Bimzelx 320 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкин, ATC код:

L04AC21

Механизъм на действие

Бимекизумаб е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит, аксиален спондилоартрит и супуративен хидраденит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Това производство може да е независимо от IL-23. Бимекизумаб инхибира провъзпалителните цитокини, което води до овладяване на възпалението на кожата и последващо намаляване на локалното и системно възпаление и в резултат на това до подобрение на клиничните признаци и симптоми, свързани с псориазис, псориатичен артрит, аксиален спондилоартрит и супуративен хидраденит. При in vitro модели се вижда, че бимекизумаб инхибира свързаната с псориазис генна експресия, производството на цитокини, миграцията на възпалителни клетки и патологичната остеогенеза в по-голяма степен, отколкото при инхибирането само на IL-17A.

Клинична ефикасност и безопасност

Плакатен псориазис

Безопасността и ефикасността на бимекизумаб са оценени при 1480 пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис в три многоцентрови, рандомизирани, контролирани с плацебо и/или с референтен лекарствен продукт проучвания фаза 3. Пациентите са на възраст най-малко 18 години, със скор ≥ 12 по Индекса за площ на засягане и тежест на псориазиса (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) и площ на телесната повърхност (Body Surface Area, BSA), засегната от псориазис (PSO) ≥ 10%, резултат ≥ 3 по 5-степенната скала за Глобална оценка на изследователя (Investigators Global Assessment, IGA) и са кандидати за системна терапия на псориазис и/или фототерапия. Ефикасността и безопасността на бимекизумаб са оценени спрямо плацебо и устекинумаб (BE VIVID – PS0009), спрямо плацебо (BE READY – PS0013) и спрямо адалимумаб (BE SURE – PS0008).

В проучването BE VIVID са оценени 567 пациенти за 52 седмици, като пациентите са рандомизирани да получават или бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици, или устекинумаб (45 mg или 90 mg в зависимост от теглото на пациента на изходно ниво и на седмица 4 и след това на всеки 12 седмици), или плацебо за първоначалните 16 седмици, последвано от бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици.

В проучването BE READY са оценени 435 пациенти в продължение на 56 седмици. Пациентите са рандомизирани да получават бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици или плацебо. На седмица 16 пациентите, които са постигнали отговор PASI 90, са включени в 40-седмичен период на рандомизирано оттегляне. Пациентите, първоначално рандомизирани да получават бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици, са повторно рандомизирани на бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици или на бимекизумаб 320 mg на всеки 8 седмици, или на плацебо (т.е. оттегляне от бимекизумаб). Пациентите, първоначално рандомизирани на плацебо, продължават да получават плацебо, при условие че са постигнали отговор PASI 90.

Пациентите, които не са постигнали отговор PASI 90 на седмица 16, са включени в отвореното Escape рамо и са получавали бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици в продължение

на 12 седмици. Пациентите, които са получили рецидив (не са постигнали отговор PASI 75) по време на периода на рандомизирано оттегляне, също са включени в 12-седмичното Escape рамо.

В проучването BE SURE са оценени 478 пациенти в продължение на 56 седмици. Пациентите са рандомизирани да получават или бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици до седмица 56, или бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици до седмица 16, последвано от

бимекизумаб 320 mg на всеки 8 седмици до седмица 56, или адалимумаб според препоръките за дозиране до седмица 24, последвано от бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици до седмица 56.

Характеристиките на изходното ниво са сходни във всичките 3 проучвания: пациентите са предимно от мъжки пол (70,7%) и от бялата раса (84,1%) на средна възраст 45,2 години (на възраст от 18 до 83 години) и 8,9% са на възраст ≥ 65 години.. Медианата на BSA на изходното ниво е 20%, медианата на скора по PASI на изходното ниво е 18, а скорът по IGA на изходното ниво е „тежък“ при 33% от пациентите. Медианата на скора на изходното ниво за елементите за болка, сърбеж и лющене по Дневника за симптомите на пациента (Patient Symptoms Diary, PSD) варират между 6 и 7 по скала от 0-10 точки, а медианата на скора по Дерматологичния индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) на изходното ниво е 9.

Във всичките 3 проучвания, 38% от пациентите са получавали предишна биологична терапия; 23% са получавали поне едно анти-IL17 средство (изключени са първоначалните неуспешни опити с анти-IL17 средства) и 13% са получили поне един TNF-антагонист.

Двадесет и два процента не са лекувани преди това със системна терапия (включително небиологична и биологична), а 39% от пациентите са получавали предходна фототерапия или фотохимиотерапия.

Ефикасността на бимекизумаб е оценена по отношение на въздействието върху кожното заболяване като цяло, на специфични места по тялото (скалп, нокти, длани и ходила), на съобщавани от пациента симптоми и влияние върху качеството на живот. Двете съставни първични крайни точки във всичките 3 проучвания са делът на пациентите, които на седмица 16 са постигнали 1) отговор PASI 90 и 2) отговор по IGA „чиста или почти чиста“

(кожа), (IGA 0/1 с най-малко две точки подобрение спрямо изходното ниво). Отговор PASI 100, IGA 0 на седмица 16 и отговор PASI 75 на седмица 4 са вторични крайни точки в 3-те проучвания.

Общо по отношение на кожното заболяване

Лечението с бимекизумаб е довело до значително подобрение в крайните точки за ефикасност в сравнение с плацебо, устекинумаб или адалимумаб на седмица 16. Основните резултати за ефикасност са представени в Таблица 2.

Таблица 2: Обобщение на клиничните отговори в BE VIVID, BE READY и BE SURE

Бимекизумаб 320 mg Q4W = бимекизумаб на всеки 4 седмици. Използва се методът Non-Responder Imputation, NRI (приписване на стойности на неотговорили на лечението пациенти).

Отговорът по IGA 0/1 е определен като „чиста“ (0) или „почти чиста“ (1) с най-малко 2 категории на подобрение на

седмица 16 спрямо изходното ниво. Отговорът по IGA 0 се определя като „чиста“ (0) с най-малко 2 категории на подобрение на седмица 16 спрямо изходното ниво.

PSD е Дневник за симптомите на пациента, наричан също Измерител на симптомите и въздействието на псориазис (Psoriasis Symptoms and Impacts Measure, P-SIM). Отговорът се определя като намаление ≥ 4 от изходното ниво до седмица 16, за болка, сърбеж и лющене по скала от 0 до 10.

a) p<0,001 спрямо плацебо (BE VIVID и BE READY), спрямо адалимумаб (BE SURE), коригирани за множественост. б) p<0,001 спрямо устекинумаб (BE VIVID), коригирано за множественост.

Бимекизумаб се свързва с бърза поява на ефикасност. В седмици 2 и 4 в BE VIVID степента на повлияване PASI 90 е със значително по-висока честота при пациентите, лекувани с бимекизумаб (съответно 12,1% и 43,6%) в сравнение с плацебо (съответно 1,2% и 2,4%) и устекинумаб (съответно 1,2 % и 3,1%).

На седмица 52 от проучването BE VIVID пациентите, лекувани с бимекизумаб (на

всеки 4 седмици) са постигнали значително по-висока честота на степените на повлияване

PASI 90 (81,9% бимекизумаб спрямо 55,8% устекинумаб, p<0,001),

IGA 0/1 (78,2% бимекизумаб спрямо 60,7% устекинумаб, p<0,001) и

PASI 100 (64,5% бимекизумаб спрямо 38,0% устекинумаб), които са крайните точки, отколкото пациентите, лекувани с устекинумаб.

BKZ 320 mg Q4W = бимекизумаб на всеки 4 седмици; Uste = устекинумаб. Използва се NRI.

