Bavencio 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
- Avelumab
- П2
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Bavencio 20 mg/ml
Bavencio е показан като монотерапия при лечение на възрастни пациенти с метастатичен
Merkel-клетъчен карцином (Merkel cell carcinoma, MCC).
Bavencio е показан като монотерапия за първа линия на поддържащо лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен уротелен карцином (UC), които нямат прогресия след химиотерапия на базата на платина.
Bavencio в комбинация с акситиниб е показан като първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречно-клетъчен карцином (advanced renal cell carcinoma, RCC) (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да бъде започнато и да се провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на онкологични заболявания.
Дозировка
Препоръчителната доза Bavencio като монотерапия е 800 mg, приложена интравенозно в продължение на 60 минути, на всеки 2 седмици.
Приложението на Bavencio трябва да продължи по препоръчителната схема до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност.
Препоръчителната доза Bavencio в комбинация с акситиниб е 800 mg, приложена интравенозно в продължение на 60 минути, на всеки 2 седмици, и акситиниб 5 mg, приемана перорално два пъти дневно (през 12 часа) със или без храна, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
За информация относно дозировката на акситиниб, моля, вижте продуктовата информация на акситиниб.
Премедикация
На пациентите трябва да се прави премедикация с антихистамин и парацетамол преди първите 4 инфузии на Bavencio. Ако четвъртата инфузия е завършила без реакция, свързана с инфузията, премедикация за следващите дози трябва да се прави по преценка на лекаря.
Промяна в лечението
Не се препоръчва повишаване или намаляване на дозата. Може да се наложи да се отложи или да се преустанови приложението на дозата в зависимост от индивидуалната безопасност и поносимост, вижте Таблица 1.
Подробни указания за овладяването на имуномедиирани нежелани реакции са дадени в точка 4.4.
Таблица 1: Указания за временно или окончателно преустановяване на лечението с
Bavencio
| Нежелана реакция, свързана с лечението | Тежест* | Промяна в лечението |
| Реакции, свързани с инфузията | Реакция, свързана с инфузията степен 1 | Намалете скоростта на инфузията с 50% |
| Реакция, свързана с инфузията степен 2 | Временно преустановете до подобрение на нежеланите реакции до степен 0-1; подновете инфузията отново с 50% по-нискаскорост | |
| Реакция, свързана с инфузията степен 3 или 4 | Преустановете лечението окончателно | |
| Пневмонит | Пневмонит степен 2 | Временно преустановете до подобрение на нежеланитереакции до степен 0-1 |
| Пневмонит степен 3 или 4, или повтарящ се пневмонит степен 2 | Преустановете лечението окончателно | |
| ХепатитЗа Bavencio в комбинация с акситиниб вижтепо-долу | Нива на аспартат аминотрансфераза (АСАТ) или аланин аминотрансфераза (АЛАТ) по-високи от 3 и до 5 пъти горната граница на нормата (ГГН) илинива на общия билирубин по-високи от 1,5 и до 3 пъти ГГН. | Временно преустановете до подобрение на нежеланите реакции до степен 0-1 |
| Нива на АСАТ или АЛАТ по-високи от 5 пъти ГГН или нива на общиябилирубин по-високи от 3 пъти ГГН. | Преустановете лечението окончателно | |
| Колит | Колит или диария степен 2 или 3 | Временно преустановете доподобрение на нежеланите реакции до степен 0-1 |
| Колит или диария степен 4, или рецидивиращ колит степен 3 | Преустановете лечението окончателно |
| Нежелана реакция, свързана с лечението | Тежест* | Промяна в лечението |
| Панкреатит | Подозиран панкреатит | Временно преустановете лечението |
| Потвърден панкреатит | Преустановете лечението окончателно | |
| Миокардит | Подозиран миокардит | Временно преустановете лечението |
| Потвърден миокардит | Преустановете лечението окончателно | |
| Ендокринопатии (хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност,хипергликемия) | Ендокринопатии степен 3 или 4 | Временно преустановете до подобрение на нежеланите реакции до степен 0-1 |
| Нефрит и бъбречна дисфункция | Нива на серумния креатинин по-високи от 1,5 и до 6 пъти ГГН | Временно преустановете доподобрение на нежеланите реакции до степен 0-1 |
| Нива на серумния креатинин по-високи от 6 пъти ГГН | Преустановете лечението окончателно | |
| Кожни реакции | Обрив степен 3 | Временно преустановете до подобрение на нежеланите реакции до степен 0-1 |
| Обрив степен 4 или рецидивиращ обрив степен 3, или потвърден синдром на Stevens-Johnson (SJS) или токсичнаепидермална некролиза (TEN) | Преустановете лечението окончателно | |
| Други имуномедиирани нежелани реакции (включително други клинично значими имуномедиирани нежелани реакции, изброени в „Други имуномедиирани нежелани реакции“ (вж. точка 4.4)) | При всяко от следващите:по-горе | Временно преустановете до подобрение на нежеланите реакции до степен 0-1 |
| При всяко от следващите:по-дълго | Преустановете лечението окончателно | |
| Синдром на припокриване на миокардит, миозит и миастения грависа | Миозит степен 2, миастения гравис степен 2, подозиран миокардит | Временно преустановете лечението |
| Миозит степен 3, миастения грависстепен 3, потвърден миокардит | Преустановете лечениетоокончателно |
-
Клинични признаци или симптоми на имуномедиирана нежелана реакция степен 2 или 3, неописана
-
Животозастрашаваща или реакция степен 4 (с изключение на ендокринопатии, контролирани с хормонална заместителна терапия)
-
Повтаряща се имуномедиирана нежелана реакция степен 3
-
Необходимост от 10 mg дневно или по-голяма доза преднизон, или негов еквивалент в продължение на повече от 12 седмици
-
Персистиращи имунно-медиирани нежелани реакции степен 2 или 3, продължаващи 12 седмици или
* Степента на токсичност е определена по Oбщите критерии за терминология за нежелани събития на Националния онкологичен институт, версия 4.0 (Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03)
а Проявява се като припокриване на две или и на трите заболявания. Трябва да се вземе под внимание най-тежката степен по CTCAE от отделните събития за оценка на препоръчителната промяна в лечението с авелумаб.
Промени в лечението, когато Bavencio се използва в комбинация с акситиниб
При нива на АЛАТ или АСАТ ≥ 3 пъти ГГН, но < 5 пъти ГГН, или нива на общ билирубин
≥ 1,5 пъти ГГН, но< 3 пъти ГГН, лечението както с Bavencio, така и с акситиниб трябва временно да се преустанови до подобрение на тези нежелани реакции до степен 0-1. Ако те персистират(повече от 5 дни), трябва да се обсъди кортикостероидна терапия с преднизон или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата. След възстановяване трябва да се обсъди възобновяване на лечението с Bavencio или акситиниб, или последователно възобновяване на лечението, както с Bavencio, така и с акситиниб. При възобновяване на лечението с акситиниб трябва да се обсъди намаляване на дозата според продуктовата информация за акситиниб.
При нива на АЛАТ или АСАТ ≥ 5 пъти ГГН или> 3 пъти ГГН със съпътстващи нива на общ билирубин ≥ 2 пъти ГГН или нива на общ билирубин ≥ 3 пъти ГГН, лечението, както с Bavencio, така и с акситиниб трябва да се преустанови окончателно и да се обсъди кортикостероидна терапия.
Препоръка за модификация на дозата акситиниб, когато се използва с Bavencio
Когато Bavencio се прилага в комбинация с акситиниб, моля, вижте продуктовата информация на акситиниб за препоръчителните модификации на дозата акситиниб.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане не са достатъчни, за да бъдат направени препоръки за дозировката.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Данните при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане не са достатъчни, за да бъдат направени препоръки за дозировката.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Bavencio при деца и юноши на възраст до 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни за Bavencio са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Bavencio е предназначен само за интравенозна инфузия. Не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.
Bavencio трябва да бъде разреден или с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, или с натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инфузионен разтвор. Той се прилага в продължение на 60 минути като интравенозна инфузия с използване на стерилен, непирогенен, вграден в системата или допълнително поставен филтър 0,2 микрометра, с ниско протеинно свързване.
За указания относно приготвянето и приложението на лекарствения продукт вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията
При пациенти, получаващи авелумаб, се съобщава за реакции, свързани с инфузията, които биха могли да бъдат тежки (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията, включително повишена температура, студени тръпки, зачервяване, хипотония, задух, хриптене, болка в гърба, коремна болка и уртикария.
При реакции, свързани с инфузията степен 3 или 4, инфузията трябва да се спре и лечението с авелумаб трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2).
При реакции, свързани с инфузията степен 1, скоростта на инфузията трябва да се намали с 50% за настоящата инфузия. При пациенти с реакции, свързани с инфузията степен 2, инфузията трябва временно да се спре до подобрение до степен 1 или отшумяване на реакциите, след което да се поднови отново с 50% по-ниска скорост (вж. точка 4.2).
В случай на повторна поява на реакция, свързана с инфузията степен 1 или степен 2, пациентът може да продължи да получава авелумаб под непосредствено наблюдение, след подходяща промяна в скоростта на инфузията и премедикация с парацетамол и антихистамин (вж.
точка 4.2).
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, 24,6% (513/2 082) от пациентите са получили реакции, свързани с инфузията. От тях 97,7% (501/513) са получили първата реакция, свързана с инфузията, по време на първите 4 инфузии, от които 2,7% (14/513) са имали реакция степен ≥ 3. При останалите 2,3% (12/513) от пациентите, реакции, свързани с инфузията, са възникнали след първите 4 инфузии и 91,7% (11/12) са били степен 1 или степен 2.
Имуномедиирани нежелани реакции
При пациенти, лекувани с авелумаб могат да възникнат имуномедиирани нежелани реакции, които може да са тежки или с летален изход, те могат да възникнат едновременно в една или в няколко системи от органи или тъкани. За справяне със свързаната заболеваемост и риска от смъртност е необходимо незабавно да се назначи медицинско лечение, включително да се потърси консултация със специалист при необходимост (вж. точка 4.2).
Докато имуномедиираните нежелани реакции обикновено възникват по време на лечението, симптомите могат да се проявят и след преустановяването му.
Ранното идентифициране и овладяването на имуномедиираните нежелани реакции e от съществено значение за гарантиране на безопасно приложение на авелумаб. Пациентите трябва да се проследяват за признаци и симптоми на имуномедиирани нежелани реакции.
При лечение с авелумаб повечето имуномедиирани нежелани реакции са обратими и се овладяват с временно или окончателно преустановяване на лечението с авелумаб, приложение на кортикостероиди и/или поддържащи грижи.
