Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pravafenix 160 mg / 40 mg
Pravafenix е показан като допълнение към диета и други видове немедикаментозно лечение (например физически упражнения, намаляване на теглото) при лечението на смесена хиперлипидемия при възрастни пациенти с висок сърдечносъдов риск за понижаване на триглицеридите и повишаване на HDL-C, когато нивата на LDL-C са контролирани адекватно при провеждане на монотерапия с правастатин 40 mg или при друга умерено интензивна схема на лечение със статин.
Преди започване на лечение с Pravafenix трябва да се изключат вторични причини за комбинирана дислипидемия и пациентите трябва да започнат стандартна диета за понижаване на холестерола и триглицеридите, която трябва да бъде продължена по време на лечението.
Дозировка
Препоръчителната доза е една капсула дневно. Ограниченията в диетата, започнати преди лечението, трябва да бъдат продължени.
Повлияването от лечението трябва да се проследява чрез определяне на нивата на липидите в серума. Обикновено лечението с Pravafenix се последва от бързо понижение на нивата на липидите в серума, но лечението трябва да се прекрати, ако в рамките на три месеца не се постигне достатъчно повлияване.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Решението за започване на лечение с Pravafenix трябва да бъде взето след оценяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4 Нарушения на бъбреците и пикочните пътища).
Бъбречно увреждане
Pravafenix е противопоказан при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (определено като креатининов клирънс < 60 ml/min) (вж. точка 4.3).
Не се налага промяна в дозировката при пациенти с леко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Pravafenix не се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно увреждане и е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Не се налага коригиране на дозировката при пациенти с леко чернодробно увреждане.
Педиатрична популация (< 18 години)
Няма съответно приложение на Pravafenix в педиатричната популация (под 18 години) за показанието смесена дислипидемия (вж. точка 4.3).
Начин на приложение Перорално приложение
Препоръчителната доза е една капсула дневно, приемана по време на вечерята. Тъй като
лекарството се абсорбира по-слабо на празен стомах, Pravafenix трябва да се приема с храна (вж. точки 4.5 и 5.2).
-
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Тежко чернодробно увреждане, включително жлъчна цироза или активно чернодробно заболяване, включително необяснимо трайно повишение на стойностите на чернодробните функционални тестове (включително повишаване на нивата на трансаминазите в серума), превишаващи трикратно горната граница на нормата (ГГН) (вж. точка 4.4).
-
Деца и юноши (под 18 години).
-
Умерено до тежко бъбречно увреждане (определено като изчислен креатининов клирънс < 60
ml/минута).
-
Известна фотоалергия или фототоксична реакция по време на лечение с фибрати или кетопрофен.
-
Заболяване на жлъчния мехур (вж. точка 4.4).
-
Хроничен или остър панкреатит с изключение на остър панкреатит, причинен от тежка хипертриглицеридемия (вж. точка 4.4).
-
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
-
Анамнеза за миопатия и/или рабдомиолиза при прием на статини и/или фибрати или потвърдено повишение на креатин фосфокиназата (CK) повече от 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) при предишно лечение със статини (вж. точка 4.4).
Фармакокинетичните характеристики на Pravafenix не са напълно идентични с тези при съвместното приложение на съществуващите монотерапии, когато се приемат с мазна храна или при прием на гладно. Пациенти, които са на свободен едновременен прием на фенофибрат и правастатин, не трябва да бъдат прехвърляни на лечение с Pravafenix (вж. точка 5.2.).
Нарушения на нервната система
В няколко случая се съобщава, че статините индуцират de novo или влошават вече съществуваща миастения гравис или очна миастения (вж. точка 4.8). Приложението на Pravafenix трябва да се спре в случай на влошаване на симптомите. Има съобщения за рецидив при (повторно) прилагане на същия или различен статин.
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Както при други понижаващи липидите лекарствени вещества, правастатин или фенофибрат се свързват с развитието на миалгия, миопатия и много рядко на рабдомиолиза със или без вторична бъбречна недостатъчност. Рабдомиолиза е остро, потенциално смъртоносно състояние на скелетната мускулатура, което може да се развие по всяко време на лечението и се характеризира с масивна мускулна деструкция, свързана със значително повишение на креатин фосфокиназата (обикновено > 30 или 40 пъти над горната граница на нормата), водещо до миоглобинурия.
Рискът от мускулна токсичност се повишава, когато се прилагат едновременно фибрат и инхибитори на 3-хидрокси-3-метил-глутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазата. Наличието на миопатия трябва да се има предвид при всеки пациент, който има необясними симптоми, например мускулна болка или болезненост, мускулна слабост или мускулни крампи. В такива случаи трябва да се измерят нивата на креатин фосфокиназата (вж. по-долу).
Вследствие на това, потенциалното съотношение полза/риск за Pravafenix трябва да бъде внимателно оценено преди започване на лечението и пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на мускулна токсичност. Определени предразполагащи фактори като възраст над 70 години, бъбречно увреждане, чернодробно увреждане, хипотиреоидизъм, анамнестични данни за мускулна токсичност при прием на статини или фибрати, лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания или злоупотреба с алкохол могат да повишат риска от мускулна токсичност и поради това измерването на креатин фосфокиназата е показано преди започване на комбинирана терапия при тези пациенти (вж. по-долу).
