TECFIDERA 120 mg - Gastro-resistant capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - TECFIDERA 120 mg
Tecfidera е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 13 и повече години с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза.
Дозировка
Началната доза е 120 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата трябва да се увеличи до препоръчителната поддържаща доза от 240 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Ако пациентът пропусне една доза, не трябва да приема двойна доза. Пациентът може да приеме пропуснатата доза, само ако между дозите са минали 4 часа. В противен случай пациентът трябва да изчака до следващата доза по график.
Временно намаляване на дозата до 120 mg два пъти дневно може да намали появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции. В рамките на 1 месец трябва да се възобнови приемът на препоръчителната поддържаща доза от 240 mg два пъти дневно.
Tecfidera трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2). При пациентите, които може да имат зачервяване или стомашно-чревни нежелани реакции, приемът на Tecfidera с храна може да подобри поносимостта (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
Специални популации
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Tecfidera са проведени с ограничена експозиция при пациенти на възраст 55 и повече години и не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят по различен начин, в сравнение с по-младите пациенти (вж. точка 5.2). На базата на начина на действие на активното вещество, няма теоретични основания за каквото и да било изискване за корекции на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Tecfidera не е проучван при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. На базата на клиникофармакологични проучвания корекции на дозата не са необходими (вж. точка 5.2). Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежко бъбречно или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Дозировката е еднаква при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 13 и повече години.
Има ограничени данни при деца на възраст между 10 и 12 години. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8 и 5.1, но не могат да бъдат направени препоръки относно дозировката.
Безопасността и ефикасността на Tecfidera при деца на възраст под 10 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Капсулата трябва да се поглъща цяла. Капсулата или съдържанието й не трябва да се чупи, разделя, разтваря, смуче или дъвче, тъй като ентеросолвентното покритие на микротаблетките предотвратява дразнещи ефекти върху стомашно-чревния тракт.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Подозирана или потвърдена прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).
Кръвни/лабораторни тестове
Бъбречна функция
Промени в резултатите от бъбречните лабораторни тестове са наблюдавани в клинични проучвания при пациенти, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.8). Клиничните последствия от тези промени са неизвестни. Оценка на бъбречната функция (напр. креатинин, уреен азот в кръвта и изследване на урината) се препоръчва преди започване на лечението, след
3 и 6 месеца лечение, на всеки 6 до 12 месеца след това и както е клинично показано.
Чернодробна функция
В резултат от лечението с диметилфумарат може да възникне лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб, включващо повишение на чернодробните ензими (≥ 3 пъти горната граница на нормата (ГГН)) и увеличение на нивата на общия билирубин (≥ 2 × ГГН). Времето до настъпването може да бъде в рамките на дни, няколко седмици или по-дълъг период. След спиране на лечението се наблюдава отшумяване на нежеланите реакции. Оценка на серумните аминотрансферази (напр. аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST)) и нивата на общия билирубин се препоръчва преди започване на лечението и по време на лечението, както е клинично показано.
Лимфоцити
Пациентите, лекувани с Tecfidera, могат да развият лимфопения (вж. точка 4.8). Данни от актуална пълна кръвна картина, включително за лимфоцитите, трябва да се получат преди започване на лечението с Tecfidera.
Ако се установи, че броят на лимфоцитите е под нормалния диапазон преди започване на лечението, трябва да се направи щателна оценка на възможните причини. Диметилфумарат не е проучван при пациенти с предшестващи ниски стойности на броя на лимфоцитите и при лечението на тези пациенти е необходимо повишено внимание. При пациенти с тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 × 109/l) не трябва да се започва лечение.
След започване на терапията изследвания на пълната кръвна картина, включително на лимфоцитите, трябва да се провеждат на всеки 3 месеца.
При пациенти с лимфопения се препоръчва да се подхожда с повишено внимание поради повишен риск от ПМЛ, както следва:
-
Лечението трябва да се спре при пациенти с продължителна тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 × 109/l), персистиращ в продължение на повече от 6 месеца.
-
При пациенти с продължително умерено намаляване на абсолютния брой на лимфоцитите ≥ 0,5 × 109/l до < 0,8 × 109/l в продължение на повече от 6 месеца съотношението полза/риск от лечението с Tecfidera трябва да се преоцени.
-
При пациенти с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН), дефинирана според референтния диапазон на местната лаборатория, се препоръчва редовно проследяване на абсолютния брой на лимфоцитите. Трябва да се вземат предвид допълнителните фактори, които могат в още по-голяма степен да повишат индивидуалния риск от ПМЛ (вж. подраздела за ПМЛ по-долу).
Броят на лимфоцитите трябва да се проследява до оздравяването (вж. точка 5.1). След оздравяването и при липса на алтернативни варианти за лечение решенията дали да се започне отново Tecfidera или не след спиране на лечението трябва да се основават на клиничната преценка.
Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР)
Преди започване на лечението с Tecfidera трябва да е налице изходно ЯМР изображение (обикновено получено в рамките на 3-те предходни месеца) за справка. Необходимостта от допълнително ЯМР сканиране трябва да се преценява съгласно националните и местните препоръки. ЯМР изследвания може да се обсъждат като част от повишената бдителност при пациенти, за които се смята, че са изложени на повишен риск от ПМЛ. В случай на клинично съмнение за ПМЛ незабавно трябва да се проведе ЯМР изследване за диагностични цели.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Съобщава се за ПМЛ при пациенти, лекувани с Tecfidera (вж. точка 4.8). ПМЛ е
опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на John-Cunningham (JCV), която може да бъде смъртоносна или да доведе до тежка инвалидност.
Случаи на ПМЛ са възниквали по време на лечение с диметилфумарат и други лекарствени продукти, съдържащи фумарати, при наличие на лимфопения (брой на лимфоцитите под ДГН). Продължителната умерена до тежка лимфопения изглежда увеличава риска от възникване на ПМЛ по време на лечение с Tecfidera, но при пациенти с лека лимфопения рискът не може да бъде изключен.
Допълнителните фактори, които може да допринесат за повишаване на риска от развитие на ПМЛ при наличие на лимфопения, са:
-
продължителност на лечението с Tecfidera. Случаи на ПМЛ са настъпвали след приблизително 1 до 5 години лечение, макар точната връзка с продължителността на лечението да не е известна.
-
значително намаляване на броя CD4+ и особено CD8+ T-клетки, които са важни за имунната защита (вж. точка 4.8), и
-
предходна имуносупресивна или имуномодулаторна терапия (вж. по-долу).
Лекарите трябва да направят оценка на пациентите си, за да установят дали симптомите са показателни за неврологична дисфункция и, ако е така, дали тези симптоми са типични за МС или е възможно да се дължат на ПМЛ.
