Evrysdi 0.75 mg/ml - Powder for oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Evrysdi 0.75 mg/ml
Evrysdi е показан за лечение на 5q спинална мускулна атрофия (СМА) при пациенти с клинична диагноза Тип 1, Тип 2 или Тип 3 СМА, или с едно до четири SMN2 копия.
Лечението с рисдиплам трябва да се започне от лекар с опит в лечението на СМА. Дозировка
Препоръчителната доза рисдиплам веднъж дневно се определя според възрастта и телесното тегло (вж. Tаблица 1).
Таблица 1. Схема на прилагане на Evrysdi прах за перорален разтвор според възрастта и телесното тегло
| Възраст* и телесно тегло | Препоръчителна дневна доза |
| < 2 месеца | 0,15 mg/kg |
| 2 месеца до < 2 години | 0,20 mg/kg |
| ≥ 2-годишна възраст (< 20 kg) | 0,25 mg/kg |
| ≥ 2-годишна възраст (≥ 20 kg) | 5 mg |
* въз основа на коригирана възраст за недоносени кърмачета
Предлага се алтернативна лекарствена форма филмирани таблетки, за пациенти на възраст
≥ 2 години с телесно тегло ≥ 20 kg. Вижте кратката характеристика на продукта (КХП) на
Evrysdi филмирани таблетки.
Лекарят трябва да предпише подходящата лекарствена форма според необходимата доза и потребностите на пациента, включително способността на пациента да преглъща. При
пациенти със затруднения при поглъщането на цяла таблетка, или такива, които се нуждаят от прилагане чрез назогастрална или гастростомна сонда, филмираната таблетка може да се диспергира във вода, или да се предпише прах за перорален разтвор.
Лечението с дневна доза над 5 mg не е проучвано.
Забавени или пропуснати дози
Ако се пропусне планирана доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро, ако е все още в рамките на 6 часа от планираната доза. В противен случай пропуснатата доза трябва да се прескочи и да се приложи следващата доза в редовно планираното време на следващия ден.
Ако дозата не е преглътната напълно или настъпи повръщане след приема на дозата рисдиплам, не трябва да се прилага друга доза, за да се компенсира непълната доза. Следващата доза трябва да се приложи в редовно планираното време.
Старческа възраст
Въз основа на ограничени данни при лица на и над 65 години, не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Рисдиплам не е проучван в тази популация. Не се очаква необходимост от коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не са проучвани и може да имат повишена експозиция на рисдиплам (вж. точки 5.1 и 5.2).
Педиатрична популация
Липсват данни за фармакокинетиката на рисдиплам при пациенти на възраст под 16 дни. Начин на приложение
Перорално приложение
Evrysdi прах за перорален разтвор трябва да се реконституира от медицински специалист (напр. фармацевт) преди да бъде отпуснат. Препоръчва се медицински специалист (МС) да обсъди с пациента или обгрижващото го лице как се приготвя предписаната дневна доза преди приложението на първата доза.
Evrysdi се приема перорално веднъж дневно със или без храна по приблизително едно и също време всеки ден, като се използва предоставената спринцовка за перорални форми за многократна употреба. Evrysdi не трябва да се смесва с мляко или с адаптирано мляко.
Evrysdi трябва да се приеме веднага, след като е изтеглен в спринцовката за перорални форми. Ако не се приеме в рамките на 5 минути, трябва да се изхвърли от спринцовката за перорални форми и да се приготви нова доза. Ако Evrysdi се разлее или попадне върху кожата, мястото трябва да се измие със сапун и вода.
Пациентът трябва да пие вода след приема на Evrysdi, за да е сигурно, че лекарството е преглътнато напълно. Ако пациентът не може да преглъща и има назогастрална сонда или гастростомна сонда in situ, Evrysdi прах за перорален разтвор трябва да се прилага през сондата. Сондата трябва да се промие с вода след приложението на Evrysdi.
Избор на спринцовката за перорални форми за предписаната дневна доза:
| Обем на спринцовката | Обем за приложение | Деления на спринцовката |
| 1 ml | 0,3 ml до 1 ml | 0,01 ml |
| 6 ml | 1 ml до 6 ml | 0,1 ml |
| 12 ml | 6,2 ml до 6,6 ml | 0,2 ml |
При изчисляване на обема за приложение трябва да се вземат предвид деленията на спринцовката. Обемът на дозата трябва да се закръгли до най-близкото деление на избраната спринцовка за перорални форми.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Възможна ембриофетална токсичност
В проучвания при животни е наблюдавана ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Пациентите с репродуктивен потенциал трябва да са уведомени за рисковете и трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и до най-малко 1 месец след последната доза при жените, и до 4 месеца след последната доза при мъжете. Статусът по отношение на бременност при пациентите от женски пол с репродуктивен потенциал трябва да бъде потвърден преди започване на терапия с рисдиплам (вж. точка 4.6).
Потенциални ефекти върху мъжкия фертилитет
Въз основа на наблюдения при проучвания при животни, пациентите от мъжки пол не трябва да даряват сперма по време на лечение и до 4 месеца след последната доза рисдиплам. Преди започване на лечение, с пациентите от мъжки пол с репродуктивен потенциал, трябва да се обсъдят стратегии за запазване на фертилитета (вж. точки 4.6 и 5.3). Ефектите на рисдиплам върху фертилитета при мъже не са изследвани при хора.
Помощни вещества
Изомалт
Evrysdi съдържа изомалт (2,97 mg на ml). Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Evrysdi съдържа 0,375 mg натриев бензоат на ml. Натриевият бензоат може да засили симптомите на жълтеница (пожълтяване на кожата и очите) при новородените (на възраст до 4-седмици).
