Xenleta 600 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xenleta 600 mg
Xenleta е показан за лечение на придобита в обществото пневмония (ПОП) при възрастни, когато използването на антибактериални средства, които обикновено се препоръчват за първоначално лечение на ПОП, се счита за неподходящо или при неуспех на лечение с тях (вж. точка 5.1).
Трябва да се вземат предвид официалните насоки относно правилната употреба на антибактериални средства.
Дозировка
Препоръчителното дозиране на лефамулин е описано в таблица 1.
В зависимост от клиничното им състояние пациентите могат да бъдат лекувани изцяло с перорален лефамулин. Пациентите, при които се започва лечение, като се използва интравенозен път на въвеждане (вж. кратката характеристика на продукта за Xenleta инфузионен разтвор), могат да се прехвърлят на таблетки за перорално приложение при наличие на клинични показания.
Таблица 1: Дозиране на Xenleta
| Дозиране | Продължителностна лечението |
| Само перорален лефамулин:Xenleta 600 mg таблетка перорално на всеки 12 часа | 5 дни |
| Интравенозен лефамулин с възможност за преминаване към перорален лефамулин:150 mg Xenleta на всеки 12 часа чрез интравенозна инфузия в продължение на 60 минути с възможност за преминаване къмXenleta 600 mg таблетка перорално на всеки 12 часа | 7 дни общо лечение чрез интравенозен или комбиниране на интравенозен и перорален път навъвеждане |
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата за пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, включително при пациенти на хемодиализа (вж. точка 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лефамулин при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Таблетката трябва да се гълта цяла с вода. Xenleta трябва да се приема на празен стомах поне 1 час преди или 2 часа след хранене (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към други представители от класа на плевромутилините.
Едновременно приложение с умерени или силни индуктори на CYP3A (напр. ефавиренц, фенитоин, рифампицин) или със силни инхибитори на CYP3A (напр. кларитромицин, итраконазол, ритонавир) (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение със субстрати на CYP3A (напр. антипсихотици, еритромицин, трициклични антидепресанти), които удължават QT интервала (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с лекарствени продукти, които удължават QT интервала, например антиаритмични средства клас IA (напр. хинидин, прокаинамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол) (вж. точка 4.5).
Установено удължаване на QT интервала
Електролитни нарушения, особено некоригирана хипокалиемия.
Клинично значима брадикардия, нестабилна застойна сърдечна недостатъчност или анамнеза за симптоматични камерни аритмии.
Едновременно приложение с чувствителни субстрати на CYP2C8 (напр. репаглинид) (вж. точка 4.5).
Удължаване на QTc интервала и потенциални клинични условия, свързани с удължаване на QTc интервала
В неклинични и клинични проучвания с лефамулин са наблюдавани промени в електрофизиологията на сърцето. В клинични изпитвания при пациенти с придобита в обществото пневмония средната промяна в QTcF от изходното ниво до ден 3 до 4 е 11,4 msec. След изходното ниво удължаване на QTcF > 30 msec и > 60 msec се наблюдава съответно при 17,9 % и 1,7 % от пациентите и настъпва по-често след интравенозно приложение на лефамулин в сравнение с пероралното приложение.
Лефамулин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност, които имат нужда от диализа, тъй като метаболитните разстройства, свързани с бъбречна недостатъчност, могат да доведат до удължаване на QT интервала.
Лефамулин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лека, умерена или тежка цироза, тъй като метаболитните разстройства, свързани с чернодробната недостатъчност, могат да доведат до удължаване на QT интервала.
Диария, свързана с Clostridioides (известна преди като Clostridium) difficile
Диария, свързана с C. difficile (CDAD), е съобщавана във връзка с лефамулин и може да варира от лека диария до колит с летален изход. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти, които имат диария по време на или след приложението на лефамулин (вж. точка 4.8).
Необходимо е да се снеме прецизна медицинска анамнеза, тъй като има съобщения за възникване на CDAD повече от два месеца след прилагането на антибактериални лекарствени продукти.
Ако има съмнения или потвърждение за CDAD, може да се наложи прекъсване на употребата на антибактериални лекарствени продукти, които не са насочени срещу C. difficile. Следва да се обмислят подходящи поддържащи мерки, както и прилагане на специално лечение за Clostridioides difficile.
Нечувствителни микроорганизми
Продължителното използване може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, което може да изисква прекъсване на лечението или други подходящи мерки.