Седмица

Плацебо (N = 83) BKZ 320 mg Q4W (N = 321)

Uste (N = 163)

Процент пациенти (%)

Фигура 1: Процент отговорили с PASI 90 във времето в BE VIVID

В проучването BE SURE на седмица 24 значително по-висок процент пациенти, лекувани с бимекизумаб (Q4W/Q4W и Q4W/Q8W комбинирани дозови рамена), са постигнали отговори PASI 90 и IGA 0/1 в сравнение с адалимумаб (съответно 85,6% и 86,5% спрямо 51,6% и 57,9%, p<0,001). На седмица 56, 70,2% от пациентите, лекувани с бимекизумаб Q8W, са постигнали отговор PASI 100. Сред 65-те пациенти, които не са имали отговор към адалимумаб на седмица 24 (< PASI 90), 78,5% са постигнали отговор PASI 90 след 16 седмици лечение с бимекизумаб. Профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти, които са преминали от адалимумаб към бимекизумаб без период на очистване, е сходен с този на пациентите, започнали прием на бимекизумаб след очистване от предходни системни терапии.

Процент на отговорилите (%)

Фигура 2: Процент отговорили с PASI 90 във времето в BE SURE

BKZ 320 mg Q4W = бимекизумаб на всеки 4 седмици; BKZ 320 mg Q8W = бимекизумаб на всеки 8 седмици;

ADA = адалимумаб.

Пациентите в групата на BKZ Q4W/Q8W преминават от Q4W на Q8W на седмица 16. Пациентите в групата на

ADA/BKZ 320 mg Q4W преминават от ADA към BKZ Q4W на седмица 24. Използва се NRI.

Ефикасността на бимекизумаб е демонстрирана независимо от възраст, пол, раса, продължителност на заболяването, телесно тегло, тежест по PASI на изходното ниво и предходно лечение с биологично средство. Бимекизумаб е ефикасен при пациенти с предшестваща експозиция на биологично средство, включително анти-TNF и анти IL-17 и при пациенти, нелекувани преди това със системна терапия. Ефикасността при пациенти с първоначален неуспех от лечение с анти-IL17 не е изследвана.

Въз основа на популационен ФК/ФД анализ, подкрепен от клинични данни, пациентите с по-голямо телесно тегло (≥120 kg), които не постигат пълно изчистване на кожата на седмица 16, са имали полза от продължаването на бимекизумаб 320 mg на всеки четири седмици (Q4W) след първоначалните 16 седмици на лечение. В проучването BE SURE, пациентите са получавали бимекизумаб 320 mg Q4W до седмица 16, последвано от прилагане или на Q4W, или на всеки осем седмици (Q8W) до седмица 56, независимо от статуса на отговорилите на седмица 16. Пациентите в групата с ≥ 120 kg (N = 37) на поддържаща схема Q4W са показали по-голямо подобрение по отношение на PASI 100 между седмица 16 (23,5%) и

седмица 56 (70,6%) в сравнение с тези на поддържаща схема Q8W (седмица 16: 45,0% спрямо седмица 56: 60,0%).

Наблюдавани са подобрения при псориазис, засягащ скалпа, ноктите, дланите и ходилата на пациенти, лекувани с бимекизумаб на седмица 16 (вж. Таблица 3).

Таблица 3: Отговори при псориазис, засягащ скалп, длани, ходила и нокти в проучванията BE VIVID, BE READY и BE SURE на Седмица 16

Бимекизумаб 320 mg Q4W = бимекизумаб на всеки 4 седмици. Използван е методът non-responder imputation, NRI (приписване на стойности на неотговорили на лечението пациенти).

Отговорите за псориазис, засягащ скалпа IGA 0/1 и pp-IGA 0/1 са определени като „чиста“ (0) или „почти чиста“ (кожа) (1) с

≥ 2 подобрение на категорията спрямо изходното ниво.

a) Включва само пациенти с Глобална оценка на изследователя (IGA) за скалп 2 или по-голяма, IGA 2 за палмоплантарен псориазис или по-голяма и модифициран резултат според Индекса на тежестта на псориазис на ноктите (mNAPSI) > 0 на изходното ниво.

б) p<0,001 спрямо плацебо, коригирано за множественост.

Отговорите по IGA за псориазис, засягащ скалпа и за палмоплантарен псориазис при лекувани с бимекизумаб пациенти се запазват до седмица 52/56. Псориазисът на ноктите продължава да се подобрява след седмица 16. На седмица 52 на BE VIVID, 60,3% от пациентите, лекувани с бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици, постигат пълно изчистване на ноктите (mNAPSI 100).

На седмица 56 на BE READY, 67,7% и 69,8% от постигналите отговор PASI 90 на седмица 16 постигат пълно изчистване на ноктите съответно с бимекизумаб 320 mg на всеки 8 седмици и с бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици.

Поддържане на отговора

Таблица 4: Поддържане на отговор с бимекизумаб на седмица 52 - PASI 100, PASI 90, IGA 0/1 и Абсолютен PASI ≤ 2 отговорили на седмица 16*

* Интегриран анализ за BE VIVID, BE READY и BE SURE. Използва се NRI.

320 mg Q4W: бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици, последвано от бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици от седмица 16. 320 mg Q8W: бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици, последвано от бимекизумаб 320 mg на всеки 8 седмици от седмица 16.

Продължителност на отговора (след прекратяване на приложението на бимекизумаб)

Седмица

BKZ 320 mg Q4W/Плацебо BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q8W

BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q4W

Процент пациенти (%)

Фигура 3: Процент на отговорилите с PASI 90 във времето при отговорилите с PASI 90 на седмица 16 –период на рандомизирано оттегляне в BE READY

Използва се NRI.

На седмица 16, 105 участници в проучването са започнали период на рандомизирано оттегляне в групата на бимекизумаб 320 mg Q4W/плацебо, 100 в групата на бимекизумаб 320 mg Q4W/Q8W и 106 в групата на бимекизумаб 320 mg Q4W/Q4W.

В BE READY при отговорилите с PASI 90 на седмица 16, които са повторно рандомизирани на плацебо и са се оттеглили от бимекизумаб, медианата на времето до рецидив, определено като загуба на PASI 75, е приблизително 28 седмици (32 седмици след последната доза бимекизумаб). От тези пациенти 88,1% са възвърнали отговора си PASI 90 в рамките

на 12 седмици след възобновяване на лечението с бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици.

Свързано със здравето качество на живот/Съобщавани от пациента резултати

Във всичките 3 проучвания при по-голяма част от пациентите, лекувани с бимекизумаб, псориазисът не е оказвал влияние върху качеството им на живот, измерено по Дерматологичния индекс за качество на живот (DLQI), в сравнение с пациентите на плацебо и с тези, лекувани с референтен лекарствен продукт, на седмица 16 (Таблица 5).

Таблица 5: Качество на живот в проучванията BE VIVID, BE READY и BE SURE

а) Абсолютен скор 0 или 1 по DLQI показва липса на влияние на заболяването върху свързаното със здравето качество на живот. Използва се NRI.

Отговорите с DLQI 0/1 са продължили да нарастват и след седмица 16, а после са се запазили до седмица 52/56. В BE VIVID степента на повлияване 0/1 по DLQI на седмица 52 е 74,8% при пациенти, лекувани с бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици. В BE SURE на седмица 56

78,9% и 74,1% от пациентите съответно на бимекизумаб 320 mg на всеки 8 седмици и бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици са със скор 0/1 по DLQI.

Открито продължение на проучването фаза 3

Пациентите, които са завършили едно от основните проучвания фаза 3 („изходни проучвания“), могат да се включат в 144-седмично открито продължение на проучването (PS0014) за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на бимекизумаб.