Evrysdi съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза 5 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху рисдиплам
При едновременно приложение два пъти дневно на 200 mg итраконазол, силен инхибитор на CYP3A, с единична перорална доза от 6 mg рисдиплам не се установява клинично значим ефект върху ФК показатели на рисдиплам (11% повишение на AUC, 9% понижение на Cmax ). Не е
необходимо коригиране на дозата, когато рисдиплам се прилага едновременно с инхибитор на
CYP3A.
Не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство чрез пътя FMO1 и FMO3.
Ефекти на рисдиплам върху други лекарствени продукти
Рисдиплам е слаб инхибитор на CYP3A. При здрави възрастни участници пероралното приложение на рисдиплам, веднъж дневно в продължение на 2 седмици, слабо повишава експозицията на мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3А (11% повишение на AUC, 16% повишение на Cmax). Степента на взаимодействие не се счита клинично значима и поради това не е необходимо коригиране на дозата при субстрати на CYP3А.
In vitro проучвания показват, че рисдиплам и неговият основен метаболит М1 не са значими инхибитори на човешкия MDR1, на полипептида, транспортер на органични аниони (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера на органични аниони 1 и 3 (OAT 1 и 3). Рисдиплам и неговият метаболит обаче са инхибитори in vitro на човешкия транспортер на органични катиони 2 (OCT2) и транспортерите за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion, MATE)1 и MATE2-K. В терапевтични лекарствени концентрации не се очаква взаимодействие със субстрати на OCT2. Ефектът на едновременното приложение на рисдиплам върху фармакокинетиката на субстрати на MATE1 и MATE2-K при хора не е известен. Въз основа на данни in vitro рисдиплам може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, елиминирани чрез MATE1 или MATE2-K, като например метформин.
Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, трябва да се наблюдават лекарство-свързаните прояви на токсичност и, ако е необходимо, да се обмисли намаляване на дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт.
Липсват данни за ефикасност или безопасност, които да подкрепят съпътстващата употреба на рисдиплам и нусинерсен.
Пациенти с репродуктивен потенциал
Контрацепция при мъже и жени
Мъжете и жените с репродуктивен потенциал трябва да спазват следните изисквания за контрацепция:
-
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечение и в продължение най-малко на 1 месец след последната доза.
-
Пациентите от мъжки пол и техните партньорки с детероден потенциал трябва да гарантират, че се постига високоефективна контрацепция по време на лечение и в продължение най-малко на 4 месеца след последната доза на мъжа.
Изследване за бременност
Статусът по отношение на бременност на пациентките с репродуктивен потенциал трябва да се потвърди преди започване на терапия с рисдиплам. Бременните жени трябва ясно да се информират относно потенциалния риск за плода.
Бременност
Липсват данни от употребата на рисдиплам при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Рисдиплам не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали рисдиплам се екскретира в кърмата. Проучвания при плъхове показват, че рисдиплам се екскретира в млякото (вж. точка 5.3). Тъй като потенциалът за увреждане на кърмачето е неизвестен, препоръчва се да не се кърми по време на лечение.
Фертилитет
Пациенти от мъжки пол
Въз основа на неклинични находки мъжкият фертилитет може да бъде компрометиран по време на лечение. В репродуктивните органи на плъхове и маймуни са наблюдавани дегенерация на сперматозоидите и намален брой сперматозоиди (вж. точка 5.3). Въз основа на наблюдения от проучвания при животни, ефектите върху сперматоизоидите се очаква да бъдат обратими след преустановяване на рисдиплам.
Пациентите от мъжки пол може да обмислят съхранение на сперма преди започване на лечение или след период без лечение от най-малко 4 месеца. Пациентите от мъжки пол, които желаят да създадат дете, трябва да спрат лечението за минимум 4 месеца. Лечението може да се поднови след зачеването.
Пациенти от женски пол
Въз основа на неклинични данни (вж. точка 5.3) не се очаква въздействие на рисдиплам върху женския фертилитет.
Резюме на профила на безопасност
При пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст най-честите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания с рисдиплам, са пирексия (54,8%), обрив (29,0%) и диария (19,4%).
При пациенти със СМА с по-късно начало най-честите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания с рисдиплам, са пирексия (21,7%), главоболие (20,0%), диария (16,7%) и обрив (16,7%).
Нежеланите реакции, изброени по-горе, настъпват без определен клиничен или времеви модел и като цяло отзвучават въпреки продължаващото лечение при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст и с по-късно начало.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Съответната категория по честота за всяка нежелана лекарствена реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Нежеланите лекарствени реакции от клиничните изпитвания (Таблица 2) са изброени по системо-органен клас по MedDRA.
Таблица 2. Нежелани реакции, настъпващи при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст и със СМА с по-късно начало, въз основа на клиничните изпитвания на рисдиплам и постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас | СМА с начало в кърмаческа възраст(Тип 1) | СМА с по-късно начало(Tип 2 и 3) |
| Инфекции и инфестации | ||
| Инфекция на пикочнитепътища (включително цистит) | Чести | Чести |
| Нарушения на нервната система | ||
| Главоболие | Неприложимо | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | ||
| Диария | Много чести | Много чести |
| Гадене | Неприложимо | Чести |
| Разязвявания на устата и афтозни язви | Чести | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||
| Обрив* | Много чести | Много чести |
| Кожен васкулит** | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||
| Артралгия | Неприложимо | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||
| Пирексия (включително хиперпирексия) | Много чести | Много чести |
*Включва дерматит, акнеиформен дерматит, алергичен дерматит, еритем, фоликулит, обрив, еритематозен обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив
**По време на постмаркетинговия опит се съобщава кожен васкулит. Симптомите изчезват след окончателно прекратяване на приема на рисдиплам. Честотата не може да бъде оценена въз основа на наличните данни
Профил на безопасност при пресимптоматични пациенти
Въз основа на първичния анализ на RAINBOWFISH профилът на безопасност на Evrysdi при пресимптоматични пациенти съответства на профила на безопасност при пациенти със симптоми на СМА с начало в кърмаческа възраст и с по-късно начало. Проучването RAINBOWFISH включва 26 пациенти с пресимптоматична СМА на възраст между 16 и 41 дни при първата доза (диапазон на теглото от 3,1 до 5,7 kg). Медианата на продължителността на експозиция е 20,4 месеца (диапазон: 10,6 до 41,9 месеца). Налични са ограничени постмаркетингови данни при новородени на възраст < 20 дни.