Статините, включително правастатин, не трябва да се прилагат едновременно със системно приложена фузидова киселина или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които се смята, че системното приложение на фузидова киселина е от съществено значение, лечението със статини трябва да се прекрати през целия период на лечение с фузидова киселина. Има съобщения за рабдомиолиза (включително някои случаи с летален изход) при пациенти, получаващи комбинацията от фузидова киселина и статини (вж. точка 4.5). Пациентът трябва да бъде посъветван да потърси медицинска помощ незабавно, ако получи симптоми на мускулна слабост, болка или напрежение в мускулите.
Статиновата терапия може да бъде възобновена седем дни след последната доза фузидова киселина.
При изключителни обстоятелства, когато е необходимо продължително системно приложение на фузидова киселина, например за лечение на тежки инфекции, необходимостта от еднoвременно приложение на Pravafenix и фузидова киселина трябва да се прецени индивидуално за всеки пациент и да бъде под строг надзор от лекар.
Преди започване на лечението
Нивата на креатин фосфокиназата трябва да бъдат определени преди започване на лечение. Началните нива на креатин фосфокиназата могат също да са полезни като референтни стойности в случай на по-късно повишение по време на комбинираното лечение. При измерването им нивата на креатин фосфокиназата трябва да се интерпретират в контекста на други потенциални фактори, които могат да причинят преходно мускулно увреждане, например тежко натоварване или мускулна травма, и ако е необходимо, измерванията могат да бъдат повторени.
Ако нивата на креатин фосфокиназата са значително повишени > 5 пъти над горната граница на нормата на изходно ниво, резултатите трябва да бъдат проконтролирани след 5-7 дни. Ако бъдат потвърдени, лечението определено не трябва да се започва (вж. точка 4.3).
По време на лечение
Системно се препоръчва рутинно проследяване на креатин фосфокиназата на всеки 3 месеца по време на първите 12 месеца на комбинираното лечение и в зависимост от решението на лекаря след този начален период. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават за необяснима мускулна болка, болезненост, слабост или крампи. В тези случаи трябва да се измерят нивата на креатин фосфокиназата.
Ако се установи и потвърди значително повишено ниво на креатин фосфокиназата (> 5 пъти над горната граница на нормата), лечението с Pravafenix трябва да бъде прекратено. В случай че мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневен дискомфорт (каквито и да са нивата на креатин фосфокиназата), трябва да се помисли за прекъсване на лечението. Ако при такива пациенти се подозира наследствено мускулно заболяване, не се препоръчва възобновяване на лечението с Pravafenix.
По време на или след лечение с някои статини е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини.
Хепатобилиарни нарушения
Както при други лекарствени продукти за понижаване на липидните нива, при някои пациенти, лекувани с правастатин или фенофибрат, е съобщено за умерени повишения в нивата на трансаминазите. В по-голямата част от случаите нивата на чернодробните трансаминази са се върнали към началните си стойности, без да е било необходимо прекъсване на лечението.
Препоръчително е нивата на трансаминазите да се проследяват на всеки 3 месеца по време на първите 12 месеца на лечението, а след този първоначален период по преценка на лекаря.
Трябва да се обръща специално внимание на пациентите, които развиват високи нива на трансаминазите, и лечението трябва да се прекрати, ако повишението на аспартат аминотрансферазата (АST) и аланин аминотрансферазата (ALT) превиши и се задържи 3 пъти над горната граница на нормата.
Приложението на Pravafenix при пациенти с анамнеза за чернодробно заболяване или злоупотреба с алкохол трябва да се извършва с повишено внимание.
Панкреатит
При пациенти, приемащи фенофибрат или правастатин, са съобщени случаи на панкреатит (вж. точка 4.3). Тези случаи могат да представляват липса на ефикасност при пациенти с тежка хипертриглицеридемия, директен ефект на лекарствения продукт или вторичен феномен, медииран чрез камък в жлъчния тракт или формиране на утайка, което води до запушване на главния жлъчен канал.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Pravafenix е противопоказан при умерено до тежко бъбречно увреждане (точка 4.3). Препоръчително е систематично да се оценява креатининовият клирънс при започване на лечението и на всеки 3 месеца по време на първите 12 месеца на комбинирано лечение, а след този период по преценка на лекаря.
Лечението трябва да бъде прекратено в случай на креатининов клирънс < 60 ml/минута. Интерстициална белодробна болест
Изключително редки случаи на интерстициална белодробна болест са съобщени при някои статини, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Началните симптоми могат да включват диспнея, суха кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба на тегло и висока температура). Ако има съмнения, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, лечението с Pravafenix трябва да бъде прекратено.
Холелитиаза
Фенофибрат може да повиши отделянето на холестерол в жлъчката, което потенциално да доведе до образуване на жлъчни камъни. В случай че се подозират жлъчни камъни, е показано провеждане на изследвания на жлъчния мехур. Лечението с Pravafenix трябва да бъде прекратено, в случай че се открият жлъчни камъни.
Венозни тромбоемболични събития
В проучването FIELD е докладвано статистически значимо повишение на заболеваемостта от белодробна тромбемболия (0,7% в групата, лекувана с плацебо, спрямо 1,1% в групата, лекувана с фенофибрат; p=0,022) и статистически незначимо повишение на тромбозата на дълбоките вени (плацебо 1,0% 48/4 900 пациенти) спрямо фенофибрат 1,4% (67/4895); p=0,074). Повишеният риск от венозна тромбоза може да бъде свързан с повишено ниво на хомоцистеин, рисков фактор за тромбоза и други неидентифицирани фактори. Клиничното значение на това е неясно. Поради това се изисква повишено внимание при пациенти с анамнеза за белодробен тромбемболизъм.
