Matever 250 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Matever 250 mg
Matever е показан за монотерапия при лечение на парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни и юноши над 16-годишна възраст с новодиагностицирана епилепсия.
Matever e показан за допълващо лечение на:
-
парциални пристъпи със или без вторична генерализация при възрастни, юноши, деца и кърмачета над 1-месечна възраст с епилепсия.
-
миоклонични пристъпи при възрастни и юноши над 12-годишна възраст с ювенилна миоклонична епилепсия.
-
първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши над 12-годишна възраст с идиопатична генерализирана епилепсия.
Дозировка
Парциални пристъпи
Препоръчителната доза за монотерапия (от 16 години нагоре) и допълващо лечение е същата като посочената по-долу.
Всички показания
Възрастни (≥ 18 години) и юноши (12-17 години) с тегло 50 kg или повече
Началната терапевтична доза е 500 mg два пъти дневно. Тази доза може да бъде започната от първия ден на лечението. Въпреки това, може да се започне с по-ниска начална доза от 250 mg два пъти дневно според преценката на лекаря относно необходимостта от намаляване на пристъпите спрямо потенциалните нежелани ефекти. Тази доза може да се повиши до 500 mg два пъти дневно след две седмици.
В зависимост от клиничният отговор и поносимостта, дневната доза може да се увеличи до
1 500 mg два пъти дневно. Промяна в дозата, свързана с увеличаване или намаляване, може да се извършва на всеки 2 до 4 седмици с 250 mg или 500 mg два пъти дневно.
Юноши (12-17 години) с тегло под 50 kg и деца на възраст 1 месец и повече
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, опаковка и количество на активното вещество в дозова единица, в зависимост от теглото, възрастта и дозата. Вижте точка Педиатрична популация за корекция на дозата в зависимост от теглото.
Спиране на лечението
Ако трябва да се спре лечението с леветирацетам, препоръчва се това да става постепенно (например при възрастни и юноши с тегло над 50 kg: дозата се намалява с 500 mg два пъти дневно на всеки две до четири седмици; при кърмачета над 6 месеца, деца и юноши с тегло под 50 kg: намаляването на дозата не трябва да превишава 10 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици; при кърмачета (под 6 месеца): намаляването на дозата не трябва да надвишава 7 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици).
Специални популации
Старческа възраст (65 години и по-възрастни)
Препоръчва се адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция (вж. по-долу “Бъбречно увреждане”).
Бъбречно увреждане
Дневната доза трябва да се индивидуализира в зависимост от бъбречната функция.
При възрастни пациенти използвайте приложената по-долу таблица за адаптиране на дозата. За прилагане на тази таблица е необходимо да се знае креатининовия клирънс на пациента, изразен в ml/min (CLcr). При възрастни и юноши с тегло над 50 kg CLcr в ml/min може да се определи от серумния креатинин (mg/dl) чрез следната формула:
[140 – възрастта (години)] х теглото (kg)
CLcr (ml/min) = (х 0,85 при жени)
72 х серумен креатинин (mg/dl)
Като CLcr се адаптира спрямо телесната повърхност (BSA) както следва:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73
BSA пациент (m2)
Адаптиране на дозата при възрастни и юноши с тегло над 50 kg с нарушена бъбречна функция:.
Група Креатининов клирънс
(ml/min/1,73m2)
Доза и честота на прилагане
Нормална функция ≥ 80 500 до 1 500 mg два пъти дневно
Лека степен на нарушена функция
Умерена степен на нарушена функция
Тежка степен на нарушена функция
50-79 500 до 1 000 mg два пъти дневно
30-49 250 до 750 mg два пъти дневно
< 30 250 до 500 mg два пъти дневно
Пациенти с терминална - 500 до 1 000 mg веднъж дневно (2)
бъбречна недостатъчност подлежащи на диализа (1)
(1) През първия ден на лечението се препоръчва натоварваща доза от 750 mg леветирацетам
(2) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 250 до 500 mg.
При деца с бъбречни увреждания, дозата леветирацетам трябва да се адаптира въз основа на бъбречната функция, тъй като клирънсът на леветирацетам е свързан с бъбречната функция. Препоръката се основава на проучване при възрастни пациенти с бъбречно увреждане.
