Circadin 2 mg - Prolonged-release tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Circadin 2 mg
Circadin е показан за монотерапия при краткотрайно лечение на първично безсъние, характеризиращо се с лошо качество на съня при пациенти на възраст 55 или над 55 години.
Дозировка
Препоръчваната доза е 2 mg един път дневно, 1-2 часа преди лягане и след хранене. Тази дозировка може да се продължи до тринадесет седмици.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Circadin при деца на възраст 0 до 18 години все още не са установени.
Други лекарствени форми/видове таблетки с различно количество на активното вещество може да са по-подходящи за приложение в тази популация. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1.
Бъбречно увреждане
Няма проучвания за ефекта на различните степени на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на мелатонин. Мелатонин трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти.
Чернодробно увреждане
Няма опит от употребата на Circadin при пациенти с чернодробно увреждане. Публикувани данни показват подчертано повишени нива на ендогенен мелатонин през дневните часове, дължащи се на понижен клирънс при пациенти с чернодробно увреждане. Поради това, не се препоръчва употребата на Circadin при пациенти с чернодробно увреждане.
Начин на приложение
Перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат цели, за да се запази способността за удължено освобождаване. Не трябва да се използва счупване или сдъвкване за улесняване на поглъщането.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Circadin може да причини сънливост. Поради това, този продукт трябва да се използва с повишено внимание, ако има вероятност сънливостта да бъде свързана с риск за безопасността.
Няма клинични данни за употреба на Circadin при хора с автоимунни заболявания. Поради това, не се препоръчва употребата на Circadin при пациенти с автоимунни заболявания.
Circadin съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, LAPP лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Фармакокинетични взаимодействия
-
Наблюдава се, че мeлатонин индуцира CYP3A in vitro при концентрации над терапевтичните. Клиничното значение на това откритие не е известо. Ако настъпи индукция, това може да доведе до намалена плазмена концентрация на съпътстващо приложените лекарствени продукти.
-
Meлатонин не индуцира ензимите CYP1A in vitro при концентрации над терапевтичните. Поради това е малко вероятно взаимодействията между мeлатонин и други активни вещества, като следствие от ефекта на мeлатонин върху ензимите CYP1A, да бъдат значителни.
-
Метаболизмът на мeлатонин е медииран главно от ензимите CYP1A. Поради това са възможни взаимодействия между мeлатонин и други активни вещества като следствие от техния ефект върху ензимите CYP1A.
-
Трябва да се прояви повишено внимание при пациенти на флувоксамин, който повишава нивата на мелатонин, (със 17-пъти по-висока AUC и 12-пъти по-висока серумна Cmax), чрез подтискане на неговия метаболизм от страна на хепаталния цитохром P450 (CYP) изозими CYP1A2 и CYP2C19. Комбинацията трябва да се избягва.
-
Трябва да се прояви повишено внимание при пациенти на 5- или 8-метоксипсорален (5 и 8-MOP), който повишава нивото на мелатонин, чрез подтискане на неговия метаболизм.
-
Трябва да се прояви повишено внимание при пациенти на симетидин, CYP2D инхибитор, който повишава плазменото ниво на мелатонин, чрез подтискане на неговия метаболизм.
-
Пушенето на цигари може да намали нивото на мелатонин, поради индукция на CYP1A2.
-
Трябва да се прояви повишено внимание при пациенти на естрогени (напр. контрацептивни или хормонозаместителна терапия ), които повишават нивото на мелатонин, чрез подтискане на неговия метаболизм чрез CYP1A1 и CYP1A2.
-
CYP1A2 инхибитори, като хинолони, могат да доведат до повишена експозиция на мелатонин.
-
CYP1A2 индуктори като карбамазепин и рифампицин, могат да доведат до понижена плазмена концентрация на мелатонин.
-
В литературата има обширни данни относно ефектите на адренергични агонисти/ антагонисти, oпиатни агонисти/антагонисти, aнтидепресанти, простагландинови инхибитори, бензодиазепини, триптофан и алкохол върху ендогенната секреция на мелатонин. Няма проучвания дали тези активни вещества повлияват динамичните или кинетични ефекти на Circadin или обратното.
