Ojemda 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ojemda 100 mg
Ojemda е показан като монотерапия за лечение на пациенти на възраст 6 месеца и по-големи с педиатричен нискостепенен глиом (low-grade glioma, LGG) с BRAF фузия или пренареждане, или с BRAF V600 мутация, който е прогресирал след една или повече предходни системни терапии (за подбор на пациенти въз основа на биомаркери вижте точка 4.2).
Лечението с товорафениб трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Подбор на пациенти
Преди да приемат товорафениб, пациентите трябва да имат потвърждение за BRAF фузия или пренареждане, или BRAF V600 мутация, оценени чрез медицинско изделие за in vitro диагностика (IVD) със CE маркировка със съответното предназначение. Ако IVD със CE маркировка не е налично, потвърждението за BRAF фузия или пренареждане, или BRAF V600 мутация трябва да се извърши чрез алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза товорафениб въз основа на телесната повърхност (body surface area,
BSA) е 380 mg/m2 веднъж седмично. Максималната препоръчителна доза е 600 mg
веднъж седмично (вж. Таблица 1).
Ojemda може да се прилага като таблетка с незабавно освобождаване (вж. Таблица 1) или като перорална суспензия (вижте КХП на товорафениб 25 mg/ml прах за перорална суспензия).
Не е установена препоръчителна доза при пациенти с BSA под 0,3 m2.
Таблица 1: Препоръчителна доза въз основа на телесната повърхност| Телесна повърхност | Препоръчителна доза (веднъж седмично) |
| 0,30-0,89 m² | Вижте КХП на товорафениб прах за перорална суспензия |
| 0,90-1,12 m2 | 400 mg |
| 1,13-1,39 m2 | 500 mg |
| ≥1,40 m2 | 600 mg |
Продължителност на лечението
Лечението с товорафениб трябва да продължи веднъж седмично до прогресия на заболяването, загуба на клинична полза или неприемлива токсичност.
Пропуснати дози или закъсняло приложение
При пропускане на доза до 3 дни или по-малко, пропуснатата доза трябва да се приеме колкото е възможно по-скоро, а следващата доза трябва да се приеме в обичайния ден по график.
Ако една доза се пропусне за повече от 3 дни, тя не трябва да се прилага, а следващата доза трябва да се приеме в обичайния ден по график.
Между дозите трябва да има минимум 4 дни.
Повръщане
Ако се появи повръщане веднага след приема на доза, дозата трябва да се повтори.
Промени на дозата
Овладяването на нежеланите реакции може да изисква намаляване на дозата, прекъсване или прекратяване на лечението.
Препоръчителното намаляване на дозата при нежелани реакции на товорафениб таблетки е представено в Таблица 2.
Таблица 2: Препоръчително намаляване на дозата при нежелани реакции| Телесна повърхност | Първо намаляване на дозата | Второ намаляване на дозата |
| 0,30-1,12 m2 | Прилагайте пероралната суспензия веднъж седмично (вижте КХП на товорафениб прах за перорална суспензия) | Прилагайте пероралната суспензия веднъж седмично (вижте КХП на товорафениб прах за перорална суспензия) |
| 1,13-1,39 m2 | 400 mg веднъж седмично | Прилагайте пероралната суспензия веднъж седмично (вижте КХП на товорафениб прах за перорална суспензия) |
| ≥1,40 m2 | 500 mg веднъж седмично | 400 mg веднъж седмично |
Препоръчителните промени на дозата при нежелани реакции на товорафениб са в Таблица 3.
Таблица 3: Препоръчителни промени на дозата при нежелани реакции| Тежест на НЛРa | Промяна на дозатаб |
| Кръвоизлив и вътретуморен кръвоизлив | |
| Спрете приложението.продължете с намалена доза. | |
| Спрете приложението.продължете с намалена доза. | |
| Окончателно преустановяване. | |
| Кожна токсичност, включително фоточувствителност | |
| Спретеприложението.продължете с намалена доза. | |
| Събития, свързани с черния дроб | |
| Спрете приложението.Ако се подобри до степен ≤ 2 или до изходно ниво, възобновете както следва: | |
| Спрете приложението.продължете с по-ниска доза. | |
| Окончателно преустановяване. | |
| Други нежелани реакции | |
| Спрете приложението.продължете с намалена доза. | |
| Спрете приложението. | |
-
Непоносима степен 2
-
Степен 3
-
Ако се подобри до степен 0-1,
-
Ако не се подобри, обмислете окончателно преустановяване.
-
Първа поява на каквато и да е НЛР степен 4
-
Ако се подобри до степен 0-1,
-
Ако не се подобри, обмислете окончателно преустановяване.
-
Рецидив степен 4
-
Непоносима степен 2
-
Степен 3 или 4
-
Ако се подобри до степен 0-1,
-
Ако не се подобри, обмислетеокончателно преустановяване.
