Pradaxa 30 mg - Coated granules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pradaxa 30 mg
Лечение на венозни тромбоемболични събития (VTE) и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти от момента, в който станат способни да поглъщат мека храна до под 18-годишна възраст.
За подходящи за възрастта дозови форми вижте точка 4.2.
Дозировка
Pradaxa обвити гранули може да се използва при деца под 12-годишна възраст, ако те са способни да гълтат мека храна. Pradaxa капсули може да се използват при възрастни и педиатрични пациенти на 8-години или по-големи, които са способни да поглъщат капсулите цели.
Когато се преминава от една лекарствена форма на друга, може да е необходимо да се промени дозата. Дозата, посочена в таблицата за дозиране за съответната лекарствена форма, трябва да се предписва въз основа на телесното тегло и възрастта на детето.
При лечение на VTE при педиатрични пациенти лечението трябва да се започне след лечение с парентерален антикоагулант в продължение на най-малко 5 дни. При превенция на рецидивиращи VTE лечението трябва да се започне след предходно лечение.
Дабигатран етексилат обвити гранули трябва да се приема два пъти дневно, една доза сутрин и една доза вечер, приблизително по едно и също време всеки ден. Интервалът между дозите трябва да е колкото се може по-близо до 12 часа.
Препоръчителната доза дабигатран етексилат обвити гранули се определя въз основа на телесното тегло и възрастта на пациента, както е показано в алгоритъма за дозиране в
таблици 1 и 2. Дозата трябва да се коригира според телесното тегло и възрастта с напредването на лечението.
За комбинациите телесно тегло и възраст, които не са посочени в таблиците за дозиране, не могат да бъдат дадени препоръки за дозиране.
Таблица 1: Единични и общи дневни дози дабигатран етексилат, в милиграми (mg), за пациенти на възраст под 12 месеца. Дозите зависят от телесното тегло в килограми (kg) и възрастта на пациента в месеци.
| Комбинации телесно тегло /възраст | Единична доза в mg | Обща дневна доза в mg | |
| Телесно тегло в kg | Възраст в МЕСЕЦИ | ||
| 2,5 до < 3 | 4 до < 5 | 20 | 40 |
| 3 до < 4 | 3 до < 6 | 20 | 40 |
| 4 до < 5 | 1 до < 3 | 20 | 40 |
| 3 до < 8 | 30 | 60 | |
| 8 до < 10 | 40 | 80 | |
| 5 до < 7 | 0 до < 1 | 20 | 40 |
| 1 до < 5 | 30 | 60 | |
| 5 до < 8 | 40 | 80 | |
| 8 до < 12 | 50 | 100 | |
| 7 до < 9 | 3 до < 4 | 40 | 80 |
| 4 до < 9 | 50 | 100 | |
| 9 до < 12 | 60 | 120 | |
| 9 до < 11 | 5 до < 6 | 50 | 100 |
| 6 до < 11 | 60 | 120 | |
| 11 до < 12 | 70 | 140 | |
| 11 до < 13 | 8 до < 10 | 70 | 140 |
| 10 до < 12 | 80 | 160 | |
| 13 до < 16 | 10 до < 11 | 80 | 160 |
| 11 до < 12 | 100 | 200 | |
По-долу са дадени подходящи комбинации сашета, за да се получат единичните дози, препоръчани в таблицата за дозиране. Възможни са и други комбинации.
20 mg: едно саше 20 mg 60 mg: две сашета 30 mg
30 mg: едно саше 30 mg 70 mg: едно саше 30 mg плюс едно 40 mg
40 mg: едно саше 40 mg 80 mg: две сашета 40 mg
50 mg: едно саше 50 mg 100 mg: две сашета 50 mg
Таблица 2: Единични и общи дневни дози дабигатран етексилат, в милиграми (mg), за пациенти на възраст 1 година до по-малко от 12 години. Дозите зависят от телесното тегло в килограми (kg) и възрастта на пациента в години.
| Комбинации телесно тегло / възраст | Единична доза в mg | Обща дневна доза в mg | |
| Телесно тегло в kg | Възраст в ГОДИНИ | ||
| 5 до < 7 | 1 до < 2 | 50 | 100 |
| 7 до < 9 | 1 до < 2 | 60 | 120 |
| 2 до < 4 | 70 | 140 | |
| 9 до < 11 | 1 до < 1,5 | 70 | 140 |
| 1,5 до < 7 | 80 | 160 | |
| 11 до < 13 | 1 до < 1,5 | 80 | 160 |
| 1,5 до < 2,5 | 100 | 200 | |
| 2,5 до < 9 | 110 | 220 | |
| 13 до < 16 | 1 до < 1,5 | 100 | 200 |
| 1,5 до < 2 | 110 | 220 | |
| 2 до < 12 | 140 | 280 | |
| 16 до < 21 | 1 до < 2 | 110 | 220 |
| 2 до < 12 | 140 | 280 | |
| 21 до < 26 | 1,5 до < 2 | 140 | 280 |
| 2 до < 12 | 180 | 360 | |
| 26 до < 31 | 2,5 до < 12 | 180 | 360 |
| 31 до < 41 | 2,5 до < 12 | 220 | 440 |
| 41 до < 51 | 4 до < 12 | 260 | 520 |
| 51 до < 61 | 5 до < 12 | 300 | 600 |
| 61 до < 71 | 6 до < 12 | 300 | 600 |
| 71 до < 81 | 7 до < 12 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 до < 12 | 300 | 600 |
По-долу са дадени подходящи комбинации сашета, за да се получат единичните дози, препоръчани в таблицата за дозиране. Възможни са и други комбинации.
50 mg: едно саше 50 mg 140 mg: едно саше 30 mg плюс едно 110 mg
60 mg: две сашета 30 mg 180 mg: едно саше 30 mg плюс едно 150 mg
70 mg: едно саше 30 mg плюс едно 40 mg 220 mg: две сашета 110 mg
80 mg: две сашета 40 mg 260 mg: едно саше 110 mg плюс едно 150 mg
100 mg: две сашета 50 mg 300 mg: две сашета 150 mg сашета
110 mg: едно саше 110 mg
Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението
Преди започване на лечението трябва да се определи изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по формулата Schwartz (методът, използван за оценка на креатинина, трябва да бъде потвърден от местна лаборатория).
Лечението с дабигатран етексилат е противопоказано при педиатрични пациенти с eGFR
< 50 ml/min/1,73 m2 (вж. точка 4.3).
Пациенти с eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 трябва да бъдат лекувани с доза съгласно таблици 1 и 2.
По време на лечението бъбречната функция трябва да се оценява при определени клинични ситуации, когато има съмнения, че бъбречната функция може да се понижи или да се влоши (напр. хиповолемия, дехидратация, както и при съпътстваща употреба на определени лекарствени продукти и др.).
