Alprolix 500 IU - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Alprolix 500 IU
Лечение и профилактика на кървене при пациенти с хемофилия B (вроден дефицит на фактор IX). ALPROLIX може да се използва при всички възрастови групи.
Лечението трябва да бъде наблюдавано от лекар с опит в лечението на хемофилия. Мониториране на терапията
По време на курса на лечение се препоръчва подходящо определяне на нивата на фактор IX, за да
се определи дозата и честотата на прилагане на инжекциите. Индивидуалният отговор към
фактор IX при отделните пациенти може да варира, демонстрирайки различен полуживот и ниво на възстановяване. При пациенти с по-ниско или с наднормено тегло може да се наложи коригиране на дозата, която се основава на телесното тегло. Особено в случай на големи хирургични интервенции е задължително прецизно мониториране на заместителната терапия чрез коагулационен анализ (активност на фактор IX в плазмата).
Когато се използва едноетапен in vitro коагулационен тест въз основа на тромбопластиновото време (aPTT) за определяне на активността на фактор IX в кръвните проби на пациентите, резултатите за плазмената активност на фактор IX могат да бъдат значително повлияни както от вида на aPTT реагента, така и от използвания за теста референтен стандарт. Това е особено важно, когато се променят лабораторията и/или реагентът, използван за теста.
Измерванията чрез едноетапен коагулационен тест с използване на aPTT реагент на основата на каолин вероятно ще доведат до по-ниски резултати за нивото на активност.
Дозировка
Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на фактор IX, от локализацията и степента на кървене, и от клиничното състояние на пациента.
Броят на приложените единици фактор IX е изразен в международни единици (IU), което е свързано с настоящия стандарт на СЗО за продуктите, съдържащи фактор IX. Активността на фактор IX в плазмата е изразена или в проценти (по отношение на нормална човешка плазма), или в международни единици (по отношение на международен стандарт за фактор IX в плазмата).
Една международна единица (IU) активност на рекомбинантен фактор IX Fc отговаря на количеството на фактор IX в един милилитър нормална човешка плазма.
Лечение при нужда
Изчисляването на необходимата доза рекомбинантен фактор IX Fc се основава на емпиричното откритие, че 1 международна единица (IU) фактор IX на килограм телесно тегло повишава активността на фактор IX в плазмата с 1% от нормалната активност (IU/dl). Необходимата доза се определя чрез използването на следната формула:
Необходими единици = телесно тегло (kg) × желано повишение на фактор IX (%) (IU/dl) ×
{реципрочното на наблюдаваното възстановяване (IU/kg на IU/dl)}
Количеството, което се прилага, и честотата на приложение трябва винаги да бъдат ориентирани към клиничната ефективност при индивидуалния случай. Ако се налага повторна доза за контрол на кървенето, трябва да се има предвид дългият полуживот на ALPROLIX (вж. точка 5.2). Не се очаква забавяне на времето до настъпване на пикова активност.
В следните случаи на хеморагии, активността на фактор IX не трябва да спада под дадено ниво на плазмена активност (в % от нормалната или IU/dl) в съответния период. Таблица 1 може да бъде използвана за указания за дозиране при епизоди на кървене и операции:
Таблица 1: Указания за дозиране на ALPROLIX за лечение на епизоди на кървене и при операции
| Тежест на хеморагията/ Вид хирургична процедура | Необходимо ниво на фактор IX (%) (IU/dl) | Честота на приложение (часове)/Продължителност на лечението (дни) |
| Хеморагия | ||
| Ранна хемартроза, мускулно кървене или кървене в устната кухина | 20-40 | Повтаряйте инжекцията на всеки 48 часа, до овладяване на кръвоизлива, както показва болката, или до зарастване. |
| По-голяма хемартроза, мускулно кървене или хематом | 30-60 | Повтаряйте инжекцията на всеки 24 до48 часа, до овладяване на болката и острото инвалидизиране. |
| Животозастрашаващи хеморагии | 60-100 | Повтаряйте инжекцията на всеки 8 до24 часа, докато заплахата отзвучи. |
| Хирургична намеса | ||
| Малки хирургични намеси,включително екстракция на зъб | 30-60 | Повторете инжекцията след 24 часа, ако е необходимо, до зарастване 1. |
| Големи хирургични намеси | 80-100(пред- и следоперативно) | Повтаряйте инжекцията на всеки 8 до24 часа, според нуждата, докато раната зарасне, след това продължете терапията най-малко още 7 дни, за да се поддържа активност на фактор IX 30% - 60% (IU/dl). |
1 При някои пациенти и обстоятелства интервалът на прилагане може да се удължи до 48 часа (вижте точка 5.2 за фармакокинетични данни).