Захарен диабет
Някои данни показват, че статините като клас повишават кръвната глюкоза и при някои пациенти, изложени на висок риск от развитие на диабет, могат да доведат до ниво на хипергликемия, при което е подходящо използването на приетите грижи при диабет. Този риск обаче се надвишава от намаляването на съдовия риск със статините и затова не трябва да бъде причина за спиране на лечението със статини. Пациентите, изложени на риск (глюкоза на гладно 5,6-6,9 mmol/l,
ИТМ>30 kg/m2, повишено ниво на триглицериди, хипертония), следва да се проследяват клинично и биохимично в съответствие с националните насоки.
Съпътстваща употреба с глекапревир/пибрентасвир
Употребата на Pravafenix не се препоръчва при пациенти, лекувани с глекапревир/пибрентасвир. Съпътстваща употреба на правастатин и глекапревир/пибрентасвир може да увеличи плазмената концентрация на правастатин и може да доведе до увеличаване на дозозависимите нежелани събития, включително риск от миопатия. Пациентите, лекувани с глекапревир/пибрентасвир, не трябва да приемат повече от 20 mg правастатин на ден.
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 33,3 mg натрий на една капсула (помощни вещества и активно вещество), които са еквивалентни на 1,7% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Няма официални проучвания за лекарствени взаимодействия за Pravafenix обаче едновременното приложение на активните вещества при пациенти в клинични проучвания не е довело до неочаквани взаимодействия. Следното изложение отразява наличната информация за отделните активни вещества (фенофибрат и правастатин).
Взаимодействия, свързани с правастатин
Холестирамин/колестипол
Едновременното приложение води до приблизително 40 до 50% понижение на бионаличността на правастатин. Няма клинично значимо понижение на бионаличността или терапевтичния ефект, когато правастатин се прилага един час преди или четири часа след прием на холестирамин или един час преди прием на колестипол.
Циклоспорин
Едновременното приложение на правастатин и циклоспорин води до приблизително четирикратно повишение на системната експозиция на правастатин. При някои пациенти обаче повишението на експозицията на правастатин може да бъде по-голямо. Препоръчва се клиничен и биохимичен мониторинг на пациенти, приемащи тази комбинация.
Лекарствени продукти, метаболизирани чрез цитохром Р450
Правастатин не се метаболизира в клинично значима степен чрез системата цитохром Р450. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират или са инхибитори на цитохром Р450, могат да бъдат добавени към стабилен дозов режим на правастатин, без това да причини значими промени в плазмените нива на правастатин, както се наблюдава при други статини. Липсата на значимо фармакокинетично взаимодействие с правастатин е специално демонстрирана за няколко лекарствени продукти, особено за тези, които са субстрати/инхибитори на CYP3A4, напр. дилтиазем, верапамил, итраконазол, кетоконазол, протеазни инхибитори, сок от грейпфрут и инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол).
При едно от двете проучвания за взаимодействия, проведени с правастатин и еритромицин, е наблюдавано статистически значимо повишение на площта под кривата (AUC) (70%) и Cmax (121%) за правастатин. При подобно проучване с кларитромицин е наблюдавано статистически значимо повишение на AUC (110%) и Cmax (127%). Въпреки че тези промени са малки, едновременното приложение на правастатин и еритромицин или кларитромицин трябва да се извършва с повишено внимание.
Фузидова киселина
Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременно приложение на фузидова киселина системно и статини. Механизмът на това взаимодействие (бил той фармакодинамичен или фармакокинетичен, или от двата типа)
засега не е известен. Съобщения за рабдомиолиза (включително с няколко случая с летален изход) има при пациенти, получавали тази комбинация.
Ако е необходимо лечение с фузидова киселина, лечението с правастатин трябва да се спре за целия период на лечението с фузидова киселина. Вижте също и точка 4.4.
Глекапревир/пибрентасвир
Съпътстваща употреба на правастатин и глекапревир/пибрентасвир може да увеличи плазмената концентрация на правастатин и може да доведе до увеличаване на дозозависимите нежелани събития, включително риск от миопатия. Пациентите, лекувани с глекапревир/пибрентасвир, не трябва да приемат повече от 20 mg правастатин на ден.
Следователно Pravafenix не се препоръчва при тези пациенти.
Други лекарствени продукти
При проучванията за взаимодействия не са наблюдавани статистически значими разлики в бионаличността при едновременно приложение на правастатин с ацетилсалицилова киселина, антиациди (когато се прилагат един час преди правастатин), никотинова киселина или пробукол.
Взаимодействия, свързани с фенофибрат
Секвестранти на жлъчните киселини
Смолите, свързващи жлъчни киселини, често понижават абсорбцията на лекарствените продукти, а когато смолите се прилагат едновременно, фенофибрат трябва да се приема 1 час преди или 4 до 6 часа след смолата, така че да не се наруши абсорбцията на фенофибрат.