Продължителност на употреба
Продължителността на лечението трябва да се определя индивидуално в зависимост от оценката полза/риск.
Пропусната доза
Пропусната доза дабигатран етексилат може да се приеме до 6 часа преди следващата предписана доза. При оставащи по-малко от 6 часа до следващия прием, пропуснатата доза не трябва да се приема.
В никакъв случай не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснатите индивидуални дози. Ако дозата е приета само частично, не трябва да се правят опити да се приложи втора доза по същото време и следващата доза трябва да се приеме според графика, приблизително 12 часа по-късно.
Прекъсване на лечението с дабигатран етексилат
Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекъсва без консултация с лекар. Обгрижващите пациентите лица трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако лекуваното дете развие стомашно-чревни симптоми, като диспепсия (вж. точка 4.8).
Промяна на лечението
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се да се изчака 12 часа след последната доза преди преминаване от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с парентерален антикоагулант към дабигатран етексилат: Парентералният антикоагулант трябва да се прекъсне и да се започне дабигатран етексилат 0-2 часа преди часа, определен за приложението на парентералния антикоагулант, или при прекратяване на лечението, в случай на непрекъснато лечение (напр. нефракциониран интравенозен хепарин (UFH) (вж. точка 4.5).
Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към антагонисти на витамин К (VKA): Пациентите трябва да започнат прием на VKA 3 дни преди прекъсването на дабигатран етексилат.
Тъй като дабигатран етексилат може да повлияе на международното нормализирано съотношение (INR), INR ще отрази по-добре ефекта на VKA едва след спирането на дабигатран етексилат за най-малко 2 дни. Дотогава, INR стойностите трябва да се тълкуват с внимание.
Преминаване от лечение с VKA към дабигатран етексилат:
Приемът на VKA трябва да се преустанови. Дабигатран етексилат може да се прилага веднага щом INR е < 2,0.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е за перорално приложение.
Преди приемане обвитите гранули трябва да се смесят с храна и да се използват само с ябълков сок или с меките храни, посочени в указанията за приложение. След смесване с храна или ябълков сок, лекарственият продукт трябва да се приложи в рамките на 30 минути. Обвитите гранули не са съвместими с мляко или млечни продукти.
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага със сонди за хранене.
Подробни указания за употребата на този лекарствен продукт са дадени в „Указания за приложение“ в листовката.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 при педиатрични пациенти
-
Активно клинично значимо кървене
-
Лезия или състояние, което се определя като значим рисков фактор за голямо кървене. Това може да включва настоящи или скорошни стомашно-чревни разязвявания, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошно мозъчно или гръбначно нараняване, скорошна мозъчна, гръбначна или очна хирургична интервенция, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или вероятни варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи вътрегръбначни или вътремозъчни съдови аномалии
-
Съпътстващо лечение с някои други антикоагуланти, напр. нефракциониран хепарин (UFH), хепарини с ниско молекулно тегло (еноксапарин, далтепарин и др.), производни на хепарина (фондапаринукс и др.), антикоагуланти за перорално приложение (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), освен в специфични условия. Това са случаите на промяна на антикоагулантното лечение (вж. точка 4.2) или когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на отворен централен венозен или артериален катетър (вж. точка 4.5).
-
Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта
-
Съпътстващо лечение със следните мощни P-gp инхибитори: кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинацията с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир за системно приложение (вж. точка 4.5)
-
Сърдечни клапни протези, изискващи антикоагулантно лечение (вж. точка 5.1)
Хеморагичен риск
Дабигатран етексилат трябва да се прилага с повишено внимание при състояния с повишен риск от кървене или при съпътстваща употреба на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата чрез инхибиране на тромбоцитната агрегация. По време на терапията кървене може да се появи навсякъде. При неочакван спад на хемоглобина и/или хематокрита, или спад на кръвното налягане, трябва да се извърши преглед за установяване мястото на кървене.
Ефикасността и безопасността на специфичното неутрализиращо средство идаруцизумаб, прилагано при възрастни пациенти в случаи на животозастрашаващо или неконтролирано кървене, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа. При възрастни пациенти са възможни други опции като използване на прясна цяла кръв или прясно замразена плазма, концентрат на коагулационни фактори (активиран или неактивиран), рекомбинантен фактор VIIa или тромбоцитна маса (вж. също точка 4.9).
Употребата на инхибитори на тромбоцитната агрегация, като клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA) или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и наличието на езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс, увеличават риска от стомашно-чревно (СЧ) кървене.
Рискови фактори
Таблица 3 обобщава факторите, които могат да повишат хеморагичния риск.
Таблица 3: Рискови фактори, които могат да повишат хеморагичния риск.
| Рисков фактор | |
| Фактори, които повишават плазмените нива на дабигатран | Главни:хинидин и тикагрелор, вж. точка 4.5) |
| Фармакодинамични взаимодействия (вж. точка 4.5) | |
| Заболявания / процедури с особен хеморагичен риск |
-
Съвместно прилагане на слаби до умерени P-gp инхибитори (напр. амиодарон, верапамил,
-
АSA и други инхибитори на тромбоцитната агрегация, като клопидогрел
-
НСПВС
-
SSRI или SNRI
-
Други лекарствени продукти, които могат да нарушат хемостазата
-
Вродени или придобити нарушения на коагулацията
-
Тромбоцитопения или функционални тромбоцитни дефекти
-
Скорошна биопсия или голяма травма
-
Бактериален ендокардит
-
Езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс
Съпътстващата употреба на дабигатран етексилат и P-gp инхибитори не е проучвана при педиатрични пациенти, но може да увеличи риска от кървене (вж. точка 4.5).
Предпазни мерки и овладяване на хеморагичния риск
За овладяване на усложнения с кървене вижте също точка 4.9.
Оценка на съотношението полза/риск
Наличието на лезии, заболявания, процедури и/или фармакологично лечение (като НСПВС, тромбоцитни антиагреганти, SSRI и SNRI, вж. точка 4.5), които значително увеличават риска от голямо кървене, изискват внимателна оценка на съотношението полза/риск. Дабигатран етексилат трябва да се дава само ако ползата надвишава риска от кървене.
Наличните клинични данни за педиатрични пациенти с рискови фактори, включително пациенти с активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес (вж. точка 5.1), са ограничени. При такива пациенти дабигатран етексилат трябва да се дава само ако очакваната полза надвишава риска от кървене.
Внимателно клинично наблюдение
Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене или анемия през целия период на лечение, особено ако рисковите фактори са комбинирани (вж. таблица 3 по-горе). Трябва да се внимава особено много, когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с верапамил, амиодарон, хинидин или кларитромицин (P-gp инхибитори) и особено при поява на кървене, най-вече при пациенти с намалена бъбречна функция (вж. точка 4.5).
Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене при пациенти, лекувани съпътстващо с НСПВС (вж. точка 4.5).
Прекъсване на лечението с дабигатран етексилат
Пациентите, които развият остра бъбречна недостатъчност, трябва да преустановят приема на дабигатран етексилат.
Когато се появи тежко кървене, трябва да се прекрати лечението и да се изследва причината за кървенето. Ефикасността и безопасността на специфичното неутрализиращо средство на дабигатран (идаруцизумаб) не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа.
Лабораторни коагулационни параметри
Въпреки че този лекарствен продукт по принцип не изисква рутинно мониториране на антикоагулацията, определянето на свързаната с дабигатран антикоагулация може да бъде от полза за установяване на прекомерно висока експозиция на дабигатран при наличие на допълнителни рискови фактори.
Тромбиновото време чрез разреждане (dTT), екариновото време на съсирване (ЕCТ) и активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ) могат да предоставят полезна информация, но резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание поради вариабилността между тестовете (вж. точка 5.1).
Тестът за определяне на международното нормализирано съотношение (international normalised ratio, INR) не е надежден при пациенти на лечение с дабигатран етексилат и има докладвани случаи с фалшиво положително повишение на INR. Затова INR тестове не трябва да бъдат провеждани.
Най-ниските прагове на коагулационните тестове при педиатрични пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене, не са известни.
Употреба на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт
Употребата на фибринолитични лекарствени продукти за лечението на остър исхемичен инсулт може да се обсъди, ако стойностите на dTT, ECT или aPTT не надвишават горната граница на нормата (ULN) според местните референтни граници.
Хирургични операции и интервенции
При пациенти, приемащи дабигатран етексилат, които са подложени на хирургична интервенция или инвазивни процедури, съществува риск от кървене. По тази причина хирургичните интервенции могат да наложат временно прекратяване на приемането на дабигатран етексилат.
Необходимо е повишено внимание, когато лечението временно се прекрати поради интервенции и се препоръчва мониториране на антикоагулацията. При пациенти с бъбречна недостатъчност клирънсът на дабигатран може да продължи по-дълго (вж. точка 5.2). Това трябва да се вземе предвид преди всяка процедура. В такива случаи коагулационен тест (вж. точки 4.4 и 5.1) може да помогне да се определи дали все още има нарушение на хемостазата.
Спешни хирургични операции или неотложни процедури
Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да се прекрати.
Ефикасността и безопасността на специфичното неутрализиращо средство на дабигатран (идаруцизумаб) не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа.
Хирургични операции/интервенции при подостри състояния
Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да се прекрати. По възможност, хирургичната операция/интервенция трябва да се отложи до изминаването на най-малко 12 часа след приема на последната доза. Ако хирургичната операция не може да се отложи, съществува повишен риск от кървене. Този риск трябва да се оцени спрямо спешността на интервенцията.
Планова хирургична операция
При възможност, приемът на дабигатран етексилат трябва да се прекрати най-малко 24 часа преди извършването на инвазивна или хирургична процедура. Прекратяване приема на дабигатран етексилат 2-4 дни преди хирургична операция трябва да се има предвид при пациенти с повишен риск от кървене или в случай на голяма операция, при която може да е необходима пълна хемостаза.
Правилата за прекратяване на приема преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти са обобщени в таблица 4.
Таблица 4: Правила за прекратяване на приема преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти
| Бъбречна функция (eGFR в ml/min/1,73 m2) | Спиране на дабигатран преди планова хирургична операция |
| > 80 | 24 часа предварително |
| 50 – 80 | 2 дни предварително |
| < 50 | Тези пациенти не са проучвани (вж. точка 4.3). |
Спинална анестезия/епидурална анестезия/лумбална пункция
Процедури като спинална анестезия изискват пълноценна хемостатична функция.
Рискът от спинален или епидурален хематом може да се повиши при случаи на травматични или многократни пункции и при продължителна употреба на епидурални катетри. След отстраняване на катетър трябва да минат най-малко 2 часа преди приложението на първата доза дабигатран етексилат. Тези пациенти изискват често наблюдение за неврологични признаци и симптоми на спинален или епидурален хематом.
Следоперативна фаза
След инвазивната процедура или хирургичната интервенция лечението с дабигатран етексилат трябва да се поднови/започне възможно най-скоро, при условие че клиничната ситуация позволява и има адекватна хемостаза.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с риск от кървене или пациенти с риск от свръхекспозиция (вж. таблица 3) (вж. точка 4.4 и 5.1).
Пациенти с висок оперативен риск от смъртност и с вътрешни рискови фактори за тромбоемболични събития
Съществуват ограничени данни за ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат при тези пациенти и поради това те трябва да бъдат лекувани с повишено внимание.
Чернодробно увреждане
Пациенти с повишени чернодробни ензими > 2 ULN са изключени от основните изпитвания. Няма наличен терапевтичен опит за тази субпопулация от пациенти и следователно при тази популация употребата на дабигатран етексилат не се препоръчва. Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта, е противопоказано (вж. точка 4.3).
Взаимодействие с P-gp индуктори
Съпътстващото приложение на P-gp индуктори се очаква да понижи плазмените концентрации
на дабигатран и трябва да се избягва (вж. точки 4.5 и 5.2). Пациенти с антифосфолипиден синдром
Директно действащи перорални антикоагуланти (DOACs), включително дабигатран етексилат, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.
Пациенти с активно онкологично заболяване
Има ограничени данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти с активно онкологично заболяване.
Много специфична педиатрична популация
При някои педиатрични пациенти със строго специфични заболявания, напр. пациенти с болест на тънките черва, при които може да е засегната абсорбцията, трябва да се обмисли използването на антикоагулант, който се прилага парентерално.
Проучванията за взаимодействия са провеждани само при възрастни. Взаимодействия с транспортери
Дабигатран етексилат e субстрат за ефлуксния транспортер P-gp. Съпътстващото приложение на P-gp инхибитори (вж. таблица 5) се очаква да доведе до повишени нива на плазмената концентрация на дабигатран.
Ако не е предписано друго, е необходимо внимателно клинично наблюдение (следене за признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага едновременно с мощни P-gp инхибитори. Вижте също точки 4.3, 4.4 и 5.1.