Профилактика
За дългосрочна профилактика на кръвоизливи, препоръчителните схеми на прилагане са или:
-
50 IU/kg един път седмично, коригирайте дозата въз основа на индивидуалния отговор, или
-
100 IU/kg един път на всеки 10 дни, коригирайте интервала въз основа на индивидуалния отговор. Някои пациенти, при които има добър контрол със схема на лечение веднъж на всеки 10 дни, може да бъдат лекувани на интервал от 14 дни или повече.
Най-високата препоръчителна доза за профилактика е 100 IU/kg
Популация в старческа възраст
Има ограничен опит при пациенти на възраст ≥65 години.
Педиатрична популация
За деца под 12-годишна възраст, може да са необходими по-високи дози или по-често прилагане, и препоръчителната начална доза е 50-60 IU/kg на всеки 7 дни. За юноши на 12-годишна възраст и повече препоръките за дозиране са същите като при възрастни. Вижте точки 5.1 и 5.2.
Най-високата препоръчителна доза за профилактика е 100 IU/kg.
Начин на приложение Интравенозно приложение
В случай че пациентът сам си прилага лекарството или ако то се прилага от болногледач, е необходимо подходящо обучение.
ALPROLIX трябва да се инжектира интравенозно в продължение на няколко минути. Скоростта на приложение трябва да се определи според нивото на комфорт на пациента и не трябва да надвишава 10 ml/min.
За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
Има съобщения за алергичен тип реакции на свръхчувствителност при ALPROLIX. Ако възникнат симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да преустановят употребата на лекарствения продукт и да се свържат със своя лекар. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните признаците на реакции на свръхчувствителност, включително копривна треска, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, хрипове, хипотония и анафилаксия.
В случай на анафилактичен шок, трябва да се спазват настоящите медицински стандарти за лечение на шок.
Инхибитори
След повторно лечение с продукти, съдържащи човешки коагулационен фактор IX, пациентите трябва да бъдат проследявани за развитие на неутрализиращи антитела (инхибитори), които трябва да бъдат определени количествено в Бетезда единици (Bethesda Units - BU), като се използва подходящ биологичен тест.
В литературата има съобщения, показващи корелация между появата на инхибитори на фактор IX и възникването на алергични реакции. Затова пациентите с алергични реакции трябва да бъдат оценявани за наличие на инхибитори. Трябва да се отбележи, че пациентите с наличие на инхибитори на фактор IX може да са с повишен риск от анафилаксия при следващо въвеждане на фактор IX.
Поради риска от алергични реакции при продукти, съдържащи фактор IX, първите приложения на фактор IX трябва, по преценка на лекуващия лекар, да се извършват под лекарско наблюдение, там където могат да бъдат осигурени подходящи медицински грижи в случай на алергични реакции.
Тромбоемболизъм
Поради потенциалния риск от тромботични усложнения при продуктите, съдържащи фактор IX, трябва да се започне клинично наблюдение за ранни признаци на тромботична и консумативна коагулопатия, с подходящ биологичен тест, при приложение на такъв продукт при пациенти с чернодробно заболяване, при пациенти след операция, при новородени кърмачета или при пациенти с риск от тромботично събитие или дисеминирана интравазална коагулация (ДИК). В тези ситуации трябва да се прецени ползата от лечението с ALPROLIX спрямо риска от такива усложнения.
Сърдечносъдови събития
При пациенти със съществуващи сърдечносъдови рискови фактори, заместителната терапия с продукти, съдържащи фактор IX, може да увеличи сърдечносъдовия риск.
Усложнения, свързани с катетър
Ако е необходим централен венозен катетър (ЦВК), трябва да се има предвид рискът от усложнения, свързани с ЦВК, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза в областта на катетъра.
Педиатрична популация
Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.
Съображения, свързани с помощните вещества Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. При лечение с повече от един флакон трябва да се вземе предвид общото съдържание на натрий.
Полисорбат
Този лекарствен продукт съдържа 0.5 mg полисорбат 20 във всеки флакон. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Няма съобщения за взаимодействия на ALPROLIX с други лекарствени продукти. Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Бременност и кърмене
Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с ALPROLIX. Проведено е проучване за преминаване през плацентата при мишки (вж. точка 5.3). Въз основа на редките случаи на хемофилия B при жени, липсва опит по отношение на употреба на фактор IX по време на бременност и кърмене. Ето защо фактор IX трябва да се използва по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.
Фертилитет
Липсват данни относно фертилитета. Не са провеждани проучвания за фертилитета при животни с
ALPROLIX.
Обобщение на профила на безопасност
Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, неспокойствие, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, повръщане, хрипове) са наблюдавани рядко, но в някои случаи те могат да прогресират до тежка анафилаксия (включително шок). В някои случаи тези реакции са прогресирали до тежка анафилаксия и са възникнали в тясна времева връзка с развитието на инхибитори на фактор IX (вж. също точка 4.4). Съобщава се за нефрозен синдром след опит за индукция на имунен толеранс при пациенти с хемофилия B, с наличие на инхибитори на фактор IX и анамнеза за алергична реакция.
