Prograf 0,5 mg capsules, hard

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при реципиенти на алографт - черен дроб, бъбрек или сърце.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти.

Лечението с Програф изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третиране на трансплантирани пациенти.

Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Общи съображения

Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като указание. Дозирането на Програф трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (виж по-долу: препоръчителни концентрации в пълноценна кръв, които трябва да бъдат достигнати). Ако се появят признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

Програф може да се прилага интравенозно или перорално. Обикновено се започва с перорално приложение; ако е необходимо, съдържанието на капсулата, суспендирано във вода, може да се прилага чрез назогастрална сонда. Обикновено Програф се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в началния период след операцията. Дозата на Програф може да варира в зависимост от избрания имуносупресивен режим.

Препоръки за дозиране при: Чернодробна трансплантация

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - възрастни

Пероралното лечение с Програф трябва да започне в доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно, разделена на два отделни приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне около 12 часа след завършване на операцията.

Ако пероралното приложение е невъзможно поради клиничното състояние на пациента, трябва да се започне интравенозна терапия с 0,01-0,05 mg/kg дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - деца

Трябва да се приложи начална перорална доза 0,30 mg/kg/дневно разделена на два отделни приема (напр. сутрин и вечер). Ако клиничното състояние на пациента не позволява перорално приложение, трябва да се приложи начална интравенозна доза 0,05 mg/kg дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Адаптиране на дозата в периода след трансплантацията при възрастни и деца

Дозите Програф обичайно се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се прекрати съпътстващата имуносупресивна терапия , като се стигне до монотерапия с Програф. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложи допълнително адаптиране на дозите.

Лечение на отхвърлянето - възрастни и деца

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози Програф, допълнителна терапия с кортикостероиди, както и кратки курсове с моно/поликлонални антитела. Ако се забележат признаци на токсичност (напр. подчертани нежелани реакции - виж раздел 4.8), може да се наложи понижение на дозата Програф.

При преминаване към Програф лечението трябва да се започне с началната перорална доза, препоръчвана за първична имуносупресия.

За информация относно преминаване от циклоспорин към Програф виж по-долу: “Адаптиране на дозата при специфични популации пациенти”.

Препоръки за дозиране при: Бъбречна трансплантация

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта - възрастни

Пероралното лечение с Програф трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно, разделена в два отделни приема (напр. сутрин и вечер). Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Ако поради клиничното състояние на пациента дозата не може да се приложи перорално, трябва да започне интравенозна терапия с 0,05-0,10 mg/kg/дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Профилактика на отхвърлянето на трансплантанта - деца

Трябва да се прилага начална перорална доза от 0,30 mg/kg/дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Ако клиничното състояние на пациента не позволява перорален прием, трябва да се приложи начална интравенозна доза 0,075 - 0,10 mg/kg/дневно под формата на продължителна 24-часова инфузия.

Адаптиране на дозата в периода след трансплантация при възрастни и деца

Обикновено дозите Програф се понижават в периода след трансплантация. В някои случаи е възможно да се спре съпътстващата имуносупресивна терапия и да се стигне до базирана на Програф двойна терапия. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да се наложи понататъшно адаптиране на дозата.

Лечение на отхвърлянето - възрастни и деца

Обикновено за овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози Програф, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове с моно/поликлонални антитела. Ако се забележат признаци на токсичност (т.е подчертани нежелани реакции - виж раздел 4.8), дозата Програф може би трябва да се понижи.

При преминаване към лечение с Програф то трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за първична имуносупресия.

За информация относно преминаването от циклоспорин към Програф виж по-долу: “Адаптиране на дозировката при специфични популации пациенти“.

Препоръки за дозиране при: Сърдечна трансплантация

Профилактика на отхвърлянето на трансплантанта - възрастни

Програф може да се използва заедно с индукция на антитела (позволяващо по-късен старт на терапията с Програф) или алтернативно, при клинично стабилни пациенти, без индукция на антитела.