-
AST или ALT степен 3
-
Билирубин степен 3
-
Ако лабораторните отклонения отзвучат в рамките на 8 дни, продължете със същата доза.
-
Ако лабораторните отклонения не отзвучат в рамките на 8 дни, продължете с по-ниска доза
-
Първа поява на каквато и да е НЛР степен 4
-
Ако се подобри до степен 0-1,
-
Ако не се подобри, обмислете окончателно преустановяване.
-
Рецидив степен 4
-
Непоносима степен 2
-
Степен 3
-
Ако се подобри до степен 0-1,
-
Ако не се подобри, обмислете окончателно преустановяване.
-
Степен 4
| продължете с намалена доза. |
-
Ако се подобри до степен 0-1,
-
Ако не се подобри, обмислете преустановяване.
a Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (NCI CTCAE) версия 5.0.
б Вижте Таблица 2 за препоръчителните намалявания на дозата. Специални популации
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лекo отклонение в чернодробните функционални показатели (дефинирано като билирубин ≤ горна граница на нормата [ГГН] и аспартат аминотрансфераза [AST] > ГГН или билирубин >1 x до 1,5 x ГГН и всякаква стойност на AST). Товорафениб не е проучван при пациенти с умеренo отклонение в чернодробните функционални показатели (дефинирано като билирубин > 1,5 x до 3 x ГГН и всякаква стойност на AST) или тежкo отклонение в чернодробните функционални показатели (дефинирано като билирубин > 3 x ГГН и всякаква стойност на AST) (вж. точка 5.2). Пациенти с умерено или тежко отклонение в чернодробните функционални показатели трябва да бъдат внимателно наблюдавани при лечение с товорафениб.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², изчислена по уравнението на Schwartz или уравнението на MDRD). Товорафениб не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Клиничният опит с товорафениб при педиатрични пациенти е ограничен, особено във възрастовата група от 6 месеца до 2 години. Безопасността и ефикасността на товорафениб при деца на възраст под 6 месеца не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ojemda е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се дъвчат, режат или разтрошават. Ojemda може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Ojemda трябва да се приема в редовно планирано време веднъж седмично.
Ojemda трябва да се прилага при педиатрични пациенти под наблюдение от възрастен.
Филмираните таблетки и прахът за перорална суспензия могат да се използват взаимозаменяемо (вижте КХП на товорафениб прах за перорална суспензия). При пациенти, които не са в състояние да преглъщат или имат BSA под 0,9 m2, трябва да се осигури перорална суспензия (вижте КХП на товорафениб прах за перорална суспензия).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Вътретуморен кръвоизлив
Вътретуморен кръвоизлив (включващ термините туморен кръвоизлив и интракраниален туморен кръвоизлив) се съобщава много често при пациенти, лекувани с товорафениб (вж. точка 4.8). Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат уведомени за риска от вътретуморен кръвоизлив по време на лечението с товорафениб. Рискът от туморен кръвоизлив може да се увеличи при съпътстващо приложение на антикоагуланти и антитромбоцитна терапия. Проследяването за признаци и симптоми на кръвоизлив и оценката според клиничните показания трябва да се извършват рутинно. Появата на хеморагични събития трябва да се овладее чрез прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).
Други хеморагични събития
Хеморагични събития се съобщават много често при пациенти, приемащи товорафениб. Ако се появи кръвоизлив, пациентите трябва да се лекуват според клиничните показания (вж.
точка 4.8). Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат уведомени за риска от кръвоизлив по време на лечението с товорафениб. Рискът от кръвоизлив може да се увеличи при едновременна употреба на антикоагуланти и антитромбоцитна терапия. Проследяването за признаци и симптоми на кръвоизлив и оценката според клиничните показания трябва да се извършват рутинно. Появата на хеморагични събития трябва да се овладее чрез прекъсване, намаляване на дозата или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).
Ефект върху растежа
При пациенти, лекувани с товорафениб, много често се съобщава за забавяне на растежa (вж. точка 4.8). Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат уведомени за риска от ефект върху растежа по време на лечението с товорафениб. Проследяването на растежа и развитието трябва да се извършва преди започване, рутинно по време на лечението с товорафениб и след преустановяването му.
Събития, свързани с черния дроб
Събития, свързани с черния дроб, по-специално повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT), аспартат аминотрансферазата (AST) и билирубина, се съобщават много често при пациенти, лекувани с товорафениб (вж. точка 4.8).
Проследяването на чернодробните функционални показатели, включващи нивата на AST, ALT и билирубин трябва да се извършва преди започване на лечението, 1 месец след започването му и рутинно по време на лечението с товорафениб. Лечението трябва да се спре и поднови със същата или намалена доза при подобрение или окончателно да се преустанови въз основа на тежестта (вж. точка 4.2).