Фармакодинамични взаимодействия
-
Алкохол не трябва да се приема с Circadin, защото намалява ефективността на Circadin по отношение на съня.
-
Circadin може да засили седативните свойства на бензодиазепиновите и небензодиазепиновите хипнотици, като залеплон, золпидем и зопиклон. При едно клинично изпитване има ясно доказателство за преходно фармакодинамично взаимодействие между Circadin и золпидем един час след едновременен прием. Съпътстващото приложение е довело до повишено нарушение на вниманието, паметта и координацията, в сравнение с прилагането само на золпидем.
-
Circadin е прилаган едновременно при проучвания с тиоридазин и имипрамин, активни вещества, които засягат централната нервна система. Не са установени клинично значими фармакокинетични взаимодействия в отделните случаи. Независимо от това, едновременното прилагане на Circadin с тях е довело до засилено усещане за спокойствие и затруднение при изпълнение на задачите в сравнение само с имипрамин и засилено усещане за “натежала глава” в сравнение само с тиоридазин.
Бременност
За мелатонин няма клинични данни за експозирани бременности. Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Поради липса на клинични данни, не се препоръчва употребата при бременни жени и при жени, които възнамеряват да забременеят.
Кърмене
Ендогенният мелатонин е установен в кърмата. Поради това е вероятно и екзогенният мелатонин да се секретира в кърмата. Данни от модели върху животни, включващи гризачи, овце, едър рогат добитък и примати, показват преминаване на мелатонин от майката към фетуса чрез плацентата или с млякото. Поради това не се препоръчва кърмене при жени, които са на лечение с мелатонин.
Circadin повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Circadin може да причини сънливост, поради което този продукт трябва да се използва с повишено внимание, ако ефектите на сънливост могат да представляват риск за безопасността.
Резюме на профила за безопасност
При клинични изпитвания (при които общо 1 931 пациенти са приемали Circadin и 1 642 пациенти са приемали плацебо) 48,8% oт пациентите, получаващи Circadin, са съобщили нежелана реакция, в сравнение с 37,8%, приемащи плацебо. При сравнение на дела пациенти с нежелани реакции на 100 пациент-седмици, делът е по-висок при плацебо, отколкото при Circadin (5 743 – плацебо с/у 3 013 – Circadin). Най-честите нежелани реакции са главоболие, назoфарингит, болка в гърба и артралгия, които са чести според дефиницията на MedDRA, както при групата, лекувана с Circadin, така и при групата, лекувана с плацебо.
Списък на нежеланите реакции в таблица
Следните нежелани реакции са съобщени при клинични изпитвания и от пост-маркетингови спонтанни съобщения.
При клинични изпитвания общо 9,5% от пациентите, получаващи Circadin са съобщили нежелана реакция, в сравнение с 7,4% от пациентите, приемащи плацебо. По-долу са включени само онези нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания, които са настъпили при пациенти с честота, равна или надхвърляща тази при плацебо.