Профил на безопасност при пациенти, лекувани преди това с други СМА-модифициращи терапии
Профилът на безопасност на рисдиплам при пациенти със СМА, които са лекувани преди това (включително тези, които преди това са лекувани с нусинерсен или с онасемноген абепарвовек, съответства на профила на безопасност при нелекувани преди това пациенти със СМА, които са лекувани с рисдиплам в клиничните проучвания FIREFISH, SUNFISH и RAINBOWFISH (вж. точка 5.1).
Постмаркетингов опит
Съобщава се за кожен васкулит по време на постмаркетинговия опит. Симптомите отзвучават след окончателно преустановяване на рисдиплам. Честотата не може да бъде изчислена въз основа на наличните данни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез: национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Evrysdi 0.75 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нарушения на мускулно-скелетната система
ATC код: M09AX10
Механизъм на действие
Рисдиплам е модификатор на сплайсинга на пре-иРНК на моторния неврон на преживяемост 2 (SMN2), предназначен за лечение на СМА, предизвикана от мутации в гена SMN1 в хромозома 5q, водещи до недостиг на SMN протеин. Функционалният недостиг на SMN протеин е пряко свързан с патофизиологията на СМА, която включва прогресивна загуба на моторни неврони и мускулна слабост. Рисдиплам коригира сплайсинга на SMN2 така, че да измести баланса от изключване към включване на екзон 7 в транскрипта на иРНК, което води до повишена продукция на функционален и стабилен SMN протеин. По този начин рисдиплам лекува СМА, като повишава и поддържа нивата на функционалния SMN протеин.
Фармакодинамични ефекти
В проучванията FIREFISH (пациенти на възраст 2 – 7 месеца към момента на включване), SUNFISH (пациенти на възраст 2 – 25 години към момента на включване) и JEWELFISH (пациенти на възраст 1 – 60 години към момента на включване) при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст и със СМА с по-късно начало рисдиплам води до повишаване на SMN протеина в кръвта с над 2 пъти по-голяма медиана на промяната спрямо изходното ниво в рамките на 4 седмици от започване на лечението при всички проучвани типове СМА. Повишението се поддържа през целия период на лечение (или най-малко за 24 месеца).
Сърдечна електрофизиология
Ефектът на рисдиплам върху QTc интервала е оценен в проучване при 47 здрави възрастни участници. При терапевтична експозиция рисдиплам не удължава QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на рисдиплам при лечение на пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст (СМА Tип 1) и със СМА с по-късно начало (СМА Tип 2 и 3) е оценена в 2 основни клинични проучвания, FIREFISH и SUNFISH. Данните за ефикасност на рисдиплам за лечение на пресимптоматични пациенти със СМА са оценени в клиничното проучване RAINBOWFISH. Пациенти с клинична диагноза СМА Tип 4 не са проучвани в клинични изпитвания.
СМА с начало в кърмаческа възраст
Проучване BP39056 (FIREFISH) е открито проучване от 2 части за изследване на ефикасността, безопасността, ФК и фармакодинамиката (ФД) на рисдиплам при симптоматични пациенти със СМА Tип 1 (всички пациенти имат генетично потвърдено заболяване с 2 копия на SMN2 гена). Целта на Част 1 от проучване FIREFISH е да се установи дозата. В потвърждаващата Част 2 на проучването FIREFISH се оценява ефикасността на рисдиплам. Пациентите от Част 1 не участват в Част 2.
Основната крайна точка за ефикасност е способността за седеж без поддържане в продължение най-малко на 5 секунди, измерена чрез точка 22 от общата моторна скала от Скалите за развитие на кърмачетата и малките деца на Bayley – трета редакция (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III), след 12 месеца лечение.
FIREFISH Част 2
Във FIREFISH Част 2 са включени 41 пациенти със СМА Тип 1. Медианата на възрастта при появата на клинични признаци и симптоми на СМА Тип 1 е 1,5 месеца (диапазон: 1,0 –
3,0 месеца), 54% са от женски пол, 54% са от европеидната раса и 34% са азиатци. Медианата на възрастта при включването е 5,3 месеца (диапазон: 2,2 – 6,9 месеца), а медианата на времето между появата на симптомите и първата доза е 3,4 месеца (диапазон: 1,0 – 6,0 месеца). На изходно ниво медианата на скора CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, Тест за невромускулно заболяване при кърмачета на Детската болница във Филаделфия) е 22,0 точки (диапазон: 8,0 – 37,0) и медианатата на скора HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2, Модул 2 от Неврологичния преглед на кърмачета по Хамърсмит) е 1,0 (диапазон: 0,0 – 5,0).
Първичната крайна точка е процентът пациенти, способни да седят без поддържане в продължение най-малко на 5 секунди, след 12 месеца лечение (обща моторна скала на BSID-III, точка 22). Основните крайни точки за ефикасност при пациентите, лекувани с рисдиплам, са показани в Таблица 3.