Кожна токсичност, включително фоточувствителност
При пациенти, лекувани с товорафениб, много често се съобщава за обрив, включително събития на фоточувствителност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нови или влошаващи се кожни реакции. Дерматологичната консултация и започването на поддържащи грижи трябва да се считат за клинично показани. Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат информирани за риска от обрив и фоточувствителност по време на лечението с товорафениб. Препоръчва се използването на предпазни мерки срещу излагане на ултравиолетови лъчи, като например използване на слънцезащитни средства (SPF ≥50), слънчеви очила и/или защитно облекло, по време на лечение с товорафениб. Лечението трябва да се спре, да се възобнови с намалена доза или окончателно да се преустанови въз основа на тежестта на нежеланата реакция (вж. точка 4.2 и точка 4.8).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени и мъже
Преди започване на лечение при жени с детероден потенциал трябва да се даде подходящ съвет за ефективни методи за контрацепция. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна нехормонална контрацепция като бариерен метод по време на лечението и в продължение на 28 дни след последната доза товорафениб (вж. точка 4.5 и точка 4.6).
Пациентите от мъжки пол с партньорки с репродуктивен потенциал трябва да използват презервативи и ефективна контрацепция по време на лечението с товорафениб и в продължение на 2 седмици след последната доза (вж. точка 4.6).
Тумори, свързани с неврофиброматоза тип 1 (NF1)
Въз основа на неклинични данни от модели на NF1 без BRAF промени товорафениб може да стимулира туморния растеж при пациенти с тумори, свързани с NF1 (вж. точка 5.3). Данните за промяна в BRAF преди започване на лечение с товорафениб трябва да бъдат потвърдени.
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 100 mg филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху товорафениб
Товорафениб е субстрат на метаболизиращия ензим CYP2C8.
Силни или умерени инхибитори на CYP2C8
Въз основа на механистично разбиране за неговото елиминиране се очаква силните или умерени инхибитори на CYP2C8 да увеличат експозицията на товорафениб, което може да увеличи риска от нежелани реакции с товорафениб (вж. точка 5.2). Съпътстващото приложение на товорафениб със силен или умерен инхибитор на CYP2C8 (напр. гемфиброзил) трябва да се избягва.
Силни или умерени индуктори на CYP2C8
Въз основа на механистично разбиране за неговото елиминиране се очаква силните или умерени индуктори на CYP2C8 да намалят експозицията на товорафениб, което може да намали ефикасността му (вж. точка 5.2). Съпътстващото приложение на товорафениб със силен или умерен индуктор на CYP2C8 (напр. карбамазепин) трябва да се избягва.
Ефекти на товорафениб върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A
Товорафениб е индуктор на CYP3A. Очаква се, че съпътстващото приложение на товорафениб ще намали експозицията на някои субстрати на CYP3A, което може да намали ефективността на тези субстрати (вж. точка 5.2). Съпътстващото приложение на товорафениб с определени субстрати на CYP3A (напр. такролимус), когато минимални промени в концентрацията могат да доведат до сериозен терапевтичен неуспех, трябва да се избягва. Ако съпътстващото приложение не може да се избегне, наблюдавайте пациентите за загуба на ефикасност, освен ако не се препоръчва друго в КХП на субстратите на CYP3A.
Съпътстващото приложение на товорафениб с хормонални контрацептиви (субстрати на CYP3A) може да направи хормоналните контрацептиви неефективни (вж. точки 4.4, 4.6 и 5.2). Съпътстващото приложение на хормонални контрацептиви с товорафениб трябва да се избягва. Ако съпътстващото приложение не може да се избегне, трябва да се използва допълнителен ефективен нехормонален контрацептивен метод по време на едновременното приложение и в продължение на 28 дни след преустановяване на товорафениб.
Субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9
In vitro данните показват, че товорафениб може да има потенциал да индуцира CYP1A2 и CYP2B6 и да инхибира CYP2C8, CYP2C9. Клиничната значимост на тези находки е неизвестна. Когато товорафениб се прилага едновременно с лекарствени продукти, метаболизирани от тези ензими, се препоръчва подходящо наблюдение.
Субстрати на транспортерите
In vitro данните показват, че товорафениб може да има потенциал да инхибира BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1, клиничната значимост на тези находки е неизвестно. Когато товорафениб се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, се препоръчва подходящо наблюдение.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени и мъже
Жените с детероден потенциал трябва да си направят тест за бременност преди започване на лечение с товорафениб.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и в продължение на 28 дни след преустановяване приема на товорафениб. Товорафениб може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви и трябва да се използва ефективна нехормонална контрацепция като например бариерен метод (вж. точка 4.5). Пациентите от мъжки пол с партньорки с репродуктивен потенциал трябва да използват презервативи и ефективна контрацепция по време на лечението с товорафениб и в продължение на 2 седмици след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на товорафениб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Товорафениб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако потенциалната полза за майката надхвърля възможния риск за фетуса. Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за фетуса. Ако пациентка забременее, докато приема товорафениб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали товорафениб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето, поради което кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с товорафениб и в продължение на 2 седмици след последната доза.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на товорафениб върху фертилитета при хора. Въз основа на находките при животни товорафениб може да повлияе на фертилитета при мъже и жени с репродуктивен потенциал и този ефект може да не е обратим (вж. точка 5.3).