При подозирани имуномедиирани нежелани реакции трябва да се направи съответна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция, приложението на авелумаб трябва да се отложи и да се приложат кортикостероиди. Ако се използват кортикостероиди за лечение на нежелана реакция, след настъпване на подобрение трябва да започне постепенно намаляване на дозата в продължение на поне 1 месец.
При пациенти, чиито имуномедиирани нежелани реакции не могат да бъдат контролирани с употреба на кортикостероиди, може да се обсъди приложение на други системни имуносупресори.
При пациенти с предшестващо автоимунно заболяване (autoimmune disease, AID) данните от обсервационните проучвания предполагат, че рискът от имуномедиирани нежелани реакции след терапия с имунен чекпоинт инхибитор може да бъде повишен в сравнение с риска при пациенти без предшестващо AID. Освен това обострянията на основното AID са чести, но в повечето случаи са леки и могат да бъдат овладени.
Имуномедииран пневмонит
При пациенти, лекувани с авелумаб, е възникнал имуномедииран пневмонит. Съобщава се за един случай с летален изход при пациенти, получаващи авелумаб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на имуномедииран пневмонит и трябва да бъдат изключени други причини, различни от имуномедииран пневмонит. Подозиран пневмонит трябва да бъде потвърден с рентгенография.
При събития степен ≥ 2 трябва да се приложат кортикостероиди (начална доза преднизон 1 до 2 mg/kg телесно тегло (тт)/ден или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите).
При имуномедииран пневмонит степен 2 приложението на авелумаб трябва да се отложи до отшумяване на пневмонита и да се преустанови окончателно при имуномедииран пневмонит степен 3 или 4, или повтарящ се имуномедииран пневмонит степен 2 (вж. точка 4.2).
Имуномедииран хепатит
При пациенти, лекувани с авелумаб, е възникнал имуномедииран хепатит. Съобщава се за два случая с летален изход при пациенти, получаващи авелумаб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени в чернодробната функция и симптоми на имуномедииран хепатит и трябва да бъдат изключени други причини освен имуноосвързан хепатит.
При събития степен ≥ 2 трябва да се приложат кортикостероиди (начална доза преднизон 1 до 2 mg/kg тт/ден или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите).
При имуномедииран хепатит степен 2 приложението на авелумаб трябва да се отложи до отшумяване на хепатита и да се преустанови окончателно при имуномедииран хепатит степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).
Имуномедииран колит
При пациенти, получаващи авелумаб, се съобщава за имуномедииран колит (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на имуномедииран колит и трябва да бъдат изключени други причини, различни от имуномедииран колит. При събития степен ≥ 2 трябва да се приложат кортикостероиди (начална доза преднизон 1 до 2 mg/kg тт/ден или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата кортикостероид).
При имуномедииран колит степен 2 или 3 приложението на авелумаб трябва да се отложи до отшумяване на колита и да се преустанови окончателно при имуномедииран колит степен 4 или рецидивиращ имуномедииран колит степен 3 (вж. точка 4.2).
Имуномедииран панкреатит
При пациенти, получаващи авелумаб, се съобщава за имуномедииран панкреатит. Съобщава се за два случая с летален изход при пациенти, получаващи авелумаб в комбинация с акситиниб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на имуномедииран панкреатит. При пациенти, които имат симптоми, направете консултация с гастроентеролог и лабораторни изследвания (включително образно изследване), за да се осигури предприемането на подходящи мерки в ранен стадий. При имуномедииран панкреатит трябва да се приложат кортикостероиди (начална доза преднизон 1 до 2 mg/kg тт/ден или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата кортикостероид).
При подозиран имуномедииран панкреатит приложението на авелумаб трябва да се отложи. Ако се потвърди имуномедииран панкреатит, приложението на авелумаб трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2).
Имуномедииран миокардит
При пациенти, получаващи авелумаб, се съобщава за имуномедииран миокардит. Съобщава се за два случая с летален изход при пациенти, получаващи авелумаб в комбинация с акситиниб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на имуномедииран миокардит. При пациенти, които имат симптоми, направете консултация с кардиолог и лабораторни изследвания, за да се осигури предприемането на подходящи мерки в ранен стадий. При имуномедииран миокардит трябва да се приложат кортикостероиди (начална доза преднизон 1 до 2 mg/kg тт/ден или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата кортикостероид). Ако няма подобрение в рамките на 24 часа от началото на приложението на кортикостероидите, трябва да се обсъди допълнителна имуносупресия (напр. микофенолат, инфликсимаб, антитимоцитен глобулин).
При подозиран имуномедииран миокардит приложението на авелумаб трябва да се отложи. Ако се потвърди имуномедииран миокардит, приложението на авелумаб трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2).
Имуномедиирани ендокринопатии
При пациенти, получаващи авелумаб, се съобщава за имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза, имуномедиирана надбъбречна недостатъчност и захарен диабет тип 1 (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на ендокринопатии. При ендокринопатии степен 3 или 4 приложението на авелумаб трябва да се отложи до отшумяване на ендокринопатията (вж. точка 4.2).
Нарушения на щитовидната жлеза (хипотиреоидизъм/хипертиреоидизъм)
Нарушения на щитовидната жлеза могат да възникнат по всяко време по време на лечението (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени във функцията на щитовидната жлеза (в началото на лечението, периодично по време на лечението и както е показано на базата на клинична оценка) и за клинични признаци и симптоми на нарушения на щитовидната жлеза. Хипотиреоидизмът следвада се контролира със заместителна терапия, а хипертиреоидизмът с антитироиден лекарствен продукт, според необходимостта.
При нарушения на щитовидната жлеза степен 3 или 4 приложението на авелумаб трябва да се отложи (вж. точка 4.2).
Надбъбречна недостатъчност
По време на лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност. При надбъбречна недостатъчност степен ≥ 3 трябва да се приложат кортикостероиди (преднизон 1 до 2 mg/kg тт/ден интравенозно или перорален еквивалент), последвано от постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите до достигане на доза по-малка или равна на 10 mg/ден.
При симптоматична надбъбречна недостатъчност степен 3 или 4 приложението на авелумаб трябва да се отложи (вж. точка 4.2).
Захарен диабет тип 1
Авелумаб може да предизвика захарен диабет тип 1, включително диабетна кетоацидоза (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за хипергликемия или други признаци и симптоми на диабет. При захарен диабет тип 1 трябва да се започне лечение с инсулин. При пациенти с хипергликемия степен ≥ 3 приложението на авелумаб трябва да се отложи и трябва да се приложат антихипергликемични средства. Лечението с авелумаб трябва да започне отново, когато се постигне метаболитен контрол при заместителна терапия с инсулин.
Имуномедииран нефрит и бъбречна дисфункция
Авелумаб може да предизвика имуномедииран нефрит (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат проследявани за повишени нива на серумния креатинин преди лечението и периодично, по време на лечението. При нефрит степен ≥ 2 трябва да се приложат кортикостероиди (начална доза преднизон 1 до 2 mg/kg тт/ден или негов еквивалент, последвано от постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите). При нефрит степен 2 или 3 приложението на авелумаб трябва да се отложи до отшумяване на нефрита до степен ≤ 1 и да се преустанови окончателно при нефрит степен 4.
Други имуномедиирани нежелани реакции
Други клинично значими имуномедиирани нежелани реакции се съобщават в клинични проучвания или от постмаркетинговата употреба на авелумаб: миозит, хипопитуитаризъм, увеит, миастения гравис, миастенен синдром, синдром на припокриване на миокардит, миозит и миастения гравис, неинфекциозен цистит, саркоидоза, синдром на Guillain-Barré, склерозиращ холангит, артрит, ревматична полимиалгия, синдром на Sjogren и гастрит (вж. точка 4.8).
При подозирани имуномедиирани нежелани реакции трябва да се направи съответна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. На базата на тежестта на нежеланата реакция, приложението на авелумаб трябва да се отложи и трябва да се приложат кортикостероиди. Лечението с авелумаб трябва да започне отново, когато имуномедиираната нежелана реакция се върне до степен 1 или по-малка след постепенното намаляване на дозата на кортикостероидите. При повтаряща се имуномедиирана реакция степен 3 и при имуномедиирана реакция степен 4 приложението на авелумаб трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2).
При лечение с авелумаб има съобщения за случаи на синдром на припокриване на миокардит, миозит и миастения гравис (проявяващ се като припокриване на две или и на трите заболявания), някои от които с летален изход. Ранното разпознаване и овладяването с агресивното лечение са от съществено значение за справяне със свързаната заболеваемост и риска от смъртност (вж. точка 4.2).
Хепатотоксичност (в комбинация с акситиниб)
Хепатотоксичност е възникнала при пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, с по-високи от очакваните честоти на повишаване на нивата на АЛАТ и АСАТ степен 3 и 4, в сравнение със самостоятелно приложение на авелумаб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва по-често да се проследяват за промени в чернодробната функция и наличие на симптоми, в сравнение със случаите, когато авелумаб се използва като монотерапия.
При хепатотоксичност степен 2 приложението на авелумаб трябва да се отложи до отшумяване на хепатотоксичността и да се преустанови окончателно при хепатотоксичност степен 3 или 4. При събития на хепатотоксичност степен ≥ 2 трябва да се обсъди приложение на кортикостероиди (вж. точка 4.2).
Пациенти, изключени от клинични проучвания
От клиничните проучвания са били изключени пациенти със следните заболявания: активни метастази в централната нервна система (ЦНС); активно или анамнеза за автоимyнно заболяване; анамнеза за други злокачествени заболявания в рамките на последните 5 години; трансплантиран орган; заболявания, изискващи терапевтична имунна супресия, или активна инфекция с HIV или хепатит B или C.
Авелумаб трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателна преценка на съотношението потенциална полза/риск за всеки отделен пациент.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза 200 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. Bavencio трябва да бъде разреден или с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, или с натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инфузионен разтвор. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий (вж. точка 6.6).
Съдържание на полисорбат
Този лекарствен продукт съдържа 5 mg полисорбат 20 във всеки флакон. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Това трябва да се има предвид при лечението на пациенти с Bavencio.
Карта на пациента
Предписващият лекар трябва да обсъди с пациента рисковете от лечение с Bavencio. Пациентът ще получи Карта на пациента с указания Картата да се носи по всяко време.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията на авелумаб.
Авелумаб се метаболизира основно по катаболитни пътища, затова не се очаква авелумаб да има фармакокинетични взаимодействия от типа “лекарство-лекарство” с други лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато получават авелумаб и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с авелумаб и поне 1 месец след последната доза авелумаб.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на авелумаб при бременни жени.
Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с авелумаб при животни. При модели на бременност при мишки, обаче, е доказано, че блокирането на PD-L1 сигнализацията нарушава поносимостта към фетуса и води до увеличаване на случаите на фетална загуба (вж. точка 5.3). Тези резултати показват потенциален риск, на базата на неговия механизъм на действие, от възможно увреждане на фетуса при приложение на авелумаб по време на бременност, включително по-висок процент аборти или мъртво раждане.
