Sivextro 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Sivextro 200 mg
Sivextro таблетки са показани за лечение на остри бактериални инфекции на кожата и меките тъкани (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) при:
възрастни
юноши и деца с тегло най-малко 35 kg.
Трябва да се имат предвид официалните насоки относно правилната употреба на антибактериални средства.
Дозировка
Тедизолидов фосфат таблетки, прах за перорална суспензия или прах за концентрат за инфузионен разтвор може да се използват като начална терапия. Пациентите, които започват лечение с парентералната форма, могат да преминат към перорална, когато е клинично показано.
Препоръчителната доза при възрастни, както и юноши и деца с тегло най-малко 35 kg е 200 mg
веднъж дневно, в продължение на 6 дни.
Ако е пропусната доза, тя трябва да бъде приета възможно най-скоро, по всяко време до 8 часа преди следващата планирана доза. Ако остават по-малко от 8 часа преди следващата доза, пациентът трябва да изчака до следващата планирана доза. Пациентите не трябва да приемат двойна доза, за да наваксат пропуснатата.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата (вж. точка 5.2). Клиничният опит при пациенти ≥ 75 години е ограничен.
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
За юноши и деца с тегло най-малко 35 kg, тедизолидов фосфат е наличен под формата на
200 mg таблетки, прах за перорална суспензия и прах за концентрат за инфузионен разтвор.
За юноши и деца с тегло по-малко от 35 kg, е наличен тедизолидов фосфат прах за перорална суспензия или прах за концентрат за инфузионен разтвор.
Начин на приложение
За перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели със или без храна. (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с неутропения
Безопасността и ефикасността на тедизолидов фосфат, при пациенти с неутропения (брой на неутрофилите <1 000 клетки/mm3), не са изследвани. В модел на инфекция на животно, антибактериалното действие на тедизолид е намален при липса на гранулоцити. Клиничното значение на това откритие е неизвестно. Трябва да се обмислят алтернативни терапии при лечение на пациенти с неутропения и ABSSSI (вж. точка 5.1).
Митохондриална дисфункция
Тедизолид инхибира синтеза на митохондриални протеини. В резултат на това инхибиране могат да възникнат нежелани реакции като лактатна ацидоза, анемия и невропатия (зрителна и периферна). Тези събития са наблюдавани с друг представител на клас оксазолидинони, когато е прилаган за период, надвишаващ препоръчителния за тедизолидов фосфат.
Миелосупресия
При лечение с тедизолидов фосфат, са наблюдавани тромбоцитопения, понижен хемоглобин и понижени неутрофили (вж. точка 4.8). Съобщени са анемия, левкопения и панцитопения при пациенти, лекувани с друг представител на клас оксазолидинони, като рискът от тези ефекти изглежда е свързан с продължителността на лечение.
Повечето случаи на тромбоцитопения възникват при лечение, което продължава по-дълго от препоръчителната продължителност. Може да има връзка с тромбоцитопения при пациенти с бъбречна недостатъчност. Пациентите, които развият миелосупресия, трябва да се проследявят и съотношението полза/риск трябва да се oцени отново. Ако лечението бъде продължено, трябва да се приложи стриктно проследяване на кръвната картина и подходяща терапия.
Периферна невропатия и нарушения на зрителния нерв
Периферна невропатия, както и оптична невропатия, която понякога прогресира до загуба на зрение, са съобщени при пациенти, лекувани с друг представител на клас оксазолидинони, като продължителността на лечение е надвишавала препоръчителната за тедизолидов фосфат. Не е
съобщена невропатия (оптична и периферна) при пациенти, лекувани с тедизолидов фосфат при препоръчителната продължителност на лечение от 6 дни. На всички пациенти трябва да се препоръча да съобщават за симптоми на зрително увреждане, като промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или дефект в зрителното поле. В такива случаи се препоръчва бърза оценка, с насочване към офталмолог, когато е необходимо.
Лактатна ацидоза
Съобщена е лактатна ацидоза при приложение на друг представител на клас оксазолидинони. Не се съобщава за лактатна ацидоза при пациенти, лекувани с тедизолидов фосфат при препоръчителната продължителност на лечение от 6 дни.
Реакции на свръхчувствителност
Тедизолидов фосфат трябва да се прилага внимателно при пациенти с известна свръхчувствителност към други оксазолидинони, тъй като може да възникне кръстосана свръхчувствителност.
