Myozyme 50 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Myozyme 50 mg
Myozyme е показан за дългосрочна ензимозаместваща терапия (ЕЗТ) при пациенти с потвърдена диагноза болест на Pompe (недостатъчност на кисела α-глюкозидаза).
Myozyme е показан при възрастни и педиатрични пациенти от всички възрасти.
Лечението с Myozyme трябва да се провежда от лекар с опит в лечението на пациенти с болестта на Pompe или други наследствени метаболитни или невромускулни заболявания.
Дозировка
Препоръчителната схема на прилагане на алглюкозидаза алфа е 20 mg/kg телесно тегло, приложени веднъж на всеки 2 седмици.
Отговорът на пациента на лечението трябва рутинно да се оценява въз основа на изчерпателна оценка на всички клинични прояви на заболяването.
Деца и хора в старческа възраст
Няма доказателства за специални съображения, когато Myozyme се прилага при педиатрични пациенти от всички възрасти или хора в старческа възраст.
Пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Myozyme при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане, не са оценени и за тези пациенти не може да бъде препоръчана конкретна схема на прилагане.
Начин на приложение
Myozyme трябва да се прилага като интравенозна инфузия.
Инфузиите трябва да се въвеждат с постепенно увеличаване на скоростта. Препоръчва се инфузията да започне с първоначална скорост от 1 mg/kg/h и да бъде постепенно увеличавана с 2 mg/kg/h на всеки 30 минути, ако няма признаци на свързани с инфузията реакции (СИР), до достигане на максимална скорост 7 mg/kg/h. СИР са описани в точка 4.8.
Инфузия в домашни условия
Инфузия на Myozyme в домашни условия може да се обмисли при пациенти, които понасят добре инфузиите си и нямат анамнеза за умерени или тежки НЛР в продължение на няколко месеца. Решението пациентът да премине към инфузия в домашни условия трябва да се вземе след оценка и по препоръка на лекуващия лекар.
Необходимите условия, средства и процедури за инфузия в домашни условия, включително обучението, трябва да бъдат установени и на разположение на медицинския специалист.
Инфузията в домашни условия трябва да се контролира от медицински специалист, който трябва да е винаги на разположение по време на инфузията в домашни условия и за определено време след инфузията.
Дозата и скоростта на инфузията трябва да останат постоянни по време на инфузията в домашни условия и да не се променят без наблюдение от страна на медицински специалист. Лекуващият лекар и/или медицинската сестра трябва да предоставят подходяща информация на пациента и/или на лицето, което се грижи за него, преди започване на инфузията в домашни условия.
Ако пациентът получи нежелани реакции по време на инфузията в домашни условия, процесът на инфузия трябва да се спре незабавно и да се започне подходящо медицинско лечение (вж. точка 4.4). Може да се наложи следващите инфузии да се извършват в болница или в подходяща среда за амбулаторно лечение, докато повече такива нежелани реакции не се появяват.
За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност/анафилактични реакции
Съобщава се за тежки и животозастрашаващи анафилактични реакции, включително и анафилактичен шок при пациенти с инфантилна форма и при такива с късно начало на болестта в хода на инфузии на Myozyme (виж точка 4.8). Поради възможността за възникване на тежки реакции, свързани с инфузията, трябва да има готовност за подходящи медицински поддържащи средства, включително оборудване за кардиопулмонална реанимация, при приложение на Myozyme. Ако настъпят тежка реакция на свръхчувствителност или анафилактична реакции, трябва да се обсъди непосредственото спиране на инфузията на Myozyme и да се започне съответното лечение. Трябва да се спазват настоящите медицински стандарти за спешно лечение на афилактичните реакции.
Свързани с инфузията реакции
Приблизително половината от пациентите, лекувани с Myozyme, при клинични изпитвания при пациенти с инфантилна форма и 28 % от пациентите, лекувани с Myozyme при клинично изпитване с късна проява на болестта развиват свързани с инфузията реакции (СИР). СИР се определят като всяко свързано нежелано събитие, проявяващо се по време на инфузията или в часовете след инфузията. Някои реакции са тежки (вж. точка 4.8). При пациентите с инфантилна форма, лекувани с по-висока доза (40 mg/kg), се наблюдава тенденция за изпитване на повече симптоми, когато развиват СИР. При пациентите с инфантилна форма, които образуват високи титри на IgG антитела, изглежда има по-голям риск от по-често развитие на СИР. Въпреки това, СИР се появяват независимо от титъра на антитела. Пациенти с остро заболяване (напр. пневмония, сепсис) през време на инфузиите с Myozyme изглежда са изложени на по-голям риск от СИР. Клиничният статус на пациента трябва да се разгледа внимателно преди прилагането на Myozyme. Пациентите трябва да бъдат следени внимателно, а всички случаи на СИР, забавени реакции и възможни имунологични реакции трябва да се съобщават на притежателя на разрешението за употреба.
Пациенти, които са развили СИР (и особено анафилактични реакции), трябва да се лекуват с особено внимание при повторно въвеждане на Myozyme (вж. точка 4.3 и 4.8). Леките и преходни ефекти може и да не изискват медицинско лечение или прекъсване на инфузията. Намаляване скоростта на инфузия, временното прекъсване на инфузията или премедикация, най-често с перорален антихистамин и/или антипиретици и/или кортикостероиди, успешно контролира повечето реакции. СИР могат да се проявят по всяко време на инфузията на Myozyme или най-често до два часа след нея и са по-вероятни при по-високи скорости на инфузия.
Пациенти с напреднала болест на Pompe може да са с нарушена сърдечна и дихателна функция, което може да ги предразположи към по-висок риск от тежки усложнения на реакции, свързани с инфузията. Следователно, тези пациенти трябва да се наблюдават по-отблизо при приложение на Myozyme.
Имуногенност
Ефектът от образуването на IgG антитела върху безопасността и ефикасността е оценен в клинични изпитвания и след пускането на пазара. При клиничните проучвания, преобладаващ брой от пациентите развиват IgG антитела към алглюкозидаза алфа и сероконверсията обикновено настъпва в рамките на 3 месеца от лечението. Следователно, образуване на IgG антитела се очаква да се прояви при повечето пациенти, лекувани с Myozyme. Като цяло не се наблюдава връзка между началото на СИР и времето на формиране на IgG антитела.
По отношение на IOPD е наблюдавана тенденция при пациенти, лекувани с по-висока доза (40 mg/kg), да развият по-високи титри на IgG антитела. Освен това е доказано, че статусът на кръстосано реактивния имунологичен материал (CRIM) е свързан с имуногенността и отговорите на пациентите към ензимозаместителни терапии. Отрицателният CRIM статус, показващ, че не е открит ендогенен ензим, е рисков фактор за развитие на високи и устойчиви
титри на IgG антитела. Този риск е по-висок сред CRIM-отрицателните пациенти в сравнение с CRIM-положителните пациенти и е фактор, допринасящ за лош резултат. Въпреки това, високи и устойчиви титри на IgG антитела се появяват и при ограничен брой CRIM-позитивни пациенти, обикновено с много нисък ендогенен ензим.