Таблица 3. Резюме на основните резултати за ефикасност на месец 12 и месец 24 (FIREFISH‚ Част 2)
| Крайни точки за ефикасност | Процент пациентиN=41 (90% CI) | |
| Месец 12 | Месец 24 | |
| Моторна функция и основни етапи в развитието | ||
| BSID-III: седеж без | 29,3% | 61,0% |
| поддържане в продължение | (17,8%, 43,1%) | (46,9%, 73,8%) |
| най-малко на 5 секунди | p < 0,0001а | |
| CHOP-INTEND: скор 40 или | 56,1% | 75,6% |
| по-висок | (42,1%, 69,4%) | (62,2%, 86,1%) |
| CHOP-INTEND: повишение | 90,2% | 90,2% |
| ≥4 точки от изходно ниво | (79,1%, 96,6%) | (79,1%, 96,6%) |
| HINE-2: респондери с | 78,0% | 85,4% |
| основни етапи на моторно | (64,8%, 88,0%) | (73,2%, 93,4%) |
| развитиеб | ||
| HINE-2: седеж без | 24,4% | 53,7% |
| поддържанев | (13,9%, 37,9%) | (39,8%, 67,1%) |
| Преживяемост и преживяемост без събитие | ||
| Преживяемост без събитиег | 85,4% | 82,9% |
| (73,4%, 92,2%) | (70,5%, 90,4%) | |
| Живи | 92,7% | 92,7% |
| (82,2%, 97,1%) | (82,2%, 97,1%) | |
| Хранене | ||
| Способност за хранене през | 82,9% | 85,4% |
| устатад | (70,3%, 91,7%) | (73,2%, 93,4%) |
Абревиатури: CHOP-INTEND= Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (Тест на Детската болница на Филаделфия за кърмачета с нервно-мускулни нарушения); HINE-2= Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination (Модул 2 от неврологичен преглед на кърмачета на Hammersmith). a p-стойността се основава на едностранен точен биномиален тест. Резултатът е сравнен с праг от 5%.
б Според HINE-2: В този анализ респондер се определя като повишение ≥ 2 точки [или максимален скор] на способността за ритане, ИЛИ повишение ≥ 1 точка на основните етапи на моторно развитие - контрол на главата, претъркаляне, седеж, пълзене, изправяне или ходене И подобрение в повече категории на основните етапи на моторно развитие отколкото влошаване.
в Седеж без поддържане включва пациенти, които са постигнали „стабилен седеж“ (24%, 10/41) и „пивотиране (завъртане)“ (29%, 12/41), оценени чрез HINE-2 на Месец 24.
г Събитието отговаря на крайната точка на постоянна вентилация, определена като трахеостомия или ≥ 16 часа неинвазивна вентилация на ден, или интубация за > 21 последователни дни при липсата или след отзвучаването на остро обратимо събитие. Трима пациенти са починали в рамките на първите 3 месеца след включване в проучването и 4 пациенти отговарят на крайната точка постоянна вентилация преди Месец 24. Тези 4 пациенти постигат увеличение в поне 4 точки от техните CHOP-INTEND скорове от изходно ниво.
д Включва пациенти, които са хранени единствено и само перорално (29 пациенти общо) и тези, които са хранени със сонда за хранене (6 пациенти общо) на Месец 24.
На Месец, 24 44% от пациентите постигат седеж без поддържане за 30 секунди (BSID-III, точка 26). Пациентите продължават да постигат основни етапи от моторното развитие, измерени по HINE-2; 80,5% успяват да се претъркалят и 27% от пациентите постигат измерването за изправено положение (12% поддържане на собствено тегло и 15% изправено положение с поддържане).
Нелекуваните пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст никога не биха могли да седят без поддържане и може да се очаква, че само 25% биха преживяли без постоянна вентилация след 14-месечна възраст.
Фигура 1. Графика по Kaplan-Meier на преживяемостта без събитие (FIREFISH Част 1 и Част 2)
+ Цензурирани данни: данните от двама пациенти от Част 2 са цензурирани поради ранно провеждане на визитата на пациентите на Месец 24, данните от един пациент в Част 1 са цензурирани след като е преустановил лечението и е починал 3,5 месеца по-късно.
Фигура 2. Средна промяна спрямо изходното ниво на общия скор CHOP-INTEND (FIREFISH Част 2)
FIREFISH Част 1
Ефикасността на рисдиплам при пациенти със СМА Тип 1 се подкрепя също и от резултатите от FIREFISH Част 1. При 21 пациенти от Част 1 изходните характеристики съответстват на симптоматични пациенти със СМА Тип 1. Медианата на възрастта при включването е
6,7 месеца (диапазон: 3,3 – 6,9 месеца) и медианата на времето между появата на симптомите и първата доза е 4,0 месеца (диапазон: 2,0 – 5,8 месеца).
Общо 17 пациенти получават терапевтична доза рисдиплам (доза, избрана за част 2). След 12 месеца на лечение 41% (7/17) от пациентите могат да седят самостоятелно в продължение най-малко на 5 секунди (BSID-III, точка 22). След 24 месеца на лечение още 3 пациенти,
получаващи терапевтичните дози, могат да седят самостоятелно за най-малко 5 секунди, което прави общо 10 пациенти (59%), които достигат този основен етап на моторното развитие.
След 12 месеца на лечение 90% (19/21) от пациентите са живи и без събития (без постоянна вентилация) и достигат възраст 15 месеца и повече. След най-малко 33 месеца на лечение 81% (17/21) от пациентите са живи и без събитие, и достигат възраст 37 месеца и повече (медиана 41 месеца; диапазон: 37 до 53 месеца), вижте Фигура 1. Трима пациенти са починали по време на лечението и един пациент е починал 3,5 месеца след преустановяване на лечението.
СМА с по-късно начало
Проучване BP39055 (SUNFISH) е многоцентрово клинично проучване от 2 части за изследване на ефикасността, безопасността, ФК и ФД на рисдиплам при пациенти със СМА Тип 2 или
Тип 3 на възраст между 2 – 25 години. Част 1 е експлораторната част за установяване на дозата, а Част 2 е рандомизираната, двойносляпа, плацебо-контролирана потвърдителна част.
Пациентите от Част 1 не участват в Част 2.
Първичната крайна точка е промяната спрямо изходното ниво на скора на Месец 12 от измерването на моторната функция (Motor Function Measure-32, MFM32). С MFM32 може да се оценява широк диапазон от моторни функции при широк диапазон пациенти със СМА. Общият MFM32 скор се изразява като процент (диапазон: 0 – 100) от максималния възможен скор, като по-високите скорове показват по-добра моторна функция.