Диария, свързана с Clostridioides difficile
Съобщава се за диария, свързана с Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD), при приложение на тедизолидов фосфат (вж. точка 4.8). CDAD може да варира по тежест от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални средства променя нормалната флора на дебелото черво и може да доведе до свръхрастеж на C. difficile.
CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти, които имат тежка диария след приложение на антибиотици. Необходима е внимателна медицинска анамнеза, тъй като се съобщава, че CDAD възниква повече от два месеца след прилагане на антибактериални средства.
Ако се подозира или потвърди CDAD, приложението на тедизолидов фосфат и, ако е възможно, на другите антибактериални средства, които не са насочени срещу C. difficile, трябва да бъде преустановено и незабавно да бъдат взети адекватни терапевтични мерки. Трябва да се обмислят подходящи поддържащи мерки, антибиотично лечение на C. difficile и хирургическа оценка. Лекарствените продукти, инхибиращи перисталтиката, са противопоказани в тази ситуация.
Инхибиране на моноаминооксидазата
Тедизолид е обратим, неселективен инхибитор на моноаминооксидазата (MAO) in vitro (вж. точка 4.5).
Серотонинов синдром
Има спонтанни съобщения за серотонинов синдром, свързан с едновременното приложение на оксазолидинони, включително тедизолидов фосфат, заедно със серотонинергични средства (като антидепресанти и опиоиди) (вж. точка 4.5).
Трябва да се внимава, когато се прилага тедизолид с тези лекарствени продукти. Пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на серотонинов синдром като когнитивната дисфункция, хиперпирексия, хиперрефлексия и некоординираност. Ако се появят признаци или симптоми, лекарите трябва да обмислят прекратяване или на едното или и на двете лекарствени средства.
Нечувствителни микроорганизми
Предписването на тедизолидов фосфат при липса на доказателства или силни подозрения за
бактериална инфекция, повишава риска от развитие на резистентни към лекарството бактерии. Тедизолид, по принцип, не е активен срещу Грам-отрицателни бактерии.
Ограничения на клиничните данни
При ABSSSI лекуваните видове инфекции се ограничават само до целулит/еризипел или големи кожни абсцеси и раневи инфекции. Не са проучени други видове кожни инфекции.
Има ограничен опит с тедизолидов фосфат при лечението на пациенти със съпровождащи остри бактериални инфекции на кожата и меките тъкани и вторична бактериемия, също липсва опит в лечението на ABSSSI при тежък сепсис или септичен шок.
Контролираните клинични проучвания не включват пациенти с неутропения (брой на неутрофилите <1 000 клетки/mm3) или тежко имунокомпрометирани пациенти.
Потенциално въздействие на тедизолидовия фосфат по отношение на други лекарствени продукти
Инхибиране на транспортера на протеина на резистентност на рак на гърдата
В клинично проучване, сравняващо фармакокинетиката на единична доза (10 mg) розувастатин (субстрат на протеина на резистентност към рака на гърдата [Breast Cancer Resistant Protein,
BCRP], вж. точка 5.2), приложена самостоятелно или в комбинация с тедизолидов фосфат
(200 mg перорална доза веднъж дневно), AUC и Cmax на розувастатин се повишават съответно с приблизително 70 % и 55 %, когато се прилага едновременно с тедизолидов фосфат. Поради това, перорално приложен, тедизолидовият фосфат може да доведе до инхибиране на BCRP на чревно ниво. Ако е възможно, по време на 6-дневния период на лечение с перорален тедизолидов фосфат трябва да се обмисли преустановяване на едновременно прилагания лекарствен продукт, който е субстрат на BCRP (като иматиниб, лапатиниб, метотрексат, питавастатин, розувастатин, сулфасалазин и топотекан).
Серотонинергични взаимодействия
Потенциалните взаимодействия със серотонинергични средства не са проучен при пациенти или здрави участници (вж. точки 4.4 и 5.2). В проучвания фаза 3 са изключени участници, приемащи серотонинергични средства, включително антидепресанти като селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), трициклични антидепресанти и агонисти на серотонин 5‑хидрокситриптамин (5‑HT1) рецепторите (триптани), меперидин или буспирон.
Постмаркетингов опит: съобщени са случаи за пациенти, получили серотонинов синдром по време на прием на тедизолид и серотонинергични средства (антидепресанти, опиоиди), който отшумява след прекратяване на едното или на двете лекарствени средства.