CLcr в ml/min/1,73 m2 е възможно да се определи от изчисляването на серумния креатинин (mg/dl) за по-малки юноши, деца и новородени с помощта на следната формула (формула на Schwartz):
Височина (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Серумен креатинин (mg/dl)
ks= 0,45 при новородени до 1-годишна възраст; ks= 0,55 при деца под 13 години и девойки; ks= 0,7 при юноши от мъжки пол.
Адаптиране на дозата при новородени, деца и юноши с тегло под 50 kg с нарушена бъбречна функция:
| Група | Креатининов клирънс (ml/min/1,73 m2) | Доза и честота на дозиране (1) | |
| Новородени от 1 до 6 месеца | Новородени от 6 до23 месеца, деца и юноши с тегло под 50 kg | ||
| Нормална | ≥ 80 | 7 до 21 mg/kg (0,07 до0,21 ml/kg) два пъти дневно | 10 до 30 mg/kg (0,10 до0,30 ml/kg) два пъти дневно |
| Лека | 50-79 | 7 до 14 mg/kg (0,07 до0,14 ml/kg) два пъти дневно | 10 до 20 mg/kg (0,10 до0,20 ml/kg) два пъти дневно |
| Умерена | 30-49 | 3,5 до 10,5 mg/kg (0,035 до0,105 ml/kg) два пъти дневно | 5 до 15 mg/kg (0,05 до0,15 ml/kg) два пъти дневно |
| Тежка | < 30 | 3,5 до 7 mg/kg (0,035 до0,07 ml/kg) два пъти дневно | 5 до 10 mg/kg (0,05 до0,10 ml/kg) два пъти дневно |
| Пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, провеждащидиализа | - | 7 до 14 mg/kg (0,07 до0,14 ml/kg) веднъж дневно(2) (4) | 10 до 20 mg/kg (0,10 до0,20 ml/kg) веднъж дневно(3) (5) |
(1) Леветирацетам перорален разтвор трябва да се използва при дози под 250 mg, които не са кратни на 250 mg, когато препоръчителната доза не може да се постигне с приемането на няколко таблетки, както и при пациенти, които не могат да преглъщат таблетки.
(2) Препоръчва се натоварваща доза от 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) през първия ден на лечение с леветирацетам.
(3) Препоръчва се натоварваща доза от 15 mg/kg (0,15 ml/kg) през първия ден на лечение с леветирацетам.
(4) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 3,5 до 7 mg/kg (0,035 до 0,07 ml/kg).
(5) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 5 до 10 mg/kg (0,05 до 0,10 ml/kg).
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се налага адаптиране на дозата. При пациенти с тежко чернодробно увреждане стойностите на креатининовия клирънс могат да не дадат реална представа за бъбречната недостатъчност. По тази причина при креатининов клирънс < 60 ml/min/1,73 m2 се препоръчва 50% намаление на дневната поддържаща доза.
Педиатрична популация
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, във форма и количество на активното вещество в дозова единица, в зависимост от възрастта, теглото и дозата.
Таблетната форма не е адаптирана за употреба при кърмачета и деца на възраст под 6 години. Пероралният разтвор е предпочитаната форма за употреба при тази популация. В допълнение, наличните дозови форми на таблетките не са подходящи за начална терапия при деца с телесно тегло под 25 kg, при пациенти, които не могат да преглъщат таблетки или при приложение на дози под 250 mg. При всички горепосочени случаи трябва да се използва перорален разтвор.
Монотерапия
Безопасността и ефективността на Matever при деца и юноши под 16 години като монотерапия не е установена.
Няма налични данни.
Юноши (16 и 17 години), които тежат 50 kg или повече, с парциални пристъпи със или без вторична генерализация с новодиагностицирана епилепсия.
Моля, вижте горния раздел за възрастни (≥18 години) и юноши (от 12 до 17 години) с тегло 50 kg или повече.
Допълващо лечение при кърмачета на възраст от 6 до 23 месеца, деца (2-11 години) и юноши
(12-17 години) с тегло под 5 kg
Пероралният разтвор е предпочитана лекарствена форма за употреба при кърмачета и деца под
6-годишна възраст.
При деца на и над 6 години, пероралния разтвор трябва да се използва при дози под 250 mg, при дози, които не са кратни на 250 mg, когато препоръчителната доза не може да се постигне с приемането на няколко таблетки, както и при пациенти, които не могат да поглъщат таблетки.