Известно е, че човешките IgG1 имуноглобулини преминават през плацентарната бариера. Поради това има вероятност авелумаб да се предава от майката на развиващия се фетус. Не се препоръчва употребата на авелумаб по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с авелумаб.
Кърмене
Не е известно дали авелумаб се екскретира в кърмата. Тъй като е известно, че антителата могат да се отделят в кърмата, не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Кърмачките трябва да бъдат посъветвани да не кърмят по време на лечението и поне 1 месец след последната доза поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачетата.
Фертилитет
Ефектът на авелумаб по отношение на мъжкия и женския фертилитет е неизвестен.
Въпреки че не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на авелумаб по отношение на фертилитета, не се забелязват ефекти върху женските репродуктивни органи при маймуни въз основа на 1-месечно и 3-месечни проучвания за токсичност при многократно прилагане (вж. точка 5.3).
Авелумаб повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за умора след приложение на авелумаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават, когато шофират или работят с машини, докато се уверят, че авелумаб няма неблагоприятно влияние върху тях.
Обобщение на профила на безопасност
Авелумаб се свързва с имуномедиирани нежелани реакции. Повечето от тях, включително тежки реакции, отшумяват след започване на подходящо медицинско лечение или прекратяване на лечението с авелумаб (вж. “Описание на избрани нежелани реакции” по-долу).
Най-честите нежелани реакции при приложение на авелумаб са умора (30,0%), гадене (23,6%), диария (18,5%), запек (18,1%), намален апетит (17,6%), реакции, свързани с инфузията (15,9%), повръщане (15,6%) и намаляване на теглото (14,5%).
Най-честите нежелани реакция степен ≥ 3 са анемия (5,6%), хипертония (3,9%), хипонатриемия (3,6%), диспнея (3,5%) и коремна болка (2,6%). Сериозните нежелани реакции са имуномедиирани нежелани реакции и реакция, свързана с инфузията (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Безопасността на авелумаб като монотерапия е оценена при 2 082 пациенти със солидни тумори, включително метастатичен МСС или локално авансирал или метастатичен UC, получаващи авелумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици в клинични проучвания или за нея има съобщения от постмаркетинговата употреба на авелумаб (вж. Таблица 2).
Тези реакции са представени по системо-органен клас и честота. Честотите са определени като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия
| Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | Анемия |
| Чести | Лимфопения, тромбоцитопения |
| Нечести | Еозинофилия§ |
| С неизвестна честота | Неутропения* |
| Нарушения на имунната система | |
| Много чести | Реакция, свързана с инфузията# |
| Нечести | Свръхчувствителност, свръхчувствителност към лекарства, |
| Редки | Анафилактична реакция, свръхчувствителност тип I, саркоидоза* |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Чести | Хипотиреоидизъм*, хипертиреоидизъм* |
| Нечести | Надбъбречна недостатъчност*, автоимунен тиреоидит*, тиреоидит*, автоимунен хипотиреоидизъм* |
| Редки | Остра адренокортикална недостатъчност*, хипопитуитаризъм* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Намален апетит |
| Чести | Хипонатриемия |
| Нечести | Хипергликемия* |
| Редки | Захарен диабет*, захарен диабет тип 1* |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести | Главоболие, замаяност, периферна невропатия |
| Нечести | Миастения гравис*,†,ϕ, миастенен синдром*,†,ϕ |
| Редки | Синдром на Guillain-Barré*, синдром на Miller Fisher* |
| Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на очите | |
| Редки | Увеит* |
| Сърдечни нарушения | |
| Редки | Миокардит*,ϕ |
| Съдови нарушения | |
| Чести | Хипертония |
| Нечести | Хипотония, зачервяване |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | Кашлица, задух |
| Чести | Пневмонит* |
| Редки | Интерстициална белодробна болест* |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Гадене, диария, запек, повръщане, коремна болка |
| Чести | Сухота в устата |
| Нечести | Илеус, колит* |
| Редки | Панкреатит*, автоимунен колит*, ентероколит*, автоимунен панкреатит*, ентерит*, проктит* |
| С неизвестна честота | Гастрит* |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нечести | Автоимунен хепатит* |
| Редки | Остра чернодробна недостатъчност*, чернодробна недостатъчност*, хепатит*, хепатотоксичност* |
| С неизвестна честота | Склерозиращ холангит* |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Пруритус*, обрив*, сухота на кожата, макуло-папулозен обрив* |
| Нечести | Екзема, дерматит, обрив със сърбеж*, псориазис*, еритем*,еритематозен обрив*, генерализиран обрив*, макулозен обрив*, папулозен обрив* |
| Редки | Мултиформен еритем*, пурпура*, витилиго*, генерализиранпруритус*, ексфолиативен дерматит*, пемфигоид*, псориазиформен дерматит*, лекарствени ерупции*, плосък лишей* |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Болка в гърба, артралгия |
| Чести | Миалгия |
| Нечести | Миозит*,ϕ, ревматоиден артрит* |
| Редки | Артрит*, полиартрит*, олигоартрит*, синдром на Sjogren* |
| С неизвестна честота | Ревматична полимиалгия* |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Нечести | Бъбречна недостатъчност*, нефрит* |
| Редки | Тубулоинтерстициален нефрит*, неинфекциозен цистит* |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Умора, повишена температура, периферен оток |
| Чести | Астения, студени тръпки, грипоподобно заболяване |
| Редки | Синдром на системен възпалителен отговор* |
| Изследвания | |
| Много чести | Намаляване на теглото |
| Чести | Повишени нива на креатинин в кръвта, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта, повишени нива на липаза, повишени нива на гама-глутамилтрансфераза, повишени нива на амилаза, |
| Нечести | Повишени нива на аланин аминотрансфераза (АЛАТ)*, повишени нива на аспартат аминотрансфераза (АСАТ)*, повишени нива накреатин фосфокиназа в кръвта* |
| Редки | Повишени нива на трансаминазите*, понижени нива на несвързан тироксин*, повишени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта |
*Имуномедиирана нежелана реакция на базата на медицински преглед
§ Реакция, наблюдавана само при проучване EMR100070-003 (Част Б) след датата на заключване на базата данни за сборния анализ, следователно честота е оценена само от тези допълнителни данни #Включително синдром на освобождаване на цитокини с честота „нечести“
†Нежелани реакции, възникнали при оценени 4 000 пациенти с експозиция на авелумаб като монотерапия, извън сборния анализ
ϕ Могат да възникнат едновременно (вж. точка 4.4)
Бъбречно-клетъчен карцином
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на авелумаб в комбинация с акситиниб е оценена при 489 пациенти с авансирал RCC, получаващи авелумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици и акситиниб 5 mg перорално два пъти дневно в две клинични проучвания.
При тази популация пациенти, най-честите нежелани реакции са: диария (62,8%), хипертония (49,3%), умора (42,9%), гадене (33,5%), дисфония (32,7%), намален апетит (26,0%),
хипотиреоидизъм (25,2%), кашлица (23,7%), главоболие (21,3%), задух (20,9%) и артралгия
(20,9%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 3 са представени нежеланите реакции, съобщени при 489 пациенти с авансирал RCC, лекувани в две клинични проучвания или съобщени от постмаркетинговата употреба на авелумаб в комбинация с акситиниб.
Тези реакции са представени по системо-органен клас и честота. Честотите са определени като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб
| Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | |
| Нечести | Пустулозен обрив* |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Анемия, тромбоцитопения |
| Нечести | Лимфопения, еозинофилия |
| С неизвестна честота | Неутропения* |
| Нарушения на имунната система | |
| Много чести | Реакция, свързана с инфузията# |
| Чести | Свръхчувствителност |
| С неизвестна честота | Саркоидоза* |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Много чести | Хипотиреоидизъм* |
| Чести | Хипертиреоидизъм*, надбъбречна недостатъчност*, тиреоидит* |
| Нечести | Автоимунен тиреоидит*, хипофизит* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Намален апетит |
| Чести | Хипергликемия* |
| Нечести | Захарен диабет*, захарен диабет тип 1* |
| Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие, замаяност |
| Чести | Периферна невропатия |
| Нечести | Миастения гравис*, миастенен синдром* |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести | Миокардит* |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Хипертония |
| Чести | Хипотония, зачервяване |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | Дисфония, кашлица, задух |
| Чести | Пневмонит* |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Диария, гадене, запек, повръщане, коремна болка |
| Чести | Сухота в устата, колит* |
| Нечести | Автоимунен колит*, автоимунен панкреатит*, ентероколит*, илеус, некротизиращ панкреатит* |
| С неизвестна честота | Гастрит* |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Нарушена чернодробна функция* |
| Нечести | Хепатит*, хепатотоксичност*, имуномедииран хепатит*, чернодробно нарушение* |
| С неизвестна честота | Склерозиращ холангит* |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Обрив*, пруритус* |
| Чести | Обрив със сърбеж*, макуло-папулозен обрив*, генерализиран пруритус*, акнеформен дерматит, еритем*, макуларен обрив*,папулозен обрив*, еритематозен обрив*, дерматит*, екзема, генерализиран обрив* |
| Нечести | Лекарствен обрив*, мултиформен еритем*, псориазис* |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Артралгия, болка в гърба, миалгия |
| Нечести | Артрит* |
| С неизвестна честота | Ревматична полимиалгия*, синдром на Sjogren* |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести | Остро бъбречно увреждане* |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Умора, студени тръпки, астения, повишена температура |
| Чести | Периферен оток, грипоподобно заболяване |
| Изследвания | |
| Много чести | Намаляване на теглото, повишени нива на аланин аминотрансфераза (АЛАТ)*, повишени нива на аспартат аминотрансфераза (АСАТ)* |
| Чести | Повишени нива на креатинин в кръвта, повишени нива на амилаза, повишени нива на липаза, повишени нива нагама-глутамилтрансфераза, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта, повишени нива на креатин фосфокиназа в кръвта*, понижени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта*, повишени нива натрансаминазите* |
| Нечести | Повишени резултати от изследвания на чернодробната функция* |
*Имуномедиирана нежелана реакция на базата на медицински преглед
#Включително синдром на освобождаване на цитокини с честота „неизвестна“
Описание на избрани нежелани реакции
Данните за имуномедиирани нежелани реакции при приложение на авелумаб като монотерапия са на базата на 2 082 пациенти, включително 1 650 пациенти в клиничното проучване фаза I EMR100070-001 при солидни тумори, 88 пациенти в проучване EMR100070-003 при MCC, и 344 пациенти в проучване B9991001 при UC, а при приложение на авелумаб в комбинация с акситиниб - на базата на 489 пациенти в проучвания B9991002 и B9991003 при RCC (вж.