При повечето от пациентите с LOPD се наблюдава стабилизиране или намаляване на титрите на антителата с течение на времето. Развитието на високи и устойчиви титри на IgG антитела е рядко срещано при пациенти с LOPD. По този начин въздействието на IgG антителата е по- ограничено при пациентите с LOPD.
Титрите на IgG антителата трябва да се наблюдават в зависимост от клиничния фенотип. Силно се препоръчва събирането на изходни серумни проби преди първата инфузия. При пациенти с IOPD се препоръчва редовно наблюдение през първата година от лечението (пример: на всеки 3 месеца) и последващо наблюдение в зависимост от клиничните резултати и нивото на титрите на антителата. При пациенти с LOPD развитието на антитела трябва да се оцени в рамките на 6 месеца, а последващото наблюдение да се извършва според клиничните основания въз основа на съображения за безопасност и ефикасност.
Пациенти с реакции на свръхчувствителност могат да бъдат изследвани и за IgE антитела срещу алглюкозидаза алфа и други медиатори на анафилаксия. Пациенти, които развиват IgE антитела срещу алглюкозидаза алфа изглежда са изложени на по-голям риск от поява на СИР при повторно приложение на Myozyme (вж. точка 4.8). Поради това, тези пациенти трябва да се наблюдават по-внимателно при приложение на Myozyme. Някои положителни за IgE пациенти успешно получават повторна доза Myozyme, като се използва по-бавна инфузия и по-ниски начални дози, и продължават лечението с Myozyme и след това под непрекъснат медицински контрол.
Имуномедиирани реакции
Тежки кожни реакции, възможно имуномедиирани, са били съобщени при лечение с алглюкозидаза алфа, включително улцеративни и некротизиращи кожни лезии (вж. точка 4.8). Наблюдаван е нефротичен синдром при няколко пациенти с болест на Pompe, които са лекувани с алглюкозидаза алфа и са имали високи титри на IgG антитела (≥ 102 400) (вж. точка 4.8). При тези пациенти, бъбречната биопсия е показала отлагане на имунни комплекси.
Състоянието на пациентите се е подобрило след прекъсване на лечението. Затова, се препоръчва да се извършва периодично изследване на урина, при пациентите с високи титри на IgG антитела.
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на системни имунно медиирани реакции, включващи кожата и други органи, докато се получава алглюкозидаза алфа. Ако настъпят имунно медиирани реакции, трябва да се обмисли прекратяване на приложението на алглюкозидаза алфа и да се започне подходящо медикаментозно лечение. Трябва да се обсъдят рисковете и ползите от повторното приложение на алглюкозидаза алфа след имуномедиирана реакция. При някои пациенти лечението е било успешно подновено и са продължили да получават алглюкозидаза алфа при строго клинично наблюдение.
Имуномодулация
Данните за имуногенност от клиничните изпитвания и публикуваната литература при
CRIM-отрицателни пациенти с инфантилна форма на болестта на Pompe (IOPD) показват, че прилагането на схема на индуциране на имунен толеранс (immune tolerance induction, ITI) при пациенти, нелекувани с алглюкозидаза алфа (профилактична ITI) може да е ефективна за предотвратяване или намаляване на образуването на висок и устойчив титър на антитела (High Sustained Antibody Titre, HSAT) спрямо алглюкозидаза алфа. Данните от малък брой пациенти с HSAT, със или без инхибиторна активност, показва ограничен ефект на ITI от лечението. По- добър отговор към лечението е наблюдаван при по-млади пациенти с по-малко напреднало заболяване, които са получавали профилактично ITI преди образуването на HSAT, което предполага, че ранното започване на ITI може да доведе до подобрени клинични резултати.
Може да е необходимо схемите на ITI да бъдат съобразени с индивидуалните нужди на пациента (вж. точка 5.1).
Пациентите с болест на Pompe са с повишен риск от респираторни инфекции поради прогресиращите ефекти на заболяването върху дихателната мускулатура. Пациентите с болест на Pompe, лекувани с имуносупресори, могат да бъдат изложени на допълнително повишен риск от развитие на тежки инфекции и затова се препоръчва повишено внимание. Фатални и животозастрашаващи респираторни инфекции са били наблюдавани при някои от тези пациенти.
Не са провеждани проучвания за взаимодействие. Тъй като е рекомбинантен човешки протеин, алглюкозидаза алфа е малко вероятен кандидат за цитохром P450-медиирани взаимодействия лекарство-лекарство.
Бременност
Има ограничени данни за употребата на алглюкозидаза алфа при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Myozyme не трябва да бъде използван по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с алглюкозидаза алфа.
Кърмене
Ограничени данни предполагат, че алглюкозидаза алфа се екскретира в кърмата в много ниски концентрации. Не се очаква клиничен ефект при кърмачето поради преминаване на малко количество лекарство в кърмата и ниската му бионаличност. Поради това може да се обмисли кърмене по време на лечение с Myozyme. Като предпазна мярка може да се обмисли прекъсване на кърменето през първите 24 часа след лечението.
Фертилитет
Клиничните данни относно ефектите на алглюкозидаза алфа върху фертилитета са твърде ограничени, за да се направи оценка на нейното въздействие. Предклиничните данни не разкриват значими нежелани находки (вж. точка 5.3).
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Поради това, че като свързани с инфузията реакции се съобщават замайване, сомнолентност, тремор и хипотония, в деня на инфузията способността за шофиране и работа с машини може да бъде нарушена.
Обобщение на профила за безопасност
Инфантилна форма на болестта на Pompe
При клиничните проучвания, 39 пациенти с инфантилна форма са лекувани с Myozyme повече от три години (168 седмици с медиана 121 седмици; вж. точка 5.1). Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при най-малко 2 пациенти, са дадени в таблица 1 по Системо-органен клас. Те са предимно леки до средни по интензитет и почти всички се проявяват по време на инфузията или през време на двата часа след инфузията (свързани с инфузията реакции, СИР). Съобщава се за сериозни реакции, свързани с инфузията като: уртикария, хрипове, тахикардия, намалена кислородна сатурация, бронхоспазъм, тахипнея, периорбитален оток и хипертония.
Болест на Pompe с късно начало
При плацебо контролирано изпитване продължило 78 седмици, 90 пациенти с Болест наPompe с късно начало на възраст 10 до 70 години, получават рандомизирано в отношение 2:1 Myozyme или плацебо (вж. точка 5.1). Като цяло, броят на пациентите с нежелани лекарствени реакции и сериозни нежелани лекарствени реакции при двете групи е сходен. Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции са СИР. Малко повече пациенти в групата на Myozyme получават СИР, в сравнение с групата на плацебо (28 % срещу 23 %). Повечето от тези реакции не са сериозни, по интензитет са леки до умерени и преминават спонтанно. Нежелани лекарствени реакции, съобщени при не по-малко от 2 пациенти, са дадени в таблица 1.