При всички показания трябва да се използва най-ниската ефективна доза. Началната доза при дете или юноша с тегло 25 kg трябва да е 250 mg два пъти дневно, като максималната доза е 750 mg два пъти дневно. Дозата при деца с тегло 50 kg или повече е същата както при възрастни.
Дозата при деца с тегло 50 kg или повече е същата като при възрастни при всички показания. Моля, вижте горния раздел за възрастни (≥18 години) и юноши (от 12 до 17 години) с тегло 50 kg или повече при всички показания.
Допълнително лечение при кърмачета на възраст от 1 до 6 месеца
При кърмачета се прилага перорален разтвор. Начин на приложение
Филмирани таблетки трябва да се приемат през устата, поглъщат се с достатъчно количество течност и може да се приемат със или без храна. След перорално приложение може да се усети горчивият вкус на леветирацетам. Дневната доза се прилага като се разделя на две равни дози.
Свръхчувствителност към активното вещество или към други пиролидонови производни, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бъбречно увреждане
Прилагането на леветирацетам при пациенти с бъбречно увреждане изисква адаптиране на дозата. При пациенти с тежко нарушение на чернодробната функция се препоръчва оценка на бъбречната функция преди определяне на дозата (вж. точка 4.2).
Остра бъбречна недостатъчност
Много рядко употребата на леветирацетам се свързва с остра бъбречна недостатъчност, като времето за нейното възникване варира от няколко дни до няколко месеца.
Кръвна картина
Редки случаи на намален брой кръвни клетки (неутропения, агранулоцитоза, левкопения, тромбоцитопения и панцитопения) са описани във връзка с приложението на леветирацетам, случващо се обикновено в началото на лечението. Пълната кръвна картина се препоръчва при пациенти, които получат значителна слабост, пирексия, повтарящи се инфекции или нарушения в кръвосъсирването (точка 4.8).
Самоубийство
При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (включително леветирацетам) са съобщавани самоубийство, опит за самоубийство, суицидна идеация и поведение. Мета анализ на рандомизирани, плацебо контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти показва малък, но повишен риск от поява на суицидни мисли и поведение.
Механизмът на този риск не е известен.
Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на депресия и/или суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме съответното лечение. Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарски съвет, в случай, че се появят признаци на депресия и/или суицидна идеация или поведение.
Абнормно и агресивно поведение
Леветирацетам може да причини психотични симптоми и поведенчески аномалии, включително раздразнителност и агресивност. Пациентите, лекувани с леветирацетам, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на психиатрични прояви, насочващи към съществени промени в настроението и/или личността. Ако се забележат такива поведения, трябва да се обмисли коригиране или постепенно преустановяване на лечението. Ако се вземе предвид преустановяване, моля вижте точка 4.2.
Влошаване на пристъпите
Както се наблюдава и при другите видове антиепилептични лекарства, и при леветирацетам в редки случаи може да се засили честотата или тежестта на пристъпите. Този парадоксален ефект се съобщава обикновено през първия месец след започване или след увеличаване на дозата на леветирацетам и е обратим при прекратяване на приема или намаляване на дозата на лекарството. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да се консултират със своя лекар в случай на влошаване на епилепсията.
Например се съобщава за липса на ефикасност или влошаване на пристъпите при пациенти с епилепсия, свързана с мутации на алфа субединица 8 на волтаж-зависимите натриеви канали (sodium voltage-gated channel alpha subunit 8, SCN8A).
Удължаване на QT-интервала в електрокардиограмата
По време на постмаркетинговото наблюдение са установени редки случаи на удължаване на QT-интервала в ЕКГ. Леветирацетам трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с удължаване на QTс-интервала, при пациенти, лекувани съпътстващо с лекарства, повлияващи QTc-интервала, или при пациенти със значимо предшестващо сърдечно заболяване или електролитни нарушения.
Педиатрична популация
Таблетната форма не е подходяща за прилагане при кърмачета и деца под 6-годишна възраст.
Наличните данни при деца не показват повлияване на растежа и пубертета. Въпреки това не са известни дълготрайните ефекти върху способността за заучаване, интелекта, растежа, ендокринните функции, пубертета и възпроизводствения потенциал.
Помощни вещества
Matever 250 mg, 750 mg филмирани таблетки съдържа оцветителя E 110, който може да предизвика алергични реакции.
