65; 94,07) на 1000 човекогодини, съответно в групите с нисък, среден и висок максимален титър. Тези наблюдавани разлики не са статистически значими.

Педиатрична популация

В едно открито педиатрично проучване шестнадесет пациенти с болестта на Фабри (възраст 8-16 години, 14 момчета, 2 момичета) са лекувани в продължение на 1 година с

1,0 mg/kg на всеки 2 седмици. Очистване на GL-3 от съдовия ендотел на повърхностните слоеве на кожата, е постигнато при всички пациенти, които са имали натрупан GL-3 при включването в проучването. Двете момичета не са имали или са имали много малки натрупвания на GL-3 в съдовия ендотел на повърхностните слоеве на кожата, което прави заключението приложимо само за пациентите момчета.

В едно допълнително 5-годишно открито педиатрично проучване, 31 пациенти от мъжки пол на възраст от 5 до 18 години, са рандомизирани преди появата на клинични симптоми, които включват големи органи, и са лекувани по две схеми с по-ниски дози на агалсидаза бета,

0,5 mg/kg на всеки 2 седмици или 1,0 mg/kg на всеки 4 седмици. Резултатите в двете лекувани групи са подобни. Скорът на GL-3 за капилярния ендотел на повърхностните слоеве на кожата е намален или поддържан на нула, във всички времеви точки след изходната, при лечението на 19/27 пациенти, завършили изпитването без увеличаване на дозата. При подгрупа от 6 пациенти са направени бъбречни биопсии на изходно ниво и на 5-тата година: при всички скорът на GL-3 за ендотела на бъбречните капиляри е намален до нула, но са наблюдавани силно различаващи се ефекти върху GL-3 в подоцитите, с намаление при 3 пациенти. Десет (10) пациенти са отговаряли на критериите на протокола за увеличаване на дозата, като при двама (2) дозата е увеличена до препоръчителната доза 1,0 mg/kg на всеки 2 седмици.

След интравенозно приложение на агалсидаза бета при възрастни в дози 0,3 mg, 1 mg и 3 mg/kg телесно тегло, стойностите на площта под кривата (AUC) се увеличават в по-голяма степен от тази пропорционална на дозата, в резултат от намаляване на клирънса, което показва насищане на клирънса. Елиминационният полуживот не е дозозависим и варира от 45 до 100 минути.

След интравенозно приложение на агалсидаза бета при възрастни при времетраене на инфузията приблизително 300 минути и при доза от 1 mg/kg телесно тегло, един път на две седмици, средните максимални (Cmax) стойности на плазмената концентрация варират от 2000 – 3500 ng/ml, докато площта под кривата при инфузионно въвеждане (AUCinf) варира от 370-

780 μg.min/ml. Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vss) варира от 8,3-40,8 l, плазменият клирънс от 119-345 ml/min, а средният елиминационен полуживот е от 80 до 120 минути.

Агалсидаза бета е протеин и се очаква да се метаболизира чрез пептидна хидролиза. Следователно, нарушената чернодробна функция не се очаква да има клинично значим ефект

върху фармакокинетиката на агалсидаза бета. Елиминирането през бъбреците на агалсидаза бета се приема за второстепенен клирънсов път.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на Fabrazyme е оценена в две педиатрични проучвания. В едно от тези проучвания 15 педиатрични пациенти с налични фармакокинетични данни, на възраст от 8,5 до 16 години, с тегло от 27,1 до 64,9 kg са лекувани с 1,0 mg/kg на всеки 2 седмици. При тази популация, клирънса на агалсидаза бета не се повлиял от теглото. На изходно ниво CL е

77 ml/min с Vss 2,6 l; полуживотът е 55 min. След IgG сероконверсия, CL намалява до

35 ml/min, Vss се увеличава до 5,4 l, а полуживотът се увеличава до 240 min. Нетният ефект от тези промени след сероконверсията е увеличение на експозицията 2 до 3 пъти въз основа на AUCinf и Cmax. Не са установени неочаквани проблеми с безопасността при пациентите с увеличение на експозицията след сероконверсия.