Пациентите с хемофилия B могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) към фактор IX. Ако се развият такива инхибитори, състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В подобни случаи е препоръчително свързване със специализиран център по хемофилия.
След приложение на продукти, съдържащи фактор IX, съществува потенциален риск от тромбоемболични епизоди, като той е по-висок при нископречистени препарати. Употребата на нископречистени продукти, съдържащи фактор IX, е свързана със случаи на инфаркт на миокарда, дисеминирана интравазална коагулация, венозна тромбоза и белодробна емболия. Употребата на високопречистен фактор IX рядко е свързана с тромбоемболични усложнения.
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Лекувани преди това пациенти (previously treated patients, PTP): Общо 153 пациенти с тежка хемофилия B са наблюдавани във фаза III клинични проучвания и в едно разширено проучване. Нежеланите събития са наблюдавани в продължение на общо 561 пациентогодини. Общият брой дни с експозиция е бил 26 106 с медиана 165 (диапазон 1 до 528) дни с експозиция на пациент.
Нелекувани преди това пациенти (previously untreated patients PUP): Общо 33 пациенти с тежка хемофилия B са наблюдавани в едно клинично проучване. Нежеланите събития са наблюдавани в продължение на общо 57,51 пациентогодини. Общият брой дни с експозиция е бил 2 233 с медиана 76 (диапазон 1 до 137) дни с експозиция на пациент.
В Таблица 2 по-долу нежеланите реакции са представени в съответствие със системо-органната класификация по MedDRA (СОК и предпочитан термин).
Честотите са оценени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В таблицата са изброени нежеланите реакции, съобщени в клиничните проучвания и идентифицирани при постмаркетинговата употреба.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщавани за ALPROLIX
| Системо-органен клас поMedDRA | Нежелани реакции | Категория по отношение начестотата |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Инхибиране на фактор XI | Чести1 |
| Нарушения на имунната система | СвръхчувствителностАнафилактична реакция Анафилактичен шок | Чести1С неизвестна честота С неизвестна честота |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит | Нечести |
| Нарушения на нервната система | ГлавоболиеЗамаяност Дисгеузия | ЧестиНечести Нечести |
| Сърдечни нарушения | Палпитации | Нечести |
| Съдови нарушения | Хипотония | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Орална парестезия Лош дъх | Чести Нечести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Обструктивна уропатия ХематурияБъбречна колика | Чести Нечести Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Еритем на мястото на инжектиране УмораБолка на мястото на инфузия | ЧестиНечести Нечести |
1 Честотата се базира на случаи само в проучване при PUPs. И двете събития, инхибиране на фактор IX и свръхчувствителност, са възникнали само при един PUP в проучване IV. Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“.
Описание на избрани нежелани реакции
През цялото време на програмата на клиничното проучване, един пациент (нелекуван преди това) в проучване IV е развил инхибитор на фактор IX с нисък титър във връзка със свръхчувствителност (вж. точка 5.1). При постмаркетинговия опит се наблюдава развитие на инхибитор на фактор IX и свръхчувствителност (включително анафилаксия).
Педиатрична популация
Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при деца се очаква да са подобни на тези при възрастни. За обхвата на данните за безопасност и възрастовите характеристики при деца вижте точка 5.1.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Alprolix 500 IU
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, кръвен коагулационен фактор IX, АТС код: B02BD04
Механизъм на действие
Фактор IX е едноверижен гликопротеин с молекулна маса приблизително 55 000 далтона, Той е витамин К-зависим коагулационен фактор. Фактор IX се активира от фактор XIa от вътрешния път на коагулация и от комплекса фактор VII/тъканен фактор от външния път. Активираният фактор IX, в комбинация с активирания фактор VIII, активира фактор X. Активираният фактор X превръща протромбина в тромбин. След това тромбинът превръща фибриногена във фибрин и се образува съсирек.
Хемофилия B представлява свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на понижени нива на фактор IX и води до кървене в стави, мускули или вътрешни органи, спонтанно или в резултат на случайна или хирургична травма. Чрез заместителната терапия плазменото ниво на фактор IX се повишава, като по този начин временно се коригира недостига на фактора и склонността към кървене.
ALPROLIX (ефтренонаког алфа) е дългодействащ, изцяло рекомбинантен, фузионен протеин, състоящ се от човешки коагулационен фактор IX, ковалентно свързан с Fc домена на човешки имуноглобулин G1, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология.