344 пациенти, които са лекувани с бимекизумаб 320 mg на всеки 8 седмици (BKZ 320 mg Q8W) или на всеки 4 седмици (BKZ 320 mg Q4W) по време на изходното проучване и които са постигнали PASI 90 в края на изходното проучване, са получавали бимекизумаб 320 mg Q8W в хода на проучването PS0014. От тях 293 (85,2%) пациенти са завършили 144 седмици лечение с бимекизумаб 320 mg Q8W. 48 пациенти (14,0%) са прекратили участието си в проучването по време на периода на лечение, от които 21 (6,1%) са прекратили участието си поради нежелано събитие, а 4 (1,2%) – поради липса на ефикасност.

Сред пациентите, останали в проучването, подобренията, постигнати с бимекизумаб по отношение на крайните точки за ефикасност PASI 90 и IGA 0/1 в изходните проучвания, са се запазили през допълнителните 144 седмици на открито лечение.

Директно сравнително проучване фаза 3b спрямо секукинумаб

Ефикасността и безопасността на бимекизумаб са оценени също и в едно двойносляпо проучване в сравнение със секукинумаб, IL-17A инхибитор, (BE RADIANT - PS0015). Пациентите са рандомизирани да получават бимекизумаб (N=373, 320 mg в седмици 0, 4, 8, 12 и 16 (Q4W), последвано от 320 mg на всеки 4 седмици (Q4W/Q4W) и 320 mg на всеки

8 седмици (Q4W/Q8W)) или секукинумаб (N=370, 300 mg в седмици 0, 1, 2, 3 и 4, последвано от 300 mg на всеки 4 седмици). Характеристиките на изходно ниво са съпоставими при популацията пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис с медиана на BSA 19% и медиана на PASI скора 18.

При пациентите, лекувани с бимекизумаб, е постигната значително по-висока степен на повлияване в сравнение със секукинумаб по отношение на първичната крайна точка PASI 100 (пълно изчистване на кожата) към седмица 16. При лечението с бимекизумаб е постигната също и значително по-голяма степен на повлияване по отношение на вторичната крайна точка

PASI 100 към седмица 48 (и при двете схеми на прилагане - Q4W/Q4W и Q4W/Q8W). Сравнителната степен на повлияване по PASI е представена в Таблица 6.

Разлики в честотата на отговор между пациентите на лечение с бимекизумаб и пациентите на лечение със секукинумаб се наблюдават още на седмица 1 при PASI 75 (съответно 7,2% и 1,4%) и още на седмица 2 при PASI 90 (съответно 7,5% и 2,4%).

Таблица 6: Степен на повлияване по PASI от BE RADIANT - бимекизумаб спрямо секукинумаб

a) Данните са от набора пациенти на поддържащо лечение, получили поне една доза от изпитваното лекарство на седмица 16 или по-късно

*p<0,001 спрямо секукинумаб, коригирана за множественост. Използван е NRI.

Честотата на отговор PASI 100 при лечението с бимекизумаб и секукинумаб до седмица 48 е представена на Фигура 4.

Седмица

Процент на отговорилите (%)

Фигура 4: Степен на повлияване PASI 100 във времето при BE RADIANT

Използван е NRI. Набор пациенти на поддържащо лечение, получили поне една доза от изпитваното лекарство на седмица 16 или по-късно

Ефикасността на бимекизумаб в BE RADIANT е съвместима с тази в BE VIVID, BE READY и

BE SURE.

Период на открито продължение на проучването фаза 3b

В седмица 48 на пациентите е разрешено да се включат в 96-седмичен период на открито продължение (ОП) и да започнат или продължат лечение с бимекизумаб 320 mg веднъж на

4 седмици или 320 mg веднъж на 8 седмици в зависимост от техния статус на отговор PASI 90 в седмица 48. Участниците в проучването, които първоначално получават бимекизумаб 320 mg веднъж на 4 седмици по време на ОП преминават на бимекизумаб 320 mg веднъж на 8 седмици в седмица 72 или след това.

231 пациенти, които са лекувани с бимекизумаб 320 mg веднъж на 8 седмици или бимекизумаб 320 mg веднъж на 4 седмици и постигат отговор PASI 90 в седмица 48 получават бимекизумаб 320 mg веднъж на 8 седмици по време на ОП. От тези пациенти, 31 (13,4%) прекратяват участието си в проучването по време на ОП, от които 10 (4,3%) прекратяват участието си поради нежелано събитие, а 1 (0,4%) прекратяват участието си поради липса на ефикасност.

116 пациенти, които са лекувани със секукинумаб и постигат отговор PASI 90 в седмица 48,

получават бимекизумаб 320 mg веднъж на 8 седмици по време на ОП. От тези пациенти 16 (13,8%) прекратяват участието си в проучването по време на ОП, от които 6 (5,2%) прекратяват участието си поради нежелано събитие, а 1 (0,9%) прекратяват участието си поради липса на ефикасност.

Сред пациентите, оставащи в проучването, подобренията, постигнати при бимекизумаб или секукинумаб за крайните точки за ефикасност – отговор PASI 100, PASI 90, PASI 75 и PASI ≤2 в седмица 48, се затвърждават при лечение с бимекизумаб 320 mg веднъж на 8 седмици за допълнителни 96 седмици открито лечение.

Профилът на безопасност на бимекизумаб до седмица 144 съответства на този, наблюдаван през периода на първите 48 седмици.

Псориатичен артрит (PsA)

Безопасността и ефикасността на бимекизумаб са оценени при 1 112 възрастни пациенти (на възраст най-малко 18 години) с активен псориатичен артрит (PsA) в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (PA0010 - BE OPTIMAL и PA0011 - BE COMPLETE). Проучването BE OPTIMAL включва рамо на активно лечение с референтен продукт (адалимумаб) (N=140).

И при двете проучвания пациентите са диагностицирани с активен псориатичен артрит от поне 6 месеца на базата на Критериите за класификация на псориатичен артрит (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) и имат активно заболяване с брой болезнени стави (tender joint count, TJC) ≥ 3 и брой подути стави (swollen joint count, SJC) ≥ 3. Пациентите са с диагноза PsA с медиана на времето от поставяне на диагнозата 3,6 години в BE OPTIMAL и 6,8 години в BE COMPLETE. В тези проучвания са включени пациенти с всички подтипове PsA, включително симетричен полиартикуларен артрит, асиметричен олигоартикуларен артрит, доминиращ артрит, засягащ дисталните интерфалангиални стави, доминиращ спондилит и инвалидизиращ артрит. На изходно ниво 55,9% от пациентите са с ≥ 3% площ от телесна повърхност (BSA) с активен плакатен псориазис. 10,4% от пациентите са с умерена до тежка форма на плакатен псориазис, а 31,9% и 12,3% са съответно с ентезит и дактилит на изходно ниво. Първичната крайна точка за ефикасност и в двете проучвания е отговорът на седмица 16 по скалата на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) за постигнат 50% отговор (50).

В проучването BE OPTIMAL са оценени 852 пациенти, които преди това не са имали експозиция на биологично модифициращо болестта антиревматично лекарство (bDMARD) при лечението на псориатичен артрит или псориазис. Пациентите са рандомизирани (3:2:1) да получават бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици до седмица 52 или плацебо до седмица 16, последвано от бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици до седмица 52 или в рамото на активно лечение с референтен продукт (адалимумаб 40 mg на всеки 2 седмици) до седмица 52. В това проучване 78,3% от пациентите са получавали предишно лечение с ≥ 1 cDMARD и 21,7% от пациентите не са имали предишно лечение с сDMARDs. На изходно ниво 58,2% от пациентите получават съпътстващо лечение с метотрексат (MTX), 11,3% получават съпътстващо лечение с cDMARDs, различни от MTX, а 30,5% не получават никакви cDMARDs.