При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, Tecfidera трябва да се спре и да се извършат съответните диагностични оценки, включително определяне на ДНК на JCV
в цереброспиналната течност (ЦСТ) чрез метода за количествено определяне, полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR). Симптомите на ПМЛ могат да наподобяват рецидив на МС. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират
в продължение на дни до седмици и включват прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и промени на личността. Лекарите трябва да бъдат особено наблюдателни за появата на симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може да не забележи. Освен това пациентите трябва да бъдат съветвани да информират своя партньор или лицата, които се грижат за тях, за лечението си, тъй като те могат да забележат симптоми, за които пациентът не си дава сметка.
ПМЛ може да възникне само при наличие на JCV инфекция. Трябва да се има предвид, че влиянието на лимфопенията върху точността на серумния тест за анти-JCV антитела не е проучено при пациенти, лекувани с диметилфумарат. Необходимо е също така да се отбележи, че наличието на отрицателен тест за анти-JCV антитела (при наличие на нормален брой лимфоцити) не изключва възможността за последващо развитие на JCV инфекция.
Ако пациентът развие ПМЛ, лечението с Tecfidera трябва да бъде окончателно прекратено. Предходно лечение с имуносупресори или имуномодулатори
Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на Tecfidera при превключване на пациенти от други болест-модифициращи терапии на Tecfidera. Възможно е предходна имуносупресивна терапия да допринесе за развитието на ПМЛ при лекувани
с диметилфумарат пациенти.
Случаи на ПМЛ се съобщават при пациенти, лекувани преди това с натализумаб, за който ПМЛ е установен риск. Лекарите трябва да са наясно, че при случаите на ПМЛ, възникнали след скорошно спиране на натализумаб, може да няма лимфопения.
Освен това повечето потвърдени случаи на ПМЛ при лечение с Tecfidera са възникнали при пациенти с предходно имуномодулиращо лечение.
При превключване на пациенти от друга болест-модифицираща терапия на Tecfidera полуживотът и механизмът на действие на тази друга терапия трябва да се обсъдят с цел да се избегне адитивен имунен ефект, като същевременно се намали рискът от повторно активиране на МС. Изследвания на пълната кръвна картина се препоръчват преди започване на лечение
с Tecfidera и периодично в хода на лечението (вж. „Кръвни/лабораторни тестове” по-горе). Тежко бъбречно или чернодробно увреждане
Tecfidera не е проучван при пациенти с тежко бъбречно или тежко чернодробно увреждане и, следователно, при тези пациенти е необходимо повишено внимание (вж. точка 4.2).
Тежко активно стомашно-чревно заболяване
Tecfidera не е проучван при пациенти с тежко активно стомашно-чревно заболяване и, следователно, при тези пациенти е необходимо повишено внимание.
Зачервяване
При клинични проучвания 34% от лекуваните с Tecfidera пациенти имат зачервяване. При по- голямата част от пациентите със зачервяване то е леко или умерено по тежест. Данните от проучвания при здрави доброволци предполагат, че свързаното с диметилфумарат зачервяване вероятно е медиирано от простагландини. Един кратък курс на лечение със 75 mg ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентна обвивка може да бъде полезен при пациенти, които страдат от непоносимо зачервяване (вж. точка 4.5). В две проучвания при здрави доброволци намалява появата и тежестта на зачервяването в периода на приложението.
При клинични проучвания 3 от общо 2 560 лекувани с диметилфумарат пациенти изпитват сериозни симптоми на зачервяване, които вероятно представляват реакции на свръхчувствителност или анафилактоидни реакции. Тези нежелани реакции не са животозастрашаващи, но водят до хоспитализация. Предписващите лекари и пациентите трябва да внимават за тази възможност в случай на тежки реакции на зачервяване (вж. точки 4.2, 4.5
и 4.8).
Анафилактични реакции
След приложение на Tecfidera в постмаркетингови условия се съобщават случаи на анафилаксия/анафилактоидна реакция (вж. точка 4.8). Симптомите могат да включват диспнея, хипоксия, хипотония, ангиоедем, обрив или уртикария. Механизмът на анафилаксия, индуцирана от диметилфумарат, е неизвестен. Тези реакции обикновено възникват след първата доза, но може също да възникнат във всеки момент по време на лечението и могат да бъдат сериозни и животозастрашаващи. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прекратят приема на Tecfidera и да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат признаци или симптоми на анафилаксия. Лечението не трябва да се подновява (вж. точка 4.8).
Инфекции
При фаза 3 плацебо-контролирани проучвания честотата на инфекциите (60% срещу 58%) и сериозните инфекции (2% срещу 2%) е подобна при пациенти, лекувани съответно с Tecfidera или плацебо. Въпреки това поради имуномодулиращите свойства на Tecfidera (вж. точка 5.1), ако даден пациент развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли спиране на лечението
с Tecfidera и да се направи повторна оценка на ползите и рисковете, преди да се поднови терапията. Пациентите, получаващи Tecfidera, трябва да бъдат инструктирани да съобщават на лекаря за симптоми на инфекции. Пациентите със сериозни инфекции не трябва да започват лечение с Tecfidera, докато инфекцията(ите) не отшуми(ят).
Не се наблюдава увеличаване на честотата на сериозните инфекции при пациенти с брой на лимфоцитите < 0,8 × 109/l или < 0,5 × 109/l (вж. точка 4.8). Ако терапията продължи при
наличие на умерена до тежка продължителна лимфопения, рискът от опортюнистична инфекция, включително ПМЛ, не може да бъде изключен (вж. точка 4.4, подточката относно ПМЛ).
Херпес зостер инфекции
Съобщават се случаи на херпес зостер при Tecfidera (вж. точка 4.8). Повечето случаи не са сериозни, но са съобщавани и сериозни случаи, включително дисеминиран херпес зостер, херпес зостер офталмикус, херпес зостер отикус, херпес зостер неврологична инфекция, херпес зостер менингоенцефалит и херпес зостер менингомиелит. Тези нежелани реакции могат да настъпят по всяко време в хода на лечението. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на херпес зостер, особено когато е съобщавана съпътстваща лимфоцитопения. Ако се развие херпес зостер, трябва да бъде приложено подходящото лечение. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти със сериозни инфекции до отшумяване на инфекцията (вж. точка 4.8).