Сериозните нежелани лекарствени реакции, съобщени при 4 пациенти, лекувани с Myozyme, са: ангиоедем, дискомфорт в гърдите, стягане в гърлото, гръдна болка от несърдечен произход и суправентрикуларна тахикардия. Реакциите при 2-ма от тези пациенти са проява на реакции на IgE-медиирана свръхчувствителност.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции (съобщени при не по-малко от 2 пациенти) и нежелани лекарствени реакции, съобщени в постмаркетинговия период, при програми с разширен достъп и неконтролирани клинични изпитвания, по системо-органни класове, представени в категории по честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Поради малката популация пациенти, нежелана лекарствена реакция, съобщена при 2-ма пациенти, се класифицира като честа. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо- органни класове | Честота | Нежелана лекарствена реакция(Предпочитан термин) | Допълнителни нежелани лекарствени реакции4 | |
| Болест на Помпе инфантилна форма1 | Болест на Помпе с късно начало2 | Болест на Pompe инфантилна форма и с късно начало | ||
| Нарушения на имуннатасистема | чести | Свръхчувствителност | ||
| Психични нарушения | чести | Възбуда | ||
| с неизвестна честота | Възбуда Безпокойство | |||
| чести | Тремор | Замайване | ||
| Нарушения на нервната система | Парестезия Главоболие3 | |||
| с неизвестна честота | Тремор Главоболие Сомнолентност СинкопУсещане за парене | |||
| Нарушения на очите | с неизвестна честота | Конюнктивит | ||
| Сърдечни нарушения | много чести | Тахикардия | ||
| чести | Цианоза | |||
| с неизвестна честота | Сърдечен арест Брадикардия ТахикардияЦианоза Палпитации | |||
| Съдови нарушения | много чести | Зачервяване | ||
| чести | Хипертония Бледност | Зачервяване | ||
| с неизвестна честота | Хипертония Хипотония Вазоконстрикция Бледност | |||
| Респираторни, гръдни и медиастиналн и нарушения | много чести | ТахипнеяКашлица | ||
| чести | Стягане в гърлото | |||
| с неизвестна честота | Респираторен арест АпнеяРеспираторен дистрес АстмаБронхоспазъм Хрипове Фарингеален оток Диспнея ТахипнеяСтягане в гърлото Дразнене в гърлото СтридорКашлица Хипоксия | |||
| Стомашно- чревни нарушения | много чести | Повръщане | ||
| чести | Повдигане Гадене | Диария ПовръщанеГадене3 | ||
| с неизвестна честота | Коремна болка Повдигане ДиспепсияДисфагия | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | много чести | Уртикария Обрив | ||
| чести | Еритем Макулопапулоз ен обрив Макулозенобрив | Уртикария Папулозен обрив Сърбеж Хиперхидроза |
| Папулозен обривСърбеж | ||||
| с неизвестна честота | Периорбитален едем Ливедо ретикуларис Повишена лакримация ОбривЕритем Хиперхидроза Палмарна еритема Преходна промяна в цвета на кожатаОбразуване на мехур | |||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителна та тъкан | чести | Мускулни спазми Мускулно потрепванеМиалгия | ||
| с неизвестна честота | Артралгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | с неизвестна честота | Нефротичен синдром Протеинурия | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | много чести | Пирексия | ||
| чести | Раздразнително стСтудени тръпки | Пирексия Дискомфорт в гърдите Периферен оток Локален оток Умора3 Усещане загорещина | ||
| с неизвестна честота | Гръдна болка Оток на лицетоУсещане за горещина ПирексияСтудени тръпки Дискомфорт в гърдите Раздразнителност Студени ръце и крака Астения Неразположение Усещане за студ Болка на мястото на инфузиятаРеакция на мястото на инфузиятаОток на мястото на инфузиятаУплътнение на мястото на инфузията Екстравазация на мястото на инфузиятаЕритема на мястото на инфузия |
| Уртикария на мястото на инфузияСърбеж на мястото на инфузия | ||||
| Изследвания | много чести | Намалено кислороднонасищане | ||
| чести | Ускорена сърдечна дейност Повишено кръвно налягане Повишена телеснатемпература | Повишено кръвно налягане | ||
| с неизвестна честота | Намалено кислородно насищанеУскорена сърдечна дейностПонижено кръвно налягане |
1 Реакции, съобщени при 39 пациенти с инфантилна форма при 2 клинични изпитвания.
2 Реакции, съобщени при 60 пациенти с късно начало при плацебо контролирано клинично изпитване.
3 Реакции, съобщени по-често в групата на плацебо в сравнение с групата на Myozyme при пациентите с късно начало.
4 Допълнителни нежелани лекарствени реакции, съобщени след пускането на пазара, при програми с разширен достъп и неконтролирани клинични изпитвания.
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Малък брой пациенти (<1 %) при клиничните изпитвания и след пускането на продукта на пазара са развили анафилактичен шок и/или сърдечен арест по време на инфузия с Myozyme, които са изисквали животоспасяващи мерки. Обикновено реакциите възникват малко след началото на инфузията. Пациентите развиват редица признаци и симптоми, предимно респираторни, сърдечно-съдови, оточни и/или кожни по характер (виж точка 4.4).
При някои пациенти, лекувани с алглюкозидаза алфа, са наблюдавани рецидивиращи реакции, изразяващи се в грипоподобно заболяване или комбинация от събития като висока температура, втрисане, миалгия, артралгия, болка или умора, настъпващи след инфузията и обикновено продължаващи няколко дни. При повечето пациенти лечението с алглюкозидаза алфа е било успешно подновено с използване на по-ниски дози и/или премедикация с противовъзпалителни лекарства и/или кортикостероиди, като са продължили с лечението си при строго клинично наблюдение.
Пациентите с умерени до тежки или рекурентни СИР са изследвани за специфични за алглюкозидаза алфа IgE антитела; някои от изследваните пациенти са позитивни, включително някои, получили анафилактична реакция.
Нефротичен синдром, както и тежки кожни реакции, възможно имунно медиирани, са били съобщени при лечение с аглюкозидаза алфа, включително улцеративни и некротизиращи кожни лезии (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При клиничните проучвания са използвани дози до 40 mg/kg телесно тегло. По-голяма е вероятността от поява на реакции, свързани с инфузията (IAR), при по-високи дози или честота на инфузия от препоръчаните (вж. точка 4.4).