Fc областта на човешкия имуноглобулин G1 се свързва с неонаталния Fc рецептор. Този рецептор е експресиран през целия живот като част от естествен път, предпазващ имуноглобулините от лизозомно разрушаване посредством връщането на тези протеини обратно в кръвообращението, което води до дългия им плазмен полуживот.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на ALPROLIX са оценени в 2 многонационални, открити основни проучвания при лекувани преди това пациенти (PTPs); проучване фаза 3 при възрастни и юноши, наричано проучване I, и проучване фаза 3 при педиатрични пациенти, наричано проучване II (вж. Педиатрична популация). Безопасността и ефикасността на ALPROLIX са оценени също и при нелекувани преди това пациенти (PUPs) с тежка хемофилия B
(проучване IV), вижте „Педиатрична популация“.
В проучване I са сравнени ефикасността на всяка от 2 профилактични схеми на лечение (с фиксиран седмичен интервал при доза 50 IU/kg, и индивидуализиран интервал при 100 IU/kg, започващ на всеки 10 дни) спрямо тази на лечение при нужда. В проучването са включени общо 123 лекувани преди това пациенти от мъжки пол (на възраст от 12 до 71 години) с тежка хемофилия B (≤2% активност на ендогенния FIX). Всички пациенти са получили лечение с ALPROLIX и са проследени до 77 седмици.
От 123 пациенти, които са завършили проучване I, 93 са включени в проучване III (разширено проучване) с медиана на общото време на проследяване 6,5 години.
Трябва да се отбележи, че честотата на кървене на годишна база (Annualised Bleeding Rates, ABR) не е сравнима между различните концентрати на фактора и между различните клинични проучвания.
Профилактика с фиксиран седмичен интервал и с индивидуализиран интервал
Медианата на седмичната доза за пациентите в рамото с фиксиран седмичен интервал е била
45,17 IU/kg (интерквартилен диапазон (interquartile range, IQR) 38,1-53,7) в проучване I. Съответната медиана на ABR при пациенти оценени по отношение на ефикасност е била 2,95 (IQR: 1,01-4,35) и е останала подобна по време на цялото проучване III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). Пациентите са имали спонтанно ставно кървене с медиана 0,38 (IQR: 0,00-1,43) в проучване III.
За пациентите в рамото с индивидуализиран интервал, медианата на интервала на прилагане е била 12,53 дни (IQR: 10,4-13,4) в проучване I. Съответната медиана на ABR е била 1,38 (IQR: 0,00-3,43) и е останала подобна по време на цялото проучване III (1,85 (IQR: 0,76-4,0)).
Интервалите на прилагане и усвояването на фактора са останали подобни в проучване III (разширеното проучване), в сравнение с проучване I, и за двете профилактични схеми.
Не е имало епизоди на кървене при 42% от пациентите, докато са били на индивидуализирана профилактика, и при 23,0% от пациентите, докато са били на ежеседмична профилактика.
Процентът на пациентите с ≥1 таргетна става на изходно ниво е бил по-нисък при профилактиката с индивидуализиран интервал, отколкото при ежеседмичната профилактика (съответно 27,6% и 57,1%).
Лечение на кървене
От 636 събития на кървене, наблюдавани по време на проучване I, 90,4% са били овладени с
1 инжекция и общо 97,3% - с 2 или по-малко инжекции. Медианата на средната доза за инжекция за лечение на епизод на кървене е била 46,07 (IQR: 32,86-57,03) IU/kg. Медианата на общата доза за лечение на епизод на кървене е била 51,47 IU/kg (IQR: 35,21-61,73) в рамото за ежеседмична профилактика, 49,62 IU/kg (IQR: 35,71-94,82) в рамото за профилактика с индивидуализиран интервал и 46,58 IU/kg (IQR: 33,33-59,41) в рамото на лечение при нужда.
Периоперативно лечение (хирургична профилактика)
В проучване I и проучване III са извършени и оценени общо 35 големи хирургични интервенции при 22 пациенти (21 възрастни и юноши и 1 педиатричен пациент <12-годишна възраст). От
35 големи операции, при 28 операции (80,0%) е била необходима еднократна предоперативна доза, за да се поддържа хемостазата по време на операцията. Медианата на средната доза за инжекция за поддържане на хемостаза по време на операцията е била 94,7 IU/kg (диапазон: 49 до 152 IU/kg).
Общата доза в деня на операцията е била в диапазон от 49 до 341 IU/kg, а общата дневна доза в14-дневния периоперативен период е варирала от 60 до 1 947 IU/kg.
Хемостатичният отговор е бил оценен като отличен или добър при 100% от големите хирургични интервенции.
Педиатрична популация
В проучване II са били включени общо 30 лекувани преди това педиатрични пациенти от мъжки пол с тежка хемофилия B (≤2%активност на ендогенен FIX). Пациентите са били на възраст под 12 години (15 са били на възраст <6 години и 15 са били на възраст 6 до <12 години). Всички пациенти са получили лечение с ALPROLIX и са проследени до 52 седмици.