точка 5.1).
Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.
Имуномедииран пневмонит
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, 1,3% (28/2 082) от пациентите са развили имуномедииран пневмонит. От тях е имало 1 (по-малко от 0,1%) пациент с летален изход, 1 (по-малко от 0,1%) пациент с имуномедииран пневмонит степен 4 и 6 (0,3%) пациенти с имуномедииран пневмонит степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран пневмонит е 2,5 месеца (диапазон: 3 дни до 13,8 месеца). Медианата на продължителност е 8,1 седмици (диапазон: 4 дни до повече от
4,9 месеца).
Лечението с авелумаб е прекратено при 0,4% (9/2 082) от пациентите поради имуномедииран пневмонит. Всичките 28 пациенти с имуномедииран пневмонит са лекувани с кортикостероиди и 21 (75%) от тези 28 пациенти са лекувани с високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността 9 дни (диапазон: 1 ден до 2,3 месеца). Имуномедиираният пневмонит е отшумял при 18 (64,3%) от тези 28 пациенти към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, 0,6% (3/489) от пациентите са развили имуномедииран пневмонит. От тях никой не бил с имуномедииран пневмонит степен ≥ 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран пневмонит е 3,7 месеца (диапазон
2,7 месеца до 8,6 месеца). Медианата на продължителност е 2,6 месеца (диапазон: 3,3 седмици до повече от 7,9 месеца).
Имуномедиираният пневмонит не е довел до прекратяване на лечението с авелумаб при никой от пациентите. Всичките 3-ма пациенти с имуномедиран пневмонит са лекувани с високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността 3,3 месеца (диапазон: 3 седмици до
22,3 месеца). Имуномедиираният пневмонит е отшумял при 2 (66,7%) от тези 3 пациенти към датата на заключване на базата данни.
Имуномедииран хепатит
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, 1,0% (21/2 082) от пациентите са развили имуномедииран хепатит. От тях е имало 2-ма (0,1%) пациенти с летален изход и 16 (0,8%) пациенти с имуномедииран хепатит степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран хепатит е 3,3 месеца (диапазон: 9 дни до 14,8 месеца). Медианата на продължителност е 2,5 месеца (диапазон: 1 ден до повече от
7,4 месеца).
Лечението с авелумаб е прекратено при 0,6% (13/2 082) от пациентите поради имуномедииран хепатит. Всичките 21 пациенти с имуномедииран хепатит са били лекувани с кортикостероиди и 20 (95,2%) от тези 21 пациенти са получавали високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността 17 дни (диапазон: 1 ден до 4,1 месеца). Имуномедиираният хепатит е отшумял при 12 (57,1%) от тези 21 пациенти към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, 6,3% (31/489) от пациентите са развили имуномедииран хепатит. От тях е имало 18 (3,7%) пациенти с имуномедииран хепатит степен 3 и 3 (0,6%) пациенти с имуномедииран хепатит степен 4.
Медианата на времето до поява на имуномедииран хепатит е 2,3 месеца (диапазон: 2,1 седмици до 14,5 месеца). Медианата на продължителност е 2,1 седмици (диапазон: 2 дни до 8,9 месеца).
Лечението с авелумаб е прекратено при 4,7% (23/489) от пациентите поради имуномедииран хепатит. Всичките 31 пациенти с имуномедииран хепатит са лекувани за хепатит, включително 30 (96,8%) пациенти, лекувани с кортикостероиди и 1 пациент - с нестероиден имуносупресор. Двадесет и осем (90,3%) от 31-те пациенти са получавали високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността от 2,4 седмици (диапазон: 1 ден до 10,2 месеца).
Имуномедиираният хепатит е отшумял при 27 (87,1%) от 31-те пациенти към датата на заключване на базата данни.
Имуномедииран колит
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, 1,5% (31/2 082) от пациентите са развили имуномедииран колит. От тях е имало 10 (0,5%) пациенти с имуномедииран колит степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран колит е 2,0 месеца (диапазон: 2 дни до 11,5 месеца). Медианата на продължителност е 5,9 седмици (диапазон: 1 ден до повече от 14 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,5% (11/2 082) от пациентите поради имуномедииран колит. Всичките 31 пациенти с имуномедииран колит са лекувани с кортикостероиди и 19 (61,3%) от тези 31 пациенти са получавали високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността от 19 дни (диапазон: 1 ден до 2,3 месеца). Имуномедиираният колит е отшумял при 22 (71%) от тези 31 пациенти към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, 2,7% (13/489) от пациентите са развили имуномедииран колит. От тях е имало 9 (1,8%) пациенти с имуномедииран колит степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран колит е 5,1 месеца (диапазон: 2,3 седмици 14 месеца). Медианата на продължителност е 1,6 седмици (диапазон: 1 ден до повече от
9 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,4% (2/489) от пациентите поради имуномедииран колит. Всичките 13 пациенти с имуномедииран колит са лекувани с кортикостероиди и 12 (92,3%) от 13-те пациентиса получавали високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността от 2,3 седмици (диапазон: 5 дни до 4,6 месеца). Имуномедиираният колит е отшумял при 10 (76,9%) от 13-те пациенти към датата на заключване на базата данни.
Имуномедииран панкреатит
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, имуномедииран панкреатит е възникнал при по-малко от 1% (1/4 000) от пациентите общо във всички клинични проучвания при голям брой видове тумори и при 0,6% (3/489) от пациентите, които са получавали авелумаб в комбинация с акситиниб, включително 2-ма (0,4%) пациенти с летален изход.
Имуномедииран миокардит
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, имуномедииран миокардит е възникнал при по-малко от 1% (5/4 000) от пациентите общо във всички клинични проучвания при голям брой видове тумори и при 0,6% (3/489) от пациентите, които са получавали авелумаб в комбинация с акситиниб, включително 2-ма (0,4%) пациенти с летален изход.
Имуномедиирани ендокринопатии Нарушения на щитовидната жлеза
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, 6,7% (140/2 082) от пациентите са развили имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза, включително 127 (6,1%) пациенти с хипотиреоидизъм, 23 (1,1%) с хипертиреоидизъм и 7 (0,3%) с тиреоидит. От тях 4-ма (0,2%) пациенти са имали имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза степен 3.
Медианата на времето до поява на нарушения на щитовидната жлеза е 2,8 месеца (диапазон:
2 седмица до 12,8 месеца). Медианата на продължителност не е била оценена (диапазон: 3 дни до повече от 27,6 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,2% (4/2 082) от пациентите поради имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза. Нарушенията на щитовидната жлеза са отшумели при 14 (10%) от 140-те пациенти към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, 24,7% (121/489) от пациентите са развили имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза, включително 111 (22,7%) пациенти с хипотиреоидизъм, 17 (3,5%) с хипертиреоидизъм и 7 (1,4%) с тиреоидит. От тях
2-ма (0,4%) пациенти са имали имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза степен 3.
Медианата на времето до поява на нарушения на щитовидната жлеза е 2,8 месеца (диапазон: 3,6 седмици до 19,3 месеца). Медианата на продължителност не е била оценена (диапазон:
8 дни до повече от 23,9 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,2% (1/489) от пациентите поради имуномедиирани нарушения на щитовидната жлеза. Нарушенията на щитовидната жлеза са отшумели при
15 (12,4%) от 121-те пациенти към датата на заключване на базата данни.
Надбъбречна недостатъчност
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, 0,5% (11/2 082) от пациентите са развили имуномедиирана надбъбречна недостатъчност. От тях е имало 1 (по- малко от 0,1%) пациент с имуномедиирана надбъбречна недостатъчност степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедиирана надбъбречна недостатъчност е 3,3 месеца (диапазон: 1 ден до 7,6 месеца). Медианата на продължителност не е била оценена (диапазон: 2 дни до повече от 10,4 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,1% (2/2 082) от пациентите поради имуномедиирана надбъбречна недостатъчност. Всичките 11 пациенти с имуномедиирана надбъбречна недостатъчност са лекувани с кортикостероиди, а 5-ма (45,5%) от 11-те пациенти са получавали високи дози системни кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg или негов еквивалент) при медианна продължителност 2 дни (диапазон: 1 ден до 24 дни). Надбъбречната недостатъчност е отшумяла при 3 (27,3%) от пациентите към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, 1,8% (9/489) от пациентите са развили имуномедиирана надбъбречна недостатъчност. От тях е имало 2 (0,4%) пациенти с имуномедиирана надбъбречна недостатъчност степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедиирана надбъбречна недостатъчност е 5,5 месеца (диапазон: 3,6 седмици до 8,7 месеца). Медианата на продължителност е 2,8 месеца (диапазон: 3 дни до повече от 15,5 месеца).
Имуномедиираната надбъбречна недостатъчност не е довела до прекратяване на лечението с авелумаб при никой от пациентите. Осем (88,9%) пациенти с имуномедиирана надбъбречна недостатъчност са лекувани с кортикостероиди и 2-ма (25%) от 8-те пациенти са получавали високи дози кортикостероиди(преднизон ≥ 40 mg или негов еквивалент) в продължение на диапазон от време със средна продължителност 8 дни (диапазон: 5 дни до 11 дни).
Надбъбречната недостатъчност е отшумяла при 4 (44,4%) от 9-те пациенти към датата на заключване на базата данни.
Захарен диабет тип 1
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, захарен диабет тип I без алтернативна етиология е възникнал при 0,2% (5/2 082) от пациентите. Всичките 5 пациенти са развили захарен диабет тип 1 степен 3.
Медианата на времето до поява на захарен диабет тип 1 е 3,3 месеца (диапазон: 1 ден до
18,7 месеца). Медианата на продължителност не е била оценена (диапазон: 14 дни до повече от 4,8 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,1% (2/2 082) от пациентите поради захарен диабет тип 1. Захарният диабет тип 1 е отшумял при 2 (40%) пациенти към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, захарен диабет тип 1 без алтернативна етиология е възникнал при 1,0% (5/489) от пациентите. От тях е имало 1 (0,2%) пациент със захарен диабет тип 1 степен 3.
Медианата на времето до поява на захарен диабет тип 1 е 1,9 месеца (диапазон: 1,1 месеца до 7,3 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,2% (1/489) от пациентите поради захарен диабет тип 1. Всичките 5 пациенти със захарен диабет тип 1 са лекувани с инсулин. Захарният диабет тип 1 не е отшумял при нито един от пациентите към датата на заключване на базата данни.
Имуномедииран нефрит и бъбречна недостатъчност
При пациенти, лекувани с авелумаб като монотерапия, имуномедииран нефрит е възникнал при 0,3% (7/2 082) от пациентите. Имало е 1 (под 0,1%) пациент с имуномедииран нефрит степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран нефрит е 2,4 месеца (диапазон: 7,1 седмици до 21,9 месеца). Медианата на продължителност е 6,1 месеца (диапазон: 9 дни до 6,1 месеца).