Ефекти върху чернодробните трансаминази
Препоръчва се наблюдение на чернодробните трансаминази (ALT, AST) по време на лечението, особено при пациенти, при които трансаминазите са повишени на изходното ниво (вж.
точка 4.8).
Чернодробно увреждане
При пациентите с умерено (клас B по Child-Pugh) или тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) свързването на лефамулин с протеините е в по-малка степен в сравнение със здрави участници или участници с леко (клас А по Child-Pugh) чернодробно увреждане. Лечението при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане трябва да започне само след внимателна оценка на съотношението полза/риск поради възможните нежелани реакции, свързани с по-високите концентрации на несвързан лефамулин, включително удължаване на QTcF интервала. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на лечението.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Фармакодинамични взаимодействия
Едновременното приложение на лефамулин с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, е противопоказно (вж. точка 4.3).
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на други лекарствени продукти върху лефамулин
Употреба с умерени и силни индуктори на CYP3A/P-gp
Лекарствените продукти, които са умерени или силни индуктори на CYP3A (напр. рифампицин, жълт кантарион [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенитоин, бозентан, ефавиренц, примидон) биха могли да намалят значително концентрацията на лефамулин в плазмата и може да доведат до намаляване на терапевтичния ефект на лефамулин.
Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с лефамулин е противопоказано (вж. точка 4.3).
Употреба със силни инхибитори на CYP3A/P-gp
Лекарствените продукти, които са силни инхибитори на CYP3A и P-gp (напр. кларитромицин, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, съдържащи ритонавир схеми, вориконазол) може да променят абсорбцията на лефамулин и съответно да повишат концентрацията на лефамулин в плазмата. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти или на сок от грейпфрут с лефамулин е противопоказано (вж. точка 4.3).
Потенциал на лефамулин да повлиява други лекарствени продукти
Лефамулин е умерен инхибитор на CYP3A, но няма потенциал за индукция.
Едновременното приложение на перорален лефамулин с лекарстевни продукти, които се метаболизират чрез CYP3A, например алпразолам, алфентанил, ибутиниб, ловастатин, симвастатин, триазолам, варденафил и верапамил, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти (вж. таблица 2).
Едновременното приложение на лефамулин с лекарстевни продукти, които се метаболизират чрез CYP2C8 (напр. репаглинид), може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти. Едновременното приложение с чувствителни субстрати на CYP2C8 е противопоказано (вж. точка 4.3 и таблица 2).
В клинично проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство не е наблюдавано клинично значимо взаимодействие, когато лефамулин се прилага едновременно с дигоксин, субстрат на P-gp. Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия на лефамулин и субстрати на други транспортери. In vitro проучванията показват, че лефамулин действа като инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 и MATE1 транспортерите.
Поради това се препоръчва повишено внимание, когато лефамулин се прилага едновременно с чувствителни субстрати на тези транспортери, особено при субстрати с тесен терапевтичен прозорец.
В таблица 2 са обобщени ефектите върху плазмените концентрации на лефамулин и върху едновременно прилаганите лекарствени продукти, изразени като съотношение на средните стойности по метода на най- малките квадрати (90 % доверителен интервал). Посоката на стрелката показва посоката на промяната в експозицията (Cmax и AUC), като ↑ показва увеличение с повече от 25 %, ↓ показва намаление с повече от 25 %, а ↔ означава без промяна (равна на или по-малко от 25 % намаление или увеличение). Таблицата по-долу не е изчерпателна.