Инхибиране на моноаминооксидазата
Тедизолид е обратим инхибитор на моноаминооксидазата (МАО) in vitro (вж. точка 5.2). Взаимодействието с МАО инхибитори не може да бъде оценено в проучвания фаза 2 и 3, тъй като участниците, приемащи такива лекарствени средства са изключени от изпитванията.
Адренергични взаимодействия
Проведени са две плацебо-контролирани, кръстосани проучвания за оценка на потенциала на перорално приложения тедизолидов фосфат 200 mg в стационарно състояние да засилва пресорния отговор към псевдоефедрин и тирамин при здрави доброволци. При прием на псевдоефедрин не са наблюдавани значими промени в кръвното налягане или сърдечната честота. Средната доза тирамин, необходима за повишение на систоличното кръвно налягане с
≥ 30 mmHg от изходното ниво преди прием на доза, е 325 mg за тедизолидов фосфат в
сравнение с 425 mg за плацебо. Не се очаква приложението на Sivextro, с богати на тирамин храни (т.е. съдържащи приблизително количество тирамин 100 mg), да доведе до пресорен отговор.
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A
В клинично проучване, сравняващо фармакокинетиката на единична доза (2 mg) мидазолам (субстрат на CYP3A4, вж. точка 5.2), приложена самостоятелно или в комбинация с тедизолидов фосфат (200 mg перорална доза веднъж дневно за 10 дни), AUC и Cmax на мидазолам, прилаган едновременно с тедизолидов фосфат, са съответно 81 % и 83 % от AUC и Cmax на мидазолам, когато се прилага самостоятелно. Този ефект не е клинично значим и не е необходима корекция на дозата на едновременно прилаганите субстрати на CYP3A4 по време на лечението с тедизолидов фосфат.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са проведени само при възрастни.
Бременност
Липсват данни от употребата на тедизолидов фосфат при бременни жени. Проучванията при плъхове и мишки показват ефекти върху развитието (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на тедизолидов фосфат по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали тедизолидов фосфат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Тедизолид се екскретира в млякото на плъхове (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачетата. Трябва да се приеме решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с тедизолидов фосфат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са проучени ефектите на тедизолидов фосфат върху фертилитета при хора. Проучванията при животни с тедизолидов фосфат не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Sivextro може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да причини замайване, умора или нечесто сънливост (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
В сборни данни от контролирани клинични проучвания фаза 3, най-често съобщаваните нежелани реакции, възникнали при пациенти, приемащи тедизолидов фосфат (тедизолидов фосфат 200 mg веднъж дневно в продължение на 6 дни), са гадене (6,9 %), главоболие (3,5 %), диария (3,2 %) и повръщане (2,3 %), и по принцип са леки до умерени по тежест.
Профилът на безопасност е сходен, когато се сравнят пациентите, на които е приложен само интравенозен тедизолидов фосфат, с пациентите, приемащи само перорална доза, с изключение на съобщената по-висока честота на стомашно-чревни нарушения, свързани с пероралното приложение.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани реакции са идентифицирани в две сравнителни основни фаза 3 проучвания при възрастни, лекувани със Sivextro (Таблица 1). Нежеланите реакции са класифицирани по предпочитан термин и системо-органен клас, както и по честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Adverse reactions |
| Инфекции и инфестации | Нечести: | Вулвовагинална микотична инфекция, гъбична инфекция, вулвовагинална кандидоза, абсцес, колит, свързан с Clostridioides difficile, дерматофитоза, орална кандидоза, инфекция на дихателните пътища |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Нечести:Снеизвестна честота *: | Лимфаденопатия, анемия Тромбоцитопения* |
| Нарушения на имунната система | Нечести: | Свръхчувствителност към лекарството |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Нечести: | Дехидратация, незадоволителен контрол на захарния диабет, хиперкалиемия |
| Психични нарушения | Нечести: | Безсъние, нарушение на съня, безпокойство,кошмари |
| Нарушения на нервната система | Common:Нечести: | Главоболие, замайванеСомнолентност, дисгеузия, тремор, парестезии, хипоестезия |
| Нарушения на очите | Нечести: | Замъглено зрение, мътнини в стъкловидното тяло |
| Сърдечни нарушения | Нечести: | Брадикардия |
| Съдови нарушения | Нечести: | Зачервяване, горещи вълни |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Нечести: | Кашлица, сухота в носа, белодробен застой |
| Стомашно-чревни нарушения | Common:Нечести: | Гадене, диария, повръщанеКоремна болка, констипация, дискомфорт в корема, сухота в устата, диспепсия, болка в горната част на корема, флатуленция,гастроезофагеална рефлуксна болест, хематохезия, гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Common:Нечести: | Генерализиран пруритусХиперхидроза, пруритус, обрив, уртикария, алопеция, еритематозен обрив, генерализиранобрив, акне, алергичен пруритус, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Нечести: | Артралгия, мускулни спазми, болка в гърба, дискомфорт в крайниците, болка във врата |
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Нечести: | Необичайна миризма на урината |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Нечести: | Вулвовагинален пруритус |
| Системо-органен клас | Честота | Adverse reactions |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести: Нечести: | УмораВтрисане, раздразнителност, пирексия, периферен оток |
| Изследвания | Нечести: | Намаляване силата на захвата, повишени трансаминази, намален брой на белите кръвни клетки |
* Въз основа на постмаркетингови съобщения. Тъй като тези реакции са съобщени доброволно от популация с неустановен размер, не е възможно надеждно да бъде установена тяхната честота. Поради това те са включени в категорията „с неизвестна честота“.