Лечението с авелумаб е преустановено при 0,2% (4/2 082) от пациентите поради имуномедииран нефрит. Всичките 7 пациенти с имуномедииран нефрит са лекувани с кортикостероиди. 6 (85,7%) от 7-те пациенти с имуномедииран нефрит са лекувани с високи дози кортикостероиди в продължение на период с медиана 2,5 седмици (диапазон: 6 дни до 2,8 месеца). Имуномедиираният нефрит е отшумял при 4 (57,1%) пациенти към датата на заключване на базата данни.
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, имуномедииран нефрит е възникнал при 0,4% (2/489) от пациентите. От тях е имало 2-ма (0,4%) пациенти с имуномедииран нефрит степен 3.
Медианата на времето до поява на имуномедииран нефрит е 1,2 месеца (диапазон: 2,9 седмици до 1,8 месеца). Медианата на продължителност е 1,3 седмици (диапазон: повече от 4 дни до 1,3 седмици).
Имуномедиираният нефрит не е довел до прекратяване на лечението с авелумаб при никой от пациентите. Всичките 2-ма пациенти с имуномедииран нефрит са лекувани с високи дози кортикостероиди с медиана на продължителността 1,1 седмици (диапазон: 3 дни до
1,9 седмици). Имуномедиираният нефрит е отшумял при 1 (50%) от 2-мата пациенти към датата на заключване на базата данни.
Хепатотоксичност(при комбинация с акситиниб)
При пациенти, лекувани с авелумаб в комбинация с акситиниб, повишени нива на АЛАТ и АСАТ степен 3 и степен 4 се съобщават съответно при 9% и 7%от пациентите.
При пациенти с АЛАТ ≥ 3 пъти ГГН (степени 2-4, n=82), повишеният АЛАТ се нормализира до степени 0-1 при 92%.
От 73-мата пациенти, при които лечението е възобновено с монотерапия с авелумаб (59%) или акситиниб (85%), или и с двете (55%), 66% нямат повторно повишение на нивата на АЛАТ ≥ 3 пъти ГГН.
Ефекти от класа на инхибитори на имунната контролна точка
По време на лечение с други инхибитори на имунната контролна точка са съобщени случаи на поява на следните нежелани реакции, които могат да възникнат и по време на лечение с авелумаб: панкреасна екзокринна недостатъчност, цьолиакия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има съобщения за трима пациенти, при които е имало предозиране с 5% до 10% над препоръчителната доза авелумаб. Пациентите не са имали симптоми, не се е наложило никакво лечение за предозиране и са продължили терапията с авелумаб.
В случай на предозиране, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на нежелани реакции. Лечението е насочено към овладяване на симптомите.
Фармакологични свойства - Bavencio 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, инхибитори на PD-1/PDL-1 (рецептор за програмирана клетъчна смърт-1/лиганд на рецептора за програмирана клетъчна смърт-1), ATC код: L01FF04.
Механизъм на действие
Авелумаб е човешко моноклонално имуноглобулин G1(IgG1) антитяло, насочено срещу лиганд 1 на рецептора за програмирана клетъчна смърт (programmed death ligand 1, PD-L1). Авелумаб свързва PD-L1 и блокира взаимодействието между PD-L1 и рецепторите за програмирана клетъчна смърт 1 (programmed death 1, PD-1) и B7.1 рецепторите. Това премахва супресивните ефекти на PD-L1 върху цитотоксичните CD8+ T-клетки, което води до възстановяване на антитуморните Т-клетъчни отговори. Доказано е също, че авелумаб индуцира медиирания от естествените клетки убийци (natural killers, NK) директен лизис на
туморните клетки чрез антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Клинична ефикасност и безопасност
Merkel-клетъчен карцином (проучване EMR100070-003)
Ефикасността и безопасността на авелумаб са изследвани в многоцентровото проучване с едно рамо EMR100070-003 в две части. Част А е проведена при пациенти с хистологично доказан метастатичен MCC, с прогресия на заболяването по време на или след химиотерапия, прилагана при заболяване с далечни метастази, с очаквана преживяемост повече от 3 месеца. Част Б включва пациенти с хистологично доказан метастатичен МСС, които не са били лекувани преди това със системна терапия за метастатично заболяване.
Пациенти с активни метастази или с анамнеза за метастази в централната нервна система (ЦНС); активно автоимyнно заболяване или анамнеза за автоимyнно заболяване; анамнеза за други злокачествени заболявания в рамките на последните 5 години; трансплантиран орган; заболявания, изискващи терапевтична имунна супресия, или активна инфекция с HIV или хепатит B или C са били изключени.
Пациентите са получавали авелумаб при доза 10 mg/kg на 2 седмици до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност. Пациентите с рентгенологично установена прогресия на заболяването, несвързана със значимо клинично влошаване, определени като “без нови или влошаващи се симптоми, без промяна в общото състояние в продължение на повече от две седмици и без необходимост от спасителна терапия”, са можели да продължат лечението.
Оценки на туморния отговор са правени на 6 седмици, както е оценено от Независимата комисия за преглед на резултатите за крайната точка (Independent Endpoint Review Committee, IERC) с използване на Kритериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), версия 1,1.
Проучване 003 Част А - лекувани преди това пациенти
Основният критерий за оценка на резултата за ефикасност e потвърден “най-добър общ отговор” (best overall response, BOR), вторичните критерии за резултата за ефикасност са включвали продължителност на отговора (duration of response, DOR), преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS) и обща преживяемост (overall survival, OS).
Анализ за ефикасност е проведен при всичките 88 пациенти след проследяване минимум 36 месеца. Пациентите са получили средно 7 дози авелумаб (диапазон: 1 доза до 95 дози), а
Медианата на продължителност на лечение е 17 седмици (диапазон: 2 седмици до 208 седмици).
От 88-те пациенти 65 (74%) са мъже, средната възраст е 73 години (диапазон 33 години до
88 години), 81 (92%) пациенти са от бялата раса, а 49 (56%) пациенти и 39 (44%) пациенти са със статус на общото състояние по скалата на Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) съответно 0 и 1.
Общо, при 52-ма (59%) от пациентите се съобщава, че са имали 1 предишна противоракова терапия за MCC, 26 (30%) са с 2 предишни терапии и 10 (11%) с 3 или повече предишни терапии. Четиридесет и седем (53%) от пациентите са имали висцерални метастази.
Таблица 4 обобщава крайните точки за ефикасност при пациенти, получаващи препоръчителна доза авелумаб в проучване EMR100070-003, Част А, с проследяване минимум 36 месеца.
Общата преживяемост е оценена в анализ при проследяване минимум 44 месеца. Медианата на OS е 12,6 месеца (95% ДИ 7,5; 17,1).
Таблица 4: Отговор на лечението с авелумаб 10 mg/kg на 2 седмици при пациенти с метастатичен MCC в проучване EMR100070-003 (Част А)*
| Крайни точки за ефикасност (Част А) (съгласно RECIST версия 1,1; IERC) | Резултат (N=88) |
| Честота на обективен отговор (ORR)Честота на отговор, CR+PR** n (%) (95% ДИ) | 29 (33,0%)(23,3; 43,8) |
| Потвърден “най-добър общ отговор” (BOR)Пълен отговор (Complete response, CR)** n (%) Частичен отговор (Partial response, PR)** n (%) | 10 (11,4%)19 (21,6%) |
| Продължителност на отговора (DOR)aМедиана, в месеци (95% ДИ)Минимална, максимална (месеци)≥ 6 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 12 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 24 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 36 месеца по K-M, (95% ДИ) | 40,5(18, не може да се оцени) 2,8; 41,5+93% (75, 98)71% (51, 85)67% (47, 82)52% (26, 73) |
| Преживяемост без прогресия (PFS) Медиана на PFS, в месеци (95% ДИ)Честота на 6-месечна PFS по K-M, (95% ДИ) Честота на 12-месечна PFS по K-M, (95% ДИ) Честота на 24-месечна PFS по K-M,(95% ДИ)Честота на 36-месечна PFS по K-M,(95% ДИ) | 2,7(1,4; 6,9)40% (29, 50)29% (19, 39)26% (17, 36)21% (12, 32) |
ДИ: Доверителен интервал; RECIST: Критерии за оценка на отговора при солидни тумори; IERC: Независима комисия за преглед на резултатите за крайната точка; К-М: Kaplan-Meier; “+”означава цензурирана стойност
* Данни за ефикасност, с проследяване минимум 36 месеца (дата на заключване на базата данни 14 септември 2018 г.)
** CR или PR е потвърден при последваща оценка на тумора
a На базата на броя на пациентите с потвърден отговор (пълен [CR] или частичен [PR])
Медианата на продължителност до поява на отговор е 6 седмици (диапазон: 6 седмици до
36 седмици) след първата доза авелумаб. Съобщава се, че двадесет и двама от 29 (76%) пациенти с отговор, са получили отговор в рамките на 7 седмици след първата доза авелумаб.
Оценки по Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия [PFS] при 88-те пациенти (Част А) с метастатичен MCC е представена на Фигура 1.
Фигура 1: Оценки по Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия (PFS) съгласно RECIST версия 1,1; IERC (Част А, проследяване минимум 36 месеца)
Product-Limit Survival Estimate (N=88)
|
| | ||
||
|
| |
|| |
|
|
|
| |
Оценка на преживяемостта след лечение с конкретния продукт (N=88)
1.0
0.9
Оценка по Kaplan-Meier
0.8
Kaplan-Meier Estimate
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Преживяемост без прогресия по IERC (месеци)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
# At Risk
# С риск
88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
Туморните проби са оценени за PD-L1 експресия на туморните клетки и за Merkel-клетъчен полиомавирус (Merkel cell polyomavirus, MCV) с помощта на изследователски имунохистохимичен (ИХХ) анализ. В Таблица 5 е обобщена честотата на обективен отговор според PD-L1 експресията и MCV статуса при пациенти с метастатичен MCC в проучване EMR100070-003 (Част A).
Таблица 5: Честота на обективен отговор според PD-L1 експресията и MCV статус на тумора при пациенти с метастатичен MCC в проучванеEMR100070-003 (Част A)
| Авелумаб ORR (95% ДИ)* | |
| PD-L1 експресия при гранична стойност ≥ 1% | N=74a |
| Позитивна (n=58) | 36,2% (24,0; 49,9) |
| Негативна (n=16) | 18,8% (4,0; 45,6) |
| ИХХ-MCV туморен статус | N=77б |
| Позитивен (n=46) | 28,3% (16,0; 43,5) |
| Негативен (n=31) | 35,5% (19,2; 54,6) |
ИХХ: Имунохистохимия; MCV: Merkel-клетъчен полиомавирус; ORR: честота на обективен отговор
* ORR (дата на заключване на базата данни 14 септември 2018 г.)