Товарафениб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Клиничното състояние на пациента и профилът на нежеланите реакции на товорафениб трябва да се имат предвид, когато се разглежда способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват преценка, двигателни или когнитивни умения. Пациентите трябва да се информират за потенциала на товорафениб да причинява умора, която може да повлияе на тези дейности.
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на товорафениб се основава на сборни данни от едно клинично проучване (FIREFLY-1, Рамо 1 и 2) при 137 пациенти на възраст 6 и повече месеца с рецидивиращ или рефрактерен педиатричен LGG с BRAF промяна. Медианата на продължителността на лечението е 22,5 месеца (диапазон от 0,7 до 32,1 месеца).
Характеристиките на популацията за безопасност се състоят от пациенти с медиана на възрастта 9 години (диапазон от 1 до 24 години) 3 (2%) пациенти са на възраст от 6 месеца до
< 2 години, 93 (68%) пациенти са на възраст от 2 години до <12 години и 41 (30%) пациенти са на възраст >12 години.
Най-честите нежелани лекарствени реакции по отделни предпочитани термини по MedDRA са промени в цвета на косата (77,4%), повишена креатинфосфокиназа в кръвта (62,0%), умора (60,6%), анемия (60,6%), повръщане (56,2%), хипофосфатемия (52,6%), главоболие (52,6%), макулопапулозен обрив (50,4%), пирексия (46,7%), забавяне на растежа (43,1%), суха
кожа (40,9%), повишена аспартат аминотрансфераза (38,0%), повишена лактат дехидрогеназа в кръвта (38,0%), гадене (37,2%), запек (36,5%), инфекция на горните дихателни пътища (35,8%),
акнеиформен дерматит (34,3%), епистаксис (32,1%), намален апетит (29,9%) и
паронихия (29,9%).
Най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции са забавяне на растежа (6,6%), повръщане (6,6%) и туморен кръвоизлив (5,1%).
Най-често съобщаваната нежелана реакция, водеща до намаляване на дозата на товорафениб при >5% от пациентите, е макулопапулозен обрив (5,1%). Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до прекъсване на приложението на товорафениб при >5% от пациентите, са пирексия (13,9%), макулопапулозен обрив (10,2%), повръщане (10,2%), умора (5,8%), гадене
(5,1%), главоболие (5,1%) и повишена аланин аминотрансфераза (5,1%).
Нежеланите реакции, довели до окончателно преустановяване на приема на товорафениб при повече от един пациент, са забавяне на растежа (2,9%) и туморен кръвоизлив (2,9%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти, лекувани с товорафениб като монотерапия във FIREFLY-1 (n=137), са изброени в Таблица 4. Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органни класове по MedDRA и следната конвенция за честота: много чести (≥ 1/10) и чести (≥ 1/100 до < 1/10). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
Таблица 4: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти с педиатричен LGG във FIREFLY-1 (n=137)| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | Инфекция на горните дихателни пътища, паронихия, вирусна инфекция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | Анемияa |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Намален апетит, хипокалиемия, хипоалбуминемия, хипонатриемия |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие |
| Нарушения на очите | |
| Чести | Блефарит, сухо око |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Кръвоизлив б , вътретуморен кръвоизлив в, зачервяване |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Повръщане, гадене, запек, болка в коремаг, стоматитд, диарияе |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Обривж, промени в цвета на косата, суха кожаз, акнеиформендерматити, сърбеж, промяна в цвета на кожатай, алопеция реакция на фоточувствителност |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Забавяне на растежак, болка в крайник, миалгия, артралгия |
| Общи нарушения | |
| Много чести | Умора, пирексия, отокл |
| Изследвания | |
| Много чести | Намален фосфор в кръвтам, повишена креатинфосфокиназа в кръвта, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, повишена аспартат аминотрансфераза, намалено тегло, повишена аланин аминотрансфераза, понижен брой лимфоцити, повишен билирубин в кръвта, понижен брой бели кръвни клетки |
| Чести | Еозинофилия |