Симптоми и признаци
Съобщавани са случаи на реакции, свързани с инфузията (IAR), които включват:
-
цианоза, тахикардия, палпитации
-
хипоксия, задух, кашлица
-
замайване, главоболие, дисгеузия
-
хипертония, зачервяване
-
оток на езика, повръщане, диария, гадене
-
болка в гърдите, дискомфорт в гърдите, стягане в гърлото, пирексия, втрисане, усещане за студ, еритем на мястото на инфузията
-
миалгия
-
еритем
Мерки при предозиране
В случай на предозиране скоростта на инфузията трябва да се намали или инфузията да се прекъсне временно. Не е известен специфичен антидот при предозиране на алглюкозидаза алфа. Пациентът трябва да бъде наблюдаван за всякакви признаци или симптоми на нежелани реакции и ако е необходимо, незабавно да му бъде приложено подходящо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - Myozyme 50 mg
Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими.
ATC код: A16AB07.
Болест на Pompe
Болестта на Pompe е рядка, прогресираща и фатална метаболитна миопатия с приблизителна обща честота от 1 на 40 000 раждания. Други наименования на болестта на Pompe включват болест на гликогенното натрупване тип II (GSD-II), Недостатъчност на кисела малтаза (AMD) и гликогеноза тип II. Болестта на Pompe принадлежи към нарушенията на лизозомното натрупване, тъй като тя се причинява от недостатъчност на естествена лизозомна хидролаза – киселата α-глюкозидаза (GAA), която разгражда лизозомния гликоген до глюкоза.
Недостатъчността на този ензим води до натрупване на гликоген в различни тъкани, по- специално в сърдечната, дихателната и скелетната мускулатура, като причинява развитието на хипертрофична кардиомиопатия и прогресираща мускулна слабост, включително увреждане на дихателната функция.
Клиничната проява на болестта на Pompe може да се опише като спектър на заболяване, който варира от бързо прогресираща форма с проява в ранна детска възраст (поява на симптомите на болестта на Pompe типично през първата година от живота и много кратка очаквана продължителност на живот) до по-бавно прогресираща форма с късна проява.
Формата на проявяващата се в ранна детска възраст болест на Pompe се характеризира с масивно отлагане на гликоген в сърдечната и скелетната мускулатура, като винаги води до бързо прогресираща кардиомиопатия, генерализирана мускулна слабост и хипотония.
Двигателното развитие често е напълно спряно или ако бъдат постигнати основни двигателни функции, те впоследствие се загубват. Типично, смъртта настъпва поради сърдечна и/или дихателна недостатъчност преди достигането на едногодишна възраст.
При ретроспективно проучване на естественото протичане при пациенти с проявяваща се в ранна детска възраст болест на Pompe (n=168), средната възраст на проява на симптомите е
2,0 месеца, а средната възраст на настъпване на смърт е 9,0 месеца. Преживяемостта по Kaplan- Meier на възраст 12, 24 и 36 месеца е съответно 26 %, 9 % и 7 %.
Описана е нетипична, по-бавно прогресираща форма на проявяващата се в ранна детска възраст болест на Pompe, която се характеризира с по-лека кардиомиопатия и като следствие – по дълга преживяемост.
Формата на болестта на Pompe с късна проява започва през ранна детска възраст, детството, юношеството и дори зрелостта и е много по-бавно прогресираща от формата с проява в ранна детска възраст. Обикновено тя се характеризира с наличието на достатъчна остатъчна активност на GAA, която да предотврати развитието на кардиомиопатия, като обаче известно засягане на сърцето е съобщено при приблизително до 4 % от пациентите с късно проявяваща се болест на Pompe.
Пациентите с късно проявяваща се болест на Pompe типично показват прогресираща миопатия, предимно на проксималните мускули в тазовия и раменния пояс, и различни степени на засягане на дишането, което в крайна сметка прогресира до тежко нарушение и/или нужда от поддръжка на вентилацията. Времето за прогресирането на болестта е изключително изменчиво и непредсказуемо, като при някои пациенти се наблюдава бързо влошаване на функцията на скелетната и дихателната мускулатура, водещо до загуба на способност за движение и дихателна недостатъчност, при други протичането е по-бавно, а трети демонстрират дисоциация при прогресиране засягането на скелетната и дихателната мускулатура.
Механизъм на действие
Приема се, че Myozyme възстановява активността на лизозомната GAA, което води до стабилизиране или възстановяване на функцията на сърдечната и скелетната мускулатура (включително дихателните мускули). Поради ефекта на хематоенцефалната бариера и размера на ензима, поемането на алглюкозидаза алфа в централната нервна система е малко вероятно.
Клинична ефикасност и безопасност
Болест на Pompe с проява в ранна детска възраст; Клинично изпитване при пациенти на възраст от 6 месеца или по-малки
Безопасността и ефикасността на Myozyme е оценена чрез базово, рандомизирано, открито, исторически контролирано клинично изпитване на 18 невентилирани пациенти с проявяващо се в ранна детска възраст заболяване на възраст 6 месеца или по-малко при започване на лечението. Нелекуваната историческа група е сравнена с популацията от базовото проучване и е получена от ретроспективно проучване на естественото протичане (n=42) при пациенти с проявяваща се в ранна детска възраст болест на Pompe. Пациентите са рандомизирани, за да получават или 20 mg/kg, или 40 mg/kg един път на всеки две седмици за период от 52 седмици. След минимум 52 седмици, 16 от тези 18 пациенти са включени в разширено проучване, при което продължават да получават лечението в същите дози в продължение на до три години
(150 седмици).
Първичната крайна точка е делът на пациентите, които са живи и без поддържаща инвазивна вентилация. Преживяемостта без инвазивна вентилация обаче не е отразена при нелекуваната историческа кохорта и сравнение по тази крайна точка не е възможно. След 52-седмично лечение всички 18 пациенти, лекувани с Myozyme, са живи, а 15 от тези 18 пациенти са живи и не се нуждаят от инвазивна дихателна поддръжка, докато 1 от 42 пациенти от нелекуваната историческа кохорта е бил жив на възраст 18 месеца. Двама пациенти са починали и не са включени в разширеното проучване. След 104-седмично лечение, всичките 16 пациенти, включени в разширеното проучване, са живи, като 10 от тези 16 пациенти не се нуждаят от поддържаща инвазивна вентилация. В края на изпитването (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти, от 60 до 150 седмици; среден период на проследяване
119 седмици) 14 от 16 пациенти са живи и 9 от 16 пациенти са живи и не се нуждаят от поддържаща инвазивна вентилация. Допълнително.един пациент е починал след края на проучването и още един, след оттегляне от изпитването.
Сравняването на кривите на преживяемостта от момента на поставяне на диагноза спрямо нелекуваната историческа кохорта е извършено чрез използване регресионния анализ на пропорционалните рискове по Cox. Пациентите, лекувани с Myozyme, показват удължена преживяемост в сравнение с преживяемостта при нелекуваната историческа група (вж. таблица 2).