SUNFISH Част 2
SUNFISH Част 2 е рандомизираната, двойносляпа, плацебо-контролирана част на проучването
SUNFISH при 180 пациенти със СМА тип 2 (71%) или тип 3 (29%), които не могат да ходят. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 за получаване на рисдиплам в терапевтична доза (вж. точка 4.2) или плацебо. Рандомизирането е стратифицирано по възрастова група (2 до 5, 6 до 11, 12 до 17, 18 до 25 години).
Медианата на възрастта на пациентите в началото на лечението е 9,0 години (диапазон 2 – 25 години), медианата на времето между появата на началните симптоми на СМА и първото
лечение е 102,6 (1 – 275) месеца. Като цяло, 30% са на възраст от 2 до 5 години, 32% са от 6 до 11 години, 26% са от 12- до 17-годишни, и 12% са от 18- до 25-годишни при включване в проучването. От 180 пациенти, включени в проучването, 51% са от женски пол, 67% са от европеидната раса и 19% са азиатци. На изходно ниво 67% от пациентите имат сколиоза (32% от пациентите са с тежка сколиоза). Пациентите имат среден изходен MFM32 скор 46,1 и скор за ревизиран модул за горен крайник (Revised Upper Limb Module, RULM) 20,1. Общите изходни демографски характеристики са добре балансирани между рамената с рисдиплам и плацебо с изключение на пациентите със сколиоза (63% от пациентите в рамото с рисдиплам и 73% от пациентите в контролите с плацебо).
При първичния анализ на SUNFISH Част 2 промяната спрямо изходното ниво на общия MFM32 скор на Месец 12 показва клинично и статистически значима разлика между пациентите, лекувани с рисдиплам, и с плацебо. Резултатите от първичния анализ и основните вторични
крайни точки са показани в Таблица 4, Фигура 3 и Фигура 4.
Таблица 4. Резюме на ефикасността при пациенти със СМА с по-късно начало на месец
12 от лечението (SUNFISH част 2)
| Крайна точка | Рисдиплам(N = 120) | Плацебо(N = 60) |
| Първична крайна точка: | ||
| Промяна от изходното ниво на общия MFM32 скор1 на месец 12 | 1,36 | -0,19 |
| Средна стойност на LS (95%, CI) | (0,61, 2,11) | (-1,22, 0,84) |
| Разлика от плацебо | 1,55 | |
| Изчисление (95% CI) | (0,30, 2,81) | |
| p-стойност2 | 0,0156 | |
| Вторични крайни точки: | ||
| Процент пациенти с промяна от изходното ниво в общия MFM32скор1 3 или повече на Месец 12 (95% CI)1 | 38,3%(28,9, 47,6) | 23,7%(12,0, 35,4) |
| Съотношение на шансовете за общия отговор (95% CI) Коригирана (некоригирана) p-стойност3,4 | 2,35 (1,01, 5,44)0,0469 (0,0469) | |
| Промяна от изходното ниво на общия RULM скор5 на Месец 12 | 1,61 | 0,02 |
| Средна стойност на LS (95% CI) | (1,00, 2,22) | (-0,83, 0,87) |
| Разлика от изчисленията за плацебо (95% CI) | 1,59 (0,55, 2,62) | |
| Коригирана (некоригирана) p-стойност2,4 | 0,0469 (0,0028) | |
LS=метод на най-малките квадрати
1. Въз основа на правилото за липсващи данни за MFM32, 6 пациенти са изключени от анализа (рисдиплам n=115;
контроли с плацебо n=59).
2. Данните са анализирани при използване на смесен модел на многократно измерване с изходен общ скор, лечение, посещение, възрастова група, лечение по посещение и изходно ниво по посещение.
3. Данните са анализирани при използване на логистична регресия с изходен общ скор, лечение и възрастова група.
4. Коригираната p-стойност е получена за крайните точки, включени в йерархичното тестване, и е получена въз основа на всички p-стойности от крайните точки по реда в йерархията до настоящата крайна точка.
5. Въз основа на правилото за липсващи данни за RULM, 3 пациенти са изключени от анализа (рисдиплам n=119;
контроли с плацебо n=58).
При завършване на 12 месеца лечение 117 пациенти продължават да получават рисдиплам. Към момента на 24-месечния анализ тези пациенти, които са лекувани с рисдиплам за общо 24 месеца, са получили по-нататъшно поддържане на подобрението на моторната функция между месец 12 и месец 24. Средната промяна от изходно ниво на MFM32 е 1,83 (95% CI: 0,74, 2,92), а
на RULM е 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).
Фигура 3. Средна промяна от изходното ниво на общия MFM32 скор за 12 месеца в
SUNFISH Част 21
1Средна разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати (LS) за промяната спрямо изходното ниво на MFM32 скора [95% CI]
Фигура 4. Средна промяна спрямо изходното ниво на общия RULM скор за 12 месеца в
SUNFISH Част 21
1Средна разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати (LS) за промяната спрямо изходното ниво на RULM скора [95% CI]
SUNFISH Част 1
Ефикасността при пациентите със СМА с по-късно начало се подкрепя също и от резултатите от Част 1, частта на SUNFISH за установяване на дозата. В Част 1 са включени 51 пациенти със СМА Тип 2 и 3 (включително 7 пациенти, които могат да ходят) на възраст между 2 до
25 години. След 1 година на лечение се установява клинично значимо подобрение на моторната функция, измерена чрез MFM32, със средна промяна спрямо изходното ниво 2,7 точки (95% CI: 1,5, 3,8). Подобрението на MFM32 се поддържа до 2 години на лечение (средна промяна
2,7 точки [95% CI: 1,2, 4,2]).