а Въз основа на данни от пациенти, оценими за PD-L1
б Въз основа на данни от пациенти, оценими за MCV с имунохистохимичен (ИХХ) анализ.
Проучване 003 Част Б - пациенти, които не са получавали системна терапия при наличие на метастази
Основният критерий за резултатите за ефикасност е трайният отговор, определен като обективен отговор (пълен отговор (CR) или частичен отговор(PR) с продължителност най-малко 6 месеца; вторичните критерии за резултатите включват:най-добър общ отговор (BOR), продължителност на отговора (DOR), преживяемост без прогресия (PFS) и средна преживяемост (OS).
Първичният анализ в Част Б включва 116 пациенти, които са получили поне една доза авелумаб с проследяване минимум 15 месеца към датата на заключване на базата данни (дата на заключване на базата данни 02 май 2019 г.).
От 116-те пациенти 81 (70%) са мъже, медианата на възрастта е 74 години (диапазон: 41 до
93 години), 75 (65%) са от бялата раса, а 72 (62%) и 44 (38%) са с функционален статус по ECOG
съответно 0 и 1.
В таблица 6 е обобщен първичният анализ на крайните точки за ефикасност, включително оценка на 24-месечните честоти по Kaplan-Meier на DOR и PFS, при пациентите, получаващи авелумаб при препоръчителната доза, за проучване EMR100070-003, Част Б.
Таблица 6: Първичен анализ на отговора към авелумаб 10 mg/kg на 2 седмици при пациенти с метастатичен MCC в проучване EMR100070-003 (Част Б)*
| Крайни точки за ефикасност (Част Б) (съгласно RECIST версия 1.1, IERC) | Резултати (N = 116) |
| Продължителен отговор≥ 6 месеца(95% ДИ) | 30,2%(22,0; 39,4) |
| Честота на обективен отговор (ORR) Честота на отговор, CR+PR** n (%) (95% ДИ) | 46 (39,7%)(30,7; 49,2) |
| Потвърден “най-добър общ отговор” (BOR) Пълен отговор (CR)** n (%)Частичен отговор (PR)** n (%) | 19 (16,4%)27 (23,3%) |
| Продължителност на отговора (DOR)aМедиана, в месеци (95% ДИ)Минимална, максимална (месеци)≥ 3 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 6 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 12 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 18 месеца по K-M, (95% ДИ)≥ 24 месеца по K-M, (95% ДИ) | 18,2(11,3, не може да се оцени) 1,2; 28,389% (75, 95)78% (63, 87)66% (50, 78)52% (34, 67)45% (25, 63) |
| Преживяемост без прогресия (PFS) Медиана на PFS, в месеци (95% ДИ)честота на 3-месечна PFS по K-M,(95% ДИ) честота на 6-месечна PFS по K-M,(95% ДИ) честота на 12-месечна PFS по K-M,(95% ДИ)честота на 24-месечна PFS по K-M,(95% ДИ) | 4,1(1,4; 6,1)51% (42, 60)41% (32, 50)31% (23, 40)20% (12, 30) |
ДИ: Доверителен интервал; RECIST: Критерии за оценка на отговора при солидни тумори; IERC: Независима комисия за преглед на резултатите за крайната точка (Independent Endpoint Review Committee); К-М: Kaplan-Meier
* Данните за ефикасност с минимално проследяване 15 месеца (дата на заключване на базата данни
02 май 2019 г.)
** CR или PR е потвърден при последваща оценка на тумора
a На базата на броя на пациентите с потвърден отговор (пълен [CR] или частичен [PR])
Фигура 2 представя оценките по Kaplan-Meier за преживяемостта без прогресия (PFS) от първичния анализ със 116 пациенти, включени в Част Б с минимално проследяване 15 месеца.
Фигура 2: Оценки по Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия (PFS) съгласно RECIST версия 1,1; IERC (Част Б, N=116)
Product-Limit Survival Estimate (N=116)
|| |
|
| | |
|| | | |
||
|
|||
| |
|
|
|
|
Оценка на преживяемостта след лечение с конкретния продукт (N=116)
1.0
0.9
0.8
Kaplan-Meier Estimate
Оценка по Kaplan-Meier
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Преживяемост без прогресия по IERC (месеци)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
# At Risk
# С риск
116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
Туморните проби са оценени за PD-L1 експресия на туморните клетки и за MCV с помощта на ИХХ анализ. В Таблица 7 е обобщена честотата на обективен отговор според PD-L1 експресията и MCV статуса при пациенти с метастатичен MCC в проучване EMR100070-003 (Част Б).
Таблица 7: Честота на обективен отговор според PD-L1 експресията и MCV статус на тумора при пациенти с метастатичен MCC в проучване EMR100070-003 (Част Б)
| Авелумаб ORR (95% ДИ)* | |
| PD-L1 експресия при гранична стойност ≥ 1% | N=108a |
| Позитивен (n=21) | 61,9% (38,4; 81,9) |
| Негативен (n=87) | 33,3% (23,6; 44,3) |
| ИХХ-MCV туморен статус | N=107б |
| Позитивен (n=70) | 34,3% (23,3; 46,6) |
| Негативен (n=37) | 48,6% (31,9; 65,6) |
ИХХ: Имунохистохимия; MCV: Merkel-клетъчен полиомавирус; ORR: честота на обективен отговор
* ORR (дата на заключване на базата данни 02 май 2019 г.)
a Въз основа на данни от пациенти, оценими за PD-L1
б Въз основа на данни от пациенти, оценими за MCV с ИХХ
Локално авансирал или метастатичен уротелен карцином (проучване B9991001) Ефикасността и безопасността на авелумаб са доказани в проучване B9991001, рандомизирано, многоцентрово, отворено проучване, проведено при 700 пациенти с нерезектабилен, локално авансирал или метастатичен уротелен карцином, чието заболяване не е прогресирало при
4-6 цикъла на първа линия на индукционна химиотерапия на базата на платина. Пациенти с автоимунно заболяване или заболяване, което е налагало имуносупресия, са били изключени.
Рандомизацията е стратифицирана по най-добър отговор на химиотерапия (CR/PR спрямо стабилно заболяване [SD]) и локализация на метастазите (висцерални спрямо невисцерални) към момента на започване на първа линия на индукционна химиотерапия. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават или авелумаб 10 mg/kg интравенозна инфузия на всеки
2 седмици плюс най-добра поддържаща грижа (BSC), или само BSC.
Приложението на авелумаб е било разрешено извън определената по критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) версия 1.1 прогресия на заболяването чрез заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR), ако пациентът е бил клинично стабилен и изследователят е счел, че има клинична полза. Оценка на туморния статус е правена на изходно ниво, 8 седмици след рандомизацията и след това на всеки 8 седмици до 12 месеца след рандомизацията, както и на всеки 12 седмици след това до документирана потвърдена прогресия на заболяването въз основа на оценката от BICR според RECIST версия 1.1.
Демографските и изходните характеристики като цяло са били добре балансирани между рамената с авелумаб плюс BSC и само с BSC. Изходните характеристики са били възраст с медиана 69 години (диапазон: 32 до 90), 66% от пациентите са били на възраст 65 години или повече, 77% са били от мъжки пол, 67% са били от европеидната раса, а общото състояние по ECOG е било 0 (61%) или 1 (39%) и за двете рамена.
За първа линия на индукционна химиотерапия 56% от пациентите са получавали цисплатин плюс гемцитабин, 38% от пациентите са получавали карбоплатин плюс гемцитабин и 6% от пациентите са получавали цисплатин плюс гемцитабин и карбоплатин плюс гемцитабин (т.е. тези пациенти са получавали един или повече цикли от всяка комбинация). Най-добрият отговор на първа линия на индукционна химиотерапия е бил CR или PR (72%), или SD (28%). Преди химиотерапията местастазите са били висцерални (55%) или невисцерални (45%). Петдесет и един процента от пациентите са имали PD-L1-положителни тумори. Шест процента от пациентите в рамото с авелумаб плюс BSC и 44% от пациентите в рамото само с BSC са получавали друг PD-1/PD-L1 чекпойнт инхибитор след прекратяването на лечението.
Първичният измерител за ефикасност е била общата преживяемост (OS) при всички рандомизирани пациенти и при пациенти с PD-L1-положителни тумори. Преживяемостта без прогресия (PFS) въз основа на оценката от BICR според RECIST версия 1.1 е била допълнителен измерител за ефикасност. Резултатите за ефикасност са измервани от момента на рандомизацията след 4 до 6 цикъла на индукционна химиотерапия на базата на платина.
Статусът на тумора по отношение на PD-L1 е бил оценяван с използване на теста Ventana PD-L1 (SP263). Като положителен резултат за PD-L1 е било дефинирано ≥ 25% от туморните клетки да са оцветени за PD-L1; или ≥ 25% от имунните клетки да са оцветени за PD-L1, ако
> 1% от туморната маса съдържа имунни клетки; или 100% от имунните клетки да са оцветени за PD-L1, ако = 1% от туморната маса съдържа имунни клетки.
При предварително определения междинен анализ (дата на заключване на данните
21 октомври 2019 г.) проучване B9991001 е покрило първичната си крайна точка OS при двете съвместни основни популации: при всички рандомизирани пациенти с медиана на OS
21,4 месеца (95% ДИ: 18,9, 26,1; HR 0,69, 95% ДИ: 0,556, 0,863) в рамото на авелумаб плюс BSC и с медиана на OS 14,3 месеца (95% ДИ: 12,9, 17,8) в рамото само на BSC. За пациенти с положителни за PD-L1 тумори медианата на OS не е достигната (95% ДИ: 20,3, не е достигната; HR 0,56, 95%, ДИ: 0,404, 0,787) в рамото на авелумаб плюс BSC, а медианата на OS в рамото само на BSC е 17,1 месеца (95% ДИ: 13,5, 23,7). Актуализирани резултати за OS с дата на заключване на данните 19 януари 2020 г. и за PFS с дата на заключване на данните 21 октомври 2019 г. са представени в Таблица 8 и на Фигура 3 и Фигура 4 по-долу.