В проучването BE COMPLETE са оценени 400 пациента с недостатъчен отговор (липса на ефикасност) или непоносимост към лечение с 1 или 2 инхибитора на тумор некротизиращия фактор алфа (анти-TNFα – IR) за псориатичен артрит или псориазис. Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици или плацебо до седмица 16. На изходно ниво 42,5% от пациентите получават съпътстващо лечение с MTX, 8,0% получават съпътстващо лечение с cDMARDs, различни от MTX, а 49,5% не получават никакви cDMARDs. В това проучване 76,5% от участниците имат недостатъчен отговор към 1 TNFα инхибитор, 11,3% имат недостатъчен отговор към 2 TNFα инхибитора и 12,3% са с непоносимост към TNFα инхибитори.

Признаци и симптоми

При пациенти, нелекувани преди това с bDMARDs (BE OPTIMAL), и пациенти, лекувани с анти-TNFα IR (BE COMPLETE), лечението с бимекизумаб води до значимо подобрение по отношение на признаците и симптомите и измерителите на активността на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 16, с подобна честота на отговор, наблюдавана и в двете популации от пациенти (вж. Таблица 7). Клиничните отговори се поддържат до седмица 52 в BE OPTIMAL, както е оценено с ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90, PASI 100 и

ACR 50/PASI 100.

Таблица 7: Клиничен отговор при проучване BE OPTIMAL и BE COMPLETE

ACR50/PASI100 = съставна от отговор ACR50 и PASI100. BKZ 160 mg Q4W= бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици. ДИ = доверителен интервал. NC= Not calculable (не може да бъде изчислен)

(а) Един пациент е класифициран като постигащ минимална активност на заболяването (Minimal Disease Activity, MDA), когато отговаря на 5 от следните 7 критерия: брой болезнени стави ≤ 1; брой подути стави ≤ 1; индекс за активност и тежест на псориазиса

≤ 1 или област на телесна повърхност ≤ 3; визуална аналогова скала (visual analogue scale, VAS) за оценка на болката на пациента

≤ 15; VAS за глобална оценка на пациента за активността на заболяването ≤ 20; индекс за инвалидност по въпросника за оценка на здравословното състояние ≤ 0,5; болезнени ентезиални точки ≤ 1

(б) На базата на сборни данни от проучвания BE OPTIMAL и BE COMPLETE при пациенти с индекс на Leeds за дактилит (Leeds

Dactylitis Index, LDI) > 0 на изходно ниво. Състоянието без дактилит е LDI=0

(в) На базата на сборни данни от проучвания BE OPTIMAL и BE COMPLETE при пациенти с индекс на Leeds за ентезит (Leeds

Enthesitis Index, LEI) > 0 на изходно ниво. Състоянието без ентезит е LЕI=0

(г) Посочени са некоригираните разлики

(д) Не е правено статистическо сравнение с бимекизумаб или плацебо

* p< 0,001 спрямо плацебо, коригирана за множественост. ** p=0,008 спрямо плацебо, коригирана за множественост. *** p=0,002 спрямо плацебо, коригирана за множественост. Използва се NRI. Другите крайни точки на седмица 16 и всички крайни точки на седмица 24 и седмица 52 не са били част от йерархията на последователното тестване и всички сравнения са номинални.

Подобрение спрямо изходно ниво се демонстрира при всички отделни компоненти на ACR при лечение с бимекизумаб на седмица 16 и се поддържа до седмица 52 в BE OPTIMAL.

Броят на отговорилите на лечението пациенти с бимекизумаб е значително по-голям от този при използвалите плацебо на седмица 2 за ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1% спрямо 7,8%, номинална p<0,001) и на седмица 4 за ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6% спрямо 3,2 %, номинална p<0,001 и BE COMPLETE, 16,1% спрямо 1,5%, номинална p<0,001).

.Плацебо/BKZ 160 mg Q4W (N=281)

.BKZ 160 mg Q4W (N=431)

Процент на отговорилите по ACR 50 (%)

Фигура 5: Отговор ACR 50 във времето до седмица 52 в BE OPTIMAL (NRI)

Пациенти, преминали от плацебо на бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици (Q4W) на седмица 16.

Седмици

.Плацебо (N=133)

.BKZ 160 mg Q4W (N=267)

Процент на отговорилите по ACR 50 (%)

Фигура 6: Отговор ACR 50 във времето до седмица 16 в BE COMPLETE (NRI)

От лекуваните с бимекизумаб пациенти, постигнали отговор ACR 50 на седмица 16 в BE OPTIMAL, 87,2% поддържат този отговор до седмица 52.

Ефикасността и безопасността на бимекизумаб са демонстрирани независимо от възраст, пол, раса, телесно тегло на изходно ниво, засегнати области от псориазис на изходно ниво, изходно ниво на CRP, продължителност на заболяването и предишна употреба на cDMARDs. И в двете проучвания са наблюдавани подобни отговори при лечение с бимекизумаб, независимо от това дали пациентите са били или не на съпътстващо лечение с cDMARDs, включително MTX.

Модифицираните критерии за отговор при псориатичен артрит (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) представляват специфичен съставен индекс за оценка на отговорилите към терапия, включващ брой болезнени стави, брой подути стави, глобална оценка от лекаря и от пациента. Делът на пациентите, които постигат модифицираните PsARC на седмица 16 е по-висок при пациентите, лекувани с бимекизумаб в сравнение с плацебо (съответно 80,3% спрямо 40,2% в BE OPTIMAL и 85,4% спрямо 30,8% в BE COMPLETE). Отговорът по PsARC се поддържа до седмица 52 в BE OPTIMAL.

Рентгенографски отговор

В BE OPTIMAL, спирането на прогресията на структурното увреждане е оценено рентгенографски и изразено като промяната от изходно ниво в модифицирания по Van der Heijde общ скор по скалата на Sharp (Van der Heijde modified total Sharp Score, vdHmTSS) и неговите компоненти, скора за ерозия (Erosion Score, ES) и скора за стесняване на ставното пространство (Joint Space Narrowing, JSN) на седмица 16 (вж. Таблица 8).

Таблица 8: Промяна във vdHmTSS в BE OPTIMAL на седмица 16

*p =0,001 спрямо плацебо. P-стойностите са базирани на приписване на стойности (импутация) въз основа на реферeнтни стойности с използване на средната стойност, изчислена по метода на най-малките квадрати с помощта на модел ANCOVA, като лечението, костната ерозия на изходно ниво и засегнатата област са фиксирани ефекти, а скорът на изходно ниво е ковариата.

Обобщените данни на седмица 16 са базирани на първия набор отчетени стойности при първичния анализ.

а)Посочени са некоригираните разлики

Бимекизумаб е намалил значително прогресията на увреждането на ставите на седмица 16 както при популацията с повишени нива на hs-CRP и/или поне 1 костна ерозия на изходно ниво, така и при цялата популация, в сравнение с плацебо. Въпреки че приписването на стойности въз основа на референтни стойности e посочено като метод за обработка на липсващите данни в процедурата за статистическо тестване, сравняваща бимекизумаб спрямо плацебо, промените от изходното ниво са изчислени също посредством стандартно множествено приписване на стойности както в популацията с повишени нива на hs-CRP и/или поне 1 костна ерозия на изходно ниво, така и в общата популация на седмица 16 в рамото на бимекизумаб (средна промяна от изходно ниво съответно 0,01 и 0,01) и рамото на адалимумаб (средна промяна от изходно ниво съответно -0,05 и -0,03). Инхибирането на прогресията на увреждането на ставите се поддържа както в популацията с повишени нива на hs-CRP и/или поне 1 костна ерозия на изходно ниво, така и в общата популация до седмица 52 в рамото на бимекизумаб (средна промяна от изходно ниво съответно 0,10 и 0,10) и рамото на адалимумаб (средна промяна от изходно ниво съответно -0,17 и -0,12).