Таблица 2: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръчителни дози на пероралната форма на Xenleta
| Лекарствен продукт по терапевтични области/възможен механизъм навзаимодействие | Влияние върху нивата на лекарственитепродукти | Cmax | AUC | Клиничникоментари |
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | ||||
| Дигоксин | — Дигоксин | 1,05 | 1,11 | Не се изисква |
| 0,5 mg единична доза | (0,88 – 1,26) | (0,98 – | коригиране на дозата. | |
| 1,27) | ||||
| (инхибиране на P-gp) | ||||
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||||
| Флувоксамин* 100 mg два пъти дневно | Не е проучвано Очаква се ↔Лефамулин | Не се изисква коригиране на дозата. | ||
| (слабо инхибиране на CYP3A) | ||||
| АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА | ||||
| Метформин1 000 mg единична доза(инхибиране на MATE, OCT1, OCT2) | Не е проучвано | Препоръчва се повишено внимание. Едновременното приложение с лефамулин може да доведе до по-високи експозиции на метформин.Пациентите трябва да бъдат наблюдавани. | ||
| Репаглинид*0,25 mg единична доза(инхибиране на CYP3A4, CYP2C8) | Не е проучвано Очаква се ↑ Репаглинид | Едновременното приложение с лефамулин е противопоказано, тъй като може да доведе до по-високи експозиции на репаглинид (вж.точка 4.3). | ||
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА | ||||
| Кетоконазол | ↑ Лефамулин | 1,58 | 2,65 | Едновременното |
| 200 mg два пъти | (1,38 – 1,81) | (2,43 – | приложение със | |
| дневно | 2,90) | силни инхибитори на | ||
| CYP3A е | ||||
| (силно инхибиране на | противопоказано, тъй | |||
| CYP3A4) | като кетоконазол, | |||
| може да доведе до | ||||
| по-високи | ||||
| експозиции на | ||||
| лефамулин (вж. | ||||
| точка 4.3). | ||||
| Флуконазол*400 mg на ден 1 +200 mg веднъж дневно(умерено инхибиране на CYP3A) | Не е проучвано Очаква се ↑ Лефамулин | Едновременното приложение с лекарствени продукти, за които е известно, чеудължават QT | ||
| Лекарствен продукт по терапевтични области/възможен механизъм навзаимодействие | Влияние върху нивата на лекарственитепродукти | Cmax | AUC | Клиничникоментари |
| интервала, е противопоказано (вж.точка 4.3). | ||||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||||
| Рифампицин600 mg веднъж дневно(силно индуциране на CYP3A) | ↓ Лефамулин | 0,43(0,37 – 0,50) | 0,28(0,25 –0,31) | Едновременното приложение с мощни индуктори на CYP3A е противопоказано, тъй като може да доведе до намаляване на терапевтичнияефект на лефамулин (вж. точка 4.3). |
| ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ЕТИНИЛЕСТРАДИОЛ | ||||
| Етинилестрадиол*(EE)35 µg веднъж дневно(инхибиране на CYP3A4) | Не е проучвано | Да се използва с повишено внимание. (вж. точка 4.6). | ||
| ПРОТИВОВИРУСНИ СРЕДСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА HIV ИНФЕКЦИИ | ||||
| Ефавиренц*600 mg веднъж дневно(умерено индуциране на CYP3A4) | Не е проучвано Очаква се ↓ Лефамулин | Едновременното приложение с умерени индуктори на CYP3A е противопоказано, тъй като може да доведе до намаляване на терапевтичния ефект на лефамулин (вж.точка 4.3). | ||
| АНТАГОНИСТИ НА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ (BZ1) | ||||
| Золпидем*10 mg единична доза(инхибиране на CYP3A4) | Не е проучвано Очаква се ↑ Золпидем | Наблюдавайте за нежелани реакции по време на eдновременно приложение с лефамулин. Да сеобмисли коригиране на дозата золпидем#. | ||
| СРЕДСТВА, ПОТИСКАЩИ/НЕУТРАЛИЗИРАЩИ СТОМАШНАТА КИСЕЛИННОСТ | ||||
| Омепразол | Не е проучваноОчаква се: ↔ Лефамулин | Не се изисква коригиране на дозата. | ||
| ПРОДУКТИ ОТ РАСТИТЕЛЕН ПРОИЗХОД | ||||
| Жълт кантарион(силно индуциране на CYP3A4) | Не е проучваноОчаква се: ↓ Лефамулин | Едновременното приложение с мощни индуктори на CYP3A е противопоказано, тъй като може да доведе до намаляване на терапевтичнияефект на лефамулин (вж. точка 4.3). | ||
| Лекарствен продукт по терапевтични области/възможен механизъм навзаимодействие | Влияние върху нивата на лекарственитепродукти | Cmax | AUC | Клиничникоментари |
| ИНХИБИТОРИ НА HMG-CoA РЕДУКТАЗАТА | ||||
| Розувастатин20 mg единична доза Аторвастатин, Ловастатин, Правастатин(инхибиране на CYP3A, BCRP, OATP1) | Не е проучвано | Да се използва с повишено внимание. | ||
| СЕДАТИВНИ СРЕДСТВА | ||||
| Мидазолам2 mg единична перорална доза(инхибиране на CYP3A4) | — Мидазолам | 2,03(1,84 – 2,23) | 3,07(2,75 –3,43) | Когато се прилага едновременно с перорален лефамулин, се препоръчва повишено внимание. Да се обмисликоригиране на дозата мидазолам# . |
*Въз основа на in vitro проучвания за взаимодействията е разработен и използван за прогнозиране на взаимодействията физиологично базиран фармакокинетичен модел. #Направете справка със съответната КХП.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Xenleta. Жените, които приемат перорални контрацептиви, трябва да използват допълнителен бариерен метод за контрацепция.