Таблица 8: Резултати за ефикасност по PD-L1 експресия в проучване B9991001
| Крайни точки за ефикасност | Авелумаб плюс BSC | BSC | Авелумаб плюс BSC | BSC | Авелумаб плюс BSC | BSC |
| (N=350) | (N=350) | (N=189) | (N=169) | (N=139) | (N=131) | |
| Всички рандомизирани пациенти | PD-L1-положителни тумори | PD-L1-отрицателни туморив | ||||
| Обща преживяемост (OS)а | ||||||
| Събития (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
| Медиана в месеци | 22,1 | 14,6 | NE | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| (95% ДИ) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NE) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
| Коефициент на риск | 0,70 | 0,60 | 0,83 | |||
| (95% ДИ) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) | |||
| 2-странна p-стойностг | 0,0008 | 0,0019 | - | |||
| Преживяемост без прогресия (PFS)б, д, e | ||||||
| Събития (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
| Медиана в месеци | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| (95% ДИ) | (3,5; 5,5) | (1,9; 2,7) | (3,7; 7,4) | (1,9; 3,5) | (2,0; 3,7) | (1,9; 2,1) |
| Коефициент на риск | 0,62 | 0,56 | 0,63 | |||
| (95% ДИ) | (0,519; 0,751) | (0,431; 0,728) | (0,474; 0,847) | |||
| 2-странна p-стойностг | < 0,0001 | < 0,0001 | - | |||
ДИ: Доверителен интервал; K-M: Kaplan-Meier, NE: не може да се оцени
Забележка: 72 пациенти (22 пациенти в рамото с авелумаб плюс BSC и 50 пациенти в рамото само с BSC) са имали тумор с неизвестен PD-L1 статус
а Дата на заключване на базата данни за OS - 19 януари 2020 г.
б Дата на заключване на базата данни за PFS - 21 октомври 2019 г.
в Анализите на PD-L1-отрицателната популация са били изследователски и не е извършвано официално тестване
г p-стойност, базирана на стратифициран log-rank
д На базата на оценка от BICR според RECIST версия 1.1
e Причините за цензуриране на PFS следват йерархията в последователен ред: липса на адекватна изходна оценка, начало на нова противоракова терапия, събитие след 2 или повече липсващи оценки, оттегляне на съгласие, липса на проследяване, липса на адекватна оценка на тумора след изходно ниво, продължаване без събитие
Период на обща преживяемост (месеци)
Авелумаб +BSC
(n) с риск Авелумаб+BSC:
BSC:
Вероятност за OS
Фигура 3: Оценки по Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS) по PD-L1 експресия (дата на заключване на базата данни - 19 януари 2020 г.) – Пълен набор за анализ
BSC
Период на обща преживяемост (месеци)
(n) с риск
Авелумаб+BSC (PD-L1-положителни): Авелумаб+BSC(PD-L1-отрицателни): BSC (PD-L1-положителни):
BSC (PD-L1-отрицателни):
Авелумаб +BSC (PD-L1-положителни) BSC (PD-L1-положителни)
Авелумаб +BSC (PD-L1-отрицателни) BSC (PD-L1-отрицателни)
Вероятност за OS
-
: Всички рандомизирани пациенти
-
: Пациенти по PD-L1 експресия
Период на обща преживяемост без прогресия (месеци)
(n) с риск Авелумаб+BSC:
BSC:
Авелумаб +BSC
Вероятност за PFS
Фигура 4: Оценки по Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия (PFS) по PD-L1 експресия на базата на оценка от BICR (RECIST в1.1) (дата на заключване на базата данни - 21 октомври 2019 г.) – Пълен набор за анализ
BSC
BSC
(n) с риск
Период на обща преживяемост без прогресия (месеци)
Авелумаб+BSC (PD-L1-положителни): Авелумаб+BSC(PD-L1-отрицателни): BSC (PD-L1-положителни):
BSC (PD-L1-отрицателни):
Авелумаб +BSC (PD-L1-положителни) BSC (PD-L1-положителни)
Авелумаб +BSC (PD-L1-отрицателни) BSC (PD-L1-отрицателни)
Вероятност за PFS
-
: Всички рандомизирани пациенти
-
: Пациенти по PD-L1 експресия
Бъбречно-клетъчен карцином (проучване B9991003)
Ефикасността и безопасността на авелумаб в комбинация с акситиниб са установени в проучване B9991003 - рандомизирано, многоцентрово, открито проучване на авелумаб в комбинация с акситиниб при 886 пациенти с нелекуван авансирал или метастатичен RCC със светлоклетъчна компонента.
Пациентите са включвани независимо от прогностичните рискови групи или туморната експресия на PD-L1 и е трябвало да имат най-малко една измерима лезия, както е определено от Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response EvaluationCriteriain Solid Tumours, RECIST) версия 1.1, която не е била облъчвана преди това. Пациенти с предишна системна терапия, насочена към авансирал или метастатичен RCC; предишна системна имунотерапия с IL-2, IFN-α, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 антитела, или с активни мозъчни метастази; активно автоимунно заболяване, което може да се влоши при прием на имуностимулиращи средства; анамнеза за други злокачествени заболявания в рамките на последните 5 години; органна трансплантация не са били подходящи за включване.
Рандомизирането е стратифицирано според статуса на общото състояние по скалата на Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 спрямо 1) и регион (САЩ спрямо Канада/Западна Европа спрямо останалата част от света). Пациентите са рандомизирани(1:1) в едно от следните рамена на лечение:
-
Авелумаб 10 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 2 седмици, в комбинация с акситиниб 5 mg два пъти дневно перорално (N=442). При пациентите, които са понесли акситиниб
5 mg два пъти дневно, без свързани с акситиниб нежелани събития степен 2 или по-висока в продължение на 2 последователни седмици, дозата е можело да бъде повишена до 7 mg с последващо увеличаване след това до 10 mg два пъти дневно.
Лечението с акситиниб е можело да се прекрати или дозата да се намали до 3 mg два пъти дневно с последващо намаляване до 2 mg два пъти дневно за овладяване на токсичността.
-
Сунитиниб 50 mg веднъж дневно перорално в продължение на 4 седмици, последвано от 2 седмици почивка (N=444), до рентгенографски установена или клинична прогресия, или неприемлива токсичност.
Лечението с авелумаб и акситиниб е продължило до определена по RECIST версия 1.1 прогресия на заболяването чрез оценка от заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR) или неприемлива токсичност. Приложението на авелумаб и акситиниб е било разрешено извън определената по RECIST прогресия на заболяването на базата на оценка на изследователя на съотношението полза/риск за пациента и клиничното състояние, включително статуса на общото състояние, клиничните симптоми, нежеланите събития и лабораторните данни. По-голямата част (n=160, 71,4%) от пациентите с прогресиращо заболяване са продължили лечението и с двата лекарствени продукта след прогресия. Оценка на туморния статус е направена на изходното ниво, след рандомизирането на 6-тата седмица, след това на всеки 6 седмици до 18-тия месец след рандомизирането и след това на всеки 12 седмици до документирана потвърдена прогресия на заболяването чрез BICR.
Първичните крайни точки за ефикасност са преживяемост без прогресия (PFS), оценена чрез BICR, като се използват RECIST версия 1.1 и обща преживяемост (OS) при първа линия на лечение на пациенти с авансирал RCC, които имат PD-L1-положителни тумори (PD-L1 ниво на експресия ≥ 1%). Ключовите вторични крайни точки са PFS на базата на оценка чрез BICR според RECIST версия 1.1 и OS, независимо от експресията на PD-L1. PD-L1 статусът е определен чрез имунохистохимия. Допълнителните вторични крайни точки включват обективен отговор (OR), време до отговор (TTR) и продължителност на отговора (DOR).
Характеристики на популацията по проучването: медиана на възрастта - 61 години (диапазон: 27,0 до 88,0), 38% от пациентите са били на възраст 65 години или повече, 75% са били мъже, 75% са били от европеидната раса и статусът на общото състояние по ECOG е бил 0 (63%) или 1 (37%).
Разпределението на пациентите по рискови групи според Международния консорциум за бази данни за метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database, IMDC) е било 21%с благоприятна прогноза, 62% с междинна прогноза и 16% с лоша прогноза. Разпределението на пациентите по рискови групи споредМемориал Слоун-Кетъринг раков център (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC) е било 22% благоприятна, 65% междинна и 11% лоша.
Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 9 и на Фигура 5 на базата на датата на заключване на базата данни 28 януари 2019 г. При период на проследяване за OS с медиана 19 месеца, данните за OS са недостатъчни с 27% смъртни случаи. Наблюдаваният коефициент на риск (HR) по отношение на OS e 0,80 (95% ДИ: 0,616; 1,027) за авелумаб в комбинация с акситиниб, в сравнение със сунитиниб.
Таблица 9: Резултати за ефикасност от проучване B9991003 при пациентите, независимо от експресията на PD-L1
| Крайни точки за ефикасност (Въз основа на оценката чрез BICR) | Авелумаб плюс акситиниб(N=442) | Сунитиниб(N=444) |
| Преживяемост без прогресия (PFS) | ||
| Събития (%) | 229 (52) | 258 (58) |
| Медиана в месеци (95% ДИ) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,69 (0,574; 0,825) | |
| p-стойност* | < 0,0001 | |
| Честота на 12-месечна PFS по K-M,(95% ДИ)** | 52,4% (47,4; 57,2) | 39,2% (34,1; 44,2) |
| Честота на 18-месечна PFS по K-M,(95% ДИ)** | 43,9% (38,8; 49,0) | 29,3% (24,2; 34,6) |
| Потвърдена честота на обективен отговор (ORR) | ||
| Честота на обективен отговор (ORR) n (%) | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (95% ДИ) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
| Пълен отговор (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
| Частичен отговор (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
| Време до отговор (TTR) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
| Медиана, месеци (диапазон) | ||
| Продължителност на отговора (DOR) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
| Медиана, месеци (95% ДИ) | ||
BICR: Заслепен независим централен преглед; ДИ: Доверителен интервал; K-M: Kaplan-Meier; NE: Не може да се оцени.
* 1-странна p-стойност на базата на стратифициран log-rank
** ДИ са получени чрез log-log преобразуване с обратно преобразуване до непреобразувана скала
n (с риск)
Авелумаб + акситиниб:
Сунитиниб:
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Авелумаб + акситиниб: (N=442, събития=229, медиана=13,3 месеца, 95% ДИ (11,1; 15,3)) Сунитиниб: (N=444, събития=258, медиана=8,0 месеца, 95% ДИ (6,7; 9,8))
Период на преживяемост без прогресия (месеци)
Фигура 5: Оценки по Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия въз основа на оценка на пациентите чрез BICR, независимо от експресията на PD-L1
Подобрение на PFS е наблюдавано във всички предварително определени подгрупи.