Наблюдаваният процент на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите (дефинирана като промяна от изходното ниво в mTSS ≤ 0,5) от рандомизацията до седмица 52 е 87,9% (N=276/314) при бимекизумаб и 84,8% (N=168/198) при участниците в проучването на плацебо, които са преминали към бимекизумаб, и 94,1% (N=96/102) при адалимумаб в популацията с повишени нива на hs-CRP и/или поне 1 костна ерозия. Подобна честота е наблюдавана в общата популация (89,3% (N=326/365) при бимекизумаб и 87,3% (N=207/237) при участниците в проучването на плацебо, които са преминали към бимекизумаб, и 94,1% (N=111/118) при адалимумаб).

Физическа функция и други свързани със здравето резултати

Както пациентите нелекувани до сега с bDMARD (BE OPTIMAL), така и пациентите, лекувани с анти-TNFα-IR (BE COMPLETE), получаващи бимекизумаб, показват значимо подобрение от

изходното ниво по отношение на физическата функция в сравнение с пациентите на плацебо на седмица 16 (p< 0,001), както е оценено по HAQ-DI (средна промяна от изходно ниво, изчислена по метода на най-малките квадрати: съответно – 0,3 спрямо – 0,1 в BE OPTIMAL и – 0,3 спрямо 0 в BE COMPLETE). И в двете проучвания по-голяма част от пациентите постигат клинично значимо намаление с най-малко 0,35 в скора по HAQ-DI от изходно ниво в групата на бимекизумаб в сравнение с плацебо групата на седмица 16.

Лекуваните с бимекизумаб пациенти съобщават за значимо подобрение от изходното ниво в скора по Обобщение на физическия компонент от краткия въпросник (с 36 точки) за изследване на здравето (Short Form-36 item Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) на седмица 16 в сравнение с плацебо групата (средна промяна от изходно ниво, изчислена по метода на най-малките квадрати: 6,3 спрямо 1,9; p< 0,001 в BE OPTIMAL и 6,2 спрямо 0,1;

p< 0,001 в BE COMPLETE).

И в двете проучвания лекуваните с бимекизумаб пациенти съобщават за значимо намаляване спрямо изходното ниво на умората, измерена чрез скора за оценка на умора по скалата за функционална оценка на терапията при хронични заболявания (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) на седмица 16, в сравнение с плацебо. Значимо подобрение от изходно ниво се наблюдава също и в скора по 12-точковия въпросник за оценка на влиянието на заболяването псориатичен артрит (Psoriatic Arthritis Impact of Disease-12, PsAID-12) при групата, лекувана с бимекизумаб, в сравнение с плацебо групата на седмица 16.

Пациентите с аксиално засягане на изходно ниво, приблизително 74% от пациентите, (дефинирани като скор по индекса на Bath за активност на заболяването анкилозиращ спондилит [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI] ≥ 4) показват по-голямо подобрение от изходно ниво в BASDAI в сравнение с плацебо на седмица 16.

Подобрението, постигнато на седмица 16 по отношение на всички измерители на физическата функция и други свързани със здравето резултати, посочени по-горе (скорове по HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-Умора, PsAID-12 и BASDAI) се запазват до седмица 52 в BE OPTIMAL.

В BE OPTIMAL, на седмица 52, 65,5% от пациентите, лекувани с бимекизумаб, постигат пълно изчистване на ноктите (излекуване по mNAPSI при пациенти с mNAPSI по-висок от 0 на изходно ниво).

Аксиален спондилоартрит (nr-axSpA и AS)

Ефикасността и безопасността на бимекизумаб е оценена при 586 възрастни пациенти (поне на 18 годишна възраст) с активен аксиален спондилоартрит (axSpA) в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, едно за нерадиографски аксиален спондилоартрит (nr-axSpA) и едно за анкилозиращ спондилит (AS), познат също и като радиографски axSpA. Първичната крайна точка в двете проучвания е процентът на пациентите, които постигат отговор по скалата на Международната общност за оценка на спондилоартрит (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) 40 на седмица 16. Наблюдавани са консистентни резултати и при двете популации от пациенти.

Проучването BE MOBILE 1 (AS0010) е оценило 254 пациента с активен nr-axSpA. Пациентите са диагностицирани с axSpA (възраст при първа поява на симптомите < 45 години), според критериите за класификация на ASAS и имат активно заболяване, дефинирано по въпросника на Bath за активност на заболяването при анкилозиращ спондилит (BASDAI) ≥4 и болка в гърба

≥4 по числовата скала за оценка (NRS) от 0 до 10 (от елемент 2 на BASDAI) и без данни за радиографски промени в сакроилиачните стави, които биха отговаряли на модифицираните Нюйоркски критерии за AS. Пациентите също са имали обективни признаци на възпаление, което се установява от повишеното ниво на C-реактивен протеин (CRP) и/или данни за сакроилиит от образно изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), както и анамнеза за неадекватен отговор на 2 различни нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) или непоносимост към или противопоказание за НСПВС. Пациентите са били рандомизирани (1:1)

да получават бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици до седмица 52 или плацебо до седмица 16, последвано от бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици до седмица 52. На изходно ниво, пациентите са имали симптоми на nr-axSpA средно за период от 9 години (медиана 5,5 години). 10,6% от пациентите преди това са лекувани с анти-TNFα средство.

Проучването BE MOBILE 2 (AS0011) е оценило 332 пациента с активен AS, потвърден от документирана радиографска находка (рентген), отговарящ на модифицираните Нюйоркски критерии за AS. Пациентите са имали активно заболяване съгласно дефинираното от BASDAI

≥4 и болка в гърба, ≥4 по числовата скала за оценка (NRS) от 0 до 10 (въпрос 2 от BASDAI). Пациентите са имали анамнеза за неадекватен отговор към 2 различни НСПВС или непоносимост към или противопоказание за НСПВС. Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици до седмица 52 или плацебо до седмица 16, последвано от бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици до седмица 52. На изходно ниво, пациентите са имали симптоми на nr-axSpA средно за период от 13,5 години (медиана 11 години). 16,3% от пациентите преди това са лекувани с анти-TNFα средство.

Клиничен отговор

Лечението с бимекизумаб е довело до значимо подобрение в признаците, симптомите и измерителите за активност на заболяването в сравнение с плацебо в седмица 16 при двете популации от пациенти с nr-axSpA и AS (вж. Таблица 9). Клиничните отговори се задържат до седмица 52 при двете популации от пациенти съгласно оценката на всички крайни точки, представени в Таблица 9.

Таблица 9: Клинични отговори в BE MOBILE 1 и BE MOBILE 2

BKZ 160 mg Q4W = бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици. ASDAS = скор за оценка на активността на заболяването при анкилозиращ спондилит.

Използва се NRI.

а) Показани са некоригирани разлики.

*p<0,001 спрямо плацебо, коригирана за множественост.

Делът от пациенти в BE MOBILE 1, които постигат ASDAS <2,1 (комбинирайки ASDAS-неактивно заболяване (ID) и ASDAS-ниска степен на заболяването (LD)) в седмица 16 е 46,1% в групата с бимекизумаб спрямо 21,1% в плацебо групата (приписване на стойности, коригирана за множественост). В седмица 52, 61,6% от пациентите в групата с бимекизумаб са постигнали ASDAS <2,1, в това число 25,2% са с неактивно заболяване (ASDAS <1,3).

Делът от пациенти в BE MOBILE 2, които постигат ASDAS <2,1 (комбинирайки ASDAS-неактивно заболяване (ID) и ASDAS-ниска степен на заболяването (LD)) в седмица 16 е 44,8% в групата с бимекизумаб спрямо 17,4% в плацебо групата (приписване на стойности, коригирана за множественост). В седмица 52, 57,1% от пациентите в групата с бимекизумаб са постигнали ASDAS <2,1, в това число 23,4% са с неактивно заболяване (ASDAS <1,3).