Перорални антикоагуланти
Фенофибрат засилва ефекта на пероралните антикоагуланти и може да повиши риска от кървене. Препоръчително е дозата на антикоагуланта да се понижи с около една трета при започване на лечението и след това постепенно да се коригира според INR (международно нормализирано съотношение). Поради това тази комбинация не се препоръчва.
Циклоспорин
При едновременното приложение на фенофибрат и циклоспорин е съобщено за някои тежки случаи на обратимо нарушение на бъбречната функция. Поради това бъбречната функция на тези пациенти трябва внимателно да се следи и лечението с фенофибрат да бъде спряно в случай на тежко отклонение в лабораторните параметри.
Глитазони
Съобщени са някои случаи на обратимо парадоксално намаляване на HDL-холестерола при съпътстващо приложение на фенофибрат и глитазони. Поради това се препоръчва да се наблюдава HDL-холестерола, ако Pravafenix се приема едновременно с глитазон и да се спре едно от двете лекарства, ако HDL-холестеролът е твърде нисък.
Взаимодействие с храна
Pravafenix трябва да се приема с храна, тъй като храната увеличава бионаличността на фенофибрат (вж. точки 4.2 и 5.2).
При всички клинични изпитвания пациентите са инструктирани да приемат Pravafenix ежедневно по време на вечеря и да продължат ограниченията в диетата, въведени преди започване на лечението. Тъй като сега наличните данни за безопасност и ефикасност са основани на приложение заедно с храна и при налични ограничения в диетата, препоръчва се приемът на Pravafenix да става заедно с храна. (вж. точки 4.2 и 5.2).
Бременност
Pravafenix
Няма данни от комбинираната употреба на правастатин и фенофибрат при бременни жени. Комбинацията не е изследвана в проучвания за репродуктивна токсичност. Потенциалният риск за хората не е известен. Поради това, доколкото правастатин е противопоказан (вж. по-долу), Pravafenix е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Правастатин натрий
Правастатин е противопоказан по време на бременност и трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, само ако не се очаква да забременеят и ако са били информирани за потенциалния риск. Препоръчва се специално внимание при жени с детероден потенциал, за да се гарантира правилното разбиране на потенциалните рискове, свързани с лечението с правастатин по време на бременност. Ако дадена пациентка планира бременност или забременее, лекарят трябва да бъде информиран незабавно и лечението с правастатин трябва да бъде прекратено поради възможния риск за плода.
Фенофибрат
Няма данни от употребата на фенофибрат при бременни жени. Проучванията при животни не са показали тератогенни ефекти. Ембриотоксични ефекти са наблюдавани при дози в порядъка на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хората не е известен.
Кърмене
Pravafenix
Не са проведени проучвания с Pravafenix при лактиращи животни. Поради това, като се вземе предвид противопоказанието за правастатин по време на кърмене, Pravafenix е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Правастатин натрий
Малко количество правастатин се екскретира в кърмата при човека; поради това правастатин е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фенофибрат
Фенофибрат се екскретира в млякото на женски плъхове.
Няма данни за екскрецията на фенофибрат и/или неговите метаболити в кърмата при човека.
Фертилитет
Не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при проучванията за репродуктивна токсичност с фенофибрат и правастатин (вж. точка 5.3).
Няма данни за фертилитета при комбинирана употреба на фенофибрат и правастатин.
Pravafenix не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че по време на лечение могат да възникнат замаяност или зрителни нарушения.
Резюме на профила за безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при лечението с Pravafenix са повишени трансаминази и стомашно-чревни нарушения.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В клинични изпитвания над 1 566 пациенти приемат Pravafenix. Нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки и преходни.
Честотите на нежеланите реакции са подредени в съответствие със следното: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (<1/10 000).
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност | Нечести |
| Нарушения наметаболизма и храненето | Утежнен захарен диабет, затлъстяване | Нечести |
| Психични нарушения | Нарушения на съня, включително инсомния и кошмари | Нечести |
| Нарушения на нервната система | Замаяност, главоболие, парестезия | Нечести |
| Сърдечни нарушения | Сърцебиене | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Раздуване на корема, болка в корема, болка в горната част накорема, запек, диария, сухота в устата, диспепсия, оригване, флатуленция, гадене, коремен дискомфорт, повръщане. | Чести |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени трансаминази. | Чести |
| Болка в черния дроб, повишено ниво на гама глутамилтрансфераза. | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбеж, уртикария. | Нечести |
| Нарушения намускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите | Артралгия, болка в гърба, повишена креатин фосфокиназа,мускулни спазми, мускулно-скелетна болка, миалгия, болка в крайниците. | Нечести |
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища | Повишен креатинин в кръвта, понижен бъбречен креатининовклирънс, повишен бъбречен креатининов клирънс, бъбречна недостатъчност | Нечести |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Астения, умора, грипоподобно заболяване | Нечести |
| Изследване | Повишено холестерол в кръвта, повишени триглицериди вкръвта, повишен липопротеин с ниска плътност, увеличено тегло. | Нечести |
Описание на избрани нежелани реакции
Скелетни мускули: В редки случаи е съобщено за значително и персистиращо повишение на креатин фосфокиназата (CK). Честотата на значимо повишение на креатин фосфокиназата
(креатин фосфокиназа ≥ 3 пъти над горната граница на нормата, < 5 пъти над горната граница на нормата) в клинични проучвания е 1,92% при пациенти, лекувани с Pravafenix. Клинично значимо повишаване на креатин фосфокиназата (креатин фосфокиназа ≥ 5 пъти над горната граница на нормата, < 10 пъти над горната граница на нормата, без наличие на мускулни симптоми) е наблюдавано при 0,38% от пациентите, лекувани с Pravafenix. Клинично значимо повишаване (креатин фосфокиназа ≥ 10 пъти над горната граница на нормата, без наличие на мускулни симптоми) е наблюдавано при 0,06 % от пациентите, лекувани с Pravafenix. (вж. точка 4.4).