| a Включва термина понижен хемоглобинб Включва термините епистаксис, контузия, кървене от венците, хематом, петехии, стомашно-чревен кръвоизлив, хематемеза, хематохезия, кръвоизлив в долния отдел на стомашно-чревния тракт, пурпура, субдурален кръвоизлив, вагинален кръвоизлив.в Включва термините туморен кръвоизлив и вътречерепен туморен кръвоизливг Включва термина болка в горната част на коремад Включва термините афтозна язва, разязвяване на устата, хейлит, ангуларен хейлит, разязвяване на устните.е Включва термина ентероколитж Включва термините макулопапулозен обрив, екзема, еритематозен обрив, папулозен обрив, пустулозен обрив, дерматит, лекарствен обрив, ексфолиация на кожата, булозен дерматит, фоликуларен обрив, макулозен обрив, сърбящ обрив, еритема мултиформе, везикулозен обрив з Включва термините напукани устни, сухи устни, ксеродермаи Включва термина акней Включва термините депигментация на кожата, хиперпигментация на кожата, хипопигментация на кожата, меланоцитен невуск Включва термина недостатъчен растежл Включва термините оток на лицето, подуване на лицето, периорбитален оток, подуване на очите, периферен оток, периферно подуване, оток на устните, оток на вулватам Включва термина хипофосфатемия | |
Описание на избрани нежелани реакции
Вътретуморен кръвоизлив (ВТК)
Във FIREFLY-1 се наблюдава вътретуморен кръвоизлив (включва термините туморен кръвоизлив и вътречерепен туморен кръвоизлив) при 13,9% от пациентите, при 3,6% от пациентите се съобщава за събития Степен ≥ 3, при 0,7% от пациентите се съобщава за събитие Степен 5. Лечението с товорафениб е окончателно прекратено поради събития на ВТК при 2,9% от пациентите. Средното време до появата от началото на лечението с товорафениб е 239,2 дни (медиана: 206 дни; диапазон: 23-671 дни) и средната продължителност на първоначалната поява на ВТК е 30,8 дни (медиана: 19,5 дни; диапазон: 1 ден до 88 дни).
Други хеморагични събития
Във FIREFLY-1 други хеморагични събития са наблюдавани при 40,1% от педиатричните пациенти, като събития степен ≥ 3 са настъпили при 2,2%. Най-честото хеморагично събитие
(епистаксис) се съобщава при 32,1% от пациентите, като повечето са степен 1. Един пациент е имал епистаксис степен 3. Средното време до появата от началото на лечението с товорафениб е 124,5 дни (медиана: 77 дни; диапазон 4-671 дни) и средната продължителност на първоначалната поява на кръвоизлива е 78,1 дни (медиана: 9 дни; диапазон: 1 ден – 428 дни).
Забавяне на растежа
При пациентите, лекувани с товорафениб за период до 24 месеца, се наблюдава намаление от изходното ниво на Z-скоровете за ръст в сравнение с нормативните данни, съответстващи на възрастта и пола, въпреки че може да се очаква децата с педиатричен LGG да имат променени темпове на растеж в сравнение с децата без рак. Във FIREFLY-1 се съобщава за забавяне на растежа при 44,5% от пациентите на възраст 18 години или по-малки. Забавянето на растежа води до прекъсване на приложението при 5,1% от пациентите и намаляване на дозата при 2,2% от пациентите. Сред пациентите с наблюдавано забавяне на растежа, при които са правени рентгенографии на дланите за оценка на костната възраст, няма данни за преждевременно затваряне на епифизните растежни плочки или напредване на костната възраст. Забавянето на растежа води до трайно преустановяване при 2,9% от пациентите. При пациентите, проследявани след прекъсване на лечението с товорафениб, се наблюдава възстановяване на темпа на растеж и повишаване на Z-скоровете.
Събития, свързани с черния дроб
Във FIREFLY-1 се съобщава за повишена ALT при 24,8% от пациентите, приемащи товорафениб. Повишена AST се наблюдава при 38% от пациентите, приемащи товорафениб. Повишения на ALT и AST от степен ≥3 се наблюдават съответно при 5,8% и 2,9% от пациентите. Освен това повишен билирубин се съобщава при 14,6% от пациентите. Средното време до появата на повишена ALT е 215,3 дни (диапазон 1-672 дни), на повишена AST е 123,4 дни (диапазон: 12-813 дни), а на повишен билирубин е 79,6 дни (диапазон: 13-645 дни). Повишени стойности на ALT, водещи до прекъсване на лечението, са възникнали при 5,1% от пациентите и намаляване на дозата при 1,5% от пациентите, а повишени стойности на AST, водещи до прекъсване на лечението, са възникнали при 2,9% от пациентите и намаляване на дозата при 0,7% от пациентите. Повишени стойности на билирубин, водещи до прекъсване на лечението, се наблюдават при 0,7% от пациентите, като не се налага намаляване на дозата при никой от пациентите.