Бременност
Липсват данни от употребата на лефамулин при бременни жени.
Проучванията при животни показват повишена честота на мъртвите раждания (вж. точка 5.3). Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3).
Употребата на Xenleta не се препоръчва по време на бременност. Кърмене
Не е известно дали лефамулин/метаболитите му се екскретират в кърмата.
Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на лефамулин/метаболитите му в млякото (вж. точка 5.3).
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Xenleta.
Фертилитет
Ефектите на лефамулин върху фертилитета при хора не са проучени.
Лефамулин не е предизвикал увреждане на фертилитета или репродуктивната способност при плъхове (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са диария (7 %), гадене (4 %), повръщане (2 %), повишени чернодробни ензими (2 %), главоболие (1 %), хипокалиемия (1 %) и безсъние (1 %).
Стомашно-чревните нарушения са свързани предимно с пероралната лекарствена форма на лефамулин и са довели до прекратяване на лечението при < 1 %.
Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е предсърдно мъждене (< 1 %). Табличен списък на нежеланите реакции
Въз основа на сборни данни от изпитвания фаза 3 на интравенозни и перорални форми на лефамулин са идентифицирани следните нежелани реакции. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органни класове и по честота. Категориите по честота са определени по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Честота на нежеланите реакции по системо-органен клас от клинични изпитвания
| Системо-органен клас | Чести | Нечести |
| Инфекции и инфестации | Колит, причинен от Clostridioides difficile Орофарингеална кандидоза Вулвовагинална гьбична инфекция | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия Тромбоцитопения | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемия | |
| Психични нарушения | Безсъние | Безпокойство |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замаяност Сънливост |
| Сърдечни нарушения | Удължен QT интервал на електрокардиограма | Предсърдно мъждене Палпитации |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Орофарингеална болка |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Гадене Повръщане | Болка в коремаБолка в горната част на коремаКонстипацияДиспепсияДискомфорт в епигастриума ГастритЕрозивен гастрит |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза* Повишена аспартатаминотрансфераза* | Повишена алкална фосфатаза Повишена гама-глутамил трансфераза |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Задържане на урина | |
| Изследвания | Повишена креатин фосфокиназа |
*В изпитвания фаза 3 (сборни данни за интравенозна и перорална лекарствена форма) стойности на аланин аминотрансферазата след изходното ниво > 3x и > 5x ГГН (горна граница на нормата) са наблюдавани при 5 % и 2 % от пациентите, получаващи Xenleta, в сравнение с 5
% и 1 % от пациентите, получаващи моксифлоксацин. Стойности на аспартат аминотрансферазаjd след изходното ниво > 3x и > 5x ГГН са наблюдавани при 4 % и 1 % от пациентите, получаващи Xenleta, в сравнение с 2 % и 1 % от пациентите, получаващи моксифлоксацин. Засегнатите са асимптоматични с обратими отклонения в лабораторните показатели, които обикновено имат пик в рамките на първата седмица след прилагането на Xenleta. Нито един пациент, получаващ Xenleta, не отговаря на критериите по закона на Hy.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високата единична доза лефамулин, прилагана в клиничните изпитвания, е 750 mg перорално при здрави участници, като тя не се свързва със сериозни нежелани реакции. QT интервалът може да се удължи с увеличаване на експозицията на лефамулин. Лечението на предозиране с лефамулин трябва да се състои от провеждане на наблюдение и общи поддържащи мерки. Хемодиализата не отстранява в значима степен лефамулин от системното кръвообращение.
Фармакологични свойства - Xenleta 600 mg
Фармакотерапевтична група: антибактериални средства за системно приложение, други антибактериални средства, ATC код: J01XX12.
