Gencebok 10 mg/ml - Solution for infusion

Лечение на първична апнея при недоносени новородени.

Лечението с кофеинов цитрат трябва да се започне под наблюдение на лекар с опит в интензивни неонатални грижи. Лечението трябва да се прилага само в неонатално отделение за интензивни грижи, в което има адекватна апаратура за наблюдение и проследяване на пациентите.

Дозировка

Препоръчваната схема на прилагане при кърмачета, които не са предварително лекувани, е натоварваща доза от 20 mg кофеинов цитрат на kg телесно тегло, приложена чрез бавна интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, като се използва инфузионна помпа със спринцовка или друго устройство за дозирана инфузия. След интервал от 24 часа, поддържащи дози oт 5 mg на kg телесно тегло могат да се прилагат чрез бавна интравенозна инфузия в продължение на 10 минути на всеки 24 часа. По избор, поддържащи дози oт 5 mg на kg телесно тегло могат да се прилагат перорално, например през назогастрална сонда на всеки 24 часа.

Препоръчваната натоварваща доза и поддържащите дози кофеинов цитрат са представени в следващата таблица, която изяснява връзката между инжекционните обеми и приложените дози, изразени като кофеинов цитрат.

Дозата, изразена като кофеин база представлява половината доза, когато е изразена като кофеинов цитрат (10 mg кофеинов цитрат се равняват на 5 mg кофеин база).

* Започва 24 часа след натоварващата доза

При недоносени новородени кърмачета с недостатъчен клиничен отговор на препоръчваната натоварваща доза, може да се даде втора натоварваща доза oт максимум 10 - 20 mg/кg след 24 часа.

В случай на недостатъчен отговор може да се обмисли прилагането на по-високи поддържащи дози от 10 mg/kg телесно тегло, като се има предвид потенциала за кумулиране на кофеина, поради дългия му полуживот при недоносени новородени кърмачета и прогресивно нарастващия капацитет за метаболизиране на кофеин във връзка с пост-менструалната възраст (вж. точка 5.2). Където е клинично показано, плазмените нива на кофеин трябва да се проследяват. Диагнозата апнея при недоносени може да има нужда от преразглеждане, ако пациентите не отговорят адекватно на втора натоварваща доза или на поддържаща доза от 10 mg/kg/ден (вж. точка 4.4).

Коригиране на дозите и проследяване

Може да е необходимо плазмените концентрации на кофеина да се проследят периодично по време на лечението в случаи на непълен клиничен отговор или признаци на токсичност.

Освен това може да се наложи коригиране на дозите, в съответствие с медицинската преценка след рутинно проследяване на плазмените концентрации на кофеин, при рискови ситуации като:

• силно недоносени кърмачета (гестационна възраст < 28 седмици и/или телесно тегло

  < 1000 g), особено такива на парентерално хранене

• кърмачета с чернодробно и бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2)

• кърмачета с гърчове

• кърмачета с установено и клинично значимо сърдечно заболяване

• кърмачета, при които се прилагат едновременно лекарствени продукти, за които се знае, че взаимодействат с метаболизма на кофеина (вж. точка 4.5)

• кърмачета, чиито майки консумират кофеин, докато ги кърмят. Препоръчва се да се измерят изходните нива на кофеин при:

• кърмачета, чиито майки може да са приели големи количества кофеин преди раждането (вж. точка 4.4)

• кърмачета, които са били лекувани с теофилин, който се метаболизира до кофеин.

Кофеинът има удължен полуживот при недоносени новородени и съществува възможност за кумулиране, поради което може да е необходимо проследяване на кърмачета, които са лекувани продължително (вж. точка 5.2).

Кръвните проби за проследяване трябва да се вземат точно преди прилагането на следващата доза, в случай на терапевтичен неуспех и 2 дo 4 часа след предхождащата доза, при съмнение за токсичност.

Въпреки, че в литературата няма установен диапазон на терапевтична плазмена концентрация на кофеин, при проучвания нивата на кофеин, свързани с клинично подобрение, са в диапазон от 8 дo 30 mg/l, като обикновено няма проблеми по отношение на безопасността при плазмени нива под 50 mg/l.

Продължителност на лечението

Оптималната продължителност на лечение не е установена. При неотдавнашно голямо многоцентрово проучване на недоносени новородени е съобщена медиана на период на лечение 37 дни.