Употреба при пациенти, лекувани преди това с други СМА-модифициращи терапии (JEWELFISH)
Проучване BP39054 (JEWELFISH, n = 174) е открито проучване с едно рамо за изследване на безопасността, поносимостта, ФК и ФД на рисдиплам при пациенти със СМА с начало в кърмаческата възраст и с по-късна проява (медиана на възрастта 14 години [диапазон 1 –
60 години]), които преди това са лекувани с други разрешени (нусинерсен n = 76, онасемноген абепарвовек n = 14) или изследователски СМА-модифициращи терапии. На изходно ниво 83% от 168-те пациенти на възраст 2 – 60 години имат сколиоза, а 63 % имат скор по разширената функционално-моторна скала на Хамърсмит (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) < 10.
При анализ на месец 24 от лечението пациентите на възраст 2 – 60 години показват като цяло стабилизиране на моторната функция в MFM-32 и RULM (съответно n = 137 и n = 133).
Пациентите на възраст под 2 години (n = 6) запазват или постигат етапи в моторното развитие като контрол на главата, преобръщане и самостоятелно сядане. Всички амбулаторни пациенти (на възраст от 5 до 46 години, n = 15) запазват способността си да ходят.
Пресимптоматична СМА (RAINBOWFISH)
Проучване BN40703 (RAINBOWFISH) е открито многоцентрово клинично проучване с едно рамо за изследване на ефикасността, безопасността, фармакокинетиката и фармакодинамиката на рисдиплам при кърмачета от раждането до 6-седмична възраст (при първата доза), които са генетично диагностицирани със СМА, но все още не проявяват симптоми.
Оценката за ефикасност при пресимптоматични пациенти със СМА е извършена на 12-тия месец при 26 пациенти [популация с намерение за лечение], лекувани с рисдиплам: осем пациенти, 13 пациенти и 5 пациенти имат съответно 2, 3, и ≥ 4 копия от гена SMN2. Медианата на възрастта на тези пациенти при първата доза е 25 дни (диапазон: 16 до 41 дни), 62 % са от женски пол, и 85 % са от европеидната раса. На изходно ниво медианата на скора CHOP-INTEND е 51,5 (диапазон: 35,0 до 62,0), медианата на скора HINE-2 е 2,5 (диапазон: 0 до 6,0), а медианата на амплитудата на сумарния мускулен акционен потенциал (compound muscle action potential, CMAP) на улнарния нерв е 3,6 mV (диапазон: 0,5 до 6,7 mV).
Популацията за първична ефикасност (N=5) включва пациенти с 2 копия на SMN2 и изходна амплитуда на CMAP ≥ 1,5 mV. При тези пациенти медианата на скора CHOP-INTEND е 48,0 (диапазон: 36,0 до 52,0), медианата на скора HINE-2 е 2,0 (диапазон: 1,0 до 3,0), а медианата на амплитудата на CMAP е 2,6 mV (диапазон: 1,6 до 3,8 mV) на изходно ниво.
Първичната крайна точка е процентът на пациентите в първичната популация за ефикасност, които могат да седят без поддържане в продължение на най-малко 5 секунди (BSID-III скала за груба моторика, точка 22) на Месец 12; статистически значима и клинично значима част от пациентите са постигнали този важен етап в сравнение с предварително определения критерий за ефективност от 5%.
Основните крайни точки за ефикасност на лекуваните с рисдиплам пациенти са показани в Таблици 5 и 6 и на фигура 5.
Таблица 5. Способност за седеж, определена чрез BSID-III, точка 22, при пресимптоматични пациенти на Месец 12
| Крайна точка за ефикасност | Популация | ||
| Първична ефикасност(N=5) | Пациенти с2 копия на SMN2a(N=8) | ITT (N=26) | |
| Процент пациенти, които седят без поддържане за най-малко 5 секунди (BSID-III, точка 22); (90% CI) | 80%(34,3%; 99,0%)p <0,0001б | 87,5%(52,9%; 99,4%) | 96,2%(83,0%; 99,8%) |
Абревиатури: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (Скали за развитие на кърмачетата и малките деца на Bayley – трета редакция); CI=Доверителен интервал; ITT=Intent-to-treat (намерение за лечение).
a Пациентите с 2 копия на SMN2 имат медиана на амплитудата на CMAP 2,0 (диапазон 0,5 – 3,8) на изходно ниво.
б p-стойността се основава на едностранен точен биноминален тест. Резултатът се сравнява с праг от 5%.
Освен това 80% (4/5) от популацията за първична ефикасност, 87,5% (7/8) от пациентите с 2 копия на SMN2 и 80,8% (21/26) от пациентите в популацията ITT постигат седеж без поддържане в продължение на 30 секунди (BSID-III, точка 26).
Пациентите от ITT популацията също постигат важни етапи в двигателните им способности, измерени чрез HINE-2 на Месец 12 (N=25). В тази популация 96,0% от пациентите могат да седят [1 пациент (1/8 пациенти с 2 копия на SMN2) постига стабилен седеж, а 23 пациенти (6/8, 13/13, 4/4 от пациентите съответно с 2, 3 и ≥ 4 копия на SMN2) могат да се въртят/обръщат].
Освен това 84% от пациентите могат да стоят, 32% (N=8) пациенти могат да стоят с поддръжка (3/8, 3/13 и 2/4 от пациентите съответно с 2, 3 и ≥ 4 копия на SMN2), а 52% (N=13) от пациентите могат да стоят без поддръжка (1/8, 10/13 и 2/4 от пациентите съответно с 2, 3 и
≥ 4 копия на SMN2). Освен това 72% от пациентите могат да скачат, да се движат или да ходят, 8% (N=2) пациенти могат да скачат (2/8 пациенти с 2 копия на SMN2), 16% (N=4) могат да се движат (3/13 и 1/4 пациенти съответно с 3 и ≥ 4 копия на SMN2) и 48 % (N=12) могат да ходят самостоятелно (1/8, 9/13 и 2/4 пациенти съответно с 2, 3 и ≥ 4 копия на SMN2). Седем пациенти не са тествани за ходене на Месец 12.