Механизъм на действие
Лефамулин е антибактериално средство от групата на плевромутилините. Той инхибира синтеза на бактериалните протеини чрез взаимодействие с A- и P- участъка на пептидил трансферазния център (peptidyl transferase centre, PTC) в централната част на домейн V на 23S
рРНК на рибозомна подединица 50S, като предотвратява правилното позициониране на тРНК. Резистентност
Резистентността на лефамулин при обичайно чувствителни видове може да се дължи на механизми, които включват специфична защита или промяна на таргетната рибозома от протеините от семейство ABC-F като vga (A, B, E), Cfr метил трансфераза, или чрез мутации на рибозомните протеини L3 и L4 или в домейн V на 23S рРНК.
Cfr обикновено придава кръстосана резистентност с оксазолидинони, линкозамиди, фениколи и стрептограмини от група А. Протеините от семейство ABC-F могат да придадат кръстосана резистентност с линкозамиди и стрептограмини от група A.
Микроорганизми, които са резистентни към други антибактериални средства от клас плевромутилини, обикновено са с кръстосана резистентност към лефамулин.
Действието на лефамулин не се повлиява от механизми, които придават резистентност към β-лактами, макролиди, хинолони, тетрациклини, фолатни инхибитори, мупироцин и гликопептиди.
Присъща резистентност към лефамулин се наблюдава при Enterobacterales (напр. Klebsiella pneumoniae) и неферментиращи грам-отрицателни аероби (напр. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).
Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства
In vitro проучванията не показват антагонизъм между лефамулин и амикацин, азитромицин, азтреонам, цефтриаксон, левофлоксацин, линезолид, меропенем, пеницилин, тигециклин, триметоприм/сулфаметоксазол и ванкомицин.
Критерии за тълкуване на резултатите при изпитване за чувствителност
Въз основа на граничните стойности на минималните инхибиращи концентрации (МИК), установени от Европейския комитет за изпитване на антимикробната чувствителност (EUCAST), се препоръчват следните критерии за тълкуване на резултатите:
| Микроорганизъм | Минимална инхибираща концентрация (mg/l) | |
| Чувствителни (≤ S) | Резистентни (> R) | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus aureus | 0,25 | 0,25 |
Връзка ФК/ФД
Антимикробната активност на лефамулин срещу S. pneumoniae и S. aureus корелира най-добре със съотношението на площта под кривата плазмена концентрация-време на несвързаното лекарство за 24 часа към минималната инхибираща концентрация (24-часово съотношение AUC/MIC).
Клинична ефикасност срещу специфични патогени
Ефикасността е демонстрирана в клинични проучвания по отношение на патогени, чувствителни към лефамулин in vitro, изброени под всяко показание:
Придобита в обществото пневмония
-
Грам-положителни бактерии:
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus
-
-
Грам-отрицателен бактерии:
-
Haemophilus influenzae
-
Legionella pneumophila
-
-
Други бактерии:
-
Mycoplasma pneumoniae
-
Chlamydophila pneumoniae
Не е установена клинична ефикасност срещу следните патогени, които имат отношение към одобрените показания, въпреки че in vitro проучванията показват, че те биха били чувствителни към лефамулин при липса на придобити механизми на резистентност:
-
-
Грам-отрицателен бактерии:
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Moraxella catarrhalis
-
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Xenleta в една или повече подгрупи на педиатричната популация при придобита в обществото пневмония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Информация от клинични изпитвания
В post hoc подгрупов анализ от две изпитвания фаза 3 при пациенти с придобита в обществото пневмония процентът на случаите на клинично излекуване при посещение след лечение при пациенти с положителни резултати от изследване на култура от храчка, хемокултура или изследване на урината за наличие на антигени на S. pneumoniae е по-нисък при пациентите, лекувани с лефамулин, в сравнение с пациентите, лекувани с моксифлоксацин. При започване на интравенозното лечение дялът на случаите на излекуване е 28/36 [77,8 %;
(95 % доверителни интервали (ДИ) 60,8 % до 89,9 %)] за лефамулин спрямо 26/31 [83,9 %;
(95 % ДИ 66,3 % до 94,6%)] за моксифлоксацин. При започване на пероралното лечение дялът на случаите на излекуване е съответно 19/25 (76 %; 95 % ДИ 55,9 % до 90,6 %) спрямо 30/32 (93,8 %; 95 % ДИ 79,2 % до 99,2 %).