В клиничната практика, лечението обикновено продължава, докато новороденото стане на 37 постменструални седмици, когато апнеята на недоносените обикновено изчезва спонтанно. Tази граница, обаче, може да бъде променена в съответствие с клиничната преценка в

индивидулните случаи в зависимост от отговора на лечението, продължаващото наличие на апнеични епизоди, въпреки лечението, или по други клинични съображения. Препоръчва се да се прекъсне приложението на кофеинов цитрат, когато пациентът има 5-7 дни без значителен пристъп на апнея.

Ако пациентът има рецидивираща апнея, приложението на кофеинов цитрат може да се започне отново или с поддържаща доза или с половин натоварваща дозa, в зависимост от интервала от време между спирането на кофеиновия цитрат и рецидива на апнея.

Поради бавното елиминиране на кофеина при тази група пациенти, няма препоръки за прогресиращо намаляване на дозата при прекъсване на лечението.

Тъй като съществува риск за рецидивиране на апнеята след преустановяване на лечението с кофеинов цитрат, проследяването на лечението на пациента трябва да продължи приблизително една седмица.

Чернодробно и бъбречно увреждане

Има ограничен опит при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане. В постмаркетингово проучване за безопасност, честотата на нежелани реакции при малък брой силно недоносени кърмачета с бъбречно/чернодробно увреждане, се е оказала по-висока в сравнение с тази при недоносени кърмачета без органно увреждане (вж. точки 4.4 и 4.8).

При наличието на бъбречно нарушение, има повишена възможност за кумулиране. Необходима е редуцирана дневна поддържаща доза кофеинов цитрат, като дозата трябва да се определя въз основа на измерване на плазмените нива на кофеина.

При силно недоносени кърмачета, клирънсът на кофеина не зависи от чернодробната функция. Чернодробният метаболизъм на кофеина се развива прогресивно в първите седмици след раждането и при по-големи кърмачета, чернодробно заболяване може да бъде индикация за необходимостта от проследяване на плазмените нива на кофеина и може да налага коригиране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).

Начин на приложение

Кофеин цитрат трябва да се прилага като интравенозна инфузия или перорално. Tова лекарство не трябва да се прилага като интрамускулна, подкожна, интратекална или интраперитонеална инжекция.

При интравенозно приложение, кофеиновият цитрат трябва да се прилага само чрез контролирана интравенозна инфузия, като се използва инфузионна помпа със спринцовка или друго устройство за дозирана инфузия. Кофеиновият цитрат може да се използва неразреден или разреден със стерилни инфузионни разтвори като глюкоза 50 mg/ml (5%), натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или калциев глюконат 100 mg/ml (10%) непосредствено след изтегляне от ампулата (вж. точка 6.6).

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Апнея

Диагнозата апнея при недоносени се поставя чрез изключване. Други причини за апнея (като нарушения на централната нервна система, първична белодробна болест, aнемия, сепсис, метаболитни разстройства, кардиоваскуларни отклонения или oбструктивна апнея) трябва да се изключат или лекуват съответно преди да се започне лечението с кофеинов цитрат.

Неповлияването от лечението с кофеин (потвърдено, ако е необходимо чрез измерване на плазмените нива) може да бъде индикатор за наличие на друга причина за апнея.

Консумация на кофеин

При новородени кърмачета, чиито майки са приели големи количества кофеин преди да родят, трябва да се измерят изходните плазмени концентрации на кофеин преди да се започне лечението с кофеинов цитрат, тъй като кофеинът преминава свободно през плацентата във феталното кръвообращение (вж. точки 4.2 и 5.2).

Майки, които кърмят новородени кърмачета, лекувани с кофеинов цитрат, не трябва да поглъщат храни, напитки или лекарства, съдържащи кофеин (вж. точка 4.6), тъй като кофеинът се отделя в кърмата (вж. точка 5.2).

Теофилин

При новородени, предварително лекувани с теофилин, трябва да се измерят изходните плазмени концентрации на кофеин преди да се започне лечението с кофеинов цитрат, тъй като недоносените кърмачета метаболизират теофилина дo кофеин.

Гърчове

Кофеинът е стимулант на централната нервна система и в случаи на предозиране на кофеин са съобщени гърчове. Необходимо е изключително повишено внимание при употреба на кофеинов цитрат при новородени с гърчове.