Чернодробни реакции: В редки случаи е съобщено за значително и персистиращо повишение на серумните трансаминази. Честотата на значимо повишение на серумните трансаминази (аланин аминотрансфераза и/или аспартат аминотрансфераза ≥ 3 пъти над горната граница на нормата, < 5 пъти над горната граница на нормата) е 0,83% при пациенти, лекувани с Pravafenix. Клинично значимо повишение на серумните трансаминази (аланин аминотрансфераза и/или аспартат аминотрансфераза ≥ 5 пъти над горната граница на нормата) е наблюдавано при 0,38% от пациентите, лекувани с Pravafenix. (вж. точка 4.4).
Допълнителна информация за отделните активни вещества на комбинацията с фиксирани дози Pravafenix съдържа правастатин и фенофибрат. По-долу са изброени допълнителни нежелани реакции, свързани с употребата на лекарствени продукти, съдържащи правастатин или фенофибрат, наблюдавани в клинични изпитвания и постмаркетинговия опит, които потенциално могат да възникнат при употребата на Pravafenix. Честотните групи се основават на наличната информация в Кратките характеристики на продукта за правастатин и фенофибрат в ЕС.
| Системо-органен клас | Нежелана реакция(фенофибрат) | Нежелана реакция(правастатин) | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Понижен хемоглобин, понижен брой левкоцити | Редки | |
| Нарушения на нервната система | Умора и световъртеж | Редки | |
| Периферна полиневропатия | Многоредки | ||
| Миастения гравис | Снеизвестна честота | ||
| Нарушения на очите | Нарушено зрение (включителнозамъглено виждане и двойно виждане) | Нечести | |
| Очна миастения | Снеизвестна честота | ||
| Съдови нарушения | Тромбоемболия (белодробна емболия, дълбока венознатромбоза)* | Нечести | |
| Респираторни, гръднии медиастинални нарушения | Интерстициалнипневмопатии | Снеизвестна честота | |
| Холелитиаза | Нечести |
| Хепатобилиарни нарушения | Жълтеница, фулминантначернодробна некроза, хепатит | Многоредки | |
| Жълтеница, усложнения на холелитиаза (напр. холецистит, холангит,жлъчна колика и др.). | Снеизвестна честота | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Кожен обрив, нарушения на скалпа/косата (включителноалопеция) | Нечести | |
| Дерматомиозит | Много редки | ||
| Алопеция, реакции на светлочувствителност | Редки | ||
| Лихеноидни обриви | Снеизвестна честота | ||
| Нарушения намускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите | Мускулно нарушение(напр. миозит, мускулна слабост) | Нечести | |
| Мускулна руптура | Снеизвестна честота | ||
| Рабдомиолиза, която може дабъде свързана с остра бъбречна недостатъчност вследствие на миоглобинурия, миопатия (вж. точка 4.4); миозит, полимиозит. Изолирани случаи на нарушения на сухожилията, понякога усложнени отразкъсване. Еритематозен лупус-подобен синдром. | Многоредки | ||
| Рабдомиолиза | Имуномедиирананекротизираща миопатия (вж. точка 4.4) | Снеизвестна честота | |
| Нарушения набъбреците и пикочните пътища: | Нарушение в уринирането(включително дизурия, честота, ноктурия) | Нечести | |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Сексуална дисфункция | Сексуална дисфункция | Нечести |
| Общи нарушения: | Умора | Нечести | |
| Изследвания | Повишена урея в кръвта | Редки |
* В проучването FIELD (проучване с фенофибрат), рандомизирано плацебо-контролирано проучване, проведено при 9795 пациенти с диабет тип 2, е наблюдавано статистически значимо повишение на случаите на панкреатит при пациенти, приемащи фенофибрат, в сравнение с пациенти, приемащи плацебо (0,8% спрямо 0,5%; p = 0,031). В същото проучване е докладвано статистически значимо повишение на честотата на белодробна емболия (0,7% в групата, лекувана с плацебо спрямо 1,1% в групата, лекувана с фенофибрат; p=0,022) и статистически незначимо
повишение на дълбоката венозна тромбоза (плацебо: 1,0% [48/4900 пациенти] спрямо фенофибрат 1,4% [67/4895 пациенти]; p=0,074).
Следните нежелани реакции са съобщени при лечение с някои статини:
-
Кошмари
-
Загуба на паметта
-
Депресия
-
Редки случаи на интерстициална белодробна болест, по-специално при продължително лечение (вж. точка 4.4).
-
Захарен диабет: честота ще зависи от наличието или липсата на рискови фактори (кръвна захар на гладно ≥ 5,6 mmol/l, ИТМ>30 kg/m2, повишено ниво на триглицериди, анамнеза за хипертония).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране трябва да се предприеме симптоматично и поддържащо лечение. Правастатин
При съобщените случаи на предозиране не е имало симптоми и това не е довело до отклонения в лабораторните показатели. Не е известен специфичен антидот. Ако се подозира предозиране, да се проведе симптоматично лечение и да се започнат подходящи поддържащи мерки, според случая.