Таблица 5: Взаимодействия с транспортери
| P-gp инхибитори | |
| Съпътстващата употреба е противопоказна (вж. точка 4.3) | |
| Кетоконазол | Кетоконазол повишава тоталните AUC0-∞ и Cmax стойности на дабигатран съответно 2,38 пъти и 2,35 пъти след единична перорална доза 400 mg и съответно 2,53 пъти и 2,49 пъти след многократно перорално приложениена 400 mg кетоконазол веднъж дневно. |
| Дронедарон | При едновременно приложение на дабигатран етексилат и дронедарон тоталните AUC0-∞ и Cmax стойности на дабигатран се увеличават съответно около 2,4 пъти и 2,3 пъти след многократно приложение на 400 mgдронедарон два пъти дневно и съответно около 2,1 пъти и 1,9 пъти след единична доза 400 mg. |
| Итраконазол, циклоспорин | Въз основа на резултатите in vitro може да се очаква подобен ефект, както с кетоконазол. |
| Глекапревир / пибрентасвир | Съпътстващата употреба на дабигатран етексилат с комбинацията с фиксирани дози на P-gp инхибиторите глекапревир/пибрентасвир показва |
| увеличаване на експозицията на дабигатран и може да повиши риска от кървене. | |
| Съпътстващата употреба не се препоръчва | |
| Такролимус | In vitro е установено, че степента на инхибиторния ефект на такролимус върху P-gp е подобна на тази, наблюдавана при итраконазол и циклоспорин. Едновременното приложение на дабигатран етексилат с такролимус не е проучено клинично. Въпреки това, ограничените клинични данни от други P-gp субстрати (еверолимус) предполагат по-слабо инхибиране на P-gp от такролимус, в сравнение с наблюдаваното при силниP-gp инхибитори. |
| Необходимо е повишено внимание при съпътстваща употреба (вж. точка 4.4) | |
| Верапамил | Когато дабигатран етексилат (150 mg) се прилага едновременно с перорален верапамил, Cmax и AUC на дабигатран се увеличават, но степента на тази промяна е различна в зависимост от времето на приемане и формата на верапамил (вж. точка 4.4).Най-голямото повишаване на експозицията на дабигатран се наблюдава при първата доза на верапамил с незабавно освобождаване, приета един час преди приема на дабигатран етексилат (увеличаване на Cmax около 2,8 пъти и на AUC около 2,5 пъти). Ефектът прогресивно намалява при приложение на формата с удължено освобождаване (увеличаване на Cmax около 1,9 пъти и на AUC около 1,7 пъти) или при приложение на многократни дози верапамил (увеличаване на Cmax около 1,6 пъти и на AUC около 1,5 пъти).Не се наблюдава значимо взаимодействие, когато верапамил се приема2 часа след дабигатран етексилат (увеличаване на Cmax около 1,1 пъти и на AUC около 1,2 пъти). Това се обяснява с пълната абсорбция на дабигатранслед 2 часа. |
| Амиодарон | Когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с единична перорална доза 600 mg амиодарон, степента и скоростта на абсорбция на амиодарон и на активния му метаболит DEA по същество не се променят. AUC и Cmax на дабигатран нарастват съответно около 1,6 пъти и 1,5 пъти. Поради дългия полуживот на амиодарон възможността за взаимодействие може да съществува седмици след прекратяване на лечението с амиодарон(вж. точка 4.4). |
| Хинидин | Хинидин е прилаган като доза от 200 mg на всеки 2 часа до обща доза 1 000 mg. Дабигатран етексилат е прилаган два пъти дневно впродължение на 3 последователни дни, със или без хинидин на третия ден.AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран се увеличават средно съответно 1,53 пъти и 1,56 пъти при съпътстващо приложение на хинидин (вж. точка 4.4). |
| Кларитромицин | Когато кларитромицин (500 mg два пъти дневно) се прилага заедно с дабигатран етексилат при здрави доброволци, се наблюдава повишаванена AUC около 1,19 пъти и на Cmax около 1,15 пъти. |
| Тикагрелор | Когато единична доза от 75 mg дабигатран етексилат се прилага едновременно с натоварваща доза от 180 mg тикагрелор, AUC и Cmax на дабигатран се повишават съответно 1,73 пъти и 1,95 пъти. След многократни дози на тикагрелор 90 mg, два пъти дневно, увеличаването на експозицията на дабигатран е 1,56 пъти и 1,46 пъти, съответно за Cmax и AUC.Съпътстващото приложение на натоварваща доза тикагрелор 180 mg и дабигатран етексилат 110 mg (в стационарно състояние) повишава AUCτ,ss |
| и Cmax,ss на дабигатран съответно 1,49 пъти и 1,65 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, прилаган самостоятелно. Когато натоварваща доза от 180 mg тикагрелор се дава 2 часа след прием на 110 mg дабигатран етексилат (в стационарно състояние), повишаването на AUCτ,ss и Cmax на дабигатран намалява съответно до 1,27 пъти и 1,23 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, прилаган самостоятелно. Такъв незастъпващ се прием се препоръчва при започване на тикагрелор с натоварваща доза.Съпътстващото приложение на 90 mg тикагрелор два пъти дневно (поддържаща доза) и 110 mg дабигатран етексилат повишава коригиранитеAUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран съответно 1,26 пъти и 1,29 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, прилаган самостоятелно. | |
| Позаконазол | Позаконазол също инхибира в някаква степен P-gp, но това не е проучено клинично. Едновременното приложение на дабигатран етексилат спозаконазол налага внимателно проследяване. |
| P-gp индуктори | |
| Съпътстващата употреба трябва да се избягва. | |
| Напр. рифампицин, жълт кантарион, (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин | Съпътстващото приложение се очаква да доведе до понижаване на концентрацията на дабигатран.Премедикацията с изследвания индуктор рифампицин при доза 600 mg веднъж дневно за 7 дни понижава общата пикова концентрация на дабигатран и общата експозиция със съответно 65,5% и 67%.Индуциращият ефект е понижен, което води до ниво на експозиция на дабигатран, близко до референтната стойност до ден 7 след спиране на лечението с рифампицин. Не е наблюдавано по-нататъшно повишение набионаличността след още 7 дни. |
| Протеазни инхибитори, като ритонавир | |
| Съпътстващата употреба не се препоръчва | |
| Напр. ритонавир и комбинациите му с другипротеазни инхибитори | Те повлияват P-gp (както като инхибитор, така и като индуктор). Те не са били проучвани, поради което не се препоръчват за съпътстващо лечение с дабигатран етексилат. |
| P-gp субстрат | |
| Дигоксин | В проучване, проведено с 24 здрави доброволци, при едновременното приложение на дабигатран етексилат и дигоксин не са наблюдавани промени в експозицията на дигоксин и клинично значими промени векспозицията на дабигатран. |
Антикоагуланти и лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация
Липсва или съществува само ограничен опит със следните лечения, които могат да повишат риска от кървене, когато се прилагат съпътстващо с дабигатран етексилат: антикоагуланти, като нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (LMWH) и хепаринови производни (фондапаринукс, дезирудин), тромболитични лекарствени продукти и антагонисти
на витамин K, ривароксабан или други антикоагуланти за перорално приложение (вж.