Таблица 2: Резултати за крайната точка на преживяемост чрез регресионния модел на Cox
| Лекувани пациенти | Историческа референтна сравнителнагрупа | Крайна точка | Съотношение ефект от лечението-риск | 95 %Доверителен интервал | p-стойност |
| N=18 | N=42 | Преживяемост | 0,05 | (0,015; 0,147) | <0,0001 |
| Забележка: Резултатите са от регресионен анализ на пропорционалните рискове по Cox, който включва лечението като зависеща от времето коварианта и също така включва възрастта на поставяне на диагноза и възрастта на проява на симптомите.В началото на лечението индивидите са били на възраст 6 месеца или по-малко.Индивидите в нелекуваната историческа кохорта са родени през 1993 г. или по-късно. | |||||
Ехокардиографските показатели за кардиомиопатия се подобряват, което е показателно от измереното намаляване на левокамерната маса (LVM). След 52 седмици лечение, LVM намалява спрямо изходните стойности, при всички 14 пациенти с налични данни и е в рамките на нормалните граници при 3 от 14 пациенти. След първата година (64 до 130 седмици) от лечението, LVM е намаляла допълнително при 8 пациенти. На 104 седмица от лечението, на разположение са оценките на LVM за 8 пациенти, от които при 5 се отчита намаляване в рамките на нормалните граници.
Както е оценено чрез възрастово-еквивалентни скорове на двигателната активност, по скалата за детска двигателна активност на Alberta (Alberta Infant Motor Scale (AIMS)), седем от
18 пациенти, са подобрили развитието на двигателните си функции по време на проучването и са се движели самостоятелно при последната оценка в проучването (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 52 до 130 седмици; среден период на проследяване 94 седмици). Допълнително, 4 пациенти са подобрили развитието на двигателните си функции по време на проучването и са сядали без чужда помощ при последната оценка в проучването (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 78 до 130 седмици; среден период на проследяване 110 седмици), въпреки че не са използвали пълноценно краката си. При останалите 7 пациенти не са наблюдавани клинично значими двигателни подобрения или не са в състояние да поддържат постигнатия двигателен прогрес и са с много ограничена двигателната активност при последната оценка в проучването (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 52 до 142 седмици; среден период на проследяване 103 седмици).
След 52 седмици лечение 14 от 18 пациенти (77,8 %) са със запазени или подобрени персентилни стойности за тегло за възрастта (над 3-ия персентил), 14 от 15 пациенти (93,3 %) са над 3-ия персентил за дължина и 12 от 15 пациенти (80,0 %) са над 3-ия персентил за обиколка на главата. През втората година от лечението 15 от 17 пациенти имат допълнително подобрение на персентилните стойности за тегло за възрастта (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 78 до 142 седмици; среден период на проследяване 111 седмици), 10 от 16 пациенти са подобрили допълнително персентилните стойности за дължина за възрастта (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 90 до 130 седмици; среден период на проследяване 113 седмици) и 11 от
15 пациенти са подобрили допълнително персентилните стойности за обиколка на главата за възрастта (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 90 до
130 седмици; среден период на проследяване 110 седмици). На 104-та седмица от лечението, всички 13 пациенти с налични данни са поддържали или подобрили персентилните стойности за теглото за възрастта (над 3-ия персентил), всички 12 пациенти с наличните данни са над 3-ия персентил за дължина и всички 12 пациенти с наличните данни са над 3-ия персентил за обиколка на главата.
Анализите на ефикасността не разкриват значими разлики между двете дозови групи по отношение преживяемостта, преживяемостта без инвазивна вентилация, преживяемостта без вентилация, намаляване на LVM, напредък в параметрите на растежа и придобиването на основни двигателни функции. Въз основа на тези резултати се препоръчва дозата от 20 mg/kg на всяка втора седмица.
Болест на Pompe с проява в ранна детска възраст; клинично изпитване при пациенти на възраст от 6 месеца до 3,5 години
Второ открито клинично изпитване също оценява безопасността и ефикасността на Myozyme при 21 пациенти с предимно нетипична форма на проявяващата се в ранна детска възраст болест на Pompe, които на възраст варират от 6 месеца до 3,5 години към започването на лечението. Пациентите получават 20 mg/kg Myozyme един път на всеки две седмици в продължение на 52 седмици, освен при 8 пациенти, които получават 40 mg/kg след поне
26 седмици лечение. След 52 седмици всички пациенти продължават лечението с обща продължителност повече от 3 години (168 седмици с медиана 121 седмици).
Първичната крайна точка на основното проучване е делът на живите пациенти. След
52 седмици лечение 16 от 21 пациенти (76,2 %), лекувани с Myozyme са живи. След
104 седмици лечение, 14 от 21 пациенти (66,7 %) са живи, а при 1 жив пациент се е наложило преустановяване на изпитването. Тези пропорции се запазват и до края на изпитването (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 1 до 168 седмици; среден период на проследяване 109 седмици). В нелекуваната историческа кохорта, 5 от 47 пациенти (10,6 %), за които има налични данни, са живи на възраст 30 месеца (2,5 години).
Преживяемостта при лекуваните пациенти е сравнена с преживяемостта на сходна историческа кохорта от нелекувани лица, чрез използване регресионния анализ на пропорционалните рискове по Cox (вж. таблица 3).
Таблица 3: Резултати за крайната точка на преживяемост чрез регресионния модел на Cox
| Лекувани пациенти | Историческа референтна сравнителнагрупа | Крайна точка | Съотношение ефект от лечението-риск | 95 %Доверителен интервал | p-стойност |
| N=21 | N=48 | Преживяемост | 0,301 | (0,112; 0,804) | 0,0166 |
| Забележка: Резултатите са от регресионен анализ на пропорционалните рискове по Cox, който включва лечението като зависеща от времето коварианта и също така включва възрастта на поставяне на диагноза и възрастта на проява на симптомите.При започване на лечението възрастта на индивидите е в диапазона от 6 месеца до 3,5 години.Индивидите в нелекуваната историческа кохорта са родени през 1995 г. или по-късно. | |||||
Допълнителни данни за ефикасността показват, че от 16 пациенти, които не са ползвали инвазивна дихателна поддръжка в началото, 7 остават така и след 104 седмици лечение. Останалите 9 пациенти или са починали (5 пациенти), или се е наложило прилагане на инвазивна вентилация (4 пациенти). Всички 5 пациенти, които са били на инвазивна вентилация в началото, са продължили да се нуждаят от вентилация през цялото проучване (4 пациенти са преживяли след 104 седмица и един е починал).
След 52 седмици лечение, LVM намалява спрямо изходните стойности при всички 12 пациенти с налични данни и е в рамките на нормалните граници при 6 от 12 пациенти. След първата година (58 до 168 седмици) от лечението LVM е намаляла допълнително при 9 от 12 пациенти с налични данни. На 104 седмица от лечението на разположение са оценките на LVM за
10 пациенти, от които при 9 се отчита намаляване в рамките на нормалните граници.