Всички четири компонента на ASAS 40 (обща болка в гърба, сутрешна скованост, Функционален индекс на Bath за анкилозиращ спондилит [BASFI] и Обща оценка на пациента за активност на заболяването [PGADA]) са се подобрили при лечението с бимекизумаб и са допринесли за общия отговор по ASAS 40 в седмица 16, като тези подобрения са се запазили до седмица 52 и в двете популации от пациенти.

Подобренията в другите измерители за ефикасност са посочени в Таблица 10.

Таблица 10: Други измерители за ефикасност в BE MOBILE 1 и BE MOBILE 2

BASMI = Функционален индекс на Bath за анкилозиращ спондилит. Hs-CRP =високочувствителен тест за C-реактивен протеин Използвано приписване на стойности , коригирана за множественост (MI).

*p<0,001 референтно-базирано приписване на стойности , спрямо плацебо, коригирана за множественост. **p<0,01 референтно-базирано приписване на стойности , спрямо плацебо, коригирана за множественост.

Бимекизумаб се свързва с бързо настъпване на ефикасност и в двете популации от пациенти с

nr-axSpA и AS.

Отговорите към терапията при пациентите, лекувани с бимекизумаб по отношение на ASAS 40 са по-големи от тези при плацебо, още в седмица 1 в BE MOBILE 1 (16,4% към 1,6%, номинална p<0.001) и седмица 2 в BE MOBILE 2 (16,7% към 7,2%, номинална p<0,019).

Бимекизумаб се свързва също и с бързо намаление на системното възпаление, отчитано по нивата на hs-CRP, още в седмица 2 в двете популации от пациенти с nr-axSpA и AS, с номинални p-стойности <0,001 и в двете проучвания.

Честота на отговора по ASAS 40

Фигура 7: Отговор ASAS 40 във времето до седмица 52 в BE MOBILE 1 (NRI)

BKZ 160 mg на всеки 4 седмици

(N=128)

Време (Седмица)

Пациентите на плацебо преминават на бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици в седмица 16

Честота на отговора по ASAS 40

Фигура 8: Отговор ASAS 40 във времето до седмица 52 в BE MOBILE 2 (NRI)

Пациентите на плацебо преминават на бимекизумаб 160 mg на всеки 4 седмици в седмица 16

В един интегриран анализ на BE MOBILE 1 и BE MOBILE 2, от лекуваните с бимекизумаб пациенти, които са постигнали ASAS 40 отговор в седмица 16, 82,1% поддържат този отговор в седмица 52.

Ефикасността на бимекизумаб се демонстрира независимо от възраст, пол, раса, продължителност на заболяването, статус на възпалението на изходно ниво, ASDAS на изходно ниво и съпътстващи cDMARDs.

Подобен отговор ASAS 40 е наблюдаван при пациентите, независимо от предишна експозиция на anti-TNFα.

В седмица 16, сред пациентите с ентезит на изходно ниво, делът на пациенти (NRI) с овладяване на ентезита според оценката по индекса на Маастрихт за ентезит при анкилозиращ спондилит (MASES) е по-голям при бимекизумаб в сравнение с плацебо (BE MOBILE 1: 51,1% спрямо 23,9% и BE MOBILE 2: 51,5% спрямо 32,8%). Овладяването на ентезита с бимекизумаб се запазва до седмица 52 в двете проучвания (BE MOBILE 1: 54,3% и BE MOBILE 2: 50,8%).

Намаляване на възпалението

Бимекизумаб намалява възпалението, съгласно отчетените стойности на hs-CRP (вж. Таблица 10) и според оценката от ЯМР в под-проучване с образно изследване. Признаците на възпаление са оценявани посредством ЯМР на изходно ниво и в седмица 16 и са изразени като промяна от изходното ниво в скора по Консорциум на Канада за изследване на спондилоартрит (SPARCC) за сакроилиачните стави и чрез образно изследване с ядрено-магнитен резонанс на гръбнака за активност на анкилозиращ спондилит (ASspiMRI-a скора в модификацията на Berlin) за гръбнака. Наблюдавано е намаление на признаците на възпаление както в сакроилиачните стави, така и в гръбнака при пациентите, лекувани с бимекизумаб в сравнение с плацебо (вж. Таблица 11). Намаляването на възпалението, отчетено чрез hs-CRP и оценено чрез ЯМР се запазва до седмица 52.

Таблица 11: Намаление на възпалението, оценено чрез ЯМР в BE MOBILE 1 и

BE MOBILE 2

a) Стойностите за промяна от изходното ниво са базирани на наблюдавани случаи, оценени от централно разчитане на набора от данни за седмица 52.

Физическа функция и други резултати, свързани със здравето

Пациентите, лекувани с бимекизумаб показват значимо подобрение спрямо изходното ниво във физическото функциониране, оценено по BASFI в сравнение с плацебо (Средна LS промяна от изходно ниво в седмица 16 за BE MOBILE 1: -2,4 спрямо -0,9, p<0,001 и за BE MOBILE 2: -2,0 спрямо -1,0, p<0,001). Пациентите, лекувани с бимекизумаб съобщават за значимо подобрение спрямо изходното ниво в сравнение с пациентите на плацебо по отношение на SF-36 PCS скора (средна LS промяна от изходно ниво в седмица 16 за BE MOBILE 1: 9,3 спрямо 5,4, p<0,001 и за BE MOBILE 2: 8,5 спрямо 5,2, p<0,001).

Пациентите, лекувани с бимекизумаб, съобщават за значимо подобрение спрямо изходното ниво в свързаното със здравето качество на живота, отчетено по въпросника за качество на живот при AS (ASQoL) в сравнение с плацебо (Средна LS промяна от изходно ниво в седмица 16 за BE MOBILE 1: -4,9 спрямо -2,3, p<0,001 и за BE MOBILE 2: -4,6 спрямо -3,0, p<0,001),

както и за значително намаляване на умората, съгласно оценката за умора по скалата FACIT (Средна промяна от изходно ниво в Седмица 16 за BE MOBILE 1: 8,5 при бимекизумаб спрямо 3,9 при плацебо и за BE MOBILE 2: 8,4 при бимекизумаб спрямо 5,0 при плацебо).

Подобренията, постигнати в седмица 16 при всички измерители за физическа функция и другите свързани със здравето резултати, посочени по-горе (BASFI, SF-36 PCS, ASQoL и - скалата FACITза умора) се запазват до седмица 52 в двете проучвания.

Екстра-артикуларни прояви

В сборните данни от BE MOBILE 1 (nr-axSpA) и BE MOBILE 2 (AS), в седмица 16, делът на пациентите с проява на увеит е по-нисък при бимекизумаб (0,6%) в сравнение с плацебо (4,6%). Честотата на поява на увеит остава ниска при дългосрочно лечение с бимекизумаб (1,2/100 пациенто-години в сборни данни от проучвания фаза 2/3).

Супуративен хидраденит

Безопасността и ефикасността на бимекизумаб са оценени при 1 014 възрастни пациенти (на възраст най-малко 18 години) с умерен до тежък супуративен хидраденит (HS) в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 (HS0003 – BE HEARD I и HS0004 – BE HEARD II). Пациентите са с диагноза HS от поне

6 месеца, стадий II или III по Hurley и с ≥5 възпалителни лезии (т.е. брой абсцеси плюс брой възпалителни нодули), и имат анамнеза за неадекватен отговор към курс от системни антибиотици за лечение на HS.