След индукция на антитела пероралното лечение с Програф трябва да започне с доза 0,075 mg/kg/дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер). Приложението трябва да започне до 5 дни след приключване на операцията, веднага щом клиничното състояние на пациента се стабилизира. Ако поради клиничното състояние на пациента пероралният прием е невъзможен, трябва да започне интравенозна терапия с 0,01 до 0,02 mg/kg/дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия.

Публикувана е алтернативна стратегия, при която перорален такролимус се прилага в рамките на 12 часа след трансплантацията. Този подход е запазен за пациенти без функционални смущения на органи (напр. бъбречна дисфункция). В такъв случай се използва начална перорална доза такролимус 2-4 mg дневно в комбинация с микофенолат мофетил и кортикостероиди или в комбинация със сиролимус и кортикостероиди.

Профилактика на отхвърлянето на трансплантанта - деца

Програф се използва с или без индукция на антитела при сърдечни трансплантации на деца. При пациенти без индукция на антитела, ако лечението с Програф започне интравенозно, препоръчваната начална доза е 0,03-0,05 mg/kg/дневно под формата на непрекъсната 24-часова инфузия с цел да се постигне концентрация на такролимус в кръвта 15-25 ng/ml. Пациентите трябва да преминат към перорална терапия веднага щом това е клинически възможно. Първата доза от пероралното лечение трябва да бъде 0,30 mg/kg дневно и да бъде започната 8 до 12 часа след прекратяване на интравенозното приложение.

След индуциране на антитела, ако терапията с Програф е започната с перорално приложение, препоръчваната начална доза е 0,10-0,30 mg/kg/ дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер).

Адаптиране на дозите в периода след трансплантацията при възрастни и деца Обичайно дозите Програф се понижават в периода след трансплантацията. Подобрението на състоянието на пациента в този период може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да се наложи по-нататъшно адаптиране.

Лечение на отхвърлянето - възрастни и деца

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози Програф, допълнителна терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове с моно/поликлонални антитела.

При възрастни пациенти, преминали на Програф, трябва да се прилага начална перорална доза 0,15 mg/kg/дневно, разделени на 2 приема (напр. сутрин и вечер).

При деца, преминали към Програф, трябва да се приложи начална перорална доза 0,20- 0,30 mg/kg/дневно, разделена на два приема (напр. сутрин и вечер).

За информация относно преминаване от циклоспорин към Програф виж по-долу: “Адаптиране на дозата при специфични популации пациенти “.

Препоръки за дозиране: Лечение на отхвърляне на други алографти

Препоръките за дозиране при трансплантация на бял дроб, панкреас и черва се базират на данните от ограничени изследователски клинични проучвания. При пациенти с трансплантиран бял дроб Програф е използван в начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас в начална дневна доза 0,20 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация - начална перорална доза

0,30 mg/kg/дневно.

Адаптиране на дозировката при специфични популации пациенти

Пациенти с чернодробна недостатъчност

При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност може да се наложи понижение на дозата с цел да се поддържат концентрациите в кръвта в препоръчания порядък.

Пациенти с бъбречна недостатъчност

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция, не се налага адаптиране на дозировката. Все пак поради нефротоксичния потенциал на такролимус се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на образуването на урина).

Педиатрична популация

Обикновено тези пациенти се нуждаят от дози 11/2 -2 пъти по-високи от дозите за възрастни, за да се достигнат подобни концентрации в кръвта.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Преминаване от циклоспорин

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на Програф (виж раздели 4.4 и 4.5). Терапията с Програф трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи концентрации на циклоспорин лечението с Програф трябва да се забави. На практика то трябва да започне 12-24 часа след прекратяване на циклоспорина. Мониторирането на концентрацията на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването към Програф, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Препоръки за концентрациите в кръвта, които трябва да се достигнат

Дозировката трябва преди всичко да е основана на клиничната преценка за отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент.