Повишена креатинфосфокиназа в кръвта
Във FIREFLY-1 при 62% от пациентите се съобщава за събития на повишена креатинфосфокиназа (CPK) в кръвта. При 12,4% от пациентите се съобщава за събития Степен
≥ 3. Всички събития са несериозни. При повечето (61,2%) пациенти, при които се съобщава за повишение на CPK, то се наблюдава в рамките на първите 4 седмици от започване на приема на товорафениб. Някои пациенти имат множество епизоди. Повишената CPK води до прекъсване на лечението при 3,6% от пациентите. Средното време до появата от началото на лечението с товорафениб е 98,5 дни (медиана: 29 дни; диапазон: 4 дни до 701 дни). Средната продължителност на първоначалната поява на събитието е 238,4 дни (медиана: 122 дни; диапазон: 8 дни – 926 дни).
Анемия
Във FIREFLY-1 анемия се съобщава при 61,3% от пациентите. При 13,1% от пациентите се съобщава за събития на анемия Степен ≥ 3. При повечето от тези пациенти (54,8%) се съобщава за събитие на анемия в рамките на 60 дни от началото на лечението с товорафениб. Един пациент е получил сериозно събитие. Няма пациенти, преустановили лечението поради анемия. При 2,2% от пациентите се съобщава за анемия, която налага прекъсване на лечението или промяна на дозата. Средното време до появата от началото на лечението с товорафениб е
107,4 дни (медиана: 57 дни; диапазон 8 дни -737 дни). Средната продължителност на първоначалната поява на анемия е 207,1 дни (медиана 89,5 дни; диапазон 1 ден - 826 дни).
Кожна токсичност, включително фоточувствителност
Във FIREFLY-1 обрив се появява при 83,2% от пациентите. Повечето събития са леки, като събития степен ≥ 3 се съобщават при 12,4% от пациентите. Обривът води до прекъсване на лечението при 16,1% от пациентите и намаляване на дозата при 8,8% от пациентите, а 1 (0,7%) пациент е преустановил лечението поради сърбящ обрив. Средното време до появата на обрива от началото на лечението с товорафениб е 87,6 дни (медиана: 14,5 дни; диапазон: 1 ден –
617 дни), а средната продължителност на първоначалната поява на обрив е 103 дни (медиана: 43 дни; диапазон: 1 ден - 777 дни). Фоточувствителност настъпва при 14,6% от пациентите, включително едно събитие степен 3 при един пациент (0,7%), като води до прекъсване на лечението при един пациент (0,7%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма информация за предозиране на товорафениб. Ако настъпи предозиране, приложението на товорафениб трябва да се отложи и пациентът трябва да се лекува поддържащо с подходящо наблюдение според нуждите. Тъй като товорафениб се свързва във висока степен с плазмените протеини, хемодиализата вероятно няма да бъде ефективна при лечение на предозиране на товорафениб.
Фармакологични свойства - Ojemda 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластично средство, протеинкиназен инхибитор, инхибитор на B-Raf серин-треонин киназа (RAF), ATC код: L01EC04
Механизъм на действие
Товорафениб е селективна малка молекула, проникваща в централната нервна система (ЦНС), инхибитор на RAF киназа тип II на мутантни BRAF V600E, див тип BRAF и див тип CRAF кинази, включително на RAF мономери и димери и BRAF фузия, като потиска активирането на пътя на митоген-активираната протеинкиназа (MAPK) (вж. точка 5.3).
Фармакодинамични ефекти
Електрофизиология на сърцето
При препоръчителната доза товорафениб 380 mg/m2 перорално веднъж седмично (да не надвишава 600 mg) не се наблюдава средно удължаване на QT интервала с >20 милисекунди.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на товорафениб е оценена при пациенти на възраст 6 и повече месеца в многоцентрово, открито клинично проучване с едно рамо (FIREFLY-1 [Рамо 1]). Подходящите за включване пациенти (n=76) на възраст от 6 месеца до 25 години е трябвало да имат рецидивиращ или рефрактерен педиатричен нискостепенен глиом (LGG) с активираща BRAF промяна въз основа на местно лабораторно изследване. Необходимо е било също пациентите да имат поне една измерима лезия според критериите на RANO 2010. Всички пациенти са получили поне една линия на предходна системна терапия и имат документирани данни за
рентгенографска прогресия. Пациенти с тумори, носещи допълнителна(и) активираща(и) молекулярна(и) промяна/промени (напр. IDH1/2 мутации, FGFR мутации) или пациенти с известна или предполагаема диагноза неврофиброматоза тип 1 (NF1), са изключени.
Пациентите получават товорафениб приблизително 420 mg/m2 перорално веднъж седмично (диапазон: 290 до 476 mg/m2, 0,76-1,25 пъти препоръчителната доза) според телесната повърхност с максимална доза 600 mg до прогресия на заболяването, загуба на клинична полза или неприемлива токсичност.
Оценки на тумора се извършват на всеки 12 седмици.