При всяко групиране в зависимост от честотата , нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Много чести (>1/10); Чести (>1/100 до <1/10); Нечести (>1/1 000 до <1/100); Редки (>1/10 000 до <1/1 000); Много редки (<1/10 000), С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органна класификация | Много чести | Чести | Неизвестни | Редки | С неизвестна честота: (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Инфекции иинфестации | Херпес зостер | ||||
| Нарушения на кръвта илимфната система | Левкопения, Тромбоцитопения | ||||
| Нарушения на имунната система | Реакция насвръхчувствите лност | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипертриглицеридем ия,Хипокалциемия, Хипонатриемия | ||||
| Психични нарушения | Раздразнително ст, Нервност, Неспокойствие, Безсъние, Патологични сънища, Кошмари, Тревожност | Променливо настроение, Агресивност, Възбуда, Плачливост, Прояви на стрес, Нарушена ориентация, Ранно сутрешно събуждане, Повишено либидо, Потиснато настроение,Депресия | |||
| Нарушения на нервната система | Мигрена, Главоболие, Летаргия, Психомоторна хиперактивнос т, Замаяност, Сомнолентност | Синкоп, Засягане на паметта, Нарушено внимание, Състояние на мечтателност, Синдром на неспокойните крака,Лошо качество на съня, Парестезия |
| Системо-органна класификация | Много чести | Чести | Неизвестни | Редки | С неизвестна честота: (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Нарушения на очите | Намалена зрителна острота,Замъглено виждане, Повишено сълзо- отделяне | ||||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Позиционен световъртеж,Световъртеж | ||||
| Сърдечнинарушения | Стенокардия,Палпитации | ||||
| Съдови нарушения | Хипертония | Горещи вълни | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка, Горна коремна болка, Диспепсия, Улцерации в устата, Сухота в устата, Гадене | Гастроезофагеална рефлуксна болест, Гастроинтестинални нарушения, Образуване на мехури на устната лигавица, Улцерации на езика, Гастроинтестинално разстройство, Повръщане, Абнормни звуци в червата, Флатуленция, Повишено слюнообразуване, Халитоза, Коремен дискомфорт, Заболяване настомаха, Гастрит | |||
| Хепато-билиарнинарушения | Хипербилирубинемия | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Дерматит, Нощно потене, Сърбеж, Обрив, Генерализиран сърбеж, Сухакожа | Екзема, Еритема, Дерматит на ръцете, Псориазис, Генерализиран обрив, Сърбящ обрив, Заболяване наноктите, | Ангиоедем, едем на устата, едем на езика | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителнататъкан | Болка в крайниците | Артрит, Мускулни спазми, Болка във врата, Нощни крампи, |
| Системо-органна класификация | Много чести | Чести | Неизвестни | Редки | С неизвестна честота: (от наличните данни не може да бъде направенаоценка) |
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Глюкозурия, Протеинурия | Пoлиурия, Хeмaтурия,Никтурия | |||
| Нарушения на възпроизводителн ата система игърдата | Симптоми на менопауза | Приапизъм, Простатит | Галакторея | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Астения, Болка в гърдите | Умора, Болка, Жажда | |||
| Изследвания | Абнормни чернодробни тестове, Повишаване на теглото | Повишени чернодробни ензими, Абнормни кръвни електролити, Абнормнилабораторни тестове |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В постмаркетинговия период са получени съобщения за няколко случая на предозиране. Най- често съобщаваното нежелано събитие е сомнолентност. В повечето случаи са леки до умерени по тежест. Circadin е прилаган в дневна доза от 5 mg при клинични изпитвания в продължение на 12 месеца без значителна промяна в естеството на съобщените нежелани реакции.
В литературата има съобщения за прилагане на дневни дози до 300 mg мелатонин, без да бъдат предизвикани клинично значими нежелани реакции.
В случай на предозиране може да се очаква сънливост. Клирънсът на активното вещество се очаква до 12 часа след поглъщането. Не се налага специално лечение.
Фармакологични свойства - Circadin 2 mg
Фармакотерапевтична група: Психолептици, агонисти на мелатониновите рецептори, АТC код: N05CH01
Meлатонинът е естествен хормон, образуван от пинеалната жлеза и е близък по структура със серотонина. Физиологично, секрецията на мелатонин нараства скоро след смрачаване, достига своя връх между 2-4 часа през нощта и намалява през втората половина на нощта. Meлатонинът
е свързан с контрола на циркадните ритми и поддържане на цикъла ден-нощ. Той е свързан, също така, с хипнотичен ефект и повишена нагласа за сън.
Meханизъм на действие
Смята се, че действието на мелатонина върху MT1, MT2 и MT3 рецепторите допринася за неговите подобряващи съня качества, тъй като тези рецептори (предимно MT1 и MT2) са свързани с регулацията на циркадните ритми и регулацията на съня.
Обосновка за употреба
Поради ролята на мелатонина в регулацията на съня и циркадните ритми, както и свързаното с възрастта намаление на ендогенното му производство, мелатонинът може ефективно да подобри качеството на съня, особено при пациенти с първично безсъние, които са над 55 години.