В друго проучване с 30 педиатрични пациенти с налични фармакокинетични данни, на възраст от 5 до 18 години, лекувани по две схеми с по-ниски дози, 0,5 mg/kg на всеки 2 седмици и

1,0 mg/kg на всеки 4 седмици, средният CL е съответно 4,6 и 2,3 ml/min/kg, средният Vss съответно е 0,27 и 0,22 l/kg, а средният елиминационен полуживот е съответно 88 и 107 минути. След IgG сероконверсия няма видима промяна в CL (+24% и +6%, съответно), докато Vss е 1,8 и 2,2 пъти по-висок, като нетния ефект е слабо намаляване на Cmax (до -34% и -11%, съответно) и без промяна в AUC (-19% и -6%, съответно).

Манитол (E421)

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат (E339) Динатриев фосфат хептахидрат (E339)

Поради липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Реконституиран и разреден разтвор

От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, съхранението на вече приготвения за употреба лекарствен продукт и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя. Реконституираният разтвор не може да се съхранява и трябва бързо да се разреди; само разреденият разтвор може да се съхранява до 24 часа при температура от 2°C-8°C.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Fabrazyme 35 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Fabrazyme 35 mg се доставя в прозрачни стъклени флакони Тип I от 20 ml. Капачката се състои от силиконизирана бутилова запушалка и алуминиева запечатваща обшивка с пластмасова дърпаща се капачка.

Съдържание на опаковките: 1, 5 и 10 флакона в картонена опаковка. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Fabrazyme 5 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Fabrazyme 5 mg се доставя в прозрачни стъклени флакони Тип I от 5 ml. Капачката се състои от силиконизирана бутилова запушалка и алуминиева запечатваща обшивка с пластмасова дърпаща се капачка.

Видове опаковки: 1, 5 и 10 флакона в картонена опаковка.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Прахът за концентрат за инфузионен разтвор трябва да бъде разтворен с вода за инжекции, след това да се разреди с 0,9% разтвор на натриев хлорид за инжекции и след това да се въведе чрез интравенозна инфузия. Трябва да се използва асептична техника

Броят на флаконите, които трябва да бъдат реконституирани, трябва да се определи въз основа на индивидуалното телесно тегло на пациента и необходимите флакони трябва да се извадят от хладилника, за да могат да се затоплят до стайна температура (за приблизително 30 минути).

Всеки флакон Fabrazyme е предназначен за еднократна употреба.

Реконституиране

Fabrazyme 35 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Всеки флакон Fabrazyme 35 mg трябва да се реконституира със 7,2 ml вода за инжекции. Трябва да се избягва силно впръскване на водата за инжекции върху праха, за да не се допусне образуването на пяна. Това се постига като водата за инжекции се вкарва капкообразно вътре във флакона, а не директно върху лиофилизата. Всеки флакон трябва да се завърти и наклони леко. Флаконът не трябва да се обръща, върти или разклаща.

Fabrazyme 5 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Всеки флакон Fabrazyme 5 mg трябва да се реконституира с 1,1 ml вода за инжекции. Трябва да се избягва силно впръскване на водата за инжекции върху праха, за да не се допусне образуването на пяна. Това се постига като водата за инжекции се вкарва капкообразно вътре във флакона, а не директно върху лиофилизата. Всеки флакон трябва да се завърти и наклони леко. Флаконът не трябва да се обръща, върти или разклаща.

Реконституираният разтвор съдържа 5 mg агалсидаза бета в 1 ml и представлява бистър безцветен разтвор. pH на реконституирания разтвор е приблизително 7,0. Преди по-нататъшно

разреждане, реконституираният разтвор във всеки флакон трябва да се провери визуално за наличие на неразтворени частици и промяна в цвета. Разтворът не трябва да се използва, ако се наблюдават видими частици или промяна в цвета на разтвора.

След реконституиране се препоръчва флаконите да се разреждат незабавно, за да се намали образуването на белтъчни частици с течение на времето.

Разреждане

Fabrazyme 35 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Препоръчва се преди да се добави реконституираният обем Fabrazyme, необходим за дозата на пациента, да се изтегли същият обем натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор от инфузионния сак.