Всичките 30 пациенти са били лекувани с ALPROLIX с профилактична схема на прилагане, започваща с 50-60 IU/kg на всеки 7 дни, с коригиране на дозата до максимум 100 IU/kg, и интервал на прилагане до минимум един път седмично и максимум два пъти седмично. От 30 пациенти, завършили проучване II, 27 са се включили в проучване III (разширеното проучване). Медианата на времето в проучване II + III е била 2,88 години, а медианата на дните с експозиция е била 166.
В проучване IV са били включени 33 нелекувани преди това педиатрични пациенти (PUPs) с тежка хемофилия B (≤2% активност на ендогенен FIX). Медианата на възрастта при включване в проучването е била 0,6 години (диапазон 0,08 до 2 години). 78,8% от участниците са били на възраст под 1 година. Медианата на общия брой седмици на лечение с ALPROLIX е била 83,01 (диапазон 6,7 до 226,7 седмици), а медианата на общия брой дни с експозиция e 76 дни (диапазон 1 до 137 дни).
Индивидуализирана схема за профилактика
В проучване II медианата на средната седмична доза ALPROLIX е била 59,40 IU/kg (интерквартилен диапазон 52,95 до 64,78 IU/kg) за пациенти на възраст <6 години и 57,78 IU/kg (интерквартилен диапазон 51,67 до 65,01 IU/kg) за пациенти на възраст 6 до <12 години. Медианата на общия интервал на прилагане е била 6,99 дни (интерквартилен диапазон, 6,94 до 7,03), без разлика в медианата на интервала на прилагане между възрастовите кохорти. С изключение на един пациент, чиято последна предписана доза е била 100 IU/kg на 5 дни, предписаните дози на останалите 29 пациенти са били до 70 IU/kg на 7 дни. Не е имало периоди на кървене при 33% от педиатричните пациенти. Интервалите на прилагане и усвояването на фактора са останали подобни в проучване III, в сравнение с проучване II.
Медианата на годишната честота на кървене при оценимите за ефикасност пациенти на възраст
<12 години е била 1,97 (интерквартилен диапазон 0,00 до 3,13) в проучване II и е останала подобна по време на цялото проучване III (разширеното проучване).
При PUPs (проучване IV) медианата на средната седмична доза ALPROLIX е била 57,96 IU/kg (интерквартилен диапазон 52,45 до 65,06 IU/kg), а медианата на средния интервал на прилагане е била 7 дни (интерквартилен диапазон 6,95 до 7,12 дни). Интервалите на прилагане и усвояването на фактора са останали подобни в проучване IV, в сравнение с проучвания II и III. При PUPs, получаващи профилактично лечение, 8 (28,6%) от участниците са имали епизоди на кървене.
Медианата на общата ABR при участници с профилактична схема на лечение е била 1,24 (интерквартилен диапазон 0,0 до 2,49).
Лечение на епизоди на кървене
От 60 събития на кървене, наблюдавани по време на проучване II, 75% са били овладени с
1 инжекция и общо 91,7% от епизодите на кървене - с 2 или по-малко инжекции. Медианата на средната доза на инжекция за лечение на епизод на кървене е била 63,51 (интерквартилен диапазон 48,92 до 99,44) IU/kg. Медианата на общата доза за лечение на епизод на кървене е била 68,22 IU/kg (интерквартилен диапазон 50,89 до 126,19).
От 58-те събития на кървене, наблюдавани при PUPs, получаващи профилактично лечение в проучване IV, 87,9% са били овладени с 1 инжекция и общо 96,6% от епизодите на кървене - с 2 или по-малко инжекции. Медианата на средната доза на инжекция за лечение на епизод на кървене е била 71,92 IU/kg (интерквартилен диапазон 52,45 до 100,81 IU/kg). Медианата на общата доза за лечение на епизод на кървене е била 78,74 IU/kg (интерквартилен диапазон 53,57 до 104,90 IU/kg).
Всички фармакокинетични проучвания с ALPROLIX са били проведени при лекувани преди това пациенти с тежка хемофилия B. Данните, представени в тази точка, са получени с използване на едноетапен коагулационни тест с aPTT реагент на основата на силициев диоксид, калибриран спрямо стандартите за фактор IX в плазмата.
Фармакокинетичните свойства са оценени при 22 пациенти (≥19 години), получаващи ALPROLIX (rFIXFc). След период на очистване най-малко 120 часа (5 дни), пациентите са получили единична доза от 50 IU/kg. Взети са проби за определяне на фармакокинетичните свойства преди прилагане на дозата и след това - в 11 времеви точки до 240 часа (10 дни) след прилагане на дозата.