След 52 седмици лечение, 3 от 8 пациенти с налични данни, имат подобрения в двигателната функция над изходните стойности, измерени чрез необработени скорове и възрастово- еквивалентни скорове спрямо изходните стойности по AIMS. При шест от 11 пациенти с налични данни продължава да се отчита подобрение на двигателните функции и след седмица 52 (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 58 до 168 седмици; среден период на проследяване от 121 седмици), включително при 3 амбулаторни пациенти и при 3 пациенти само с функционални умения за сядане при последната визита в проучването. Останалите 5 пациенти не показват значима промяна в развитието на двигателните функции след седмица 52 (с продължителност на лечението, варираща при отделните пациенти от 104 до 168 седмици; среден период на проследяване от 140 седмици), включително 4 пациенти без никакви значими двигателни умения в някоя от оценяваните позиции и 1 пациент само с функционални умения за сядане при последната визита в проучването.
Преобладаващият брой пациенти с проявяваща се в ранна детска възраст болест на Pompe, лекувани с Myozyme, демонстрират подобряване на сърдечната функция, както и стабилизиране или подобрявания в параметрите на растежа. Повлияването от лечението на двигателните и дихателните функции обаче е по-променливо. Пациентите, с проявяваща се в ранна детска възраст болест на Pompe, които демонстрират двигателен напредък, имат по- голямо запазване на двигателната функция и по-ниско съдържание на гликоген в четириглавия мускул в началото. Заслужава да се отбележи, че по-голям дял от пациентите с по-добри двигателни резултати демонстрират стабилност или подобряване на параметрите на растежа (тегло), докато преобладаващият брой пациенти, независимо от повлияването на двигателните им функции или характеристики в началния момент, демонстрират промяна в кардиомиопатията, съгласно измереното като промени в Z-стойността на LVM.
Съвкупността от данни предполага, че ранната диагностика и лечението в ранен стадий на заболяването могат да се окажат критични за постигането на най-добри резултати при тези пациенти, с проявяващо се в ранна детска възраст заболяване.
Индуциране на имунен толеранс при IOPD
Употребата на ITI и алглюкозидаза алфа е оценена в 1 клинично изпитване и в ретроспективен преглед на пациенти, които не са били лекувани с ензимозаместителна терапия (ЕЗТ) при започване на лечението и 1 клинично изпитване при пациенти, които вече са получавали алглюкозидаза алфа по време на започване на ITI.
При ретроспективен преглед в Duke Center са идентифицирани 21 CRIM-отрицателни пациенти с инфантилна форма на болестта на Pompe (IOPD), от които 19 пациенти не са лекувани с ЕЗТ по време на започване на ITI. От 21-те пациенти, 16 са преживели до края на това проучване, с медиана на времето от започване на ЕЗТ до последната оценка 44,6 месеца (граници: 5,7 до 105,47); 5-ма пациенти са починали поради дихателна недостатъчност и прогресия на заболяването, като всички те не са били лекувани с ЕЗТ при започване на лечението с ХЗТ + ITI. При по-младите пациенти, диагностицирани и лекувани рано, които са получавали ITI едновременно със започване на ХЗТ, има тенденция към по-висок процент на преживяемост, отколкото при пациентите, лекувани с подобна схема в по-късна възраст. Данните от проучването показват, че профилактичната ITI предотвратява или намалява появата на антитела срещу алглюкозидаза алфа с течение на времето, което може да поддържа клиничната полза на ЕЗТ и да подобри преживяемостта при CRIM-отрицателни пациенти с IOPD.
Късно проявяваща се болест на Pompe; основно клинично изпитване
Безопасността и ефикасността на Myozyme са оценени в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано изпитване с 90 пациенти с болест на Pompe с късно начало, които са били на възраст 10 до 70 години при започване на лечението и не са лекувани дотогава с ензимнозаместваща терапия. Пациентите са рандомизирани в отношение 2:1 да получават или 20 mg/kg Myozyme (n=60), или плацебо (n=30) един път на всеки две седмици в продължение на 78 седмици (18 месеца).
Оценките на ко-първичния резултат за ефикасност включват изминато с ходене разстояние (метри) за 6 минути (6-Minute Walk Test, 6MWT) и ФВК (Форсиран витален капацитет) % очаквана стойност в седнало положение. След 78 седмици пациентите лекувани с Myozyme показват подобрение по отношение на изминатото разстояние, измерено чрез 6MWT и стабилизиране на белодробната функция съгласно измерванията на ФВК % очаквана стойност в сравнение с пациентите третирани с плацебо. Изминатото разстояние за 6 минути се увеличава с медиана от 15,0 метра при лекуваните с Myozyme пациенти и се намалява с медиана от
7,5 метра при пациентите, третирани с плацебо, което показва статистически значим ефект от лечението с Myozyme в сравнение с плацебо (p=0,0283). ФВК % очаквана стойност се променя с медиана от 0,0 при пациентите, лекувани с Myozyme, и спада с медиана от 3 % при третираните с плацебо пациенти, което показва статистически значим ефект от лечението (p=0,0026). Резултатите са дадени в таблица 4.
Таблица 4: Промяна спрямо изходното ниво: резултати за ефикасност в плацебо-контролирано изпитване
| Myozyme (N = 60) | Плацебо(N = 30) | ||
| Разстояние при 6-минутен тест за ходене (метри) | |||
| Изходна стойност преди лечението | Средна ± с.о. Медиана | 332,20 ± 126,69360,0 | 317,93 ± 132,29339,0 |
| Седмица 78/последно наблюдение | Средна ± с.о. Медиана | 357,85 ± 141,32367,5 | 313,07 ± 144,69307,0 |
| Промяна на седмица 78спрямо изходното ниво/последно наблюдение* | Средна ± с.о. Медиана | 26,08 ± 64,4115,0 | -4,87 ± 45,24-7,5 |
| Тест по Wilcoxon-Mann- Whitney | p-стойност | 0,0283 | |
| Форсиран витален капацитет ( % от очаквана стойност) | |||
| Изходна стойност преди лечението | Средна ± с.о. Медиана | 55,43 ± 14,4453,5 | 53,00 ± 15,6649,0 |
| Седмица 78/последно наблюдение | Средна ± с.о. Медиана | 56,67 ± 16,1755,5 | 50,70 ± 14,8849,0 |
| Промяна на седмица78 спрямо изходното ниво/последно наблюдение* | Средна ± с.о. Медиана | 1,25 ± 5,550,0 | -2,3 ± 4,33-3,0 |
| Тест по Wilcoxon-Mann- Whitney | p-стойност | 0,0026 | |
| *Един пациент, при който не са получени данни след изходното ниво, е изключен отанализа. | |||
Късно проявяваща се болест на Помпе; други клинични изпитвания и анализи
Проведени са четири независими, открити, с едно рамо, инициирани от изследователя клинични изпитвания с Myozyme:
-
Едно изпитване в Нидерландия при 102 пациенти с късно начало и медиана на
проследяването до 5 години (60 месеца).