Коефициент на риск (95% доверителен интервал)
Подгрупа Авелумаб+Акситиниб Сунитиниб
0,69 (0,57; 0,83)
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
0,81 (0,57; 1,15)
0,55 (0,40; 0,76)
0,76 (0,58; 1,00)
0,63 (0,50; 0,79)
0,85 (0,63; 1,15)
0,65 (0,52; 0,80)
0,86 (0,60; 1,23)
Раса:
0,72 (0,58; 0,89)
0,61 (0,38; 0,98)
0,69 (0,35; 1,36)
Нефректомия: Да Не
0,70 (0,57; 0,85)
0,72 (0,48; 1,07)
Прогностични критерии според MSKCC:
0,73 (0,47; 1,13)
0,71 (0,57; 0,89)
0,47 (0,28; 0,76)
Прогностични критерии според IMDC:
0,63 (0,40; 0,99)
0,76 (0,60; 0,95)
0,51 (0,34; 0,77)
0,0
0,5 1,0
В полза наавелумаб + акситиниб
1,5
В полза на сунитиниб
2.0
Скор на статуса на общото състояние по ECOG:
Всички участници
Брой събития/брой пациенти
Благоприятнапрогноза Междиннапрогноза Лоша прогноза
Благоприятнапрогноза Междиннапрогноза Лоша прогноза
Бяла Азиатска Друга
Пол: Мъж Жена
Възраст:
< 65 години
≥ 65 години
Географски регион: Съединени щати Канада/Западна Европа Останалата част на света
Фигура 6: Диаграма на Forest на преживяемостта без прогресия на базата на оценка на пациентите чрез BICR, независимо от експресията наPD-L1
Имуногенност
Възникнали в хода на лечението антилекарствени антитела (ADA) са открити при 8,5% от пациентите с МСС (проучване EMR107000-003, 8,9% за Част A и 8,2% за Част Б), 19% от пациентите с UC (проучване B9991001) и 16% от пациентите с RCC (проучване B9991003). Повечето ADA са неутрализиращи. Няма данни за въздействие на ADA или неутрализиращите антитела (nAb) върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Педиатрична популация
Проучването MS100070-0306 е многоцентрово, отворено проучване фаза I/II за оценка на дозата, безопасността и поносимостта, антитуморното действие, фармакокинетиката и фармакодинамиката на авелумаб при педиатрични пациенти на възраст от раждането до под 18 години с рефрактeрни или рецидивирали солидни тумори, включително тумори на
централната нервна система (ЦНС) и лимфом, за които няма налична стандартна терапия или за които пациентът не е бил подходящ за съществуващата терапия.
Проучването е включвало 21 педиатрични пациенти с диапазон на възрастта от 3 до 17 години (11 пациенти на възраст ≤ 12 години и 10 пациенти на възраст > 12 години), получаващи или 10 mg/kg (N=6), или 20 mg/kg (N=15) авелумаб, приложен интравенозно на всеки 2 седмици до потвърдена прогресия, смърт или поява на неприемлива токсичност.
Основните туморни категории са били мекотъканен/костен сарком (N=12), злокачествени образувания в ЦНС (N=8) и стомашно-чревен (СЧ) карцином (N=1).
В това проучване не е получен пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR) според оценката по RECIST 1.1.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Bavencio във всички подгрупи на педиатричната популация при Merkel-клетъчен карцином, уротелен карцином и бъбречно-клетъчен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката (ФК) на авелумаб е оценена с помощта на популационен ФК подход за авелумаб като монотерапия и авелумаб, в комбинация с акситиниб.
Въз основа на популационен ФК анализ за авелумаб като монотерапия и авелумаб в комбинация с акситиниб, няма очаквани клинично-значими разлики в експозицията на авелумаб между приложението на всеки 2 седмици при доза 800 mg или 10 mg/kg.
Разпределение
Очаква се авелумаб да се разпределя в системното кръвообращение и в по-малка степен в извънклетъчното пространство. Обемът на разпределение в стационарно състояние е 4,72 l.
В съответствие с ограниченото извънсъдово разпределение, обемът на разпределение на авелумаб в стационарно състояние е малък. Както се очаква за едно антитяло, авелумаб не се свързва специфично с плазмените протеини.
Елиминиране
На базата на популационен фармакокинетичен анализ на проби от 1 629 пациенти, стойността на общия системен клирънс (CL) e 0,59 l/ден. При допълнителен анализ е установено, че клирънсът на авелумаб намалява с времето: най-голямото средно максимално намаление (коефициент на вариация в % (% coefficient of variation) [CV%]) от изходната стойност при различните видове тумори е приблизително 32,1% (CV 36,2%).
Стационарни концентрации на авелумаб са достигнати след приблизително 4 до 6 седмици (2 до 3 цикъла) при многократно прилагане на 10 mg/kg на 2 седмици, като системното кумулиране е приблизително 1,25 пъти.
Елиминационният полуживот (t½) при препоръчителната доза е 6,1 дни на базата на популационния ФК анализ.
Линейност/нелинейност
Експозицията на авелумаб се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 10 mg/kg до 20 mg/kg на 2 седмици.
Когато авелумаб 10 mg/kg е прилаган в комбинация с акситиниб 5 mg, съответните експозиции на авелумаб и акситиниб са били непроменени в сравнение с единичните средства. Не е имало данни, които предполагат клинично значима промяна на клирънса на авелумаб във времето при пациенти с авансирал RCC.
Специални популации
От данните от популационен фармакокинетичен анализ се предполага, че няма разлика в общия системен клирънс на авелумаб на базата на възраст, пол, раса, PD-L1 статус, туморен товар, бъбречно увреждане или леко до умерено чернодробно увреждане.
Общият системен клирънс се увеличава с нарастване на телесното тегло. Експозицията в стационарно състояние е приблизително еднаква в широк диапазон на телесното тегло (30 до 204 kg) при нормализирано дозиране на базата на телесното тегло.
Бъбречно увреждане
Не са установени клинично значими различия в клирънса на авелумаб между пациенти с леко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация [glomerular filtration rate, GFR] 60
до 89 ml/min, креатининов клирънс по формулата на Cockcroft-Gault [Cockcroft-Gault Creatinine Clearance, CrCL]; n=623) и умерено бъбречно увреждане(GFR 30 до 59 ml/min, n=320) и пациенти с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/min, n=671).
Авелумаб не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (GFR 15 до 29 ml/min).
Чернодробно увреждане
При популационен ФК анализ не са установени клинично значими различия в клирънса на авелумаб между пациенти с леко чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и АСАТ> ГГН или билирубин 1 и 1,5 пъти ГГН, n=217) и пациенти с нормална чернодробна функция (билирубин и АСАТ≤ ГГН, n=1 388). Чернодробното увреждане е определено по критериите за чернодробна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI).
Авелумаб не е проучван при пациенти с умерено чернодробно увреждане (билирубин между 1,5 и 3 пъти ГГН) или тежко чернодробно увреждане (билирубин > 3 пъти ГГН).
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на авелумаб е оценена при 21 деца и юноши на възраст от 3 до 17 години в проучване MS100070-0306, получаващи или 10 mg/kg (N=6), или 20 mg/kg (N=15) авелумаб, приложен интравенозно на всеки 2 седмици до потвърдена прогресия, смърт или поява на неприемлива токсичност.
Педиатричните ФК параметри и съответните ФК профили за всички пациенти са оценени според дозирането и стратифицирани според телесното тегло.
Експозицията при педиатрични пациенти, получаващи 20 mg/kg авелумаб, е била сходна или по-висока от тази при възрастни, получаващи 10 mg/kg или 800 mg авелумаб. При педиатрични пациенти, получаващи 10 mg/kg авелумаб, експозицията е била по-ниска от тази при възрастни.
Фармацевтични данни - Bavencio 20 mg/ml
Манитол (Е421)
Ледена оцетна киселина Полисорбат 20 (Е432) Натриев хидроксид Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години
След отваряне
От микробиологична гледна точка, веднъж отворен, лекарственият продукт трябва да се разреди и да се приложи веднага.
След приготвяне на инфузия
Химическата и физическата стабилност по време на употреба на разредения разтвор е демонстрирана както следва:
| Приготвяне на инфузия | Съхранение при 2°C до 8°C,предпазен от светлина | Съхранение при 20°C до 25°Cи стайно осветление |
| Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор | 96 часа | 72 часа |
| Натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инфузионен разтвор | 24 часа | 24 часа |
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на разреждане изключва риск от микробна контаминация, разреденият разтвор трябва да се влее веднага. Ако не се използва веднага, времето на съхранение по време на употреба и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C -- 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
10 ml концентрат във флакон (стъкло тип I) със запушалка от халобутилова гума и алуминиева обкатка, снабдена с пластмасово капаче, което се отстранява.
Вид опаковка: 1 флакон.
Bavencio е съвместим със сакове от полиетилен, полипропилен и етилен-винил-ацетат, стъклени бутилки, инфузионни системи от поливинилхлорид и вградени филтри с полиетерсулфонови мембрани с размер на порите 0,2 микрометра.
Указания за работа
Трябва да се използват асептични техники за приготвяне на инфузионния разтвор.
-
Флаконът трябва да се прегледа визуално за наличие на частици и промяна на цвета. Bavencio е бистър, безцветен до бледожълт разтвор. Ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа частици, флаконът трябва да се изхвърли.
-
Трябва да се използва инфузионен сак с подходящ обем (за предпочитане 250 ml), съдържащ или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, или натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инфузионен разтвор. Необходимият обем Bavencio трябва да се изтегли от флакона(ите) и да се прехвърли в инфузионния сак. Частично използваният или празен флакон трябва да се изхвърли.
-
Разреденият разтвор трябва да се смеси чрез внимателно обръщане на сака, за да се избегне образуване на пяна или прекомерно разклащане на разтвора.
-
Разтворът трябва да се огледа внимателно, за да се уверите, че е бистър, безцветен и без видими частици. Веднъж приготвен, разреденият разтвор трябва да се използва веднага.
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата интравенозна система. Приложете инфузионния разтвор, като използвате стерилен, непирогенен, вграден в системата или допълнително поставен филтър 0,2 микрометра с ниско протеинно свързване, както е описано в точка 4.2.
След приложението на Bavencio, системата трябва да се промие или с натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инфузионен разтвор, или с натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инфузионен разтвор.
Не замразявайте или не разклащайте разредения разтвор. Ако интравенозните сакове са били поставени в хладилник, оставете разреденият разтвор в тях да достигне стайна температура (20°C до 25°C) преди употреба.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C44.1: Кожа на клепачите, включително ъглите на клепачните цепки,
C44.2: Кожа на ухото и външния слухов канал,
C44.3: Кожа на други и неуточнени части на лицето,
C44.4: Кожа на окосмената част на главата и шията,
C44.5: Кожа на тялото,
C44.6: Кожа на горен крайник, включително областта на раменния пояс,
C44.7: Кожа на долен крайник, включително тазобедрената област,
C44.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на кожата,
C44.9: Злокачествено новообразувание на кожата, с неуточнена локализация,
C64: Злокачествено новообразувание на бъбрека, с изключение на бъбречното легенче,
C65: Злокачествено но…