Фармакокинетичните показатели при некомпартиментния анализ след прилагане на дозата от
50 IU/kg ALPROLIX са представени в Таблица 3.
Таблица 3: Фармакокинетични показатели на ALPROLIX (доза 50 IU/kg)
| Фармакокинетични показатели1 | ALPROLIX(95% ДИ) |
| N=22 | |
| Инкрементно възстановяване (IU/dl на IU/kg) | 0,92(0,77-1,10) |
| AUC/Доза (IU*ч/dl на IU/kg) | 31,58(28,46-35,05) |
| Cmax (IU/dl) | 46,10(38,56-55,11) |
| CL (ml/ч/kg) | 3,17(2,85-3,51) |
| t½ (ч) | 77,60(70,05-85,95) |
| t½α (ч)2 | 5,03(3,20-7,89) |
| t½β (ч)2 | 82,12(71,39-94,46) |
| MRT (ч) | 95,82(88,44-106,21) |
| Vss (ml/kg) | 303,4(275,1-334,6) |
| Време до 1% (дни)2 | 11,22(10,20-12,35) |
1 Фармакокинетичните показатели са представени като средни геометрични стойности (95% ДИ)
2 Тези фармакокинетични показатели са получени от компартиментния анализ
Съкращения: ДИ = доверителен интервал; Cmax= максимална активност; AUC = площ под кривата активност на FIX/време; t½= терминален полуживот; t½α = полуживот на разпределение; t½β = елиминационен полуживот; CL = клирънс; Vss = обем на разпределение в стационарно състояние; MRT = средно време на престой.
Елиминационният полуживот (82 часа) се повлиява от Fc региона, за който при животински модели е показано, че е медииран от цикличните пътища на неонаталните Fc рецептори.
Разработен е популационен фармакокинетичен модел въз основа на данните за активността на FIX от 161 участници от всички възрасти (2 до76-годишна възраст) с тегло между 12,5 kg до 186,7 kg в три клинични проучвания (12 пациенти в проучване фаза 1/2a, 123 пациенти в проучване I и
26 пациенти в проучване II). Изчисленият клирънс (CL) за типичен възрастен с тегло 70 kg е
2,30 dl/h и обемът на разпределение в стационарно състояние е съответно 194,8 dl. Наблюдаваният
профил на средно (SD) време на активност след приложение на единична доза ALPROLIX при пациенти с тежка хемофилия B е показан по-долу (вж. Таблица 4).
Таблица 4: Наблюдавана средна (SD) активност на FIX [IU/dl] след приложение на единична доза
ALPROLIX1 (rFIXFc) при пациенти ≥12-годишна възраст
| Доза(IU/kg) | 10 мин | 1 ч | 3 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | 96 ч | 144 ч | 168 ч | 192 ч | 240 ч | 288 ч |
| 50 | 52,9(30,6) | 34,5(7,3) | 28,7(6,7) | 25,1(5,1) | 15,1(3,9) | 9,7(3,0) | 5,0(1,6) | 3,4(1,1) | 3,2(1,9) | 2,6(1,0) | 2,1(0,9) | NA |
| 100 | 112(24) | NA | 77,1(12,8) | NA | 36,7(8,0) | 21,8(4,8) | 10,1(2,6) | NA | 4,81(1,67) | NA | 2,86(0,98) | 2,30(0,94) |
1 Вижте точка 4.2; NA: няма налични данни
Педиатрична популация
Фармакокинетичните показатели на ALPROLIX са определени при юноши в проучване I (проби за определяне на фармакокинетичните свойства са взети преди прилагане на дозата, последвано от оценяване в множество времеви точки до 336 часа (14 дни) след прилагане на дозата) и при деца в проучване II (проби за определяне на фармакокинетичните свойства са взети преди прилагане на дозата, последвано от оценяване в 7 времеви точки до 168 часа (7 дни) след прилагане на дозата). В Таблица 5 са представени фармакокинетичните показатели, изчислени от педиатричните данни от 35 пациенти под 18-годишна възраст.