С цел да се оптимизира дозирането се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в кръвта, включително и полуавтоматичен ензимен имуноанализ с микрочастици (МЕТА). Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата с индивидуалните стойности в клиничната практика, трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ, които се използват в съвременната лабораторна практика. В съвременната клинична практика концентрациите в кръвта се мониторират, като се използват методи за имуноанализ.

Минималните нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. При перорално приложение кръв за определяне минимални концентрации на такролимус трябва да се вземе около 12 часа след приема, точно преди приема на следващата доза. Честотата на мониториране на нивата в кръвта трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като Програф е лекарствен продукт с нисък клирънс адаптирането към схемата на дозиране може да отнеме няколко дни преди да се появят промени в нивата в кръвта. Нивата в кръвта трябва да се определят приблизително 2 пъти седмично в ранния период след трансплантацията и след това периодично по време на поддържащата терапия. Нивата на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират след адаптиране на дозата, промени в имуносупресивната схема или след едновременно приложение на субстанции, които могат да променят концентрациите на такролимус в кръвта (виж раздел 4.5).

Анализите на клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако концентрациите на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в кръвта.

В клиничната практика нивата в кръвта обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанта и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанта в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанта.

Препоръчва се пероралната дневна доза да се прилага в два отделни приема (например сутрин и вечер). Капсулите трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да се съветват да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат с течност (за предпочитане - вода).

Капсулите се приемат обикновено на празен стомах или поне 1 час преди или 2-3 часа след хранене, за да се постигне максимална резорбция (виж раздел 5.2).

Продължителност на приема

За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.

Свръхчувствителност към такролимус или други макролиди.

Свръхчувствителност към някоя от помощните съставки, изброени в точка 6.1.

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани събития, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекпозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема иа прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Вещества с потенциал за взаимодействие

Инхибитори или индуктори на CYP3A4 трябва да се прилагат едновременно с такролимус само след консултация със специалист трансплантолог, поради потенциала за лекарствени взаимодействия, водещи до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне или токсичност (вж. точка 4.5).

Инхибитори наCYP3A4

Съпътстващата употреба на инхибитори на CYP3A4 може да повиши нивата на такролимус в кръвта, което може да доведе до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност, невротоксичност и удължаване на QT интервала. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като например ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или йозамицин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата на такролимус, ако е подходящо, за поддържане на постоянна експозиция на такролимус. Бъбречната функция, ЕКГ, включително QT интервалът и клиничното състояние на пациента също трябва да се мониторират внимателно.

Адаптирането на дозата трябва да се основава на индивидуалното състояние на всеки пациент. Може да се наложи незабавно намаляване на дозата към момента на започване на лечението (вж. точка 4.5).

По подобен начин прекратяването на прилагането на инхибитори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до субтерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което се изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.

Индуктори наCYP3A4

Съпътстващата употреба с индуктори на CYP3A4 може да понижи нивата на такролимус в кръвта, като потенциално увеличи риска от отхвърляне на трансплантанта. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 (като например рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата на такролимус, ако е необходимо, така че да се поддържа постоянна експозиция на такролимус. Функцията на присадката също трябва да се мониторира внимателно (вж. точка 4.5).

По подобен начин прекратяването на прилагането на индуктори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до супратерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което се изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.

Р-гликопротеин

Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, които инхибират Р-гликопротеина, тъй като може да възникне повишаване на нивата на такролимус. Нивата на такролимус в цяла кръв и клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдават внимателно. Може да се наложи коригиране на дозата такролимус (вж. точка 4.5).

Растителни продукти

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericumperforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Програф поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрацията на такролимус в кръвта и до намаляване на клиничния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж раздел 4,5).