Клинична ефикасност и безопасност
При клинични изпитвания, при които пациенти с първично безсъние, са получавали Circadin 2 mg всяка вечер в продължение на 3 седмици, са установени подобрения при лекуваните пациенти, в сравнение с плацебо при латентността на съня (установено с обективни и субективни средства), субективна оценка на качеството на съня и дневно функциониране (възстановителен сън) без нарушение на вниманието през деня.
При полисомнографско изпитване (PSG) с 2 седмици run-in (единично-сляпо лечение с плацебо), последвано от 3 седмичен период на лечение (двойно-сляпо, плацебо контролирано, с паралелни групи) и 3- седмичен период на прекъсване, латентността на съня (SL) е била скъсена с 9 минути, в сравнение с плацебо. Не е имало изменения в архитектурата на съня и никакъв ефект върху продължителността на REM съня с Circadin. Изменения в дневните функции не са настъпили с Circadin 2 mg.
При изпитване при приходящи пациенти с продължителност 2 седмици на run-in изходен период с плацебо, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, с паралелни групи лечение за период от 3 седмици и 2 седмици период на прекъсване с плацебо, делът на пациентите, които са показали клинично значимо подобрение по отношение на качество на съня и сутрешна бодрост е 47% в групата с Circadin, в сравнение с 27% в групата с плацебо. Като допълнение, качеството на съня и сутрешната бодрост значително са се подобрили с Circadin в сравнение с плацебо. Променливите на съня постепенно са се върнали към изходните стойности без последващо влошаване, без засилване на нежеланите реакции и без засилване на симптомите на прекъсване.
При второ изпитване при приходящи пациенти с продължителност на run-in изходен период с плацебо 2 седмици и рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, с паралелни групи лечение за период от 3 седмици, делът на пациентите, които са показали клинично значимо подобрение по отношение на качество на съня и сутрешна бодрост е 26% в групата с Circadin, в сравнение с 15% в групата с плацебо. Circadin е скъсил съобщената от пациентите латентност на съня с 24,3 минути с/у 12,9 минути с плацебо. Съобщеното от пациентите качество на съня, брой на събуждания и сутрешна бодрост са значимо подобрени с Circadin в сравнение с плацебо. Качеството на живот е значимо подобрено с Circadin 2 mg в сравнение с плацебо.
При едно допълнително рандомизирано клинично изпитване (n=600) са сравнени ефектите на Circadin с тези на плацебо за срок до шест месеца. Пациентите са били повторно рандомизирани на 3-та седмица. Проучването е показало подобрение по отношение латентността и качеството на съня и на сутрешната бодрост, без симптоми на отнемане и без ребаунд на безсънието. Проучването е показало, че ползата, наблюдавана след 3 седмици, се поддържа за срок до 3 месеца, но не е отговаряла на комплексния първичен анализ на 6-ия месец. На 3-тия месец се наблюдават допълнително около 10% повече повлияли се в групата, лекувана с Circadin.
Педиатрична популация
Педиатрично проучване (n = 125) с дози от 2, 5 или 10 mg мелатонин с удължено освобождаване като няколко минитаблетки по 1 mg (подходящата за възрастта лекарствена форма) с продължителност две седмици на въвеждащия изходен период на плацебо и рандомизиран, двойносляп, плацебо-контролиран, с паралелни групи период на лечение от
13 седмици показва подобрение на общото време на сън (TST) след 13-седмично двойносляпо лечение; участниците спят повече при активно лечение (508 минути) в сравнение с плацебо (488 минути).
Наблюдавано е също намаление на латентността на съня при активното лечение (61 минути) в сравнение с плацебо (77 минути) след 13-седмично двойносляпо лечение, без да води до по- ранно време на събуждане.
В допълнение на това има по-малко отпаднали участници в групата на активно лечение
(9 пациенти; 15,0%) в сравнение с групата на плацебо (21 пациенти; 32,3%). Съобщава се за нежелани събития, свързани с лечението, при 85% от пациентите в групата на активно лечение и при 77% в групата на плацебо. Нарушенията на нервната система са по-чести в групата на активно лечение при 42% от пациентите в сравнение с 23% в групата на плацебо, като водещото нарушение е сънливост, а главоболието е по-често в групата на активно лечение.