Започване на лечението
Лечението трябва да се започне постепенно, за да се намали появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Синдром на Fanconi
Съобщавани са случаи на синдрома на Fanconi с лекарствен продукт, съдържащ диметилфумарат, в комбинация с други естери на фумаровата киселина. Ранната диагноза на синдрома на Fanconi и прекъсването на лечението с диметилфумарат са важни за предотвратяване на настъпването на бъбречно увреждане и остеомалация, тъй като синдромът обикновено е обратим. Най-важните признаци са протеинурия, глюкозурия (с нормални нива на кръвна захар), хипераминоацидурия и фосфатурия (възможно е да е едновременно
с хипофосфатемия). Прогресията може да включва симптоми, като например полиурия, полидипсия и слабост в проксималните мускули. В редки случаи може да настъпи хипофосфатемична остеомалация с нелокализирани болки в костите, повишена алкална фосфатаза в серума и стрес фрактури. Важно е, че синдромът на Fanconi може да настъпи без повишени нива на креатинин или ниска скорост на гломерулна филтрация. В случай на неясни симптоми трябва да се обмисли синдром на Fanconi и да се извършат подходящи изследвания.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Антинеопластична терапия, терапия с имуносупресори или кортикостероиди
Tecfidera не е проучван в комбинация с антинеопластични или имуносупресивни терапии и следователно, при съпътстващо приложение е необходимо повишено внимание. При клинични проучвания на множествена склероза, съпътстващото лечение на пристъпите с кратък курс на интравенозно прилагани кортикостероиди не е свързано с клинично значимо повишаване на честотата на инфекциозни заболявания.
Ваксини
Съпътстващо приложение на неживи ваксини в съответствие с националните имунизационни календари може да се обмисли по време на терапията с Tecfidera. В клинично проучване, включващо общо 71 пациенти с ПРМС, пациентите приемащи Tecfidera 240 mg два пъти дневно в продължение на най-малко 6 месеца (n = 38) или на непегилиран интерферон
в продължение на най-малко 3 месеца (n = 33), постигат сравним имунен отговор (дефиниран като ≥2-кратно увеличение от титъра преди ваксинацията до титъра след ваксинацията) на тетаничен токсоид (сенсибилизиращ антиген) и конюгирана менингококова полизахаридна
C ваксина (неоантиген), докато имунният отговор към различните серотипове на неконюгирана
23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина (независим от T-клетки антиген) варира и
в двете групи за лечение. Положителен имунен отговор, дефиниран като ≥4-кратно увеличение на титъра на антителата към трите ваксини, се постига от по-малко участници и в двете групи за лечение. Констатирани са малки числени различия в отговора към тетаничен токсоид и пневмококов полизахарид серотип 3в полза на непегилирания интерферон.
Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на атенюираните ваксини при пациенти, приемащи Tecfidera. Живите ваксини може да са носители на повишен риск от клиничнa инфекция и не трябва да се прилагат при пациенти, лекувани с Tecfidera, освен ако, в изключителни случаи, този потенциален риск се сметне, че компенсира риска от непоставяне на ваксина на конкретния пациент.
Други производни на фумаровата киселина
По време на лечение с Tecfidera трябва да се избягва едновременното приложение на други производни на фумаровата киселина (локално или системно).
При хора диметилфумарат се метаболизира екстензивно от естерази, преди да достигне системното кръвообращение, а допълнителен метаболизъм се осъществява чрез цикъла на трикарбоксилната киселина, без участието на системата на цитохром P450 (CYP). Потенциални рискове за взаимодействия не са установени от проучвания на in vitro инхибиране и индукция на CYP, проучване на р-гликопротеин или проучвания на свързването с протеини на диметилфумарат и монометилфумарат (основният метаболит на диметилфумарат).
Влияние на други вещества върху диметилфумарат
Често използваните лекарствени продукти при пациенти с множествена склероза – интерферон бета-1а и глатирамеров ацетат, приложени интрамускулно – са клинично тествани за потенциални взаимодействия с диметилфумарат, при което не променят фармакокинетичния му профил.
Данните от проучвания при здрави доброволци предполагат, че свързаното с Tecfidera зачервяване вероятно е медиирано от простагландини. В две проучвания при здрави доброволци приложението на 325 mg (или еквивалентна доза) ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентна обвивка, 30 минути преди приема на Tecfidera, дозирането съответно
в продължение на 4 дни и в рамките на 4 седмици, не променя фармакокинетичния профил на Tecfidera. Потенциалните рискове, свързани с терапията с ацетилсалицилова киселина, трябва да се разгледат преди едновременното приложение с Tecfidera при пациенти с ПРМС. Дългосрочната непрекъсната употреба на ацетилсалицилова киселина (> 4 седмици) не е проучена (вж. точки 4.4 и 4.8).
Съпътстваща терапия с нефротоксични лекарствени продукти (например аминогликозиди, диуретици, нестероидни противовъзпалителни средства или литий) може да повиши потенциала за бъбречни нежелани реакции (напр. протеинурия, вж. точка 4.8) при пациенти, приемащи Tecfidera (вж. точка 4.4 Кръвни/лабораторни тестове).
Консумацията на умерени количества алкохол не променя експозицията на диметилфумарат и не се свързва с увеличаване на нежеланите лекарствени реакции. Консумацията на големи количества силни алкохолни напитки (повече от 30% обемно съдържание на алкохол) трябва да се избягва в рамките на един час от приема на Tecfidera, тъй като алкохолът може да доведе до увеличаване на честотата на стомашно-чревни нежелани реакции.
Влияние на диметилфумарат върху други вещества
In vitro проучвания на индукцията на CYP не показват взаимодействие между Tecfidera и перорални контрацептивни средства. В едно in vivo проучване едновременното приложение на Tecfidera с комбиниран перорален контрацептив (норгестимат и етинилестрадиол) не предизвиква никаква съответна промяна в експозицията на пероралния контрацептив. Не са провеждани проучвания за взаимодействията с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестогени, но не се очаква влияние на Tecfidera върху тяхната експозиция.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Съществува неголям обем данни при бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност), основаващи се на регистър на случаите на бременност и постмаркетингови спонтанни съобщения. В регистъра на случаите на бременност за Tecfidera са документирани 289 проспективно събрани данни за бременност при пациентки с МС, които са били с експозиция на диметилфумарат. Медианата на продължителността на експозиция на диметилфумарат е 4,6 гестационни седмици с ограничена експозиция след шестата гестационна седмица (изход от 44 бременности). Експозицията на диметилфумарат по време на толкова ранна бременност не показва наличие нито на малформативна, нито на фетална/неонатална токсичност в сравнение с общата популация. Рискът от по-продължителна експозиция на диметилфумарат или експозиция в по-късни стадии на бременността не е известен.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Tecfidera по време на бременност.