Фенофибрат
Не е известен специфичен антидот. Ако се подозира предозиране, да се проведе симптоматично лечение и да се започнат подходящи поддържащи мерки според случая. Фенофибрат не може да се елиминира чрез хемодиализа.
Фармакологични свойства - Pravafenix 160 mg / 40 mg
Фармакотерапевтична група: Липидомодифициращи,средства, инхибитори на HMG CoA редуктазата, в комбинация с други липидомодифициращи средства, АТС код: C10BA03
Фармакодинамични ефекти
Pravafenix съдържа фенофибрат и правастатин, които имат различни начини на действие и показват адитивен ефект по отношение на понижаването на серумните липиди. Следният текст отразява фармакодинамичните/фармакокинетичните характеристики на отделните активни вещества на Pravafenix.
Фенофибрат
Фенофибрат е производно на фибриновата киселина, чийто липидомодифициращ ефект, съобщен при хората, се медиира чрез активирането на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор
алфа (PPARα). Проучвания за ефектите на фенофибрат върху липопротеиновите фракции показват понижение на нивата на LDL и VLDL холестерола. Нивата на HDL холестерола често са повишени. LDL и VLDL триглицеридите са понижени. Общият ефект е намаляване на съотношението на липопротеините с ниска и много ниска плътност спрямо липопротеините с висока плътност.
Липидопонижаващите свойства на фенофибрат, наблюдавани в клиничната практика, са обяснени in vivo при трансгенни мишки и в култури от човешки хепатоцити чрез активиране на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор алфа (PPARα). Чрез този механизъм, фенофибрат увеличава липолизата и отстраняването от плазмата на богати на триглицериди частици, като активира липопротеин липазата и намалява производството на Апопротеин С-III. Активирането на PPARα също води до повишаване на синтеза на Апопротеини A-I, A-II и на HDL холестерол.
Има данни, че лечението с фибрати може да редуцира случаите на исхемична болест на сърцето, но не е доказано, че те намаляват смъртността по всички причини при първична или вторична профилактика на сърдечносъдово заболяване.
Проучването върху липидите Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) е рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 5 518 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с фенофибрат в допълнение към симвастатин. Терапията с фенофибрат плюс симвастатин не показва значими разлики в сравнение с монотерапията със симвастатин по отношение на съставния първичен краен резултат, който включва нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт и сърдечносъдова смъртност (коефициент на риск [HR] 0,92, 95% ДИ 0,79-1,08, p = 0,32; намаление на абсолютния риск: 0,74%). В предварително определената подгрупа от дислипидемични пациенти, дефинирани като тези с най-ниския тертил на HDL-C (≤34 mg/dl или 0,88 mmol/l) и най-високия тертил на ТГ (≥204 mg/dl или 2,3 mmol/l) на изходно ниво, терапията с фенофибрат плюс симвастатин показва 31% относителна редукция в сравнение с монотерапията със симвастатин по отношение на съставния първичен краен резултат (коефициент на риск [HR] 0,69, 95% ДИ 0,49-0,97, p = 0,03 ; намаление на абсолютния риск: 4,95%). При друг предварително определен подгрупов анализ се установява статистически значимо влияние на пола върху лечението (p = 0,01) като показва потенциална полза от комбинираната терапия при мъже (p=0,037), но потенциално по-висок риск за първичния краен резултат при жени, лекувани с комбинирана терапия, в сравнение с монотерапията със симвастатин (p=0,069). Това не се наблюдава в гореспоменатата подгрупа пациенти с дислипидемия, но няма ясни доказателства за полза при дислипидемични жени, лекувани с фенофибрат плюс симвастатин, и възможен вреден ефект в тази подгрупа не може да се изключи.
Плазмените нива на пикочна киселина са увеличени при приблизително 20% от пациентите с хиперлипидемия, особено при тези с тип IV заболяване. Фенофибрат има урикозуричен ефект и поради това води до допълнителни ползи при такива пациенти.
Правастатин
Правастатин е конкурентен инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктазата, ензимът, катализиращ началната скоростоопределяща реакция при биосинтеза на холестерола, и води до своя липидопонижаващ ефект по два начина. На първо място, с обратимото и специфично конкурентно инхибиране на HMG-CoA редуктазата той води до умерено намаление на синтеза на вътреклетъчния холестерол. Това води до увеличаване броя на LDL-рецепторите върху клетъчната повърхност и засилване на рецептор-медиирания катаболизъм и клирънс на циркулиращия LDL-холестерол.
На второ място, правастатин потиска продукцията на LDL чрез инхибиране на чернодробния синтез на VLDL-холестерол, прекурсорът на LDL-холестерола.
Както при здрави индивиди, така и при пациенти с хиперхолестеролемия, правастатин понижава следните липидни стойности: общ холестерол, LDL холестерол, аполипопротеин В, VLDL холестерол и триглицериди; докато HDL холестерол и аполипопротеин А са повишени.