Таблица 6. Обобщение на основните крайни точки за ефикасност при пресимптоматични пациенти на Месец 12
| Крайни точки за ефикасност | ITT популация (N=26) |
| Моторна функция | |
| Процент пациенти, достигащи общ скор 50 или по-висок поCHOP-INTEND (90 CI%) | 92%a (76,9%; 98,6%) |
| Процент пациенти, достигащи общ скор 60 или по-висок поCHOP-INTEND (90 CI%) | 80%a (62,5%; 91,8%) |
| Хранене | |
| Процент пациенти, способни да се хранят през устата (90 CI%) | 96,2%б (83,0%; 99,8%) |
| Използване на здравни услуги | |
| Процент пациенти без хоспитализациив (90 CI%) | 92,3%(77,7%; 98,6%) |
| Преживяемост без събитияг | |
| Процент пациенти с преживяемост без събития (90 CI%) | 100%(100%, 100%) |
Абревиатури: CHOP-INTEND=Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders;
CI=Доверителен интервал
a Въз основа на N=25
б Един пациент не е оценен.
в Хоспитализациите включват приемане в болница за най-малко два дни, което не се дължи на изисквания на проучването.
г Събитие означава смърт или трайна вентилация; трайната вентилация се дефинира като трахеостомия или ≥ 16 часа неинвазивна вентилация на ден или интубация за > 21 последователни дни при липса или след отзвучаване на остро обратимо събитие.
Фигура 5. Медиана на общите скорове CHOP-INTEND по визити и брой копия на
SMN2 (ITT популация)
Абревиатури: IQR = Interquartile range (Интерквартилен диапазон); SMN2 = Survival of Motor Neuron 2.
Фармакокинетичните показатели са охарактеризирани при здрави възрастни участници и при пациенти със СМА.
След приложение на лечение под формата на перорален разтвор ФК на рисдиплам е приблизително линейна между 0,6 и 18 mg. ФК на рисдиплам се описва най-добре с популационен ФК модел с трикомпартиментна транзитна абсорбция, двукомпартиментно разпределение и елиминиране от първи порядък. Установено е, че телесното тегло и възрастта оказват значителен ефект върху ФК.
Изчислената експозиция (средна AUC0-24h) при пациенти със СМА с начало в кърмаческа възраст (възраст 2 – 7 месеца при включването) при терапевтична доза 0,2 mg/kg веднъж дневно е 1 930 ng.h/ml. При пресимптоматични кърмачета (на възраст 16 дни до < 2 месеца) в проучването RAINBOWFISH изчислената средна експозиция е 2 020 ng.h/ml при доза
0,15 mg/kg след двуседмично приложение веднъж дневно. Изчислената експозиция при пациенти със СМА с по-късно начало (2 – 25 години при включването) в проучване SUNFISH (Част 2) при терапевтична доза (0,25 mg/kg веднъж дневно за пациенти с телесно тегло < 20 kg; 5 mg веднъж дневно за пациенти с телесно тегло ≥ 20 kg) е 2 070 ng.h/ml след 1 година лечение и 1 940 ng.h/ml след 5 години лечение. Изчислената експозиция (средна AUC0-24h) при нелекувани дотогава пациенти със СМА (на възраст 1 – 60 години при включването) е
1 700 ng.h/ml при терапевтична доза 0,25 mg/kg или 5 mg. Наблюдаваната максимална концентрация (средна Cmax) е 194 ng/ml при 0,2 mg/kg във FIREFISH, 140 ng/ml в SUNFISH Част 2, 129 ng/ml в JEWELFISH, а изчислената максимална концентрация при 0,15 mg/kg в RAINBOWFISH е 111 ng/ml.
Абсорбция
Рисдиплам се абсорбира бързо при прием на гладно, като плазменото tmax варира от 1 до 5 часа след приложение на реконституирания прах за пероралнен разтвор. Въз основа на данни при
47 здрави участници, храната (богата на мазнини, висококалорийна закуска) няма значим ефект върху експозицията на рисдиплам. В клиничните изпитвания рисдиплам се прилага със сутрешното хранене или след кърмене.
Разпределение
Рисдиплам се разпределя равномерно във всички части на тялото, включително централната нервна система (ЦНС) чрез преминаване през кръвно-мозъчната бариера и по този начин води до повишение на SMN протеин в ЦНС и цялото тяло. Концентрациите на рисдиплам в плазмата и на SMN протеина в кръвта показват разпределението му и фармакодинамичните му ефекти в тъкани като мозъчната и мускулната.
Изчислените популационни фармакокинетични показатели са 98 l за привидния централен обем на разпределение, 93 l за периферния обем и 0,68 l/час за интеркомпартиментния клирънс.
Рисдиплам се свързва предимно със серумния албумин, без свързване с алфа-1 киселия гликопротеин, с несвързана фракция 11%.
Биотрансформация
Рисдиплам се метаболизира предимно чрез FMO1 и FMO3, а също и чрез CYPs 1A1, 2J2, 3A4 и
3A7.
Едновременното приложение два пъти дневно на 200 mg итраконазол, мощен инхибитор на CYP3A, с единична перорална доза 6 mg рисдиплам не показва клинично значим ефект върху ФК на рисдиплам (11% повишение на AUC, 9% понижение на Cmax).
Елиминиране
С популационни ФК анализи е изчислен привиден клирънс (CL/F) 2,6 l/час за рисдиплам. Ефективният полуживот на рисдиплам е приблизително 50 часа при пациенти със СМА.
Рисдиплам не е субстрат на човешкия протеин за множествена лекарствена резистентност 1 (MDR1).