-
Едно изпитване в Италия при 74 пациенти с късно начало, проследени до 48 месеца
-
Едно изпитване в Германия при 38 пациенти с късно начало, проследени 36 месеца.
-
Едно изпитване в Нидерландия при 69 пациенти с късно начало и медиана на проследяването до 23 месеца.
Тези четири изпитвания с Myozyme показват стабилизиране или подобрение на двигателната функция и стабилизиране на белодробната функция за период до 5 години в изпитването, проведено в Нидерландия при 102 пациенти с късно начало.
В описаното по-горе изпитване при 69 пациенти с късно начало в Нидерландия, Myozyme показва подобрение в мускулната сила. Обаче мускулната функция се е подобрила само при пациентите, независими от инвалидна количка, и при тези с по-малко изразена мускулна слабост.
Подобрението на мускулната сила е потвърдено за период до 5 години в изпитването, проведено в Нидерландия при 102 пациенти с късно начало.
В две допълнителни отворени клинични изпитвания с Myozyme с проследяване до 24 месеца, десет пациента с тежка късно проявяваща се болест на Помпе (умерено до тежко двигателно увреждане и асистирано дишане) показват различен отговор по отношение показателите на двигателната и дихателната функция, предимно под формата на леко подобрение (AGLU03105, AGLU04107).
Открито клинично изпитване оценява безопасността и ефикасността на Myozyme при
5 пациенти с късно проявяваща се болест на Pompe, които на възраст варират от 5 до 15 години към началото на лечението (AGLU02804). Пациентите получават 20 mg/kg Myozyme един път на всеки две седмици в продължение на 26 седмици. Всички пациенти са свободно подвижни и всички освен един пациент не изискват никаква форма на дихателна поддръжка (1 пациент изисква нощна неинвазивна вентилация). От 3-те пациенти със значително белодробно засягане при подбора/началния момент (процент на предвиждания форсиран витален капацитет в седящо положение вариращ от 58 до 67 %), двама демонстрират клинично значимо подобрение на ФВК (форсиран витален капацитет) (+11,5 % и +16,0 %) в седящо положение на 26-
та седмица. Оценката на двигателната функция дава разнородни резултати.
Десет пациенти с напреднала късно проявяваща се болест на Pompe (т.е. в инвалидна количка за 10/10 и зависими от вентилатор за 9/10) на възраст 9-54 години са лекувани чрез програми с разширен достъп с 20-40 mg/kg алглюкозидаза алфа един път на всеки две седмици в продължение на различни периоди от време между 6 месеца и 2,5 години. Белодробното подобрение, наблюдавано при пациентите, включва клинично значимо подобрение на ФВК от 35 % при един пациент и значително намаляване на необходимия брой часове дихателна поддръжка при 2 пациенти. При някои пациенти са наблюдавани ползи от лечението върху двигателната функция, включително възвръщане на загубени двигателни способности. Само един пациент престава да има нужда от инвалидна количка. В тази група пациенти също се наблюдава разнородно повлияване по отношение на двигателната функция.
Късно начало на болест на Pompe; резултати, съобщени от пациента
Едно проучване на Международната асоциация на Pompe (IPA)/Медицински център Еразъм (Нидерландия) оценява въздействието на Myozyme върху различните резултати при пациентите, събирани ежегодно:
-
Myozyme значително намалява риска от инвалидизация: във всеки един момент от проследяването инвалидизацията е била по-малко вероятна при лекувани пациенти с LOPD, отколкото при нелекувани пациенти (коефициент на риска 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 в проучване със 198 подходящи за включване пациенти с медиана на проследяване 5 години). В това проучване не е демонстриран ефект по отношение на подпомагането на дишането.
-
След 3 години лечение с Myozyme при 163 възрастни пациенти, средният скор по скалата за тежест на умората (Fatigue Severity Scale – FSS) се подобрява значително с 0,13 пункта годишно (p < 0,0001), което показва, че лечението е помогнало за намаляване на умората в това проучване. Преди лечението с Myozyme (медиана на проследяване 4 години), средният FSS скор е бил стабилен при приблизително 5,3 пункта.
-
Myozyme осигурява подобрение и стабилизиране на свъразното със здравето качество на живот и участие при 174 възрастни пациенти с медиана на периода на проследяване
4 години (граници 0,5-8) преди и по време на лечението.
-
След влошаване преди лечението (-0,73 пункта годишно (score points per year, sp/y); 95% CI: -1,07, -0,39), съобщената от пациента обобщена оценка на физическия компонент на SF36 се подобрява през първите 2 години от лечението с Myozyme (1,49 sp/y; 95 % CI: 0,76, 2,21) и остава стабилна след това.
-
След влошаване преди лечението (-0,49 sp/year; 95% CI: -0,64, -0,34), оценката на инвалидността по скалата Rotterdam Handicap Scale (RHS) се стабилизира при лечение с Myozyme (-0,02 sp/year; 95% CI: -0,17, 0,13).
Накрая, в 5-годишното проспективно проучване, проведено в Нидерландия при 102 възрастни пациенти с LOPD, влиянието на лечението с Myozyme върху ежедневните дейности е измерено по скалата на Rasch-Built Pompe-Specific Activity (Rasch-Built Pompe-Specific Activity, R-PACT). В сравнение с изходното ниво, R-PACT скорът се подобрява с 3,6 процентни пункта (p = 0,004) при 5-годишно лечение, което показва полза от Myozyme при тези пациенти.
Pompe регистър
Медицинските или здравни специалисти се насърчават да регистрират диагностицираните с болест на Pompe пациенти на www.registrynxt.com. Данните за пациентите ще бъдат събирани анонимно в този регистър. Целите на Pompe регистъра са да се подобри разбирането на болестта на Pompe и да се наблюдават пациентите и тяхното повлияване от ензимозаместващата терапия с времето, с крайната цел да се подобрят клиничните резултати на тези пациенти.
Инфантилна форма на болестта на Pompe
В основно изпитване, включващо 18 пациенти, е оценена фармакокинетиката на алглюкозидаза алфа при 15 пациенти с проявяваща се в ранна детска възраст болест на Pompe (всички на възраст по-малко от 6 месеца към началото на лечението), които получават дози от 20 mg/kg или 40 mg/kg алглюкозидаза алфа съответно като приблизително 4 до 6,5-часова инфузия.