Други взаимодействия

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4,5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5),

Ваксиниране

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективна. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Нефротоксичност

Такролимус може да доведе до нарушение на бъбречната функция при пациенти след трансплантация. Без активна интервенция, острото бъбречно увреждане може да прогресира до хронично бъбречно увреждане. Пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се проследяват внимателно, тъй като дозата на такролимус може да е необходимо да се намали. Рискът от нефротоксичност може да се повиши, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, свързани с нефротоксичност (вж. точка 4.5). Трябва да се избягва едновременната употреба на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксични ефекти. Когато едновременното приложение не може да се избегне, най-ниското ниво на такролимус в кръвта и бъбречната функция трябва да се следи внимателно и да се обмисли намаляване на дозата, ако възникне нефротоксичност.

Стомашно-чревни нарушения

При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значително да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите му в кръвта по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии. Повечето случаи са обратими и се срещат най-вече при деца с концентрации на такролимус в кръвта много по-високи от препоръчаните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, особено малки деца и такива, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Програф или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини TorsadesdePointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT удължаване, или пациенти на съпътстващо лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

Съобщава се, че при пациенти, лекувани с Програф, се развиват свързани с Епщайн-Бар вирус (EBV) лимфопролиферативни смущения (вж. точка 4.8). Пациентите, преминали към терапия с Програф, не трябва едновременно да получават и антилимфоцитно лечение. Съобщава се, че при много малките (под 2 години), EBV-VCA (Epstein-Barr viral capsid antigen) отрицателни деца има увеличен риск от развиване на лимфопролиферативни смущения. Поради това, в тази група пациенти, преди да започне лечението с Програф трябва да се проведат серологични изследвания на EBV-VCA. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране с EBV-PCR (ЕБВ-полимеразна верижна реакция). Положително EBV-PCR може да се наблюдава в продължение на месеци и само по себе си не говори за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен (вж. точка 4.8).

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия(PRES)

Има съобщения за развитие на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при пациенти лекувани, с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или дефекти в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към офталмолог, ако е подходящо.

Инфекции, включително опортюнистични инфекции

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Програф, са изложени на повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), например CMV инфекция, нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит ( например реактивация и denovo инфекция с хепатит В и С , както и хепатит Е вирус, които може да станат хронични). Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, включително отхвърляне на присадката, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.

Чиста аплазия на еритроцитите(PRCA)

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или съпътстващо лечение, свързвани с PRCA.

Помощни вещества

Тъй като Програф твърди капсули съдържа лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Печатарското мастило използвано за маркиране на капсулите Prograf съдържа соев лецитин. При пациенти, които са свръхчувствителни към фъстъчено масло или соя, трябва да се оцени риска и тежестта на реакцията на свръхчувствителност срещу ползата от използване на Prograf. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Метаболитни взаимодействия

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния СУРЗА4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез СУРЗА4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на лекарствени или растителни продукти, които инхибират или продуцират СУРЗА4, може да влияе върху такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива. По подобен начин прекратяването на прилагането на такива продукти или растителни лекарства може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус, а оттам и върху нивата на такролимус в кръвта.

Фармакокинетичните проучвания показват, че повишаването на нивата на такролимус в

кръвта, когато се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, е резултат основно от повишаването на пероралната бионаличност на такролимус, което се дължи на инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

Силно се препоръчва внимателно мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта под наблюдението на специалист трансплантолог, както и мониториране на функцията на присадката, удължаването на QT интервала (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, включително невротоксичност, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на СУРЗА4 и да се адаптира или прекъсне дозата на такролимус, ако е подходящо, за да се поддържа сходна експозиция на такролимус (вж. точки 4.2 и 4.4). По подобен начин пациентите трябва да се мониторират внимателно, когато използват такролимус едновременно с няколко вещества, които влияят на CYP3A4, тъй като ефектите върху експозицията на такролимус може да бъдат усилени или намалени.

Лекарствените продукти, които имат ефект върху такролимус, са посочени в таблицата по- долу. Примерите за лекарствени взаимодействия нямат за цел да бъдат изчерпателни или всеобхватни и поради това трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта на всяко лекарство, което се прилага едновременно с такролимус, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и конкретните действия, които да бъдат предприети по отношение на едновременното приложение.