Приблизително 53% от дозата (14% непроменен рисдиплам) се екскретира във фекалиите и 28% в урината (8% непроменен рисдиплам). Основното съединение е главният компонент, който се намира в плазмата, като представлява 83% от материала, свързан с лекарството, в кръвообращението. Установено е, че фармакологично неактивният метаболит M1 е основният метаболит в кръвообращението.
Фармакокинетика при специални популации
Педиатрична популация
Телесното тегло и възрастта са установени ковариати в популационния ФК анализ. Въз основа на такъв модел, дозата е коригирана по тази причина въз основа на възрастта (под и над
2 месеца и 2 години) и телесното тегло (до 20 kg), за да се получи подобна експозиция в диапазона по възраст и телесно тегло. Налични са ограничени ФК данни при пациенти на възраст под 20 дни, тъй като само едно 16-дневно новородено е получило рисдиплам при по-ниска доза (0,04 mg/kg) в клинични проучвания.
Популация в старческа възраст
Не са провеждани специални проучвания за изследване на ФК при пациенти със СМА над 60-годишна възраст. Участници без СМА до 69-годишна възраст са включвани в клиничните ФК проучвания, които показват, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст до 69 години.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания за изследване на ФК на рисдиплам при пациенти с бъбречно увреждане. Елиминирането на непроменения рисдиплам чрез бъбречна екскреция е незначително (8%).
Чернодробно увреждане
Лека и умерена степен на чернодробно увреждане не повлияват ФК на рисдиплам. След еднократно перорално приложение на 5 mg рисдиплам средното съотношение на Cmax и AUC е 0,95 и 0,80 при участници с лека (n=8), и 1,20 и 1,08 при умерена степен на чернодробно увреждане (n=8) спрямо съответстващи им здрави контроли (n=10). Безопасността и ФК при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не са проучвани.
Етническа принадлежност
ФК на рисдиплам не се различава при пациенти от японски произход и от европеидната раса.
Фармацевтични данни - Evrysdi 0.75 mg/ml
манитол (E 421)
изомалт (E 953)
аромат на ягода: натурално(и) ароматично(и) вещество(а), ароматичен(ни) препарат(и), царевичен малтодекстрин, модифицирано восъчно царевично нишесте (E1450)
винена киселина (E 334) натриев бензоат (E 211) макрогол 6000 (E 1521) захароза
аскорбинова киселина (E 300)
динатриев едетат дихидрат
Прах за перорален разтвор
2 години
Реконституиран перорален разтвор
64 дни при съхранение в хладилник (2°C до 8°C).
Ако е необходимо, пациентът или обгрижващото го лице може да съхранява пероралния разтвор на стайна температура (под 40°C) за общ период от време, не по-дълъг от 120 часа (5 дни). Пероралният разтвор трябва да се върне в хладилника, когато вече не е необходимо
бутилката да се съхранява на стайна температура. Общото време извън хладилника (под 40°C) трябва да се проследява.
Пероралният разтвор трябва да се изхвърли, ако е съхраняван на стайна температура (под 40°C) за общ период от време, по-дълъг от 120 часа (5 дни), или ако е съхраняван над 40°C за какъвто и да е период от време.
Прах за перорален разтвор
Да не се съхранява над 25°C.
Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага. Реконституиран перорален разтвор
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт, вижте точка 6.3. Съхранявайте пероралния разтвор в оригиналната бутилка от тъмно стъкло, за да се предпази от светлина и дръжте бутилката винаги изправена с плътно затворена капачка.
Бутилка от тъмно стъкло тип III с капачка на винт, защитена от отваряне и защитена от деца.
Всяка картонена опаковка съдържа: една бутилка, 1 адаптор за прикрепяне към бутилката, две тъмни градуирани спринцовки 1 ml за перорални форми за многократна употреба, две тъмни градуирани спринцовки 6 ml за перорални форми за многократна употреба и една тъмна градуирана спринцовка 12 ml за перорални форми за многократна употреба.
Преди да се отпусне, рисдиплам прах трябва да се реконституира от МС (напр. фармацевт) до перорален разтвор.
Приготвяне
Трябва да се внимава при работа с Evrysdi прах за перорален разтвор (вж. точка 4.4). Избягвайте инхалиране и директен контакт на кожата или лигавиците със сухия прах и реконституирания разтвор.
Носете ръкавици за еднократна употреба по време на реконституиране, при избърсване на външната повърхност на бутилката/капачката и при почистване на работната повърхност след
реконституиране. При настъпване на контакт измийте обилно със сапун и вода; изплакнете очите с вода.
Указания за реконституиране:
-
Внимателно потупайте дъното на затворената стъклена бутилка, за да се разрохка прахът.
-
Махнете капачката. Не изхвърляйте капачката.
-
Внимателно налейте 79 ml пречистена вода или вода за инжекции в бутилката с рисдиплам, за да се получи 0,75 mg/ml перорален разтвор.
-
Дръжте бутилката с лекарството на масата с една ръка. Поставете адаптора за прикрепяне към бутилката в отвора, като го натиснете надолу с другата ръка. Уверете се, че адапторът е притиснат докрай към бутилката.
-
Сложете обратно капачката върху бутилката и я затворете плътно. Уверете се, че е напълно затворена и след това разклатете добре за 15 секунди. Изчакайте 10 минути. Трябва да се получи бистър разтвор. След това разклатете добре отново за 15 секунди.
-
Напишете датата за изхвърляне на разтвора след означението „Да се изхвърли след“ на етикета на бутилката и картонената опаковка. (Датата „Да се изхвърли след“ е 64 дни след реконституирането, като денят на реконституиране се брои за ден 0). Върнете бутилката в оригиналната картонена опаковка със спринцовките (в пликчета), листовката и брошурата „Указания за употреба“. Съхранявайте картонената опаковка в хладилник (2°C – 8°C).
Изхвърлете неизползваното количество 64 дни след реконституирането.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
G12.1: Други наследствени спинални мускулни атрофии