Pravafenix
Съответните ефекти на правастатин и фенофибрат се допълват. Правастатин е по-ефективен при понижение на LDL-C и общия холестерол, но има умерен ефект върху триглицеридите и HDL-C, докато фенофибрат е силно ефективен при понижаване на триглицеридите и повишаване на HDL- C, но има слаб ефект върху LDL-C.
Освен това фибратите имат свойствата да модифицират размера и плътността на LDL-C частиците и да ги правят по-малко атерогенни.
Комбинацията от фибрати и статини също е показала синергично повишение на транскрибционната активност на PPARα рецепторите.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведени са четири многоцентрови проучвания с Pravafenix 40 mg/160 mg или Pravastatin 40 mg или Simvastatin 20 mg: Три проучвания включват 12-седмичен, рандомизиран, двойносляп, активно контролиран период с открита фаза на продължение и едно проучване е 24-седмично открито проучване.
Общо тези проучвания включват 1637 пациенти, които не са се повлияли в достатъчна степен от самостоятелно лечение с Pravastatin 40 mg или Simvastatin 20 mg в Европа и САЩ.
В основното европейско, многоцентрово, 64-седмично клинично изпитване, включващо
12-седмичен рандомизиран, двойносляп период на проучване, с 2 паралелни рамена с двойно прилагане на плацебо, 248 пациенти с висок съдов риск със смесена дислипидемия са рандомизирани в една от двете лечебни групи: Pravafenix 40 mg/160 mg или правастатин 40 mg. Рандомизирани са само пациенти, които не са достигнали тяхната NCEP ATP III целева LDL-C и желаните нива на триглицеридите (LDL >100 mg/dl и TG >150 mg/dl) след 8 седмици на лечение с правастатин 40 mg (1 таблетка, веднъж дневно). Пациентите, приемащи Pravafenix 40 mg/160 mg, са сравнени с тези, приемащи Pravastatin 40 mg: Pravafenix значително понижава не-HDL-C, LDL- C, триглицеридите и значително повишава HDL-C в по-голяма степен от Pravastatin 40 mg (таблица).
Среден процент изменение на седмица 12 спрямо изходно ниво
| Pravafenix | ||
| 40 mg/160 mg | PRAVASTATIN 40 mg | Pravafenix спрямо |
| Nа = 120 | Nа = 119 | PRAVASTATIN |
| Средна (%)± SEб | Средна (%)± SEб | p-стойноств |
| Не-HDL-C -14,1 ± 1,78 | -6,1 ± 1,79 | 0,0018 |
| LDL-C (mg/dl) -11,7 ± 1,75 | -5,9 ± 1,76 | 0,019 |
| НDL-C (mg/dl) +6,5 ± 1,12 | +2,3 ± 1,13 | 0,0089 |
| Триглицериди -22,6 ± 4,37 | -2,0 ± 4,39 | 0,0010 |
при пациенти, лекувани с Pravafenix 40 mg/160 mg или Pravastatin 40 mg еднократно дневно
(mg/dl)
(mg/dl)
| Общ холестерол(mg/dl) | -9,9 ± 1,37 | -4,4 ± 1,38 | 0,006 |
| Apo A1 (g/l) | +5,5 ± 0,99 | +2,8 ± 0,97 | 0,058 |
| Apo В (g/l) | -12,6 ± 1,57 | -3,8 ± 1,53 | <0,0001 |
| Apo B/Apo A1 | -16,3 ± 1,66 | -6,0 ± 1,61 | <0,0001 |
| Фибриноген (g/l) | -8,8 ± 1,80 | +1,4 ± 1,75 | <0,0001 |
| Hs-CRP (mg/l)а Брой пациенти | -1,1 ± 0,61 | +0,6 ± 0,70 | 0,003 |
б Среден процент изменение (гранична стойност ± стандартна грешка) между стойността на изходно ниво, измерена след 8 седмици на лечение с Pravastatin 40 mg и 12 допълнителни седмици лечение с Pravafenix 40 mg/160 mg или Pravastatin 40 mg
в р-стойността е значима, ако е <0,05
Ефектите на Pravafenix 40 mg/160 mg са потвърдени в сходно многоцентрово, 64-седмично изпитване, включващо 12-седмична, рандомизирана, двойносляпа фаза в проучване, проведено в САЩ, сравняващо лечение с Pravafenix 40 mg/160 mg с монотерапия с Fenofibrate 160 mg и монотерапия с Pravastatin 40 mg при пациенти със смесена дислипидемия. Също така е установена допълнителната полза от Pravafenix 40 mg/160 mg при основните липидни параметри в сравнение с монотерапия с Pravastatin 40 mg или Fenofibrate 160 mg.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pravafenix във всички подгрупи на педиатричната популация при нарушения на метаболизма на липопротеините и други хиперлипидемии (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Не е наблюдавано значимо фармакокинетично взаимодействие при едновременно приложение на фенофибрат с правастатин.
Абсорбция
Pravafenix е биоеквивалентен на едновременно приложени фенофибрат и правастатин при проучване с еднократно прилагане. В едно многоцентрово проучване обаче резултатите показват, че продуктът не е биоеквивалентен, защото бионаличността след многократно прилагане е 20% по-ниска за фенофибратната компонента на комбинацията. Това се дължи на съдържанието на мазнини в храните.
Поради това комбинацията с фиксирани дози (Pravafenix) не може да се приеме за взаимно заменяема със свободното едновременно приложение на еднокомпонентни лекарствени продукти с фенофибрат и правастатин.