Tecfidera трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост и ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали диметилфумарат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Tecfidera, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на диметилфумарат върху фертилитета при хора. Данни от предклиничните проучвания не предполагат връзка на диметилфумарат с повишен риск от намален фертилитет (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са зачервяване (35%) и стомашно-чревни събития (т.е. диария
(14%), гадене (12%), коремна болка (10%), болка в горната част на корема (10%)).
Зачервяването и стомашно-чревните събития са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със зачервяване и стомашно-чревни събития тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението
с Tecfidera. Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението са зачервяване (3%) и стомашно-чревни събития (4%).
В плацебо-контролирани и неконтролирани клинични проучвания фаза 2 и 3 общо
2 513 пациенти получават Tecfidera за периоди до 12 години с обща експозиция, еквивалентна на 11 318 човекогодини. Общо 1 169 пациенти получават най-малко 5 години лечение
с Tecfidera, а 426 пациенти получават най-малко 10 години лечение с Tecfidera. Опитът при неконтролираните клинични проучвания е в съответствие с опита при плацебо-контролираните клинични проучвания.
Табличен списък на нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции, проявили се в клинични проучвания, при постмаркетинговите проучвания за безопасност и получени от спонтанни съобщения, са представени в таблицата по-долу.
Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA в системо- органни класове по MedDRA. Нежеланите реакции по-долу са представени в следните категории според честотата:
- Много чести (≥ 1/10)
- Чести (≥ 1/100 до < 1/10)
- Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)
- Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)
-
Много редки (< 1/10 000)
-
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата).
| Системо-органни класове поMedDRA | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | Гастроентерит | Честа |
| Прогресивна мултифокалналевкоенцефалопатия (ПМЛ) | С неизвестна честота | |
| Херпес зостер | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения | Честа |
| Левкопения | Честа | |
| Тромбоцитопения | Нечеста | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Нечеста |
| Анафилаксия | С неизвестна честота | |
| Диспнея | С неизвестна честота | |
| Хипоксия | С неизвестна честота | |
| Хипотония | С неизвестна честота | |
| Ангиоедем | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | Усещане за парене | Честа |
| Съдови нарушения | Зачервяване | Много честа |
| Горещи вълни | Честа | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Ринорея | С неизвестна честота |
| Системо-органни класове поMedDRA | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много честа |
| Гадене | Много честа | |
| Болка в горната част на корема | Много честа | |
| Коремна болка | Много честа | |
| Повръщане | Честа | |
| Диспепсия | Честа | |
| Гастрит | Честа | |
| Стомашно-чревно нарушение | Честа | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансфераза | Честа |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Честа | |
| Лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб | Редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус | Честа |
| Обрив | Честа | |
| Еритем | Честа | |
| Алопеция | Честа | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Протеинурия | Честа |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Усещане за топлина | Честа |
| Изследвания | Данни за кетонни тела в урината | Много честа |
| Наличие на албумин в урината | Честа | |
| Понижени стойности на брояна левкоцитите | Честа |
Описание на избрани нежелани реакции
Зачервяване
В плацебо-контролираните проучвания съответната честота на зачервяване (34% срещу 4%) и горещи вълни (7% срещу 2%) се повишава при пациенти, лекувани с Tecfidera, в сравнение
с плацебо. Зачервяването обикновено се описва като прилив на кръв или горещи вълни, но може да включва и други събития (напр. затопляне, почервеняване, сърбеж и усещане за парене). Събитията, свързани със зачервяване, са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със зачервяване тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с Tecfidera. При по-голямата част от пациентите събитията, свързани със зачервяване, са леки до умерени по тежест. Общо 3% от пациентите, лекувани с Tecfidera, преустановяват лечението поради зачервяване. Честотата на сериозното зачервяване, което може да се характеризира с генерализиран еритем, обрив и/или пруритус, се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с Tecfidera
Стомашно-чревни нежелани реакции
Честотата на стомашно-чревните събития (напр. диария [14% срещу 10%], гадене
[12% срещу 9%], болка в горната част на корема [10% срещу 6%], коремна болка
[9% срещу 4%], повръщане [8% срещу 5%] и диспепсия [5% срещу 3%) е повишена при пациенти, лекувани с Tecfidera, в сравнение с плацебо. Стомашно-чревните нежелани реакции са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със стомашно-чревни събития тези събития могат да продължат да се появяват
периодично в хода на лечението с Tecfidera. При по-голямата част от пациентите със стомашно- чревни събития тези събития са леки или умерени по тежест. Четири процента (4%) от пациентите, лекувани с Tecfidera, преустановяват лечението поради стомашно-чревни нежелани реакции. Честотата на сериозните стомашно-чревни събития, включително гастроентерит и гастрит, се наблюдава при 1% от пациентите, лекувани с Tecfidera (вж.
точка 4.2).
Чернодробна функция
Въз основа на данните от плацебо-контролирани проучвания по-голямата част от пациентите с повишения на чернодробните трансаминази са със стойности < 3 пъти ГГН. Повишена честота на повишения на чернодробните трансаминази при пациенти, лекувани с Tecfidera, спрямо плацебо, е наблюдавана най-вече през първите 6 месеца от лечението. Повишения на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата ≥ 3 пъти ГГН са наблюдавани съответно при 5% и 2% от пациентите, лекувани с плацебо, и при 6% и 2% от пациентите, лекувани с Tecfidera. Честотата на преустановяване на лечението поради повишени стойности на чернодробните трансаминази е < 1% и е подобна при пациенти, лекувани с Tecfidera или плацебо. Увеличения на трансаминазите ≥ 3 пъти ГГН със съпътстващи увеличения на общия билирубин > 2 пъти ГГН не се наблюдават в плацебо-контролираните проучвания.
Повишение на чернодробните ензими и случаи на предизвикано от лекарството увреждане на черния дроб (увеличения на трансаминазите ≥ 3 пъти ГГН със съпътстващи увеличения на общия билирубин > 2 пъти ГГН) се съобщават от постмаркетинговия опит след приложение на Tecfidera, като отшумяват след спиране на лечението.
Лимфопения
При плацебо-контролираните проучвания по-голямата част от пациентите (> 98%) имат нормални стойности на броя на лимфоцитите преди започване на лечението. При лечение
с Tecfidera средният брой на лимфоцитите намалява през първата година с последващо плато. Броят на лимфоцитите намалява средно с приблизително 30% от изходната стойност. Средните стойности и медианите на броя на лимфоцитите остават в рамките на нормалните граници.
Стoйности за броя на лимфоцитите < 0,5 × 109/l са наблюдавани при < 1% от пациентите, лекувани с плацебо, и при 6% от пациентите, лекувани с Tecfidera. Брой на лимфоцитите
< 0,2 × 109/l е наблюдаван при 1 пациент, лекуван с Tecfidera, и при нито един от пациентите, лекувани с плацебо.