Основните крайни точки за ефикасност са първичната крайна точка – обща честота на отговор (ORR) на пациентите, оценена чрез независим преглед въз основа на критериите на Оценка на отговора в невроонкологията при високостепенен глиом (Response Assessment in
Neuro-Oncology for High-Grade Glioma, RANO-HGG), и Оценка на отговора в педиатричната невроонкология за нискостепенен глиом (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma, RAPNO-LGG). Допълнителни измерители на резултатите за ефикасност са продължителността на отговора, времето до отговор, ORR и преживяемостта без прогресия (PFS) съгласно независим преглед въз основа на критериите на RANO-LGG (2011).
Медианата на възрастта е 8,5 години (диапазон: 2 до 21 години), 14 пациенти са на възраст под 6 години, 42 са между 6 и 12 години, 15 – между 12 и 16 години и 6 пациенти са на възраст над 16 години и под 25 години, 53% са от мъжки пол, 61% са от бялата раса, а 93% имат функционален статус по Karnofsky/Lansky от 80 до 100. Пациентите са получавали предходни схеми на системно лечениие с медиана 3 (диапазон: 1 до 9), включително 22%, 26%, 21% и
30%, които са получавали съответно 1, 2, 3 и >3 предходни схеми на системно лечениие. Най-честите предходни системни терапии са химиотерапевтични схеми (карбоплатин и винкристин). 46 пациенти (60%) са получили предходно лечение с инхибитор на пътя на MAP киназата. Най-честите туморни локализации са оптичният път (51%), дълбоките срединни структури (12%), мозъчният ствол (8%), малкият мозък (7%) и мозъчно полукълбо (5%).
63 пациенти (83%) са имали BRAF фузия или пренареждане, а 13 пациенти (17%) са имали V600 мутация.
Медианата на продължителността на лечение е 23,7 месеца (диапазон: о0,7 до 32,1 месеца). По протокол пациентите по избор могат също да влязат в почивка от лекарството след завършване на 26 цикъла на терапия/24 месеца лечение и по преценка на изследователя: 43% (33/76) от пациентите са били в почивка от лекарството, 14% (11/76) са останали на лечение. Трима (9,1%) от пациентите, които са влезли в почивка от лекарството, са лекувани повторно с товорафениб след клинични или рентгенографски данни за прогресия на заболяването.
Според критериите на RANO-HGG при независим преглед при 69-имата оценявани пациенти ORR е била 71,0% (58,8, 81,3; 95% CI), като 23,2% от пациентите са постигнали пълен отговор, 47,8% - частичен отговор и 21,7% - стабилно заболяване. Медианата на продължителността на отговора е била 19,7 месеца (95% CI: 13,7, NE [не може да се оцени]).
Резултатите за ефикасност въз основа на RAPNO LGG са показани в Таблица 5.
Таблица 5: Резултати за ефикасност въз основа на независим преглед във FIREFLY-1 (Рамо-1)| Показател за ефикасност | RAPNO-LGG N=76* |
| Обща честота на отговор | |
| ORR (CR+PR+MR) 95% CIa | 52,6% (40,8; 64,2) |
| Най-добър общ отговор | |
| Пълен отговор (CR), n (%) | 0 (0) |
| Частичен отговор (PR), n (%) | 29 (38,2%) |
| Незначителен отговор (MR), n (%) | 11 (14,5%) |
| Стабилно заболяване (SD), n (%) | 22 (28,9%) |
| Прогресиращо заболяване (PD), n (%) | 13 (17,1%) |
| Продължителност на отговора (DoR) | N=40 |
| Медиана (95% CI)б, месеци | 18,0 (12,0; 22,8) |
| Честота на DoR на ≥ 12 месеца (95% CI)б | 65,0% (48,2%; 77,6%) |
| Честота на DoR на ≥ 24 месеца (95% CI)б | 25,6% (11,4%; 42,6%) |
Съкращения: RAPNO -LGG = Оценка на отговора в педиатричната невроонкология за нискостепенен глиом (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low Grade Glioma);
CI = доверителен интервал.
*Най-малко една измерима лезия по съответните критерии за образни данни на изходно ниво въз основа на критериите RAPNO - LGG.
aВъз основа на точния доверителен интервал на Clopper-Pearson.
б Въз основа на изчисленията по Kaplan-Meier.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага до юли 2030 г. задължението за предоставяне на резултатите от проучването FIREFLY-2 с Ojemda в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на педиатричен нискостепенен глиом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетичните параметри на товорафениб са представени като средни стойности (CV%), освен ако не е посочено друго. Въз основа на популационно ФК моделиране максималната концентрация (Cmax) на товорафениб в стационарно състояние е 6,9 µg/ml (23%), а площта под кривата концентрация-време (AUC) е 508 µg.h/ml (31%). Времето за достигане на стационарно състояние на товорафениб е 12 дни (33%). Експозицията на товорафениб се увеличава пропорционално на дозата. Не се наблюдава клинично значимо кумулиране на товорафениб.