Педиатрична популация
Безопасността на тедизолидов фосфат при юноши е оценена в клинично проучване фаза 3 (вж. точка 5.1), което включва 91 педиатрични пациенти (на възраст от 12 до < 18 години) с ABSSSI, лекувани интравенозно и/или перорално с тедизолидов фосфат 200 mg за 6 дни и 29 пациенти лекувани със сравнителни агенти за 10 дни.
Безопасността на тедизолидов фосфат (интравенозно и/или перорално) също е оценена в
2 клинични проучвания, които включват многократно прилагане при 83 деца на възраст
< 12 години. Те включват 44 деца на възраст от 6 до < 12 години, с медиана на прилагане 9 дни (диапазон 1-12 дни), 16 деца на възраст от 2 до < 6 години, с медиана на прилагане 9 дни (диапазон 2-14 дни), 15 деца на възраст от 28 дни до < 2 години, с медиана на прилагане 10 дни (диапазон 6-11 дни) и 8 новородени на възраст < 28 дни (4 доносени и 4 недоносени), с медиана на прилагане 3 дни (диапазон 3 дни).
Най-честите нежелани реакции, възникващи при педиатрични пациенти на възраст < 18 години, получаващи тедизолидов фосфат в ABSSSI клиничните проучвания, са гадене (1,1%), повръщане (1,1%) и флебит (1,1%). При трима юноши (3,3%) в групата на тедизолид са наблюдавани повишени нива на ALT, AST или отклонения в чернодробните функционални тестове.
Профилът на безопасност на тедизолидов фосфат при педиатрични пациенти като цяло е сходен с наблюдавания профил при възрастни въз основа на наличните данни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране, приемът на Sivextro трябва да се преустанови и да се приложи общо поддържащо лечение. Хемодиализата не води до значимо извеждане на тедизолид от системната циркулация. Най-високата единична приложена доза в клинични проучвания е
1 200 mg. Всички нежелани реакции при тази доза са леки или умерени по тежест.
Фармакологични свойства - Sivextro 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, други антибактериални средства, ATC код: J01XX11
Механизъм на действие
Тедизолидов фосфат е предлекарство на оксазолидиноновия фосфат. Антибактериалното действие на тедизолид е медиирано чрез свързване с 50S субединицата на бактериалните рибозоми, което води до инхибиране на протеиновия синтез.
Тедизолид е активен предимно срещу Грам-положителни бактерии.
In vitro тедизолид проявява бактериостатична активност срещу ентерококи, стафилококи и стрептококи.
Резистентност
Най-често наблюдаваните мутации при стафилококи и ентерококи, които водят до оксазолидинонова резистентност, са в едно или повече копия на 23S рРНК гените (G2576U и T2500A). Организмите, резистентни към оксазолидинони, чрез мутации в хромозомните гени кодиращи 23S рРНК или рибозомните протеини (L3 и L4), по принцип са кръстосано резистентни към тедизолид.