Абсорбция
След перорално приложение на 600 mg таблетка с незабавно освобождаване пероралната бионаличност на лефамулин при прием на гладно е 25,8 %. Експозицията на ден 1 (AUC0-12h) е еквивалентна на експозицията, получена с лефамулин 150 mg, приложен интравенозно.
Едновременното приложение на висококалорична закуска с високо съдържание на мазнини с единична перорална доза лефамулин 600 mg (таблетка с незабавно освобождаване) води до леко намалена абсолютна бионаличност (21,0 %).
Разпределение
Лефамулин се свързва с плазмените протеини в умерена до значителна степен (алфа-1 кисел гликопротеин > човешки серумен албумин) в диапазон 88–97 % при концентрация
1 µg/ml, 83–94 % при концентрация 3 µg/ml и 73–86 % при концентрация 10 µg/ml (в зависимост от анализа), като демонстрира нелинейно, насищаемо свързване между 1–10 µg/ml. Обемът на разпределение (Vss) в стационарно състояние е приблизително 2,5 l/kg. Бързо разпределение на лефамулин е установено в кожата и меките тъкани чрез микродиализа, както и в алвеоларната течност (epithelial lining fluid, ELF) – чрез бронхоалвеоларен лаваж.
Биотрансформация
В плазмата между 24 и 42 % от лефамулин се метаболизира предимно чрез реакциите, медиирани от CYP3A във фаза I, което води до образуване преди всичко на хидроксилирани метаболити, без антибактериални свойства, най-вече основния метаболит BC-8041 (2R-хидрокси лефамулин).
BC- 8041 е единственият метаболит в плазмата, представляващ > 10 % (13,6 до 17,3 %) от общия материал, свързан с лекарството, след перорално приложение, докато след интравенозно приложение метаболитите не превишават 10 % (≤ 6,7 %).
Елиминиране
Елиминирането е многофазно и терминалният t1/2 е в диапазона между 9 и 10 часа след приложение на единична доза перорално или интравенозно. Като цяло основният път на елиминиране на лефамулин не е чрез бъбреците. Между 9,6 и 14,1 % от интравенозната доза лефамулин се екскретира като непроменено лекарствено вещество в урината. Общият телесен клирънс и бъбречният клирънс след 150 mg интравенозна инфузия са съответно около 20 l/h и 1,6 l/h.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на лефамулин въз основа на пол, раса или тегло.
Старческа възраст
При пациентите с ПОП се наблюдава тенденция към увеличаване на експозицията на лефамулин с възрастта, като увеличението на AUC0-24 е ~50 % в стационарно състояние при пациентите на възраст ≥ 85 години в сравнение с пациентите на възраст < 65 години.
Бъбречно увреждане
Проведено е проучване за сравнение на фармакокинетиката на лефамулин след интравенозно приложение на 150 mg при 8 участници с тежко бъбречно увреждане и 7 съответстващи здрави контроли. На други 8 участници, при които е необходима хемодиализа, е приложен 150 mg лефамулин интравенозно непосредствено преди диализа (с диализа) и в ден без диализа (без диализа). AUC, Cmax и CL на лефамулин и неговия основен метаболит са сравними между участниците с тежко бъбречно увреждане и съответстващите здрави контроли, както и при участници, при които е необходима хемодиализа, независимо дали е в ден със или без диализа. Лефамулин и неговият основен метаболит не са диализируеми. Бъбречното увреждане не оказва влияние върху елиминирането на лефамулин.
Чернодробно увреждане
Проведено е проучване за сравнение на фармакокинетиката на лефамулин след интравенозно приложение на 150 mg при 8 участници с умерено чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh), 8 участници с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) и 11 съответстващи здрави контроли. Не са наблюдавани клинично значими промени в общата AUC, Cmax и CL на лефамулин и неговия основен метаболит между участниците с умерено или тежко чернодробно увреждане и здравите контроли. Чернодробното увреждане не оказва значимо влияние върху елиминирането на лефамулин. Свързването с плазмените протеини намалява с повишаване на степента на увреждане.
Фармацевтични данни - Xenleta 600 mg
Ядро на таблетката
Манитол (Е421) Повидон
Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468) Талк
Силициев диоксид Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (частично хидролизиран) (E1203) Титанов диоксид
Макрогол Талк
Индигокармин алуминиев лак (E132) Печатно мастило
Шеллак
Черен железен оксид (E172) Пропиленгликол