Абсорбция
Въз основа на клинично проучване при здрави доброволци медианата (минимално, максимално) на времето за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) е 3 часа (1,5, 4 часа) след еднократна доза таблетки или перорална суспензия.
Ефект на храната
Въз основа на клинично проучване при здрави доброволци не са наблюдавани клинично значими разлики в Cmax и AUC на товорафениб след приложение на таблетки с храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 859 общи калории, 54% мазнини) в сравнение с условия на гладно, но Tmax се забавя до 6,5 часа.
Разпределение
Въз основа на популационно ФК моделиране привидният обем на разпределение на товорафениб е 60 l/m2 (23%). Товорафениб се свързва с човешките плазмени протеини 97,5% in vitro. Товорафениб се свързва във висока степен с албумина (≈ 95%) и в умерена степен с алфа-1 киселия гликопротеин (AAG) (≈42%).
Биотрансформация
Товорафениб се метаболизира in vitro основно чрез алдехид оксидазата и CYP2C8. CYP3A, CYP2C9 и CYP2C19 метаболизират товорафениб в незначителна степен.
Проучвания за лекарствени взаимодействия Проучвания in vitro
CYP450 ензими: В клинично значими концентрации товорафениб потенциално инхибира CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A, но не инхибира CYP1A2, CYP2B6 и CYP2D6.
В клинично значими концентрации товорафениб потенциално индуцира CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19.
Транспортерни системи: Товорафениб не е субстрат на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP), P-гликопротеина (P-gp), OATP1B1 и OATP1B3. Товорафениб не е оценяван като субстрат на OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K и OCT2. Товорафениб потенциално инхибира BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1 в клинично значими концентрации.
Елиминиране
Въз основа на популационно ФК моделиране терминалният полуживот на товорафениб е приблизително 56 часа (33%), а привидният клирънс е 0,7 l/h/m2 (31%). Въз основа на клинично проучване при здрави доброволци след еднократна перорална доза изотопно маркиран товорафениб 66,1% от общата изотопно маркирана доза се открива във фекалиите (8,6% в непроменена форма), а 28,7% от дозата се открива в урината (0,2% в непроменена форма).
Специални популации
Педиатрична популация
Според популационно ФК моделиране не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на товорафениб въз основа на възрастта (диапазон: 1 до 94 години). Cmax и AUC при педиатрични пациенти на възраст от 11 месеца до 17 години са в диапазона на стойностите, наблюдавани при възрастни, получаващи същата доза на телесна повърхност.
Пациенти с бъбречно увреждане
Въз основа на популационно ФК моделиране не са наблюдавани клинично значими разлики на товорафениб при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане
(eGFR≥ 30 ml/min/1,73 m2, изчислено по уравнението на Schwartz или уравнението на MDRD).
Товорафениб не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане
(eGFR <30 ml/min/1,73 m2)
Пациенти с чернодробно увреждане
Въз основа на популационно ФК моделиране на ФК данни, получени от клинични проучвания, не са наблюдавани клинично значими разлики на товорафениб при пациенти с леко абнормни чернодробни функционални показатели (дефинирани като билирубин ≤ горна граница на нормата [ГГН] и аспартат аминотрансфераза (AST) > ГГН или билирубин > 1 до 1,5 пъти ГГН и всякаква стойност на AST). Товорафениб не е проучван при пациенти с умерено абнормни чернодробни функционални показатели (дефинирани като билирубин > 1,5 x до 3 x ГГН и
всякаква стойност на AST) или тежко абнормни чернодробни функционални показатели
(дефинирани като билирубин >3 x ГГН и всякаква стойност на AST) (вж. точка 4.2).
Раса
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на товорафениб въз основа на расата (бели, чернокожи, азиатци).
Пол
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на товорафениб въз основа на пола.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Експозицията на товорафениб е свързана с намаляване на Z-скоровете за ръст за възрастта при педиатрични пациенти. По време на лечението с товорафениб рискът от намаляване на ръста за възрастта се запазва. По-високата експозиция на товорафениб е свързана с повишен риск от нежелани реакции като кожен обрив и повишени чернодробни ензими (AST и ALT) (вж.
точка 4.8). Връзката експозиция-отговор за общата честота на отговор въз основа на RAPNO-LGG не е клинично значима в дозовия диапазон от 290 до 476 mg/m2 (0,76-1,25 пъти препоръчителната доза).
Фармацевтични данни - Ojemda 100 mg
Състав на таблетката
Силициев диоксид, колоиден безводен Коповидон
Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Mикрокристална целулоза
Филмово покритие
Хипромелоза Макрогол
Титанов диоксид (E 171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)
Ojemda се доставя в блистери от PCTFE, ламиниран между поливинилхлорид (PVC) и алуминиево фолио, съдържащи 4, 5 или 6 филмирани таблетки. Всяка картонена опаковка съдържа 16, 20 или 24 филмирани таблетки.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.