Проведено е фармакокинетично проучване след прилагане на еднократна доза Pravafenix след храна и на гладно. Резултатите от това проучване показват, че храната влияе върху скоростта и степента на абсорбцията на комбинацията с фиксирани дози. Бионаличността на фенофибринова киселина е по-ниска при прием на гладно на еднократна доза от комбинацията фенофибрат- правастатин 160/40 mg. Понижението на AUCt, AUC∞ и Cmax на фенофибриновата киселина (изчислена стойност) е съответно 30,94%, 10,9% и 68,71%.
Бионаличността на правастатин е по-висока след прием на еднократна доза от изследвания продукт фенофибрат/правастатин 160/40 mg на гладно, в сравнение с прием на еднократна доза след хранене. Повишението на AUC∞, AUCt и Cmax е съответно 111,88%, 114,06%, и 115,28%. Както при няколко лекарствени форми на фенофибрат, комбинацията с фиксирани дози се препоръчва да бъде приемана с храна поради това, че бионаличността на фенофибрат се повишава, когато се приема с храна, а липидопонижаващият ефект на правастатин не се променя.
Правастатин
Правастатин се прилага през устата в активната форма. Той се резорбира бързо; пиковите серумни концентрации се достигат 1 до 1,5 часа след прием. Средно 34% от приетата през устата доза се абсорбира с абсолютна бионаличност 17%.
Наличието на храна в гастроинтестиналния тракт води до понижение на бионаличността, но холестерол-понижаващият ефект на правастатин е идентичен при прием със или без храна.
След абсорбция 66% от правастатин претърпява екстракция при първо преминаване през черния дроб, който е основното място на неговото действие и основното място за синтез на холестерол и клирънс на LDL холестерол. In vitro проучвания показват, че правастатин се транспортира в хепатоцитите и в значително по-малка степен в други клетки. С оглед на значителния метаболизъм при първо преминаване през черния дроб, плазмените концентрации на правастатин имат ограничено значение за прогнозиране на липидопонижаващия ефект.
Плазмените концентрации са пропорционални на приложената доза.
Фенофибрат
Максималните плазмени концентрации (Cmax) се достигат в рамките на 4 до 5 часа след перорално приложение. Плазмените концентрации са стабилни по време на непрекъснато лечение при всеки отделен човек.
Абсорбцията на фенофибрат се повишава, когато се приема с храна. Ефектът на храната нараства с увеличаване на съдържанието на мазнини: колкото по-високо е съдържанието на липиди, толкова по-голяма е бионаличността на фенофибрат.
Разпределение
Правастатин
Около 50% от циркулиращия правастатин е свързан с плазмените протеини. Обемът на разпределение е около 0,5 l/kg. Малко количество правастатин се екскретира с кърмата при човека.
Фенофибрат
Фенофибриновата киселина се свързва силно с плазмения албумин (повече от 99%). Биотрансформация и елиминиране
Правастатин
Правастатин не се метаболизира в значима степен от цитохром Р450, нито пък изглежда да е субстрат или инхибитор на Р-гликопротеин, а по-скоро е субстрат на други транспортни протеини. След перорално приложение 20% от първоначалната доза се елиминира чрез урината и 70% чрез фекалиите. Плазменият елиминационен полуживот на перорално приложения правастатин е 1,5 до 2 часа.
След интравенозно приложение, 47% от дозата се елиминира чрез бъбречна екскреция и 53% чрез екскреция в жлъчката и биотрансформация. Основният продукт на разграждането на правастатин е
3-α-хидрокси изомерния метаболит. Този метаболит има от една десета до една четиридесета от инхибиторната активност на изходния продукт спрямо HMG-CoA редуктазата.
Системният клирънс на правастатин е 0,81 l/час/kg, а бъбречният клирънс е 0,38 l/час/kg, което
показва тубулна секреция.
Фенофибрат
Не може да се открие непроменен фенофибрат в плазмата, където основният метаболит е фенофибринова киселина. Лекарството се екскретира основно в урината. На практика цялото лекарство се елиминира в рамките на 6 дни. Фенофибрат се екскретира основно под формата на фенофибринова киселина и нейния глюкурониден конюгат. При възрастни пациенти привидният тотален плазмен клирънс на фенофибриновата киселина не е променен. Плазменият елиминационен полуживот на фенофибриновата киселина е приблизително 20 часа.
Кинетични проучвания след приложение на еднократна доза и продължително лечение са показали, че лекарството не кумулира. Фенофибриновата киселина не се елиминира чрез хемодиализа.
Фармацевтични данни - Pravafenix 160 mg / 40 mg
Капсулно съдържимо Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Аскорбил палмитат Повидон K29-32
Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Талк Триацетин
Натриев хидрогенкарбонат
Лауроилови макроголглицериди тип 1500 Хидроксипропил целулоза
Макрогол 20 000
Състав на капсулата Желатин Индигокармин
Черен железен оксид Титанов диоксид Жълт железен оксид
Блистер от полиамид-алуминий-PVC/алуминий 2 години
HDPE бутилки 3 години
Специални предпазни мерки при съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
Опаковки с блистери от полиамид-алуминий-PVC/алуминий, съдържащи 30, 60 и 90 твърди капсули.
Непрозрачни бели HDPE бутилки, съдържащи 14, 30, 60 и 90 твърди капсули. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.