точка 4.3), или лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация, като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон (вж. точка 4.4).
UFH може да се прилага при дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър (вж. точка 4.3).
Таблица 6: Взаимодействия с антикоагуланти и лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация
| НСПВС | Прилаганите за краткосрочна аналгезия НСПВС не се свързват с повишен риск от кървене, когато се прилагат съпътстващо с дабигатран етексилат. При продължителна употреба в едно клинично изпитване фаза ІІI, сравняващо дабигатран с варфарин за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (RE-LY), НСПВС увеличават риска от кървене соколо 50% както при дабигатран етексилат, така и при варфарин. |
| Клопидогрел | При млади здрави доброволци от мъжки пол съпътстващото приложение на дабигатран етексилат и клопидогрел не е довело до допълнително удължаване на времето на капилярно кървене в сравнение с монотерапия с клопидогрел. Освен това AUCτ,ss и Cmax,ss, и измерителите на коагулацията за ефекта на дабигатран, или инхибирането на тромбоцитната агрегация като измерител на ефекта на клопидогрел, по същество остават непроменени при сравняване на комбинираното лечение и съответните монотерапии. При натоварваща доза 300 mg или600 mg клопидогрел, AUCτ,ss и Cmax,ss на дабигатран се повишават с около 30-40% (вж. точка 4.4). |
| ASA | Едновременното приложение на ASA и 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно може да повиши риска от всякакво кървене от 12% до 18% и 24% съответно при дози 81 mg и 325 mg ASA (вж. точка 4.4). |
| Нискомолекулни хепарини (LMWH) | Съпътстващата употреба на нискомолекулни хепарини (LMWH), като еноксапарин и дабигатран етексилат, не е специално проучвана. След преминаване от 3-дневно лечение с еноксапарин 40 mg s.c. веднъж дневно, 24 часа след последната доза еноксапарин, експозицията на дабигатран е била малко по–ниска, отколкото тази, непосредствено след приложението само на дабигатран етексилат (единична доза 220 mg).Наблюдавана е по-висока анти-FXa/FIIa активност след приложение на дабигатран етексилат с предварително лечение с еноксапарин в сравнение с лечението само с дабигатран етексилат. Счита се, че това се дължи на продължителността на ефекта на еноксапарин след лечението (carry-over ефект) и следователно не е клинично значимо. Останалите резултати отантикоагулационни изследвания, свързани с дабигатран, не са променени значимо от лечението с еноксапарин. |
Други взаимодействия
Таблица 7: Други взаимодействия
| Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина и норепинефрина (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI и SNRI повишават риска от кървене във всички групи на лечение вклинично изпитване фаза III, сравняващо дабигатран с варфарин за предотвратяване на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (RE-LY). |
| Вещества, които повлияват стомашното pH | |
| Пантопразол | При едновременно приложение на Pradaxa и пантопразол се наблюдава приблизително 30% намаление на AUC на дабигатран. Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа (PPI) са прилагани едновременно с Pradaxa в клинични проучвания и съпътстващото лечение с PPI не изглежда данамалява ефикасността на Pradaxa. |
| Ранитидин | Приложението на ранитидин заедно с дабигатран етексилат не оказва клинично значим ефект върху степента на абсорбция на дабигатран. |
Взаимодействия, свързани с метаболитния профил на дабигатран етексилат и дабигатран
Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром P450 и нямат in vitro ефекти върху човешките цитохром P450 ензими. Следователно, с дабигатран не се очакват свързани лекарствени взаимодействия.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да избягват бременност по време на лечение с Pradaxa. Бременност
Има ограничени данни от употребата на Pradaxa при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Pradaxa не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Няма клинични данни за ефекта на дабигатран върху кърмачетата по време на кърмене. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Pradaxa.
Фертилитет
Няма данни при хора.
При проучвания върху животни е наблюдаван ефект върху фертилитета при женските под формата на намаляване на броя на имплантациите и повишаване на предимплантационните загуби при доза 70 mg/kg (5-кратното ниво на плазмена експозиция при пациенти). Не са наблюдавани други ефекти върху фертилитета при женските. Няма влияние върху фертилитета при мъжките (вж. точка 5.3).
Дабигатран етексилат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Дабигатран етексилат е оценен в клинични изпитвания при общо приблизително
64 000 пациенти, от които приблизително 35 000 пациенти са лекувани с дабигатран етексилат.Безопасността на дабигатран етексилат при лечението на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти е проучена в две изпитвания фаза ІІІ (DIVERSITY и 1160.108). Общо 328 педиатрични пациенти са лекувани с дабигатран етексилат. Пациентите са получавали адаптирани според възрастта и телесното тегло дози от съобразена с възрастта лекарствена форма на дабигатран етексилат.
Като цяло се очаква профилът на безопасност при деца да е същият като при възрастни.
Общо 26% от педиатричните пациенти, лекувани с дабигатран етексилат за VTE и за превенция на рецидивиращи VTE, са получили нежелани реакции.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 8 са показани нежеланите реакции, установени в проучванията при лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти. Те са групирани по системо-органен клас (SOC) и по честота с използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 8: Нежелани реакции
| Честота | |
| SOC / Предпочитан термин | лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Анемия | Чести |
| Понижен хемоглобин | Нечести |
| Тромбоцитопения | Чести |
| Понижен хематокрит | Нечести |
| Неутропения | Нечести |
| Агранулоцитоза | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | |
| Лекарствена свръхчувствителност | Нечести |
| Обрив | Чести |
| Пруритус | Нечести |
| Анафилактична реакция | С неизвестна честота |
| Ангиоедем | С неизвестна честота |
| Уртикария | Чести |
| Бронхоспазъм | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Вътречерепна хеморагия | Нечести |
| Съдови нарушения | |
| Хематом | Чести |
| Хеморагия | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Епистаксис | Чести |
| Хемофтиза | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Стомашно-чревна хеморагия | Нечести |
| Абдоминална болка | Нечести |
| Диария | Чести |
| Диспепсия | Чести |
| Гадене | Чести |
| Ректална хеморагия | Нечести |
| Хемороидална хеморагия | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревна язва, включително езофагеална язва | С неизвестна честота |
| Гастроезофагит | Нечести |
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | Чести |
| Повръщане | Чести |
| Дисфагия | Нечести |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нарушена чернодробна функция/Отклонения въвфункционалните чернодробни показатели | С неизвестна честота |
| Повишение на аланинаминотрансферазата | Нечести |
| Повишение на аспартат аминотрансферазата | Нечести |
| Повишени чернодробни ензими | Чести |
| Хипербилирубинемия | Нечести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Кожни кръвоизливи | Нечести |
| Алопеция | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Хемартроза | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Урогенитална хеморагия, включително хематурия | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Хеморагия на мястото на инжектиране | С неизвестна честота |
| Хеморагия на мястото на поставянена катетъра | С неизвестна честота |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Травматична хеморагия | Нечести |
| Хеморагия на мястото на инцизия | С неизвестна честота |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на кървене
Поради фармакологичния механизъм на действие употребата на дабигатран етексилат може да бъде свързана с повишен риск от окултно или видимо кървене от която и да е тъкан или орган. Признаците, симптомите и тежестта (включително и летален изход) варират според мястото и степента или обхвата на кървенето и/или анемията. В клиничните проучвания мукозното кървене (напр. стомашно-чревно, генитоуринарно) e наблюдавано по-често при дългосрочно лечение с дабигатран етексилат, в сравнение с лечение с VKA. Така, в допълнение към
подходящото клинично наблюдение за откриване на окултно кървене от значение е и лабораторното изследване на хемоглобин/хематокрит е ценно за откриване на окултно кървене. Рискът от кървене може да се повиши при определени групи пациенти, напр. тези, които имат умерено бъбречно увреждане и/или са на съпътстващо лечение, засягащо хемостазата, или силни P-gp инхибитори (вж. точка 4.4 Хеморагичен риск). Хеморагичните усложнения може да се проявят като слабост, бледност, замаяност, главоболие или необяснимо подуване, диспнея и необясним шок.