При клиничните проучвания (контролирани и неконтролирани) 41% от пациентите, лекувани
с Tecfidera, имат лимфопения (дефинирана при тези проучвания като < 0,91 × 109/l). При 28% от пациентите е наблюдавана лека лимфопения (брой на лимфоцитите ≥ 0,8 × 109/l до
< 0,91 × 109/l); при 11% от пациентите е наблюдавана умерена лимфопения (брой на лимфоцитите ≥ 0,5 × 109/l до < 0,8 × 109/l), персистираща в продължение на поне шест месеца; при 2% от пациентите е наблюдавана тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 × 109/l), персистираща в продължение на поне шест месеца. В групата с тежка лимфопения броят на лимфоцитите на повечето пациенти остава < 0,5 × 109/l при продължаване на терапията.
В допълнение в неконтролирано проспективно постмаркетингово проучване на седмица 48 от лечението с Tecfidera (n = 185) броят CD4+ T-клетки е бил умерено (брой ≥ 0,2 × 109/l до
< 0,4 × 109/l) или значително (< 0,2 × 109/l) понижен съответно при до 37% или 6% от пациентите, а CD8+ T-клетките са били по-често понижени при максимум 59% от пациентите с брой < 0,2 × 109/l и при 25% от пациентите с брой < 0,1 × 109/l. В контролираните и неконтролираните клинични проучвания пациентите, които спират терапията с Tecfidera с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН), са наблюдавани за възстановяване на броя на лимфоцитите до ДГН (вж. точка 5.1).
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
При лечение с Tecfidera са съобщавани случаи на инфекции с вируса на John Cunningham (JCV), причиняващ ПМЛ (вж. точка 4.4). ПМЛ може да бъде смъртоносна или да доведе до тежка инвалидност. При едно от клиничните изпитвания 1 пациент, приемащ Tecfidera, е развил ПМЛ при наличие на продължителна тежка лимфопения (брой на лимфоцитите предимно
< 0,5 × 109/l в продължение на 3,5 години) с летален изход. В постмаркетинговите условия ПМЛ е възниквала и при наличие на умерена и лека лимфопения (> 0,5 × 109/l до < ДГН, дефинирана според референтния диапазон на местната лаборатория).
При няколко случая на ПМЛ с определени подгрупи Т-клетки към момента на поставяне на диагнозата ПМЛ е установено, че броят CD8+ Т-клетки е понижен до < 0,1 ×109/l, а намаляването на броя CD4+ T-клетки е варирало (в диапазона от < 0,05 до 0,5 × 109/l) и е корелирало повече с цялостната тежест на лимфопенията (< 0,5 × 109/l до < ДГН). Затова съотношението CD4+/CD8+ е било увеличено при тези пациенти.
Продължителната умерена до тежка лимфопения изглежда увеличава риска от възникване на ПМЛ по време на лечение с Tecfidera. Но при пациенти с лека лимфопения също възниква ПМЛ. Освен това повечето случаи на ПМЛ в постмаркетинговите условия са възникнали при пациенти на възраст > 50 години.
Херпес зостер инфекции
Съобщавани са херпес зостер инфекции при употреба на Tecfidera. В дългосрочното разширено проучване, в което 1736 пациенти с МС са лекувани с Tecfidera, приблизително 5% имат един или повече случая на херпес зостер, от които 42% са леки, 55% са умерени, а 3% са тежки.
Времето до настъпването от първата доза Tecfidera варира от приблизително 3 месеца до 10 години. Четирима пациенти получават сериозни събития, всички от които отшумяват. Повечето участници, включително тези със сериозна херпес зостер инфекция, имат брой на лимфоцитите над долната граница на нормата. Лимфопенията при повечето участници със съпътстващ брой на лимфоцитите под ДГН е оценена като умерена или тежка.
В постмаркетинговите условия повечето случаи на херпес зостер инфекция не са сериозни и отшумяват след лечение. Налични са ограничени данни за абсолютен брой на лимфоцитите (absolute lymphocyte count, ALC) при пациенти с херпес зостер инфекция в постмаркетинговите условия. Въпреки това, когато е съобщавана, лимфопенията при повечето пациенти е умерена (≥ 0,5 × 109/l до < 0,8 × 109/l) или тежка (< 0,5 × 109/l до 0,2 × 109/l) (вж. точка 4.4).
Лабораторни отклонения
При плацебо-контролираните проучвания измерената стойност на кетонни тела в урината (1+ или повече) е по-висока при пациенти, лекувани с Tecfidera (45%), в сравнение с плацебо (10%). Нежелани клинични последици не са наблюдавани при клинични проучвания.
Нивата на 1,25-дихидроксивитамин D се понижават при пациентите, лекувани с Tecfidera, спрямо плацебо (медиана на процентното понижение от изходното ниво след 2 години съответно с 25% срещу 15%), а нивата на паратиреоидния хормон (ПТХ) се повишават при пациентите, лекувани с Tecfidera, спрямо плацебо (медиана на процентното повишение от изходното ниво след 2 години съответно с 29% срещу 15%). Средните стойности за двата параметъра остават в нормалния диапазон.
През първите 2 месеца от терапията се наблюдава преходно увеличение на средния брой еозинофили.
Педиатрична популация
В едно 96-седмично открито, рандомизирано, контролирано с активно вещество изпитване при педиатрични пациенти с ПРМС (n=7 на възраст от 10 до под 13 години и n=71 на възраст под
18 години) са лекувани със120 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни, последвано от 240 mg два пъти дневно за останалата част от продължителността на лечението. Профилът на безопасност при педиатричните пациенти изглежда подобен на преди това наблюдавания при възрастни пациенти.
Дизайнът на педиатричното клинично изпитване се различава от този на
плацебо-контролираните клинични изпитвания при възрастни. Ето защо не може да се изключи принос на дизайна на клиничното изпитване за числените различия при нежеланите събития между педиатричната популация и популацията на възрастни пациенти. Стомашно-чревните нарушения, а така също респираторните, гръдните и медиастиналните нарушения и нежеланите събития главоболие и дисменорея се съобщават по-често (≥10%) при педиатричната популация, отколкото при популацията на възрастните. Тези нежелани събития се съобщават със следните проценти при педиатричните пациенти:
-
Главоболие се съобщава при 28% от пациентите, лекувани с Tecfidera, спрямо 36% при пациентите, лекувани с интерферон бета-1a.