И при двете проучвания пациентите са рандомизирани (2:2:2:1) да получават бимекизумаб

320 mg на всеки 2 седмици в продължение на 48 седмици (320 mg Q2W/Q2W) или бимекизумаб 320 mg на всеки 4 седмици в продължение на 48 седмици (320 mg Q4W/Q4W), или бимекизумаб 320 mg на всеки 2 седмици до седмица 16, последвано от 320 mg на всеки

4 седмици до седмица 48 (320 mg Q2W/Q4W) или плацебо до седмица 16, последвано от бимекизумаб 320 mg на всеки 2 седмици до седмица 48. Употребата на съпътстващи перорални антибиотици е позволена, ако пациентът е бил на установена схема на прилагане на доксициклин, миноциклин или еквивалентен системен тетрациклин в продължение на 28 дни преди изходното ниво.

Първичната точка за ефикасност и в двете проучвания е клиничният отговор за супуративен хидраденит 50 (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR⁵⁰) на седмица 16, т.е. поне 50% намаление в общия брой на абсцеси и възпалителни нодули без повишаване на броя абсцеси или фистули спрямо изходното ниво.

Характеристиките на изходно ниво са сходни в двете проучвания и отразяват популация с умерен до тежък HS. Пациентите са с медиана на продължителност на заболяването 5,3 години (средно 8,0 години). Процентът пациенти в стадий II и стадий III по Hurley е съответно 55,7% (50,3% в HS0003 и 61,1% в HS0004) и 44,3% (49,7% в HS0003 и 38,9% в HS0004), а 8,5% са

получавали съпътстваща антибиотична терапия за HS. Средният общ скор по Дерматологичния индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) на изходно ниво e 11,4.

56,8% от пациентите са жени и средната възраст на всички пациенти е 36,6 години. 79,7% от пациентите са от бялата раса и 10,8% чернокожи или афроамериканци. 45,6% от пациентите са понастоящем пушачи.

Клиничен отговор

Лечението с бимекизумаб е довело до клинично значимо подобрение в активността на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 16. Основните резултати за ефикасност са показани в Таблица 12 и 13. Резултатите в Таблица 12 отразяват предварително дефинирания първичен анализ, при който всяка употреба на системен антибиотик преди седмица 16 води до приписване на липса на отговор. В Таблица 13 само употребата на системен антибиотик, считана от изследователя за спасително лечение за HS, води до приписване на липса на отговор.

Таблица 12: Отговор в BE HEARD I и BE HEARD II на седмица 16 – първичен анализ^a

a) Пациенти, които приемат системни антибиотици по някаква причина или които прекъсват участие поради нежелано събитие или липса на ефикасност, се считат за неотговорили при всички последващи визити за променливи на респондера (или са предмет на множествено приписване за постоянни променливи). Други липсващи данни са изчислени на база множествено приписване.

б) Отговор за кожна болка, на база на прага за клинично значима промяна при пациента (дефинирана като поне 3-точково намаляване от изходно ниво в скора за седмична най-силна кожна болка в Ежедневния дневник за симптоми на супуративен хидраденит (Hidradenitis Suppurativa Symptom Daily Diary, HSSDD)) на седмица 16 при участници в проучването със скор ≥3 на изходно ниво. За BE HEARD I: N=46 за плацебо, N=103 за BKZ Q4W и N=190 за BKZ Q2W; BE HEARD II: N=49 за плацебо, N=108 за BKZ Q4W и N=209 за BKZ Q2W.

*p<0,025 спрямо плацебо, коригирано за множественост.

Таблица 13: Отговор в BE HEARD I и BE HEARD II на седмица 16 – подкрепящ анализ^a

^a) Post hoc анализ (модифицирано приписване на нереспондери [modified nonresponder imputation, mNRI]): Пациенти, които приемат системни антибиотици като спасително лечение за HS, определено от изследователя или които прекратяват участие поради нежелано събитие или липса на ефикасност, се считат за нереспондери при всички последващи визити за променливи на респондера (или са предмет на множествено приписване за постоянни променливи). Други липсващи данни са изчислени на база множествено приписване.

б) Отговор за кожна болка, на база на прага за клинично значима промяна при пациента (дефинирана като поне 3-точково намаляване от изходно ниво в скора за седмична най-силна кожна болка в Ежедневно попълвания дневник за симптоми на супуративен хидраденит (Hidradenitis Suppurativa Symptom Daily Diary, HSSDD)) на седмица 16 при участници в проучването със скор ≥3 на изходно ниво. За BE HEARD I: N=46 за плацебо, N=103 за BKZ Q4W и N=190 за BKZ Q2W; BE HEARD II: N=49 за плацебо, N=108 за BKZ Q4W и N=209 за BKZ Q2W.

И в двете проучвания, бимекизумаб започва да действа още от Седмица 2.

Ефикасността на бимекизумаб се демонстрира независимо от предишна терапия с биологични лекарства и употреба на системни антибиотици на изходно ниво.

Клиничните отговори се запазват през целия период до седмица 48 в двете проучвания (вижте Таблица 14).

Таблица 14: Отговор в BE HEARD I и BE HEARD II на седмица 48 (mNRI*)

* mNRI (модифицирано приписване на нереспондери): Пациенти, които приемат системни антибиотици като спасително лечение за HS, определено от изследователя или които прекратяват участие поради нежелано събитие, или липса на ефикасност, се считат за нереспондери при всички последващи визити за променливи на респондера (или са предмет на множествено приписване за постоянни променливи). Други липсващи данни са изчислени на база множествено приписване. Този експлораторен подход към обработването на липсващите данни е осъществен post hoc.

Качество на живот, свързано със здравето

При двете проучвания пациентите, лекувани с бимекизумаб, получават по-голямо значимо подобрение в сравнение с плацебо в тяхното качество на живот, свързано със здравето, отчетено чрез стандартния, насочен към състоянието на кожата DLQI (Таблица 15).

Таблица 15: Свързано със здравето качество на живот в BE HEARD I и BE HEARD II на седмица 16

Общият скор по DLQI обхваща от 0 до 30, като по-висок скор показва по-ниско HRQoL.

Пациенти, които приемат системни антибиотици като спасително лечение за HS, определено от изследователя или които прекратяват участие поради нежелано събитие или липса на ефикасност, са предмет на множествено приписване. Други липсващи данни са изчислени на база множествено приписване.

a) cfb: промяна от изходно ниво

Постигнатото на седмица 16 подобрение в измерителите на свързаното със здравето качество на живот с бимекизумаб се запазва до седмица 48.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Bimzelx в една или повече подгрупи на педиатричната популация при псориазис, хроничен идиопатичен артрит и супуративен хидраденит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетичните (ФК) свойства на бимекизумаб са сходни при пациенти с плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит (nr-axSpA и AS).

На база на популационни ФК анализи и при използване на референтно тегло 90 kg привидният клирънс и обем на разпределение на бимекизумаб при пациенти със супуративен хидраденит са изчислени съответно на приблизително 31% и 18% по-високи от тези за посочените по-горе показания, за изчислен полуживот при HS 20 дни. Следователно медианата на най-ниската концентрация в стационарно състояние, при доза 320 mg на всеки 4 седмици, е приблизително 40% по-ниска при HS в сравнение с другите показания.

Абсорбция

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, след единична подкожна доза 320 mg при пациенти с плакатен псориазис, бимекизумаб достига медиана (2,5-ия и 97,5-ия персентил) на пиковата плазмена концентрация 25 (12-50) μg/ml между 3 и 4 дни след приложение на дозата.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че бимекизумаб се абсорбира като достига средна абсолютна бионаличност 70,1% при здрави доброволци.

Въз основа на симулирани данни, медианата (2,5-ия и 97,5-ия персентил) на пиковата и най-ниската концентрация в стационарно състояние след подкожно приложение на 320 mg на всеки 4 седмици е съответно 43 (20-91) μg/ml и 20 (7-50) μg/ml и стационарно състояние се достига след приблизително 16 седмици при схема на прилагане на всеки 4 седмици. От популационния фармакокинетичен анализ става ясно, че в сравнение с експозицията след единична доза, след многократно 4-седмично прилагане при пациентите се наблюдава 1,74-кратно повишение на пиковите плазмени концентрации и площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC).