Таблица 5: Сравнение на ФК показатели на ALPROLIX (rFIXFc) по възрастови групи
| ФК показатели1 | Проучване II | Проучване I | |
| <6 години(2, 4) | 6 до <12 години(6, 10) | 12 до <18 години(12, 17) | |
| N = 11 | N = 13 | N = 11 | |
| IR(IU/dl на IU/kg) | 0,5989(0,5152, 0,6752) | 0,7170(0,6115, 0,8407) | 0,8470(0,6767, 1,0600) |
| AUC/Доза (IU*ч/dl kd IU/kg) | 22,71(20,32, 25,38) | 28,53(24,47, 33,27) | 29,50(25,13, 34,63) |
| t½ (ч) | 66,49(55,86, 79,14) | 70,34(60,95, 81,17) | 82,22(72,30, 93,50) |
| MRT (ч) | 83,65(71,76, 97,51) | 82,46(72,65, 93,60) | 93,46(81,77, 106,81) |
| CL (ml/ч/kg) | 4,365(3,901, 4,885) | 3,505(3,006, 4,087) | 3,390(2,888, 3,979) |
| Vss (ml/kg) | 365,1(316,2, 421,6) | 289,0(236,7, 352,9) | 316,8(267,4, 375,5) |
1 ФК показатели, получени от еднокомпартиментен анализ са представени като средни геометрични стойности (95% ДИ)
Съкращения: ДИ = доверителен интервал; IR = инкрементно възстановяване; AUC = площ под кривата активност на FIX/време; t½= терминален полуживот; MRT = средно време на престой; CL = клирънс Vss
= обем на разпределение в стационарно състояние
Фармацевтични данни - Alprolix 500 IU
Прах Захароза Хистидин Манитол
Полисорбат 20
Натриев хидроксид (за корекция на pH) Хлороводородна киселина (за корекция на pH)
Разтворител Натриев хлорид Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Трябва да се използва само предоставеният инфузионен набор, тъй като е възможно лечението да се окаже неуспешно вследствие на адсорбция на коагулационен фактор IX по вътрешните повърхности на някои инжекционни пособия.
Неотворен флакон
4 години
В рамките на срока на годност продуктът може да се съхранява на стайна температура (до 30°C) за еднократен период, не по-дълъг от 6 месеца. Датата, на която продуктът се изважда от хладилника, трябва да се запише на картонената опаковка. След съхранение на стайна температура продуктът не може да се върне в хладилника. Продуктът не трябва да се използва след изтичане на срока на годност, отпечатан на флакона, или шест месеца след изваждане на картонената опаковка от хладилника, което настъпи по-рано.
След разтваряне
Химична и физична стабилност е доказана за 6 часа, когато се съхранява на стайна температура (до 30°C). Ако продуктът не се използва в рамките на 6 часа, той трябва да се изхвърли. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно след разтваряне. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя. Предпазвайте продукта от директна слънчева светлина.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
и специални приспособления за употреба, приложение
Всяка опаковка съдържа:
-
прах във флакон от стъкло тип 1, със запушалка от хлоробутилова гума
-
5 ml разтворител в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип 1, с бутало от хлоробутилова гума
-
стъбло на буталото
-
стерилен адаптер за флакон, за разтваряне
-
стерилен инфузионен набор
-
тампон(и) със спирт
-
пластир(и)
-
марля(и) Опаковка по 1.
Прахът за инжекция във всеки флакон трябва да се разтвори с предоставения разтворител (разтвор на натриев хлорид) от предварително напълнената спринцовка с помощта на стерилния адаптер за флакон, за разтваряне.
Флаконът трябва да се завърти внимателно до разтварянето на цялото количество прах.
Разтворът трябва да бъде прозрачен до леко опалесцентен и безцветен. Разтвореният лекарствен продукт трябва да се огледа за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение. Разтвори, които са мътни или имат утайка, не трябва да се използват.
Този продукт е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Инструкции за приготвяне и приложение
Процедурата по-долу описва приготвянето и приложението на ALPROLIX.
ALPROLIX се прилага като интравенозна (i.v.) инжекция след разтваряне на праха за инжекция с разтворителя, предоставен в предварително напълнената спринцовка. Опаковката на ALPROLIX съдържа:
-
1 флакон с прах
-
5 ml разтворител в предварително напълнена спринцовка
-
1 стъбло на буталото
-
1 адаптер за флакон
-
1 инфузионен набор
-
2 тампона със спирт
-
2 лепенки
-
1 марля
ALPROLIX не трябва да се смесва с други инжекционни или инфузионни разтвори. Измийте ръцете си, преди да отворите опаковката.