Втори механизъм на резистентност се кодира от носения от плазмида и свързан с транспозоните ген на резистентност към хлорамфеникол/флорфеникол (cfr), придаващ резистентност на стафилококите и ентерококите към оксазолидинони, фениколи, линкозамиди, плевромутилини, стрептограмин A и 16-членни макролиди. Поради наличие на хидроксиметилова група в позиция C5, тедизолид запазва действието си срещу щамове на Staphylococcus aureus, които експресират cfr гена, при липсата на хромозомни мутации.
Механизмът на действие е различен от този на антибактериалните лекарствени продукти, които не принадлежат към класа на оксазолидиноните, ето защо вероятността за кръстосана резистентност между тедизолид и други класове антибактериални лекарствени продукти е малка.
Антибактериално действие в комбинация с други антибактериални и противогъбични средства
In vitro проучвания на лекарствени комбинации с тедизолид и амфотерицин B, азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, даптомицин, гентамицин, имипенем, кетоконазол, миноциклин, пиперацилин, рифампицин, тербинафин, триметоприм/сулфаметоксазол и ванкомицин показват, че не са демонстрирани нито синергизъм, нито антагонизъм.
Гранични стойности за тестване на чувствителност
Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за тестване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (EUCAST) за тедизолид и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Съотношението AUC/MIC е фармакодинамичният параметър, показал най-добра корелация с ефикасността в модели на инфекция със S. aureus на бедрото и белите дробове при мишки.
В модел на инфекция със S. aureus на бедрото при мишки, антибактериалното действие на тедизолид е намаляло, при липсата на гранулоцити. Съотношението AUC/MIC, за постигане на бактериостаза при мишки с неутропения, е поне 16 пъти по-високо от това при имунокомпрометирани животни (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност срещу определени патогени
В клинични проучвания е демонстрирана ефикасност срещу изброените под всяко показание патогени, чувствителни на тедизолид in vitro.
Остри бактериални инфекции на кожата и меките тъкани
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Група на Streptococcus anginosus (включително S. anginosus, S. intermedius и
S. constellatus)
Антибактериално действие срещу други, подобни, патогени
Не е установена клинична ефикасност срещу следните патогени, въпреки че in vitro проучванията предполагат, че те са чувствителни на тедизолид при липса на придобити механизми на резистентност:
-
Staphylococcus lugdunensis
Педиатрична популация
В рандомизирано, заслепено за изследователя проучване при 120 педиатрични пациенти на възраст 12 до < 18 години с ABSSSI са оценени безопасността и ефикасността на интравенозен и/или перорален тедизолидов фосфат, прилаган в доза 200 mg веднъж дневно за 6 дни, в сравнение с интравенозен и/или перорално сравнително лекарство, избрано от изследователя за 10 дни. Деветдесет и един (91) пациенти са рандомизирани на тедизолидов фосфат, а 29 на сравнителното лекарство. Ефикасността е вторична крайна точка, анализирана описателно в intent-to-treat (ITT) популацията. Клиничният успех на дни 18 до 25 след приключване на терапията е 96,7% в групата на тедизолид и 93,1% в групата на сравнителния медикамент (разлика 3,6%, 95% CI: -6,3; 13,5). Ранният клиничен отговор (определен като най-малко 20% намаление на размера на лезията на 48–72 часа след началото на лечението) е 92,3% в групата на тедизолид и 96,6% в групата на сравнителното лекарство (разлика -4,2%, 95% CI: -12,9; 4,4).
Допълнително, безопасността и ефикасността на тедизолидов фосфат при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 12 години са изследвани в рандомизирано, заслепено за изследователя, контролирано с активно вещество изпитване при 100 пациенти с клинично потвърден ABSSSI (75 получаващи тедизолид и 25 получаващи сравнително лекарство, избрано от изследователя). Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:1 да получават тедизолидов фосфат за 6 до 10 дни или сравнително лекарство за 10 до 14 дни. Тедизолидов фосфат (интравенозен и/или перорален) се прилага в доза, базирана на телесното тегло - 2−2,5 mg/kg на всеки 12 часа или като 200 mg приложен веднъж дневно. Ефикасността е вторична крайна точка, анализирана описателно. Клиничният успех на ден 22 до 29 след края на лечението в ITT популацията е 93,3% в групата с тедизолид и 92,0% в групата със сравнителния медикамент (разлика 1,3%, 95% CI: -10,7; 13,4).
В нито едно от проучванията не е планирано или проведено тестване на хипотези. Ефикасността при педиатрични пациенти е установена въз основа на постигане на експозиции, сходни с тези при възрастни (вж. точка 5.2).