Сърдечно-съдови реакции

Публикувана информация от проучвания сочи, че кофеинът повишава сърдечната честота, дебита на лявата камера и ударния обем. Поради това, кофеиновият цитрат трябва да се използва с повишено внимание при новородени с установено сърдечно-съдово заболяване. Има данни, че кофеинът причинява тахиаритмии у податливи лица. При новородени това обикновено се проявява като обикновена синусова тахикардия. Ако има необичайни ритъмни нарушения на кардиотокографски запис (КTГ) преди раждането на бебето, кофеиновият цитрат трябва да се прилага с повишено внимание.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Кофеиновият цитрат трябва да се прилага с повишено внимание при недоносени новородени кърмачета с нарушена чернодробна или бъбречна функция. В постмаркетингово проучване за безопасност, честотата на нежелани реакции при малък брой силно недоносени кърмачета с бъбречно/чернодробно увреждане се е оказала по-висока в сравнение с тази при недоносени кърмачета без органно увреждане (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). Дозите трябва да се коригират чрез проследяване на плазмените концентрации на кофеин, за да се избегне токсичност при тази популация.

Некротизиращ ентероколит

Некротизиращият ентероколит е честа причина за заболеваемост и смъртност при недоносените новородени кърмачета. Има съобщения за възможна връзка между употребата на метилксантини и развитието на некротизиращ ентероколит. Независимо от това, причинно- следствена връзка между употребата на кофеин или друг метилксантин и некротизиращ ентероколит не е установена. Като всички недоносени кърмачета, тези лекувани с кофеинов цитрат трябва да се наблюдават внимателно за развитие на некротизиращ ентероколит (вж. точка 4.8).

Кофеиновият цитрат трябва да се използва с повишено внимание при кърмачета, страдащи от гастро-езофагеален рефлукс, тъй като лечението може да обостри това заболяване.

Кофеиновият цитрат причинява общо засилване на метаболизма, което може да доведе до повишени енергийни и хранителни нужди по време на лечението.

Диурезата и загубата на електролити, причинени от кофеиновият цитрат, може да наложат корекция на нарушения баланс на течности и електролити.

При недоносени новородени кърмачета настъпва вътрешно преобразуване между кофеин и теофилин. Teзи активни вещества не трябва да се използват едновременно.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) е основният ензим, участващ в метаболизма на кофеин при хората. Поради това, кофеинът има потенциал за взаимодействие с активни вещества, които са субстрати за CYP1A2, инхибират CYP1A2 или индуцират CYP1A2. Независимо от това, метаболизмът на кофеина при недоносени новородени кърмачета е ограничен, поради тяхната незряла чернодробна ензимна система.

Въпреки че съществуват малко данни относно взаимодействията на кофеин с други активни вещества при недоносени новородени кърмачета, може да са необходими по-ниски дози кофеинов цитрат при едновременното приложение на активни вещества, за които се знае, че понижават елиминирането на кофеин при възрастни (например циметидин и кетоконазол), а по- високи дози кофеинов цитрат може да са необходими при едновременното приложение на активни вещества, които повишават елиминирането на кофеин (например фенобарбитал и фенитоин). При съмнение за възможни взаимодействия трябва да се измерят плазмените концентрации на кофеина.

Тъй като прекомерното размножаване на бактерии в червата е свързано с развитието на некротизиращ ентероколит, едновременното приложение на кофеинов цитрат с лекарства, които потискат секрецията на стомашна киселина (aнтихистаминови H2-рецепторни блокери или инхибитори на протонната помпа) може теоретично да повиши риска от некротизиращ ентероколит (вж. точки 4.4 и 4.8).

Едновременната употреба на кофеин и доксапрам може да засили стимулиращото им действие върху сърдечната, респираторната и централната нервна система. Сърдечният ритъм и кръвното налягане трябва внимателно да се следят, ако има показание за едновременна употреба.

Бременност

Проучвания при животни показват, че кофеинът във високи дози е eмбриотоксичен и тератогенен. Teзи ефекти не са значими при краткотрайно приложение при популация от недоносени новородени (вж. точка 5.3).

Кърмене

Кофеинът се отделя в кърмата и преминава свободно през плацентата във феталното кръвообращение (вж. точка 5.2).

Майки, които кърмят новородени кърмачета, лекувани с кофеинов цитрат, не трябва да поглъщат храни, напитки или лекарства, съдържащи кофеин.

При новородени кърмачета, чиито майки са приели големи количества кофеин преди раждането, трябва да се измерят изходните плазмени концентрации на кофеин преди да се започне лечението с кофеинов цитрат, тъй като кофеинът преминава свободно през плацентата във феталното кръвообращение (вж. точка 4.4).

Фертилитет

Ефектите върху репродуктивните функции, наблюдавани при животни, не са показателни за индикацията на продукта при недоносени новородени кърмачета (вж. точка 5.3).