Съобщава се за познати усложнения с кървене, като компартмент синдром и остра бъбречна недостатъчност поради хипоперфузия и свързана с антикоагуланти нефропатия при пациенти с предразполагащи рискови фактори, във връзка с дабигатран етексилат. Следователно, трябва да се отчита вероятността за хеморагия при оценката на състоянието на всеки антикоагулиран пациент.
В две изпитвания фаза III за показанието лечение на VTE и превенция на рецидивиращи VTE при педиатрични пациенти общо 7 пациенти (2,1%) са имали събитие на голямо кървене,
5 пациенти (1,5%) са имали събитие на клинично значимо неголямо кървене, а 75 пациенти (22,9%) са имали събитие на незначително кървене. Като цяло честотата на събитията на кървене е по-висока при по-възрастната група (12 до < 18 години: 28,6%), отколкото в групите с по-малка възраст (от раждането до < 2 години: 23,3%; 2 до < 12 години: 16,2%). Голямо или тежко кървене, независимо от мястото на възникване, може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващо състояние или дори летален изход.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Дози дабигатран етексилат, надвишаващи препоръчителните дози, излагат пациента на повишен риск от кървене.
При съмнение за предозиране провеждането на коагулационен тест може да помогне за определяне на риска от кървене (вж. точка 4.4 и 5.1). Калибриран количествен dTT тест или многократни dTT измервания позволяват предвиждане на времето, когато ще бъдат достигнати определени нива на дабигатран (вж. точка 5.1), също в случай че са предприети допълнителни мерки – напр. диализа.
Прекомерната антикоагулация може да изисква преустановяване на лечението с дабигатран етексилат. Тъй като дабигатран се екскретира предимно чрез бъбреците, трябва да се поддържа достатъчна диуреза. Тъй като свързването с протеини е в ниска степен, дабигатран може да бъде диализиран; има ограничен клиничен опит, демонстриращ ползата от този подход в клинични проучвания (вж. точка 5.2).
Овладяване на усложнения с кървене
В случай на хеморагични усложнения лечението с дабигатран етексилат трябва да бъде преустановено, а причината за кървенето – изследвана. По преценка на лекуващия лекар и в зависимост от клиничната ситуация трябва да се предприеме подходящо поддържащо лечение, като хирургична хемостаза или заместване на кръвен обем.
Може да се има предвид прилагане на концентрати на коагулационни фактори (активирани или неактивирани) или рекомбинантен фактор VIIa. Има някои експериментални доказателства в
подкрепа на ролята на тези лекарствени продукти в обръщане на антикоагулантния ефект на дабигатран, но данните за ползата им в клинични условия, както и за възможния риск от рибаунд тромбоемболизъм, са много ограничени. Коагулационните тестове могат да станат ненадеждни след приложение на препоръчителните концентрати на коагулационни фактори. Трябва да се внимава при тълкуването на тези тестове. Трябва да се обмисли приложение на тромбоцитна маса в случаите, когато има тромбоцитопения или са били използвани дългодействащи антитромботични лекарствени продукти. Цялото симптоматично лечение трябва да се прилага по преценка на лекаря.
В зависимост от местните възможности, трябва да се обмисли консултация със специалист в случай на голямо кървене.
Фармакологични свойства - Pradaxa 30 mg
Фармакотерапевтична група: антитромботични средства, директни тромбинови инхибитори, ATC код: B01AE07.
Механизъм на действие
Дабигатран етексилат е малка молекула предлекарство, което не показва фармакологична активност. След перорално приложение дабигатран етексилат се абсорбира бързо и се превръща в дабигатран чрез катализирана от естераза хидролиза в плазмата и в черния дроб. Дабигатран е мощен, конкурентен, обратим, директен тромбинов инхибитор и е основното вещество с активно действие в плазмата.
Тъй като тромбинът (серинова протеаза) позволява превръщането на фибриногена във фибрин в хода на коагулационната каскада, инхибирането му предотвратява образуването на съсирек. Дабигатран инхибира свободния тромбин, фибрин-свързания тромбин и тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация.
Фармакодинамични ефекти
In vivo и ex vivo проучвания при животни демонстрират антитромбозна ефикасност и антикоагулантна активност на дабигатран след интравенозно приложение и на дабигатран етексилат след перорално приложение при различни животински експериментални модели на тромбоза.
Съществува отчетлива корелация между плазмената концентрация на дабигатран и степента на антикоагулантния ефект, базирано на фаза II проучвания. Дабигатран удължава тромбиновото време (TT), ЕCТ, както и аРТТ.
Калибрираният количествен тест на TT чрез разреждане (dTT) дава оценка за плазмената концентрация на дабигатран, която може да бъде сравнена с очакваните плазмени концентрации на дабигатран. В случай че калибрираният dTT тест покаже резултат за плазмената концентрация на дабигатран, който е на или под границата на количественото определяне, следва да се обмисли провеждане на допълнително изследване на коагулацията, например ТТ, ЕCТ или аРТТ.
ЕCТ може да осигури директна оценка на активността на директните тромбинови инхибитори.
Тестът аРТТ е широко достъпен и показва приблизително антикоагулантната интензивност, достигната с дабигатран. Обаче, аРТТ тестът има ограничена чувствителност и не е подходящ за точно количествено определяне на антикоагулантния ефект, особено при високи плазмени концентрации на дабигатран. Въпреки че високи стойности на аРТТ трябва да се тълкуват с повишено внимание, те показват, че пациентът е антикоагулиран.