Лекарствени продукти, които имат ефект върху такролимус

Тъй като лечението с такролимус може да е свързано с хиперкалиемия или може да засили вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва повишен прием на калий, или калий съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4). Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с други вещества, които повишават серумния калий като например триметоприм и котримоксазол (триметоприм/ сулфаметоксазол), тъй като е известно че триметоприм действа като калий съхраняващ диуретик подобно на амилорид. Препоръчва се внимателно

проследяване на нивата на серумния калий.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на СУРЗА4; затова съпътстващата му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез СУРЗА4, може да влияе върху техния метаболизъм. Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергистични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. раздел 4.2 и 4.4).

Такролимус увеличава кръвната концентрация на фенитоин.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Съществуват ограничени знания за взаимодействието между такролимус и статини. Наличните данни говорят, че фармакокинетиката на статините не се променя при едновременно приложение на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на фенобарбитал и феназон.

Микофенолова киселина. Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на микофенолова киселина. Лекарствата, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или обратното.

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора на ваксиниране и ваксинирането по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Данните, получени при хора, показват, че такролимус е способен да преминава през плацентата. Ограничени данни от реципиенти на органни трансплантати не показват по- висок риск от нежелани реакции върху протичането и изхода на бременността при лечение с такролимус в сравнение с другите имуносупресивни продукти. Все пак са съобщени случаи на спонтанен аборт. Досега няма налични други релевантни епидемиологични данни. Поради необходимостта от лечение такролимус може да се има предвид при бременни жени, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на излагане към такролимус inutero се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции(особено ефекти върху бъбреците) Съществува риск за преждевременно раждане (<37 седмици), както и за хиперкалиемия при новороденото, която се нормализира спонтанно.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са демонстрирали токсичност за майката (вж. раздел 5.3).

Данните при хора показват, че такролимус преминава в кърмата. Тъй като вредното му действие върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат Програф.

Негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките, под формата на намален брой и подвижност на сперматозоидите, е наблюдаван при плъхове (вж. точка 5.3).

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични смущения. Този ефект може да се засили, ако заедно с Програф се консумира и алкохол.

Профилът на нежеланите лекарствени реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно, поради основното заболяване и едновременната употреба на многобройни медикации.

Много от нежеланите лекарствени реакции, споменати по-долу, са обратими и/или се повлияват при намаляване на дозата. Пероралното приложение изглежда е свързано с по- ниска честота на нежелани лекарствени реакции в сравнение с интравенозната употреба. Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу в низходящ ред в зависимост от честотата на появата: много чести (≥1/10); чести (≥1/100, < 1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10000, < 1/1000); много редки (< 1/10000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Инфекции и инфестации

Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални гънични протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на CMV инфекция, нефропатия, причинена от ВК вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Prograf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)

Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения и кожни злокачествени образувания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: анемия, левкопения, тромбоцитопения, левкоцитоза, абнормни

еритроцити

Нечести: коагулопатии, абнормни анализи на кръвосъсирване и кървене,

панцитопения, неутропения

Редки: тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия,

тромботична микроангиопатия

С неизвестна честота: чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия, фебрилна неутропения

Нарушения на имунната система

Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система

Редки: хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия

Чести: хипомагнезиемия, хипофосфатемия, хипокалиемия, хипокалциемия,

хипонатриемия, претоварване с течност, хиперурикемия, понижен апетит, метаболитна ацидоза, хиперлипидемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, други електролитни аномалии

Нечести: дехидратиране, хипопротеинемия, хиперфосфатемия, хипогликемия

Психични нарушения

Много чести: безсъние

Чести: симптоми на тревожност, обърканост и дезориентация, депресия,

депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари, халюцинации, психични нарушения

Нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

Много чести: Тремор, главоболие

Чести: припадъци, нарушения на съзнанието, парестезии и дизестезии, периферни невропатии, замаяност, влошено писане, нарушения на нервната система

Нечести: кома, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, парализа и пареза, енцефалопатия, нарушения в речта и езика, амнезия