-
Стомашно-чревни нарушения се съобщават при 74% от пациентите, лекувани с Tecfidera, спрямо 31% при пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. От тях при Tecfidera най-често се съобщават коремна болка и повръщане.
-
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения се съобщават при 32% от пациентите, лекувани с Tecfidera, спрямо 11% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. От тях при Tecfidera най-често се съобщават орофарингеална болка и кашлица.
-
Дисменорея се съобщава при 17% от пациентите, лекувани с Tecfidera, спрямо 7% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a.
В едно малко 24-седмично, открито, неконтролирано проучване при педиатрични пациенти с ПРМС на възраст от 13 до 17 години (120 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни, последвано от 240 mg два пъти дневно за останалата част от продължителността на лечението; n=22), последвано от 96-седмично разширено проучване (240 mg два пъти дневно; n=20), профилът на безопасност изглежда подобен на наблюдавания при възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има съобщения за случаи на предозиране на Tecfidera. Симптомите, описани в тези случаи, съответстват на известния профил на безопасност на нежеланите реакции на Tecfidera. Няма известни терапевтични интервенции, които да ускорят елиминирането на Tecfidera, нито пък има известен антидот. В случай на предозиране е препоръчително да се започне симптоматично поддържащо лечение по клинични показания.
Фармакологични свойства - TECFIDERA 120 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, други имуносупресори, ATC код: L04AX07
Механизъм на действие
Механизмът, по който диметилфумарат упражнява терапевтични ефекти при множествена склероза не е напълно изяснен. Предклиничните проучвания показват, че фармакодинамичните
отговори на диметилфумарат изглежда се медиират предимно чрез активиране на транскрипционния път на Ядрения фактор (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). Доказано е, че диметилфумарат регулира Nrf2-зависими антиоксидантни гени при пациенти (напр. NAD(P)H дехидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху имунната система
При предклинични и клинични проучвания диметилфумарат демонстрира противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, който е основният метаболит на диметилфумарат, значимо намаляват активацията на имунните клетки и последвалото освобождаване на провъзпалителни цитокини в отговор на възпалителни стимули в предклинични модели. При клинични проучвания на пациенти
с псориазис диметилфумарат засяга лимфоцитните фенотипи чрез низходяща регулация на профилите на провъзпалителните цитокини (TH1, TH17) и ги отклонява към производство на противовъзпалителни вещества (TH2). Диметилфумарат показва терапевтична активност
в множество модели на възпалителни и невроинфламаторни поражения. По време на фаза 3 проучвания при пациенти с МС (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) лечението с Tecfidera намалява средния брой на лимфоцитите с приблизително 30% от изходната им стойност
в течение на първата година, с последващо плато. В тези проучвания пациентите, които спират лечението с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН 0,9 × 109/l), са наблюдавани за възстановяване на броя на лимфоцитите до ДГН.
Фигура 1 показва делът на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, въз основа на метода Kaplan-Meier без продължителна тежка лимфопения. Изходната стойност на възстановяване (recovery baseline, RBL) е дефинирана като последния ALC по време на лечението преди спиране на лечението. Изчисленият дял на пациентите, възстановяващи се до ДГН (ALC ≥ 0,9 × 109/l) на Седмица 12 и Седмица 24, които имат лека, умерена или тежка лимфопения при RBL, е представен в Таблица 1, Таблица 2 и Таблица 3 с 95% точкови доверителни интервали. Стандартната грешка на изчислението по Kaplan-Meier на функцията на преживяемост е изчислена с използване на формулата на Greenwood.
Фигура 1: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите с възстановяване до
≥ 910 клетки/mm3 (0,9 × 109/l) ДГН от изходната стойност на възстановяване (RBL)
Бележка: 500 клетки/mm3, 800 клетки/mm3, 910 клетки/mm3 съответстват респективно на
0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l и 0,9 × 109/l.
Таблица 1: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, лека лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с лека лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=86 | Седмица 12 N=12 | Седмица 24 N=4 |
| Дял, достигащи | 0,81 | 0,90 | |
| ДГН (95% CI) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Пациенти с ALC < 0,9 × 109/l и ≥ 0,8 × 109/l при RBL с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Таблица 2: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, умерена лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с умерена лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=124 | Седмица 12 N=33 | Седмица 24 N=17 |
| Дял, достигащи | 0,57 | 0,70 | |
| ДГН (95% CI) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Пациенти с ALC < 0,8 × 109/l и ≥ 0,5 × 109/l при RBL с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Таблица 3: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, тежка лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с тежка лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=18 | Седмица 12 N=6 | Седмица 24 N=4 |
| Дял, достигащи | 0,43 | 0,62 | |
| ДГН (95% CI) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Пациенти с ALC < 0,5 × 109/l при RBL с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведени са две 2-годишни, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания
(DEFINE с 1 234 пациенти и CONFIRM с 1 417 пациенти) при пациенти с ПРМС. Пациенти с прогресиращи форми на МС не са включени в тези проучвания.
Ефикасността (вж. Таблица 4) и безопасността са доказани при пациенти с общ скор по разширената скала за инвалиден статус (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5 точки включително, които имат поне 1 пристъп през годината преди рандомизацията или изображение на мозъка с ЯМР в рамките на 6 седмици преди рандомизацията, показващо най- малко една усилена с гадолиний лезия (Gd+). Проучването CONFIRM съдържа заслепен за оценяващия (т.е. лекарят по проучването/изследователят, оценяващ отговора към проучваното лекарство, не знае кое е лекарството) референтен сравнителен продукт – глатирамеров ацетат.
В DEFINE пациентите имат следните медиани на изходните характеристики: възраст
39 години, продължителност на заболяването 7,0 години, общ сбор по EDSS 2,0 точки. Освен това, 16% от пациентите имат общ сбор по EDSS > 3,5 точки, 28% имат ≥ 2 пристъпа
в предходната година, а 42% са получавали преди това други одобрени лекарства за МС.
В кохортата с ЯМР изследване 36% от включваните в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите 1,4).
В CONFIRM пациентите имат следните медиани на изходните характеристики: възраст
37 години, продължителност на заболяването 6,0 години, общ сбор по EDSS 2,5 точки. Освен това, 17% от пациентите имат общ сбор по EDSS > 3,5 точки, 32% имат ≥ 2 пристъпа
в предходната година, а 30% са получавали преди това други одобрени лекарства за МС.
В кохортата с ЯМР изследване 45% от включваните в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите 2,4).
В сравнение с плацебо при лекуваните с Tecfidera пациенти има клинично значимо и статистически значимо намаление на първичната крайна точка в проучването DEFINE, дял на пациентите с пристъп за 2 години; и първичната крайна точка в проучването CONFIRM честота на пристъпите на годишна база (annualised relapse rate, ARR) за 2-годишния период.