След преминаване от схема на прилагане с 320 mg на всеки 4 седмици към схема на прилагане с 320 mg на всеки 8 седмици на седмица 16, стационарно състояние се постига

приблизително 16 седмици след преминаването. Медианите (2,5-ия и 97,5-ия персентил) на пиковите и на най-ниските плазмени концентрации са съответно 30 (14-60) μg/ml и 5 (1-16) μg/ml.

Разпределение

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, медианата (коефициент на вариация %) на обема на разпределение (V/F) в стационарно състояние е 11,2 (30,5%) l при пациенти с плакатен псориазис.

Биотрансформация

Бимекизумаб е моноклонално антитяло и се очаква да се разгражда до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенните имуноглобулини.

Елиминиране

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, медианата (коефициент на вариация %) на привидния клирънс (CL/F) на бимекизумаб е 0,337 l/ден (32,7%), а средният терминален елиминационен полуживот на бимекизумаб е 23 дни в клинични проучвания при пациенти с плакатен псориазис.

Линейност/нелинейност

Бимекизумаб показва пропорционална на дозата фармакокинетика при пациенти с плакатен псориазис в дозов диапазон от 64 mg до 480 mg след многократно подкожно приложение, като привидният клирънс (CL/F) не зависи от дозата.

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика

Разработен е популационен фармакокинетичен/фармакодинамичен модел с използването на всички налични данни при пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис. Анализът показва, че по-високите концентрации на бимекизумаб се свързват с по-добър отговор по Индекса за площ на засягане и тежест на псориазиса (PASI) и глобалната оценка на изследователя (IGA). Установено е че дозировка 320 mg на всеки 4 седмици е подходящата за първоначалния период на лечение, а за поддържащия период след това е подходяща 320 mg на всеки 8 седмици при повечето пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис (вж.

Специални популации, Телесно тегло). Специални популации

Телесно тегло

Популационното фармакокинетично моделиране показва, че експозицията намалява с увеличаване на телесното тегло. Средната плазмена концентрация при възрастни пациенти с тегло ≥ 120 kg след прилагане на 320 mg като подкожна инжекция се очаква да бъде най-малко с 30% по-ниска, отколкото при възрастни пациенти с тегло 90 kg. При някои пациенти може да е подходящо коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Пациенти в старческа възраст

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ с ограничен брой пациенти в старческа възраст (n = 355 за възраст ≥ 65 години и n = 47 за възраст ≥ 75 години), привидният клирънс (CL/F) при пациентите в старческа възраст и пациентите под 65 години е сходен. Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане или чернодробно увреждане

Не са провеждани специфични проучвания, за да се определи ефектът от бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на бимекизумаб. Бъбречното елиминиране на интактен бимекизумаб, IgG моноклонално антитяло, се очаква да бъде ниско и с минимално значение. Аналогично, IgG се елиминират главно чрез вътреклетъчен катаболизъм и не се очаква чернодробното увреждане да повлияе върху клирънса на бимекизумаб.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, маркерите за чернодробната функция (ALT/билирубин) не оказват влияние върху клирънса на бимекизумаб при пациенти с плакатен псориазис.

Раса

При клинично фармакокинетично проучване не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на бимекизумаб при участници с японски или китайски произход в сравнение с участници от европеидната раса. Не се налага коригиране на дозата.

Пол

Популационното фармакокинетично моделиране показва, че жените могат да имат 10% по-бърз привиден клирънс (CL/F) в сравнение с мъжете и това не е клинично значимо. Не се налага коригиране на дозата.

Глицин

Натриев ацетат трихидрат Ледена оцетна киселина Полисорбат 80

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Bimzelx 160 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Предварително напълнената спринцовка може да се съхранява при стайна температура

(до 25°C) еднократно за период от максимум 25 дни, защитени от светлина. Веднъж извадена от хладилника и съхранявана при тези условия, тя трябва да се изхвърли след 25 дни или след датата на изтичане на срока на годност, отпечатана върху опаковката, което настъпи първо.

Върху картонената опаковка има поле за датата, където да се запише датата на изваждане от хладилника.

Bimzelx 320 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Предварително напълнената спринцовка може да се съхранява при стайна температура

(до 25°C) еднократно за период от максимум 25 дни, защитена от светлина. Веднъж извадена от хладилника и съхранявана при тези условия, тя трябва да се изхвърли след 25 дни или след датата на изтичане на срока на годност, отпечатана върху опаковката, което настъпи първо.

Върху картонената опаковка има поле за датата, където да се запише датата на изваждане от хладилника.

Bimzelx 160 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената писалка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Предварително напълнената писалка може да се съхранява при стайна температура (до 25°C) еднократно за период от максимум 25 дни, защитена от светлина. Веднъж извадена от хладилника и съхранявана при тези условия, тя трябва да се изхвърли след 25 дни или след датата на изтичане на срока на годност, отпечатана върху опаковката, което настъпи първо. Върху картонената опаковка има поле за датата, където да се запише датата на изваждане от хладилника.

Bimzelx 320 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената писалка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Предварително напълнената писалка може да се съхранява при стайна температура (до 25°C) еднократно за период от максимум 25 дни, защитена от светлина. Веднъж извадена от

хладилника и съхранявана при тези условия, тя трябва да се изхвърли след 25 дни или след датата на изтичане на срока на годност, отпечатана върху опаковката, което настъпи първо. Върху картонената опаковка има поле за датата, където да се запише датата на изваждане от хладилника.

Bimzelx 160 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнена спринцовка от един ml (стъкло тип I) с ламинирана с флуорополимер запушалка от бромобутилова гума, с тънкостенна игла с размер 27G, дължина 1/2” и твърда капачка на иглата (състоящ се от предпазител на иглата от термопластичен еластомер и твърда полипропиленова капачка), сглобени в автоматичен предпазител на иглата.

Вид опаковка: 1 предварително напълнена спринцовка. Вид опаковка: 2 предварително напълнени спринцовки.

Групова опаковка, съдържаща 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки. Групова опаковка, съдържаща 4 (2 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Bimzelx 320 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнена спринцовка от два ml (стъкло тип I) с ламинирана с флуорополимер запушалка от бромобутилова гума, с тънкостенна игла с размер 27G, дължина 1/2” и твърда капачка на иглата (състоящ се от предпазител на иглата от термопластичен еластомер и твърда полипропиленова капачка), сглобени в автоматичен предпазител на иглата.

Вид опаковка: 1 предварително напълнена спринцовка.

Групова опаковка, съдържаща 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Bimzelx 160 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Предварително напълнена писалка от един ml, съдържаща предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с ламинирана с флуорополимер запушалка от бромобутилова гума, с тънкостенна игла с размер 27G, дължина 1/2”, и твърда капачка на иглата, състояща се от предпазител на иглата от термопластичен еластомер и твърда полипропиленова капачка.

Вид опаковка: 1 предварително напълнена писалка. Вид опаковка: 2 предварително напълнени писалки.

Групова опаковка, съдържаща 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени писалки. Групова опаковка, съдържаща 4 (2 опаковки по 2) предварително напълнени писалки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Bimzelx 320 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Предварително напълнена писалка от два ml, съдържаща предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с ламинирана с флуорополимер запушалка от бромобутилова гума, с тънкостенна игла с размер 27G, дължина 1/2” и твърда капачка на иглата, състояща се от предпазител на иглата от термопластичен еластомер и полипропиленова твърда капачка.

Вид опаковка: 1 предварително напълнена писалка.

Групова опаковка, съдържаща 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени писалки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.