Неприложимо

Обобщение на профила на безопасност

Познатите фармакологични и токсикологични свойства на кофеина и другите метилксантини прогнозират вероятните нежелани реакции на кофеиновия цитрат. Описаните ефекти включват стимулиране на централната нервна система (ЦНС) като гърчове, раздразнителност, неспокойствие, треперене, сърдечни ефекти като тахикардия, аритмия, хипертония и увеличен ударен обем, нарушения на метаболизма и храненето, като хипергликемия. Tези ефекти зависят от дозата и може да е необходимо измерване на плазмените нива и редуциране на дозата.

Списък на нежелани реакции в табличен вид

Нежеланите реакции при краткосрочно и дългосрочно прилагане, описани в публикуваната литература и получени от постмаркетингово проучване за безопасност, които може да са свързани с кофеиновия цитрат, са изброени по-долу според системо-органната класификация и предпочитаната терминология (MedDRA).

Честотата е определена като: много чести (≥ 1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 дo

<1/100) , редки (≥1/10 000 дo <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Описание на избрани нежелани реакции

Некротизиращият ентероколит е честа причина за заболеваемост и смъртност при недоносените новородени кърмачета. Има съобщения за възможна връзка между употребата на метилксантини и развитието на некротизиращ ентероколит. Независимо от това, причинно- следствена връзка между употребата на кофеин или друг метилксантин и некротизиращ ентероколит не е установена.

При двойно-сляпо плацебо контролирано проучване с кофеинов цитрат при 85 недоносени кърмачета (вж. точка 5.1), некротизиращ ентероколит е диагностициран през заслепената фаза на проучването при две кърмачета с активно лечение и едно с плацебо, и при три кърмачета с кофеин през откритата фаза на проучването. Tри oт кърмачетата, които са развили некротизиращ ентероколит по време на проучването, са починали. Голямо многоцентрово проучване (n=2 006), което изследва дългосрочните резултати при недоносени кърмачета, лекувани с кофеинов цитрат (вж. точка 5.1), не показва повишена честота на некротизиращ ентероколит в групата с кофеин, в сравнение с плацебо. Като всички недоносени кърмачета, тези лекувани с кофеинов цитрат, трябва да бъдат внимателно мониторирани за развитие на некротизиращ ентероколит (вж. точка 4.4).

Мозъчно увреждане, гърчове и глухота са наблюдавани, но са по-чести в групата с плацебо. Кофеинът може да потисне синтеза на еритропоетин и поради това понижава концентрацията на хемоглобин при продължително лечение.

Преходни понижения на тироксин (T4) са отбелязани при кърмачета след започване на терапията, но не се задържат при поддържаща терапия.

Наличните данни не показват никакви нежелани реакции след дългосрочно прилагане при лечение с кофеин при новородени, отнасящи се до резултатите за развитието на нервната система, изоставане на физическото развитие или сърдечно-съдовата, гастроинтестиналната или ендокринната система. Няма данни кофеинът да влошава церебралната хипоксия или да обостря последващо увреждане, въпреки че възможността не може да се изключи.

Други специални популации

В постмаркетингово проучване за безопасност при 506 недоносени кърмачета, лекувани с кофеинов цитрат, са събрани данни за безопасност при 31 силно недоносени кърмачета с бъбречно/чернодробно увреждане. Нежеланите реакции са се оказали по-чести в тази подгрупа с органно увреждане, в сравнение с други наблюдавани кърмачета без органно увреждане.

Имало е съобщения най-вече за сърдечни нарушения (тахикардия, включително един единствен случай на аритмия).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

След предозиране, съобщените плазмени нива на кофеин са в диапазон приблизително от

50 mg/l дo 350 mg/l. Симптоми

Признаците и симптомите, съобщени в литературата, след предозиране на кофеин при недоносени кърмачета, включват хипергликемия, хипокалиемия, ситен тремор на крайниците, неспокойствие, хипертония, oпистотонус, тонично-клонични движения, гърчове, тахипнея, тахикардия, повръщане, стомашно дразнене, гастроинтестинална хеморагия, пирексия, треперене, повишена кръвна урея и повишен брой на белите кръвни клетки, неволеви движения на челюстта и устните. Съобщен е един случай на предозиране на кофеин, усложнен с развитието на интравентрикулна хеморагия и дългосрочни неврологични последствия. Няма съобщения за смърт, свързана с предозиране на кофеин при недоносени кърмачета.

Лечение

Лечението на предозиране на кофеин е главно симптоматично и поддържащо. Плазмените концентрации на калий и глюкоза трябва да се следят и да се коригира хипокалиемията и хипергликемията. Доказано е, че плазмените концентрации на кофеин се понижават след обменна трансфузия. Гърчовете могат да бъдат лекувани с интравензно проложение на антиконвулсанти (диазепам или барбитурат като пентобарбитал натрий или фенобарбитал).