Aбсорбция
Абсорбцията на перорално приет мелатонин е пълна при възрастни хора и може да намалее до 50% при хора в старческа възраст. Кинетиката на мелатонин е линейна в рамките на 2-8 mg.
Бионаличността е от порядъка на 15%. Има значителен ефект на първо преминаване, с метаболизъм при първо преминаване, оценяван около 85%. Tmax настъпва след 3 часа при състояние след хранене. Скоростта на абсорбция на мелатонин и Cmax след перорално приложение на Circadin 2 mg се влияе от храна. Присъствието на храна забавя абсорбцията на мелатонин, имащо за резултат по-късна (Tmax=3,0 h спрямо Tmax=0,75 h) и по-ниска пикова плазмена концентрация при състояние след хранене (Cmax=1020 pg/ml спрямо Cmax=1176 pg/ml).
Разпределение
In vitro свързването на мелатонин с плазмените протеини е приблизително 60%. Circadin се свърза главно с албумин, алфа1-кисел гликопротеин и липопротеин с висока плътност.
Биотрансформация
Eкспериментални данни показват, че изоензими CYP1A1, CYP1A2 и най-вероятно CYP2C19 oт системата на цитохром P450 участват в обмяната на мелатонин. Основният метаболит е
6-сулфатокси-мелатонин (6-S-MT), който е неактивен. Биотрансформацията се извършва в черния дроб. Екскрецията на метаболита е пълна 12 часа след поглъщане.
Елиминиране
Терминалният полуживот (t½) е 3,5-4 часа. Отделянето става чрез ренална екскреция на метаболитите, като 89% са сулфатни и глюкоронидни конюгати на 6-хидроксимелатонин и 2% се отделя като мелатонин (непроменено активно вещество).
Пол
При жените Cmax е повишено 3-4 пъти, в сравнение с мъжете. Петкратна разлика в Cmax е наблюдавана при различни хора от същия пол.
Не са установени фармакодинамични разлики между мъже и жени, независимо от разликите в кръвните нива.
Специални популации
Старческа възраст
Известно е, че метаболизмът на мелатонина намалява с възрастта. При различни дози, по- високи AUC и Cmax нива са съобщени при по-възрастни пациенти, сравнени с по-млади пациенти, отразяващи по-ниска обмяна на мелатонин в напреднала възраст. Cmax нива около 500 pg/ml при възрастни (18-45) в сравнение с 1 200 pg/ml при стари хора (55-69); AUC нива около 3 000 pg*h/mL при възрастни в сравнение с 5 000 pg*h/mL при напреднала възраст.
Бъбречно увреждане
Фирмени данни показват, че мелатонин не кумулира след многократно приложение. Това откритие е съвместимо с късия полуживот на мелатонин при хората.
Нивата, установени в кръвта на пациенти в 23:00 (2 часа след прием) след ежедневно приложение в продължение на 1 и 3 седмици, са съответно 411,4 ± 56,5 и 432,00 ± 83,2 pg/ml и са подобни на тези, установени при здрави доброволци, след еднократна доза от Circadin 2 mg.
Чернодробно увреждане
Обмяната на мелатонин се извършва основно в черния дроб, поради което чернодробното увреждане води до по-високи нива на ендогенния мелатонин.
Плазмените нива на мелатонин при пациенти с цироза са значително повишени през дневните часове. Пациентите имат значително намалена обща екскреция на 6-хидроксимелатонин в сравнение с контролите.
Фармацевтични данни - Circadin 2 mg
Амониев метакрилат, съполимер тип Б Калциев хидрогенфосфат дихидрат Лактоза монохидрат
Силициев диоксид, колоиден, безводен Талк
Магнезиев стеарат
Да не се съхранява над 25ºC. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Таблетките са опаковани в непрозрачни PVC/PVDC блистер ленти, покрити с алуминиево фолио от едната страна. Всяка опаковка се състои от една блистер лента, съдържаща 7, 20 или 21 таблетки, две блистер ленти, съдържащи 15 таблетки всяка (30 таблетки) или 30 х 1 таблетки в перфориран блистер с единични дози. Блистерите са опаковани в картонени кутии.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.