Разпределение и елиминиране
След първата и шестата инфузия на Myozyme средните максимални плазмени концентрации (Cmax) варират от 178,2 до 263,7 µg/ml съответно за групите на дози от 20 mg/kg и 40 mg/kg. Средната площ под кривата плазмена концентрация-време (AUC∞) варира от 977,5 до
1 872,5 µgh/ml за групите на дози от 20 mg/kg и 40 mg/kg. Средният плазмен клирънс (CL) e 21,4 ml/h/kg, а средният обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) е 66,2 ml/kg и за двете дозови групи с малко вариране между отделните субекти от съответно 15 % и 11 %.
Средният плазмен елиминационен полуживот (t1/2) е 2,75 часа за двете дозови групи.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката е пропорционална на дозата и не се променя във времето.
Фармакокинетиката на алглюкозидаза алфа е оценена и чрез отделно изпитване при
21 пациенти с проявяваща се в ранна детска възраст болест на Pompe (всички на възраст между 6 месеца и 3,5 години към началото на лечението), които получават дози от 20 mg/kg алглюкозидаза алфа. При 12 пациенти с налични данни AUC∞ и Cmax са приблизително еквивалентни с тези, наблюдавани за групата на доза от 20 mg/kg от базовото изпитване. t½ от приблизително 2-3 часа също е сходно при тази група пациенти.
Болест на Pompe с късно начало
Фармакокинетиката на алглюкозидаза алфа е оценена при изпитване на 5 пациенти с късно проявяваща се болест на Pompe на възраст 6-15 години, които получават 20 mg/kg алглюкозидаза алфа един път на всеки две седмици. Няма разлика във фармакокинетичния профил на алглюкозидаза алфа при тези млади пациенти с късна проява на заболяването в сравнение с пациенти с проява в ранна детска възраст.
Фармакокинетиката на алглюкозидаза алфа е проучена в популационен анализ на 32 пациенти с късно начало на болестта на Pompe, участници в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано изпитване, на възраст от 21 до 70 години, получавали Myozyme 20 mg/kg един път на всеки две седмици. AUC∞ и Cmax са сходни в посещенията на седмица 0, 12 и 52, което означава, че фармакокинетиката на алглюкозидаза алфа не е зависима от времето (таблица 5).
Разпределение и елиминиране
Таблица 5: Фармакокинетика на алглюкозидаза алфа след еднократна доза и след 12 и
52 седмици лечение
| Параметър | Седмица 0 | Седмица 12 | Седмица 52 |
| Cmax (µg/ml) | 385 ± 106 | 349 ± 79 | 370 ± 88 |
| AUC∞ (µgh/ml) | 2672 ± 1140 | 2387 ± 555 | 2700 ± 1000 |
| CL (ml/h/kg) | 8,1 ± 1,8 | 8,9 ± 2,3 | 8,2 ± 2,4 |
| Vss (ml/kg) | 904 ± 1158 | 919 ± 1154 | 896 ± 1154 |
| Ефективен полуживот(h) | 2,4 ± 0,4 | 2,4 ± 0,3 | 2,5 ± 0,4 |
Има ограничени данни, че IgG антителата срещу алглюкозидаза алфа засягат фармакокинетиката. По-висок среден клирънс, по-ниска средна AUC∞ и по-ниска средна Cmax са наблюдавани при 5 пациенти, които са доказано положителни за инхибиране на клетъчното поемане на ензима. Няма, обаче, видима връзка между инхибирането на поемането и ко- първичните крайни точки за ефикасност (вж. точка 4.4).
Фармацевтични данни - Myozyme 50 mg
Манитол (Е421)
Натриев дихидрогенфосфат монохидрат (Е339) Динатриев фосфат хептахидрат (Е339) Полисорбат 80 (Е433)
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години
След разреждане се препоръчва незабавна употреба. Доказана е обаче химична и физична стабилност в периода на използване за 24 часа при 2 до 8°C, когато се съхранява защитен от светлина.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
50 mg прах във флакон (стъкло тип І) със запушалка (силиконизиран бутил) и капачка
(алуминиева) с отчупващо се капаче (пластмасово). Опаковки от 1, 20 или 25 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Myozyme трябва да се разтвори с вода за инжекции, след това да се разреди с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор и тогава да се въведе като интравенозна инфузия. Разтварянето и разреждането трябва да се извършат в съответствие с правилата за добра практика, особено по отношение на асептиката.
Поради протеиновото естество на продукта, може да се прояви формиране на частици в разтворения продукт и инфузионните торбички. Следователно за въвеждането трябва да се използва 0,2 микрона слабо протеин-свързващ проходен филтър. Установено е, че 0,2 микрона проходен филтър отстранява видимите частици и не води до забележима загуба на протеин или активност.
Определете броя флакони, които ще се разтварят, въз основа на индивидуалната схема на прилагане на пациента (mg/kg) и извадете нужните флакони от хладилника с оглед да се позволи да достигнат стайна температура (приблизително 30 минути). Всеки флакон Myozyme е за еднократна употреба.
Използвайте асептична техника
Разтваряне
Разтворете всеки 50 mg флакон Myozyme с 10,3 ml вода за инжекции. Прибавяйте водата за инжекции чрез бавно капково добавяне по стената на флакона, а не директно върху лиофилизата. Накланяйте и въртете всеки флакон внимателно. Не обръщайте, въртете бързо или разклащайте флакона. Разтвореният обем е 10,5 ml, съдържащ 5 mg/ml, и изглежда като бистър, безцветен до бледо жълт разтвор, който може да съдържа частици под формата на тънки бели повлекла или полупрозрачни нишки. Извършете незабавен оглед на разтворените флакони за наличието на частици и промяна на цвета. Ако при незабавен оглед се наблюдават чужди частици, различни от гореописаните или ако разтворът е с променен цвят, не използвайте. pH на готовия разтвор е приблизително 6,2.
След разтваряне се препоръчва флаконите да бъдат незабавно разредени (вж. по-долу). Разреждане
След като бъде разтворен съгласно гореописаното, готовият разтвор във флакона съдържа 5 mg
алглюкозидаза алфа в ml. Разтвореният обем позволява точно изтегляне на 10,0 ml (равни на 50 mg) от всеки флакон. Това количество по-нататък се разрежда както следва: бавно изтеглете готовия разтвор от всеки флакон до достигане на обема за дозата на пациента. Препоръчваната крайна концентрация на алглюкозидаза в инфузионните торбички варира от 0,5 mg/ml до
4 mg/ml. Отстранете наличния въздух от инфузионните торбички. Отстранете и равен обем от натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, който ще бъде заместен с разтворения Myozyme. Бавно инжектирайте разтворения Myozyme директно в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Внимателно обръщайте или масажирайте инфузионната торбичка, за да размесите разредения разтвор. Не клатете или раздвижвайте прекомерно инфузионната торбичка.
Крайният инфузионен разтвор трябва да се въведе възможно най-скоро след времето на приготвяне.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.