Тедизолидов фосфат за перорално и интравенозно приложение представлява предлекарство, което бързо се превръща чрез фосфатазите в тедизолид, микробиологично активната група. В тази точка се разглежда само фармакокинетичният профил на тедизолид. Проведени са
фармакокинетични проучвания при здрави участници и популационни фармакокинетични анализи при пациенти от проучвания фаза 3.
Абсорбция
В стационарно състояние, средните стойности (SD) на Cmax на тедизолид 2,2 (0,6) и 3,0
(0,7) µg/ml и стойностите на AUC 25,6 (8,5) и 29,2 (6,2) µg h/ml са сходни, съответно при перорално и интравенозно приложение на тедизолидов фосфат. Абсолютната бионаличност на тедизолид е над 90 %. Пиковите плазмени концентрации на тедизолид се достигат в рамките на около 3 часа, след приложение на перорална доза тедизолидов фосфат на гладно.
Пиковите концентрации (Cmax) на тедизолид намаляват с приблизително 26 % и се забавят с
6 часа, когато тедизолидов фосфат се приложи след прием на богата на мазнини храна, в сравнение с приложение на гладно, като общата експозиция (AUC0-∞) остава непроменена при състояние на гладно и след прием на храна.
Разпределение
Средното свързване на тедизолид с човешките плазмени протеини е приблизително 70-90 %. Средният обем на разпределение на тедизолид в стационарно състояние, при здрави възрастни (n=8), след единична интравенозна доза тедизолидов фосфат 200 mg, варира от 67 до 80 l.
Биотрансформация
Тедизолидов фосфат се превръща, от ендогенните фосфатази в плазмата и тъканите, до микробиологично активната група тедизолид. Освен тедизолид, който формира приблизително 95 % от AUC на общия радиовъглерод в плазмата, няма други значими циркулиращи метаболити. При инкубация със сборни човешки чернодробни микрозоми, тедизолид е стабилен, което предполага, че тедизолид не е субстрат на чернодробните CYP450 ензими. В биотрансформацията на тедизолид участват множество сулфотрансферазни (SULT) ензими (SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1), за да образуват неактивен и нециркулиращ сулфатен конюгат, откриващ се в екскретите.
Елиминиране
Тедизолид се елиминира чрез екскретите, предимно под формата на нециркулиращ сулфатен конюгат. След еднократно перорално приложение на 14C-маркиран тедизолидов фосфат на гладно, по-голямата част от елиминирането се осъществява чрез черния дроб, като 81,5 % от радиоактивната доза се възстановява в изпражненията и 18 % в урината, и по-голямата част от елиминирането (> 85 %) се осъществява в рамките на 96 часа. По-малко от 3 % от приложената доза тедизолидов фосфат се екскретира под формата на активен тедизолид. Елиминационният полуживот на тедизолид е приблизително 12 часа и клирънсът при интравенозно приложение е 6-7 l/h.
Линейност/нелинейност
Тедизолид демонстрира линейна фармакокинетика по отношение на дозата и времето. Cmax и AUC на тедизолид нарастват, приблизително пропорционално на дозата, в рамките на диапазон на единичната перорална доза от 200 mg до 1 200 mg и при диапазон на интравенозната доза от 100 mg до 400 mg. Стационарните концентрации се достигат в рамките на 3 дни и показват умерена кумулация на активното вещество приблизително 30 %, след многократни перорални или интравенозни приложения веднъж дневно, както е прогнозирано при полуживот приблизително 12 часа.
Специални популации
Бъбречно увреждане
След еднократно интравенозно приложение на доза 200 mg тедизолидов фосфат на 8 пациенти с тежко бъбречно увреждане, дефинирано като eGFR < 30 ml/min, Cmax на практика не се променя и AUC0-∞ се променя с по-малко от 10 %, в сравнение с 8 здрави участници, приемащи еквивалентни контроли. Хемодиализата не води до значимо извеждане на тедизолид от системната циркулация, както е оценено при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (eGFR < 15 ml/min). eGFR е изчислен с използване на уравнението MDRD4.
Чернодробно увреждане
След еднократно перорално приложение на доза 200 mg тедизолидов фосфат, фармакокинетиката на тедизолид не се променя при пациенти с умерено (n=8) или тежко (n=8) чернодробно увреждане (клас B и C по Child-Pugh).