Таблица 4: Клинични и ЯМР крайни точки за проучвания DEFINE и CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Плацебо | Tecfidera 240 mg два пътидневно | Плацебо | Tecfidera 240 mg два пътидневно | Глатирамеров ацетат | |
| Клинични крайниточкиa | |||||
| Брой на пациентите | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Честота на пристъпите на годишна база | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Съотношение на честотите(95% CI) | 0,47(0,37, 0,61) | 0,56(0,42, 0,74) | 0,71(0,55, 0,93) | ||
| Дял на участницитес пристъп | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,51(0,40, 0,66) | 0,66(0,51, 0,86) | 0,71(0,55, 0,92) | ||
| Дял с 12-седмично потвърденопрогресиране на инвалидността | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,62(0,44, 0,87) | 0,79(0,52, 1,19) | 0,93(0,63, 1,37) | ||
| Дял с 24-седмично потвърденопрогресиране на инвалидността | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,77(0,52, 1,14) | 0,62(0,37, 1,03) | 0,87(0,55, 1,38) | ||
| Крайни точки за ЯМРб | |||||
| Брой на пациентите | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Среден (медиана) брой нови или наново разширяващи се T2лезии за 2 години | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Средно съотношение на лезиите(95% CI) | 0,15(0,10, 0,23) | 0,29(0,21, 0,41) | 0,46(0,33, 0,63) | ||
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Плацебо | Tecfidera 240 mg два пътидневно | Плацебо | Tecfidera 240 mg два пътидневно | Глатирамеров ацетат | |
| Среден (медианен) бройGd лезии за 2 години | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Съотношение на шансовете(95% CI) | 0,10(0,05, 0,22) | 0,26(0,15, 0,46) | 0,39(0,24, 0,65) | ||
| Среден (медианен) брой нови или хипоинтензивни T1лезии за 2 години | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Средно съотношение на лезиите(95% CI) | 0,28(0,20, 0,39) | 0,43(0,30, 0,61) | 0,59(0,42, 0,82) | ||
aВсички анализи на клинични крайни точки са intent-to-treat; бЯМР анализът използва ЯМР кохорта
*P-стойност < 0,05; **P-стойност < 0,01; ***P-стойност < 0,0001; #няма статистическа значимост
В открито неконтролирано 8-годишно разширено проучване (ENDORSE) са включени
1 736 подходящи за включване пациенти с ПРМС от основните проучвания (DEFINE и CONFIRM). Първичната цел на проучването е да се оцени дългосрочната безопасност на Tecfidera при пациенти с ПРМС. От общо 1 736 пациенти приблизително половината (909; 52%) са лекувани в продължение на 6 или повече години. 501 пациенти са лекувани
непрекъснато с Tecfidera 240 mg два пъти дневно и в 3-те проучвания, а 249 пациенти, които преди това са получавали плацебо в проучванията DEFINE и CONFIRM, получават лечение 240 mg два пъти дневно в проучването ENDORSE. Пациентите, които получават лечение два пъти дневно непрекъснато, са лекувани в продължение на максимум 12 години.
По време на проучването ENDORSE повечето от половината от всички пациенти, лекувани с Tecfidera 240 mg два пъти дневно, не получават пристъпи. При пациентите, лекувани непрекъснато два пъти дневно и в 3-те проучвания, коригираната ARR е 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) в проучванията DEFINE и CONFIRM и 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) в проучването ENDORSE. При пациентите, които преди това са получавали плацебо, коригираната ARR се понижава от 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) в проучванията DEFINE и
CONFIRM до 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) в проучването ENDORSE.
В проучването ENDORSE мнозинството пациенти (> 75%) нямат потвърдена прогресия на инвалидността (измерена като устойчива 6-месечна прогресия на инвалидността). Сборните резултати от трите проучвания показват, че лекуваните с Tecfidera пациенти имат трайни и ниски степени на потвърдена прогресия на инвалидността със слабо увеличение на средните общи сборове по EDSS в ENDORSE. Оценките с ЯМР (до 6-тата година, включително
752 пациенти, които преди това са включени в кохортата с ЯМР в проучванията DEFINE и CONFIRM) показват, че мнозинството пациенти (приблизително 90%) нямат Gd-усилващи лезии. След 6-те години коригираният на годишна основа среден брой нови или новоразширяващи се T2 и нови T1 лезии остава нисък.
Ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването
В проучванията DEFINE и CONFIRM е наблюдаван траен лечебен ефект върху пристъпите
в подгрупата на пациенти с висока активност на заболяването, докато ефектът върху времето за устойчива 3-месечна прогресия на инвалидността не е ясно установен. Поради дизайна на проучванията високата активност на заболяването се определя както следва:
-
Пациенти с 2 или повече пристъпа за една година и с една или повече Gd-усилващи лезии при ЯМР на мозъка (n = 42 в DEFINE; n = 51 в CONFIRM), или
-
Пациенти, които не са се повлияли от пълен и адекватен курс (най-малко една година лечение) с бета-интерферон, имали са най-малко един пристъп през предходната година, докато са се лекували, и най-малко 9 T2-хиперинтензивни лезии при ЯМР на черепа или най-малко 1 Gd-усилваща лезия, или пациенти с непроменена или повишена честота на пристъпите през предишната година, в сравнение с предходните 2 години (n = 177
в DEFINE; n = 141 в CONFIRM).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tecfidera при педиатрична ПРМС са оценени в едно рандомизирано, открито, активно контролирано (интерферон бета-1a), паралелногрупово проучване при пациенти с ПРМС на възраст от 10 до под 18 години. Сто и петдесет пациенти са рандомизирани на диметилфумарат (240 mg перорално два пъти дневно) или интерферон
бета-1a (30 μg i.m. веднъж седмично) в продължение на 96 седмици. Първичната крайна точка е делът на пациентите без нови или новоувеличаващи се Т2-хиперинтензивни лезии при ЯМР сканиране на мозъка на седмица 96. Основната вторична крайна точка е броят на новите или новоувеличаващи се Т2-хиперинтензивни лезии при ЯМР сканиране на мозъка на седмица 96. Представена е дескриптивна статистика, тъй като няма предварително планирана потвърждаваща хипотеза за първичната крайна точка.
Делът на пациентите в ITT популацията с нови или новоувеличаващи се Т2 лезии, установени при ЯМР, на седмица 96 спрямо изходното ниво е 12,8% за диметилфумарат спрямо 2,8% в групата на интерферон бета-1a. Средният брой нови или новоувеличаващи се Т2 лезии на седмица 96 спрямо изходното ниво, коригиран за броя T2 лезии на изходното ниво и възрастта (популация ITT с изключение на пациентите без ЯМР измервания), е 12,4 за диметилфумарат и 32,6 за интерферон бета-1a.