Трябва да се премахне въздухът от инфузионния сак, за да се намали до минимум повърхността между течността и въздуха.

Трябва да се изтеглят бавно 7,0 ml (равняващи се на 35 mg) от реконституирания разтвор от всеки флакон до общия необходим за дозата на пациента обем. Не трябва да се използват игли с филтър и трябва да се избягва образуването на пяна.

Реконституираният разтвор трябва бавно да се инжектира директно в натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор (но не и в останало въздушно пространство) до получаване на крайна концентрация между 0,05 mg/ml и 0,7 mg/ml. Общият обем натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор (между 50 и 500 ml) трябва да се определи въз основа на индивидуалната доза. За дози по-ниски от 35 mg трябва да се използват минимум 50 ml, за дози от 35 до 70 mg трябва да се използват минимум 100 ml, за дози от 70 до 100 mg трябва да се използват минимум 250 ml и за дози по-големи от 100 mg трябва да се използват само 500 ml. Инфузионният сак трябва да се обръща внимателно или леко да се масажира, за да се смеси разреденият разтвор.

Инфузионният сак не трябва да се разклаща или размесва прекомерно. Fabrazyme 5 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Препоръчва се, преди да се добави реконституираният обем Fabrazyme, необходим за дозата на пациента, да се изтегли същият обем натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор от инфузионния сак.

Трябва да се премахне въздухът от инфузионния сак, за да се намали до минимум повърхността между течността и въздуха.

Трябва да се изтеглят бавно 1,0 ml (равняващи се на 5 mg) от реконституирания разтвор от всеки флакон до общия необходим за дозата на пациента обем. Не трябва да се използват игли с филтър и трябва да се избягва образуването на пяна.

Реконституираният разтвор трябва бавно да се инжектира директно в натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор (но не и в останало въздушно пространство) до получаване на крайна концентрация между 0,05 mg/ml и 0,7 mg/ml. Общият обем 0,9% инжекционен разтвор на натриев хлорид (между 50 и 500 ml) трябва да се определи въз основа на индивидуалната доза. За дози по-ниски от 35 mg трябва да се използват минимум 50 ml, за дози от 35 до 70 mg трябва да се използват минимум 100 ml, за дози от 70 до 100 mg трябва да се използват минимум

250 ml и за дози по-големи от 100 mg трябва да се използват само 500 ml. Инфузионният сак трябва да се обръща внимателно или леко да се масажира, за да се смеси разредения разтвор. Инфузионният сак не трябва да се разклаща или размесва прекомерно.

Приложение

Препоръчва се разреденият разтвор да се прилага през система с 0,2 μm филтър с ниска степен на свързване на протеини, за да се премахнат всички белтъчни частици, които няма да доведат до никаква загуба на активност на агалсидаза бета. Първоначалната скорост на i.v. инфузия не трябва да надвишава 0,25 mg/минута (15 mg/час). Скоростта на инфузия може да се забави в случай на реакции, свързани с инфузията.

След като толерантността на пациента е добре установена, скоростта на инфузия може да се увеличава на стъпки от 0,05 до 0,083 mg/min (стъпки от 3 до 5 mg/час), с всяка следваща инфузия. В клинични проучвания с класически пациенти, скоростта на инфузия е увеличавана на стъпки, за да достигне минимална продължителност от 2 часа. Това е постигнато след 8 първоначални инфузии при 0,25 mg/min (15 mg/час), без никакви нежелани реакции, свързани с инфузията (IARs), промяна в скоростта на инфузия или прекъсване на инфузията. По- нататъшно намаляване на времето за инфузия до 1,5 часа е разрешено за пациенти без нови IARs по време на последните 10 инфузии или докладвани сериозни нежелани реакции през последните 5 инфузии. Всяко увеличение на стъпката от 0,083 mg/min (~5 mg/час) е поддържана за 3 последователни инфузии, без никакви нови IARs, промяна в скоростта на инфузия или прекъсване на инфузията, преди последващо увеличаване на скоростта.

За пациенти с тегло < 30 kg максималната скорост на инфузия трябва да остане 0,25 mg/min (15 mg/час).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.