Старческа възраст
Фармакокинетиката на тедизолид при здрави участници в старческа възраст (на възраст
65 години и повече, като най-малко 5 пациенти са на възраст поне 75 години; n=14) е сравнима с по-младите пациенти, явяващи се контрола (на възраст от 25 до 45 години; n=14) след приложение на еднократна перорална доза тедизолидов фосфат 200 mg.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на тедизолид е оценена при юноши (от 12 до < 18 години; n=91), получаващи тедизолидов фосфат 200 mg интравенозно или перорално на всеки 24 часа в продължение на 6 дни. Изчислените средна (%CV) Cmax и AUC0-24h в стационарно състояние при тедизолид при юноши са 3,37 (42,2%) µg/ml и 30,8 (50,2%) µg h/ml, които са сходни с тези при възрастни.
Средните фармакокинетични параметри на тедизолид след многократно прилагане на тедизолидов фосфат като интравенозна инфузия и перорална форма при педиатрични пациенти на възраст < 12 години са показани в Таблица 2. В сравнение с възрастни пациенти, получаващи 200 mg тедизолидов фосфат веднъж дневно, експозициите на тедизолид в стационарно състояние (AUC0-24h и Cmax) са по-високи при педиатрични пациенти на възраст
< 12 години, получаващи препоръчителната доза тедизолидов фосфат.
Таблица 2: Средно геометрични (%CV) на прогнозни популационни фармкокинетични параметри на тедизолид в стационарно състояние при педиатрични пациенти на вързраст по-малка от 12 години и с тегло най-малко 35 kg.
| Режим на Дозиране | Максимална Дневна Доза | Път | Стационарно състояние AUC0-24h(µg·h/ml) | Стационарно състояние Cmax(µg/ml) |
| 200 mgВеднъж дневно | 200 mg | Интравенозно | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| Перорално (таблетка) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| Перорално (суспензия) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
AUC, площ под кривата концентрация-време; Cmax, максимална концентрация;
%CV, коефициент на вариацията.
a N=16
Пол
Влиянието на пола върху фармакокинетиката на тедизолидов фосфат е оценено при здрави мъже и жени в клинични проучвания и в популационен фармакокинетичен анализ.
Фармакокинетиката на тедизолид е сходна при мъже и жени.
Проучвания за лекарствени взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху тедизолидов фосфат
In vitro проучванията показват, че не се очакват лекарствени взаимодействия между тедизолид и инхибитори или индуктори на цитохром P450 (CYP) изоензимите.
Іn vitro са определени множество изоформи на сулфотрансферази (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1), които са способни да конюгират тедизолид, което предполага, че няма определен изоензим от критично значение за клирънса на тедизолид.
Ефекти на тедизолидов фосфат върху други лекарствени продукти
Лекарство-метаболизиращи ензими
In vitro проучванията с човешки чернодробни микрозоми показват, че тедизолидов фосфат и тедизолид не инхибират значително метаболизма, медииран от следните CYP изоензими (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4). Тедизолид не променя
активността на избраните CYP изоензими, но се наблюдава индукция на CYP3A4 иРНК іn vitro в хепатоцити.
Мембранни транспортери
Потенциалът на тедизолид или тедизолидов фосфат да инхибира транспорта на пробни субстрати на важните транспортери на ъптейка (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2) и ефлукса (P-gp и BCRP) на лекарства, е изследван in vitro. Не се очаква да се появят клинично значими взаимодействия с тези транспортери, с изключение на BCRP.
Инхибиране на моноаминооксидазата
Тедизолид е обратим инхибитор на MAO in vitro. Въпреки това не се очаква взаимодействие, когато се сравнява IC50 и очакваните плазмени експозиции при човека.
Серотонинергични средства
В модел с мишка, който прогнозира мозъчното серотонинергично действие, серотонинергичните ефекти в дози на тедизолидовия фосфат до 30 пъти над еквивалентната доза при хора, не се различават от тези при прием на контролния разтворител.
Фармацевтични данни - Sivextro 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Манитол
Повидон Кросповидон Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
Железен оксид, жълт (E172)
6 × 1 таблетки в перфорирани блистери с единични дози, защитени от деца, от алуминий/полиетилен терефталат (PET)/хартиено фолио и прозрачен филм от поливинилхлорид (PVC)/поливинилиденхлорид (PVdC).