Редки: хипертония

Много редки: миастения

С неизвестна честота:синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Нарушения на очите

Чести: нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия

Нечести: катаракта

Редки: слепота

С неизвестна честота: оптична невропатия

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести: шум в ушите

Нечести: намален слух

Редки: невросензорна глухота

Много редки: влошено чуване

Сърдечни нарушения

Чести: исхемични смущения на коронарните артерии, тахикардия

Нечести: вентрикуларни аритмии и сърдечен арест, сърдечна недостатъчност,

кардиомиопатии, вентрикуларна хипертрофия, суправентрикуларни аритмии, палпитации

Редки: перикарден излив

Много редки: TorsadesdePointes

Съдови нарушения

Много чести: хипертония

Чести: Хеморагия, тромбоемболични и исхемични събития, периферни съдови нарушения, съдови хипотензивни нарушения

Чести: Хеморагия, тромбоемболични и исхемични събития, периферни съдови нарушения, съдови хипотензивни нарушения

Нечести: Инфаркт, дълбока венозна тромбоза на крайниците, шок

Дихателни, гръдни и медистинални нарушения

Чести: диспнея, паренхимни белодробни смущения, плеврален излив, фарингит, кашлица, конгестия на носа и възпаления

Нечести: респираторна недостатъчност, смущения в респираторните пътища, астма

Редки: синдром на остър респираторен дистрес

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: диария, гадене

Чести: стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревна улцерация и перфорация, стомашно-чревни хеморагии, стоматит и улцерация, асцит, повръщане, стомашно-чревни и абдоминални болки, диспептични признаци и симптоми, констипация, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения, стомашно-чревни признаци и симптоми

Нечести: паралитичен илеус, остър и хроничен панкреатит, гастро-езофагеален

рефлукс, смутено изпразване на стомаха

Редки: субилеус, псевдокиста на панкреаса

Хепато-билиарни нарушения

Чести: холестаза и жълтеница, увреждане на чернодробните клетки и хепатит, холангит

Редки: тромбоза на чернодробната артерия, венооклузивно чернодробнозаболяване

Много редки: чернодробна недостатъчност, стеноза на жлъчния канал

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: пруритус, обрив, алопеция, акне, увеличено изпотяване

Нечести: дерматит, фоточувствителност

Редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell).

Много редки: синдром на Stevens Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: артралгия, мускулни спазми, болка в крайниците, болка в гърба

Нечести: ставни смущения

Редки: намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: бъбречно увреждане

Чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, олигурия,

некроза на бъбречните тубули, токсична нефропатия, пикочни аномалии, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

Нечести: анурия, хемолитичен уремичен синдром

Много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: астенични състояния, фебрилни смущения, едем, болка и дискомфорт, смутено възприемане на телесната температура

Нечести: мултиорганна недостатъчност, заболяване подобно на инфлуенца, нарушена поносимост към температура, усещане за натиск в гърдите, чувство за нервност и тревожност

Редки: жажда, падане, стягане в гърдите, язва

Много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания

Чести: абнормни чернодробни ензими и функция, увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

Нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта

Много редки: абнормна ехокардиография, удължен QT на ЕКГ

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Чести: първично нарушение функцията на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Докладвани са свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (честотата не може да бъде определена от наличните данни).

Описание на определени нежелани реакции:

Болка в крайниците е описана в редица публикувани съобщения на случаи като компонент от калциневринов инхибитор-индуциран болков синдром (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome - CIPS). Обикновено се проявява като двустранна (симетрична), силна, възходяща болка в долните крайници и може да бъде свързана със супратерапевтични нива на такролимус. Синдромът може да се повлияе от понижаване на дозата на такролимус. При някои случаи е било необходимо преминаването към алтернативна имуносупресия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул. „Дамян Груев” № 8,

1303 София,

тел.:+35 928903417,

уебсайт: www.bda.bg.

Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия, увеличение на нивата на кръвен уреен азот, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот за Програф. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на орална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.