Като цяло, може да се приеме, че тези показатели за антикоагулантна активност могат да отразят нивата на дабигатран, както и да предоставят насоки за оценката на риска от кървене.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучването DIVERSITY е проведено, за да демонстрира ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат в сравнение със стандартно лечение (standard of care, SOC) на VTE при педиатрични пациенти от раждането до под 18-годишна възраст. Според дизайна проучването е открито, рандомизирано проучване с паралелни групи за доказване на не по-малка ефикасност. Включените за участие пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават съобразена с възрастта лекарствена форма (капсули, обвити гранули или перорален разтвор) на дабигатран етексилат (с дози, адаптирани според възрастта и телесното тегло) или SOC с нискомолекулни хепарини (LMWH) или антагонисти на витамин K (VKA), или фондапаринукс (1 пациент на
12 години). Първичната крайна точка е съставна крайна точка от пациенти с пълно разтваряне на тромба, с липса на рецидивиращо VTE и с липса на смъртност, свързана с VTE. Критериите за изключване включват активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес.
Общо 267 пациенти са рандомизирани. От тях 176 пациенти са лекувани с дабигатран етексилат, а 90 пациенти с SOC (1 рандомизиран пациент не е лекуван). 168 пациенти са на 12 до под 18 години, 64 пациенти са на 2 до под 12 години, а 35 пациенти са под 2-годишна възраст.
От рандомизираните 267 пациенти, 81 пациенти (45,8%) в групата на дабигатран етексилат и 38 пациенти (42,2%) в групата на SOC отговарят на критериите за съставната първична крайна
точка (пълно изчистване на тромба, липса на рецидивиращ VTE и липса на смъртност, свързана с VTE). Съответната разлика в честотата показва не по-малка ефикасност на дабигатран етексилат в сравнение с SOC. Съвместими резултати като цяло са наблюдавани и в подгрупите: няма значителни различия в ефекта от лечението за подгрупите по възраст, пол, географска област и наличие на определени рискови фактори. За 3-те различни възрастови страти съотношението на пациентите, постигнали първичната крайна точка за ефикасност в групите съответно на дабигатран етексилат и SOC, е 13/22 (59,1%) и 7/13 (53,8%) при пациентите на възраст от раждането до < 2 години, 21/43 (48,8%) и 12/21 (57,1%) при пациентите на възраст 2 до < 12 години и 47/112 (42,0%) и 19/56 (33,9%) при пациентите на възраст 12 до < 18 години. Потвърдени събития на голямо кървене са съобщени за 4 пациенти (2,3%) в групата на дабигатран етексилат и 2 пациенти (2,2%) в групата на SOC. Няма статистически значима разлика във времето до поява на първо събитие на голямо кървене. Тридесет и осем пациенти (21,6%) в групата на дабигатран етексилат и 22 пациенти (24,4%) в групата на SOC имат потвърдено събитие на кървене, като при повечето от тях то е категоризирано като незначително. Комбинираната крайна точка на потвърдено събитие на голямо кървене (major bleeding event, MBE) или клинично значимо неголямо (clinically relevant non-major, CRNM) кървене (когато пациентите са на лечение) са съобщени за 6 (3,4%) пациенти в групата на дабигатран етексилат и 3 (3,3%) пациенти в групата на SOC.
Едно открито, проспективно, кохортно, многоцентрово проучване за безопасност фаза ІІІ с едно рамо (1160.108) е проведено за оценка на безопасността на дабигатран етексилат при превенция на рецидивиращ VTE при педиатрични пациенти от раждането до под 18-годишна възраст. Пациенти, които са се нуждаели от по-нататъшно антикоагулантно лечение поради наличие на клиничен рисков фактор след завършване на началното лечение за потвърден VTE (за най-малко 3 месеца) или след завършване на проучването DIVERSITY, са включени в проучването. Подходящите за включване пациенти са получавали адаптирани според възрастта и телесното тегло дози от съобразена с възрастта лекарствена форма (капсули, обвити гранули или перорален разтвор) на дабигатран етексилат до елиминиране на клиничния рисков фактор или до максимум 12 месеца. Първичните крайни точки на проучването са рецидив на VTE, събития на голямо или незначително кървене и смъртност (обща и във връзка с тромботични или тромбоемболични събития) на 6 и 12 месеца. Изходите от събитията са потвърдени от независима, заслепена комисия за оценка.
Общо 214 пациенти са включени в проучването. От тях 162 пациенти са във възрастова страта 1 (от 12 до под 18 години), 43 пациенти са във възрастова страта 2 (от 2 до под 12 години) и
9 пациенти са във възрастова страта 3 (от раждането до под 2-годишна възраст). По време на периода на лечение 3 пациенти (1,4%) са развили потвърден от комисията рецидив на VTE в рамките на първите 12 месеца след започване на лечението. Потвърдени от комисията събития на кървене по време на периода на лечение са съобщени за 48 пациенти (22,5%) в рамките на първите 12 месеца. Повечето събития на кървене са незначителни. При 3 пациенти (1,4%) има потвърдено от комисията събитие на голямо кървене в рамките на първите 12 месеца. При
3 пациенти (1,4%) има потвърдено от комисията събитие на CRNM кървене в рамките на първите 12 месеца. Няма смъртни случаи по време на периода на лечение. По време на периода на лечение 3 пациенти (1,4%) са развили посттромботичен синдром (post-thrombotic syndrome, PTS) или са имали влошаване на PTS в рамките на първите 12 месеца.
При перорално приложение на дабигатран етексилат според определения в протокола алгоритъм за дозиране, експозицията е в рамките на тази, наблюдавана при възрастни с DVT/PE. Сборния анализ от фармакокинетични данни от проучванията DIVERSITY и 1160.108 показва, че средните геометрични най-ниски експозиции са 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml и 99,1 ng/ml съответно при 0 до < 2-годишни, 2 до < 12-годишни и 12 до < 18-годишни педиатрични пациенти с VTE.
Опит при възрастни
Абсорбция
Абсолютната бионаличност на дабигатран след перорално приложение на Pradaxa капсули е приблизително 6,5%.
След перорално приложение на дабигатран етексилат при здрави доброволци, фармакокинетичният профил на дабигатран в плазмата се характеризира с бързо нарастване на плазмените концентрации с достигане на Cmax в рамките на 0,5 и 2,0 часа след приложението. Проучване, оценяващо постоперативната абсорбция на дабигатран етексилат 1-3 часа след операция, демонстрира относително бавна абсорбция в сравнение с тази при здрави доброволци, показвайки плавен профил на плазмената концентрация във времето без високи пикови плазмени концентрации. Пикови плазмени концентрации се достигат 6 часа след приложението в постоперативния период поради допринасящи фактори, като например анестезия, СЧ пареза и хирургични ефекти, независимо от пероралната лекарствена форма.