Вероятността за клиничен пристъп е 34% в групата на диметилфумарат и 48% в групата на интерферон бета-1a към края на 96-седмичния период на откритото проучване.
Профилът на безопасност при педиатричните пациенти (на възраст от 13 до под 18 години), получаващи Tecfidera, си съответства по качество с преди това наблюдавания при възрастни пациенти (вж. точка 4.8).
След перорално приложение диметилфумарат се подлага на бърза предсистемна хидролиза от естерази и се превръща в своя основен метаболит – монометилфумарат, който също е активен. Диметилфумарат не се определя количествено в плазмата след перорално приложение на Tecfidera. Следователно всички фармакокинетични анализи, свързани с диметилфумарат, са извършени с плазмени концентрации на монометилфумарат. Фармакокинетичните данни са получени при пациенти с множествена склероза и здрави доброволци.
Абсорбция
Tmax на монометилфумарат е от 2 до 2,5 часа. Тъй като стомашно-устойчивите твърди капсули Tecfidera съдържат микротаблетки, които са защитени с ентеросолвентно покритие, абсорбцията не започва, докато микротаблетките не напуснат стомаха (обикновено за по-малко от 1 час). След прием на 240 mg два пъти дневно с храна медианата на пиковата концентрация (Cmax) е 1,72 mg/l, а общата (експозиция площ под кривата, AUC) е 8,02 h.mg/l при пациенти
с множествена склероза. Като цяло, Cmax и AUC нарастват общо взето пропорционално на дозата в проучения дозов диапазон (120 mg до 360 mg). При участници с множествена склероза са прилагани две дози от 240 mg с период от 4 часа между дозите като част от схема на прием три пъти дневно. Това води до минимално кумулиране на експозицията, което дава повишение на медианната C от 12%, в сравнение с прием два пъти дневно (1,72 mg/l за два пъти дневно
в сравнение с 1,93 mg/l за три пъти дневно), без никакви последствия за безопасността.
Храната не оказва клинично значим ефект върху експозицията на диметилфумарат. Въпреки това Tecfidera трябва да се приема с храна, заради по-добрата поносимост по отношение на зачервяването или стомашно-чревните нежелани събития (вж. точка 4.2).
Разпределение
Привидният обем на разпределение след перорален прием на 240 mg диметилфумарат варира между 60 l и 90 l. Свързването на монометилфумарат с плазмените протеини при хора обикновено варира между 27% и 40%.
Биотрансформация
При хора диметилфумарат се метаболизира екстензивно, като под 0,1% от дозата се екскретира като непроменен диметилфумарат в урината. Първоначалният метаболизъм се извършва от естерази, които са повсеместно разпространени в стомашно-чревния тракт, кръвта и тъканите, след което активното вещество постъпва в системното кръвообращение. Допълнителен метаболизъм се осъществява чрез цикъла на трикарбоксиловата киселина, без участието на системата на цитохром P450 (CYP). Проучване на единична доза от 240 mg
14C-диметилфумарат идентифицира глюкозата като преобладаващ метаболит в плазмата при хора. Другите циркулиращи метаболити включват фумарова киселина, лимонена киселина и монометилфумарат. Метаболизмът на фумаровата киселина надолу по веригата се осъществява чрез цикъла на трикарбоксилните киселини, като издишването на CO2 служи като основен път на елиминиране.
Елиминиране
Издишването на CO2 е основният път за елиминиране на диметилфумарат, чрез който се отстранява 60% от дозата. Бъбречното и фекалното елиминиране са второстепенни пътища, допринасящи съответно за отстраняване на 15,5% и 0,9% от дозата.
Терминалният полуживот на монометилфумарат е кратък (приблизително 1 час) и при повечето индивиди след 24 часа в кръвообращението не се открива монометилфумарат. Кумулиране на диметилфумарат или монометилфумарат не настъпва при многократни дози диметилфумарат
в терапевтичната схема. Линейност
Експозицията на диметилфумарат се увеличава по приблизително пропорционален на дозата начин, при единични и многократни дози, в проучения дозов диапазон от 120 mg до 360 mg.
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Според резултатите от дисперсионен анализ (ANOVA), телесното тегло е основната ковариата на експозицията (чрез Cmax и AUC) при пациенти с ПРМС, но не повлиява мерките за безопасност и ефикасност, оценени в клиничните проучвания.
Полът и възрастта не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на диметилфумарат. Фармакокинетиката при пациенти на възраст 65 и повече години не е проучена.
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречнaта екскреция е второстепенен път за елиминиране на диметилфумарат, чрез който се отстраняват под 16% от приложената доза, оценяване на фармакокинетиката при индивиди с бъбречно увреждане не е извършено.
Чернодробно увреждане
Тъй като диметилфумарат и монометилфумарат се метаболизират от естерази, без участието на системата на CYP450, оценяване на фармакокинетиката при индивиди с чернодробно увреждане не е извършено.
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил на 240 mg диметилфумарат два пъти дневно е оценен в малко, открито, неконтролирано проучване при пациенти с ПРМС на възраст от 13 до 17 години (n=21). Фармакокинетиката на Tecfidera при тези пациенти в юношеска възраст е в съответствие с наблюдаваната преди това при възрастни пациенти (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0 12ч: 3,62±1,16 h.mg/l, което съответства на обща дневна AUC 7,24 h.mg/l).
Фармацевтични данни - TECFIDERA 120 mg
Капсулно съдържимо (микротаблетки с ентеросолвентна обвивка)
Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Талк
Cилициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат
Триетилов цитрат
Съполимер на метакрилова киселина-метилметакрилат (1:1)
Съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат (1:1), 30-процентна дисперсия Симетикон
Натриев лаурилсулфат Полисорбат 80
Състав на капсулата
Желатин
Титанов диоксид (E171) Брилянтно синьо FCF (E133) Жълт железен оксид (E172)
Отпечатан надпис върху капсулата (черно мастило)
Шеллак
Калиев хидроксид
Черен железен оксид (E172)
Да нe се съхранява над 30°C.
Съхранявайте блистерите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
120 mg стомашно-устойчиви твърди капсули
14 стомашно-устойчиви твърди капсули в блистери от PVC/PE/PVDC-PVC алуминий
240 mg стомашно-устойчиви твърди капсули
56 или 168 стомашно-устойчиви твърди капсули в блистери от PVC/PE/PVDC-PVC алуминий Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.