Приготвяне:
| 1. Проверете името и активността, посочени върху опаковката, за да се уверите, че тя съдържа правилното лекарство. Проверете срока на годност върху картонената опаковка на ALPROLIX. Не използвайте лекарството, ако срокът на годност е изтекъл. |
| 2. Ако ALPROLIX е съхраняван в хладилник, оставете флакона с ALPROLIX (A) и спринцовката с разтворител (B) да достигнат стайна температура преди употреба. Не използвайте външно нагряване. |
| 3. Поставете флакона на чиста равна повърхност. Отстранете пластмасовото отчупващо се капаче от флакона. |
| 4. Избършете горната част на флакона с един от тампоните със спирт (F) от опаковката и оставете да изсъхне на въздух. Не докосвайте горната част на флакона и не допускайте нищо друго да се докосва до нея, след като е била изчистена. | |
| 5. Отлепете предпазното хартиено покритие на прозрачния пластмасов адаптер за флакон(D). Не отделяйте адаптера от предпазната му капачка. Не докосвайте вътрешната страна на опаковката с адаптер за флакон. | |
| 6. Поставете флакона върху равна повърхност. Без да вадите адаптера за флакон от предпазната му капачка го поставете точно върху горната част на флакона. Натиснете силно, докато адаптерът щракне на място върху флакона, а шипът на адаптера проникне през запушалката на флакона. | |
| 7. Прикрепете стъблото на буталото (C) към спринцовката с разтворител, като поставите върха на стъблото на буталото в отвора на буталото в спринцовката. Завъртете добре стъблото на буталото по посока на часовниковата стрелка, докато се закрепи стабилно за буталото в спринцовката. | |
| 8. Отчупете бялата пластмасова защитена от отваряне капачка от спринцовката с разтворител, като прегънете перфоррираната капачка, докато се отчупи. Оставете капачката настрана, като я поставите с горната част надолу върху равна повърхност. Не докосвайте вътрешната страна на капачката или върха на спринцовката. | |
| 9. Отстранете предпазната капачка от адаптера и я изхвърлете. |
| 10. Свържете спринцовката с разтворител към адаптера за флакон, като поставите върха на спринцовката в отвора на адаптера. Натиснете силно и завъртете спринцовката по посока на часовниковата стрелка, докато се свърже стабилно. |
| 11. Бавно натиснете буталото, за да инжектирате цялото количество разтворител във флакона с ALPROLIX. |
| 12. Докато спринцовката все още е свързана с адаптера и буталото е натиснато надолу, завъртете внимателно флакона, докато прахът се разтвори.Не разклащайте. |
| 13. Готовият разтвор трябва да се огледа преди приложение. Разтворът трябва да изглежда прозрачен до леко опалесцентен (с перлен блясък) и безцветен. Не използвайте разтвора, ако е мътен или съдържа видими частици. |
| 14. След като се уверите, че буталото на спринцовката все още е натиснато докрай, обърнете флакона. Издърпайте бавно буталото, за да изтеглите обратно в спринцовката цялото количество разтвор през адаптера за флакон.Забележка: Ако използвате повече от един флакон ALPROLIX на инжекция, всеки флакон трябва да се приготви отделно в съответствие с предходните инструкции (стъпки от 1 до 13), а спринцовката с разтворител трябва да се отдели като адаптерът за флакон остане на място. За да се изтегли обратно приготвеното съдържание от всеки от отделните флакони, може да се използва една голяма луер лок спринцовка. |
| 15. Отделете спринцовката от адаптера за флакон, като внимателно изтеглите и завъртите спринцовката обратно на часовниковата стрелка. |
| 16. Изхвърлете флакона и адаптера.Забележка: Ако разтворът няма да се използва веднага, капачката на спринцовката трябва внимателно да се постави отново на върха на спринцовката. Не докосвайте върха на спринцовката или вътрешната страна на капачката.След приготвяне ALPROLIX може да се съхранява на стайна температура до 6 часа преди приложение. След това време приготвеният разтвор на ALPROLIX трябва да се изхвърли. Да се пази от директна слънчева светлина. |
Прилагане (интравенозна инжекция):
ALPROLIX трябва да се прилага с помощта на предоставената в тази опаковка нинжекционен набор (E).
| 1. Отворете опаковката на инжекционния набор и махнете капачката от края на тръбичката. Прикрепете спринцовката с приготвения разтвор ALPROLIX към края на тръбичката на инжекционния набор като завъртите по посока на часовниковата стрелка. |
| 2. Ако е необходимо, поставете турникет и подгответе мястото на инжектиране, като почистите добре кожата с другия тампон със спирт, предоставен в опаковката. |
| 3. Отстранете въздуха в тръбичката на инжекционния набор, като бавно натиснете буталото, докато течността достигне иглата на инжекционния набор. Не изтласквайте разтвор през иглата. Отстранете прозрачното пластмасово предпазно капаче от иглата. |
| 4. Въведете иглата на инжекционния набор във вена, според указанията на Вашия лекар или медицинска сестра, и махнете турникета. Ако предпочитате, можете да използвате една от лепенките (G), предоставени в опаковката, за да фиксирате пластмасовите крилца на иглата на мястото на инжектиране. Приготвеният продукт трябва да се инжектира интравенозно за няколко минути. Вашият лекар може да промени препоръчителната скорост на инжектиране, за да направи приложението по-комфортно за Вас. |
| 5. След като приключите с инжектирането и извадите иглата, трябва да прегънете предпазителя на иглата и да го притиснете така, че да щракне върху иглата. |
| 6. Моля, изхвърлете използваната игла, неизползваният разтвор, спринцовката и празният флакон по безопасен начин в подходящ контейнер за медицински отпадъци, тъй като тези материали могат да наранят други хора, ако не се изхвърлят правилно. Не използвайтеповторно материалите. |