Друго проучване демонстрира, че бавна и закъсняваща абсорбция обикновено се наблюдава само в деня на операцията. На следващите дни абсорбцията на дабигатран е бърза и пикови плазмени концентрации се достигат 2 часа след приложение на лекарствения продукт.
Храната не повлиява бионаличността на дабигатран етексилат, но забавя времето до достигане на пиковите плазмени концентрации с 2 часа. Pradaxa обвити гранули не трябва да се прилага с мляко или млечни продукти (вж. точка 4.5).
Cmax и AUC са пропорционални на дозата. Разпределение
При възрастни се наблюдава слабо (34-35%), независимо от концентрацията свързване на дабигатран с човешките плазмени протеини. Обемът на разпределение на дабигатран от 60-70 l превишава общия обем на телесните течности, което означава, че дабигатран има умерено тъканно разпределение.
Биотрансформация
След перорално приложение дабигатран етексилат бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е активната форма в плазмата. Разцепването на предлекарството дабигатран етексилат
чрез катализирана от естераза хидролиза до активното вещество дабигатран е преобладаващата метаболитна реакция.
Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са проучени при здрави мъже доброволци след единична интравенозна доза дабигатран, белязан с радиоактивен изотоп. След интравенозната доза произхождащата от дабигатран радиоактивност се елиминира главно с урината (85%).
Фекалната екскреция отговаря на 6% от приложената доза. До 168 часа след приложение на дозата общата радиоактивност се възстановява в рамките на 88-94% от приложената доза. Дабигатран се подлага на конюгация, при което се образуват фармакологично активни ацилглюкурониди. Съществуват четири позиционни изомера, 1-O, 2-O, 3-O,
4-O-ацилглюкуронид, всеки от които съставлява по-малко от 10% от общото количество дабигатран в плазмата. Следи от други метаболити се установяват само с високочувствителни аналитични методи. Дабигатран се елиминира главно в непроменен вид с урината с приблизителна скорост 100 ml/min, съответстваща на скоростта на гломерулна филтрация.
Елиминиране
Плазмените концентрации на дабигатран показват биекспоненциален спад със среден терминален полуживот 11 часа при здрави индивиди в старческа възраст. След многократно прилагане се наблюдава терминален полуживот около 12-14 часа. Полуживотът е независим от дозата. Полуживотът е удължен, ако бъбречната функция е нарушена, както е показано в таблица 9.
Специални популации
Бъбречна недостатъчност
В проучвания фаза I експозицията (AUC) на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 2,7 пъти по-висока при възрастни доброволци с умерена бъбречна недостатъчност (CrCL между 30 и 50 ml/min), отколкото при тези без бъбречна недостатъчност.
При малък брой възрастни доброволци с тежка бъбречна недостатъчност (CrCL 10-30 ml/min), експозицията (AUC) на дабигатран е приблизително 6 пъти по-висока, а полуживотът приблизително 2 пъти по-дълъг от наблюдаваните в популация без бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.3 и 4.4).
Таблица 9: Полуживот на общия дабигатран при здрави индивиди и индивиди с нарушена бъбречна функция (възрастни).
| Скорост на гломеруларната филтрация (CrCL)[ml/min] | Среден геометричен (gCV%; граници) полуживот [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 | 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2(15,3%; 21,6-35,0) |
Допълнително, експозицията на дабигатран (най-ниска и пикова) е оценена в едно проспективно, открито, рандомизирано, фармакокинетично проучване при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF) с тежко бъбречно увреждане (определено като креатининов клирънс [CrCl] 15-30 ml/min), получаващи дабигатран етексилат 75 mg два пъти дневно.
Този режим е довел до най-ниска средна геометрична концентрация 155 ng/ml (gCV 76,9%), измерена непосредствено преди приложението на следващата доза, и до пикова средна геометрична концентрация 202 ng/ml (gCV 70,6%), измерена два часа след приложението на последната доза.
Клирънсът на дабигатран чрез хемодиализа е изследван при 7 пациенти с терминална бъбречна
недостатъчност (ESRD), без предсърдно мъждене. Диализата е проведена със 700 ml/min диализен дебит, продължителност четири часа и скорост на кръвния ток 200 ml/min или 350-390 ml/min. Това води до отстраняване съответно на 50% до 60% от концентрацията на дабигатран. Количеството на веществото, отстранено чрез диализа, е пропорционално на скоростта на кръвния ток, при скорост на кръвния ток до 300 ml/min. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляване на плазмените концентрации и ФK/ФД връзката не е засегната от процедурата.
Чернодробно увреждане
Не се наблюдава промяна в експозицията на дабигатран при 12 възрастни пациенти с умерена чернодробна недостатъчност (Child Pugh B) в сравнение с 12 контроли (вж. точка 4.4).
Пол
Пациенти жени с предсърдно мъждене са имали средно 30% по-високи стойности на най-ниската концентрация и на концентрацията след прием на дозата. Не се препоръчва корекция на дозата (вж. точка 4.2).
Етнически произход
Няма клинично значими междуетнически различия между пациенти от европеидната раса, пациенти с афро-американски, латино-американски, японски и китайски произход по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на дабигатран.
Фармакокинетични взаимодействия
In vitro проучвания за взаимодействията не показват инхибиране или индуциране на главните изоензими на цитохром P450. Това се потвърждава от in vivo проучвания с участието на здрави доброволци, които не показват взаимодействие между това лечение и следните активни вещества: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортния P-gp) и диклофенак (CYP2C9).
Фармацевтични данни - Pradaxa 30 mg
Винена киселина Арабска гума Хипромелоза Диметикон 350 Талк
Хидроксипропилцелулоза
3 години
След първоначално отваряне на торбичката от алуминиево фолио
След отваряне на торбичката от алуминиево фолио, съдържаща сашетата с обвити гранули и сушител, лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на 6 месеца.
След първоначално отваряне на сашето
Отвореното саше не може да се съхранява и трябва да се използва незабавно след отваряне. След приготвяне
След смесване с храна или ябълков сок, лекарственият продукт трябва да се приложи в рамките на 30 минути след смесването им.
Торбичката от алуминиево фолио, съдържаща сашетата с обвити гранули, трябва да се отвори само непосредствено преди употреба на първото саше, за да се предпази от влага.
След отваряне на торбичката от алуминиево фолио индивидуалните сашета трябва да се съхраняват неотворени до момента непосредствено преди употребата им, за да се предпазят от влага.
Торбичка от алуминиево фолио, в която са поместени 60 сребристи сашета от PET/Al/LDPE, съдържащи обвити гранули, и един сушител (с надпис “DO NOT EAT” [„ДА НЕ СЕ ПОГЛЪЩА“]), включително пиктограма и “SILICA GEL” [„СИЛИКАГЕЛ“]).