Matever 1000 mg филмирани таблетки съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Антиепилептични лекарствени продукти
Данните от клинични проучвания при възрастни, преди пускане в продажба показват, че леветирацетам не оказва влияние върху серумните концентрации на съществуващите антиепилептични лекарствени средства (фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, ламотрижин, габапентин, примидон), както и че тези антиепилептични лекарства не влияят върху фармакокинетиката на леветирацетам.
Не съществуват категорични данни за клинично значими лекарствени взаимодействия както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, приемащи до 60 mg/kg/дневно леветирацетам.
Ретроспективната оценка на фармакокинетичните взаимодействия при деца и юноши с епилепсия (4 до 17 години), потвърждава, че допълващото лечение с перорално приложен леветирацетам не повлиява стационарните серумни концентрации на едновременно прилаганите карбамазепин и валпроат. Въпреки това данните предполагат 20% по-висок клирънс на леветирацетам при деца, приемащи ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Не се налага адаптиране на дозата.
Пробенецид
Установено е, че пробенецид (500 mg четири пъти дневно), блокер на бъбречната тубулна секреция, инхибира реналния клирънс на първичния метаболит, но не и на леветирацетам.
Метотрексат
Съобщено е, че съпътстващото приложение на леветирацетам и метотрексат намалява клирънса на метотрексат, което води до повишена концентрация/задържане на метотрексат в кръвта до потенциално токсични нива. Нивата на метотрексат и леветирацетам в кръвта трябва да се проследяват внимателно при пациенти, лекувани едновременно с двете лекарства.
Перорални контрацептиви и други фармакокинетични взаимодействия
Леветирацетам 1 000 mg дневно не повлиява фармакокинетиката на оралните контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел); ендокринните параметри (лутеинизиращ хормон и прогестерон) не се променят. Леветирацетам 2 000 mg дневно не повлиява фармакокинетиката на дигоксин и варфарин; протромбиновото време не се променя. Едновременното приемане с дигоксин, орални контрацептиви и варфарин не повлиява фармакокинетиката на леветирацетам.
Слабителни
Има изолирани съобщения за намаление на ефикасността на леветирацетам, когато осмотичното слабително макрогол се прилага едновременно с перорален леветирацетам. Следователно, макрогол не трябва да се приема през устата в продължение на един час преди и един час след приема на леветирацетам.
Храна и алкохол
Степента на абсорбция на леветирацетам не се променя от храната, но скоростта на абсорбция е слабо понижена.
Няма данни за взаимодействие на леветирацетам с алкохол.
Жени с детероден потенциал
На жени с детероден потенциал трябва да се дава съвет от специалист. Лечението с леветирацетам трябва да се преразгледа, когато жената планира да забременее. Както при всички антиепилептични лекарства, трябва да се избягва внезапно спиране на леветирацетам, тъй като това може да доведе до поява на гърчове, които биха могли да имат сериозни последици за жената и нероденото дете. Трябва да се предпочете монотерапия, когато е възможно, тъй като лечението с множество антиепилептични лекарства (АЕЛ) може да е свързано с по-висок риск от вродени малформации, отколкото монотерапията, в зависимост от прилаганите антиепилептици.
Бременност
Големият брой постмаркетингови данни при бременни жени с експозиция на леветирацетам като монотерапия (над 1 800, сред които при над 1 500 експозицията възниква по време на първия триместър) не показват увеличаване на риска от основните вродени малформации.
Налични са ограничени данни относно неврологичното развитие на деца, с
in utero експозиция на монотерапия с леветирацетам. Данните от две обсервационни популационни проучвания по регистър, проведени в почти един и същ набор от данни от скандинавските страни и включващи повече от 1 000 деца, родени от жени с епилепсия, и с пренатална експозиция на монотерапия с леветирацетам, не показват повишен риск от разстройства от аутистичния спектър или интелектуални затруднения в сравнение с деца, родени от жени с епилепсия, и които in utero не са с експозиция на антиепилептично лекарство. Средното време на проследяване на децата в групата на леветирацетам е по-кратко, отколкото при групата деца, които не са с експозиция на антиепилептично лекарство (напр. 4,4 години спрямо 6,8 години в едно от проучванията).
Леветирацетам може да се прилага по време на бременност, ако след внимателна оценка се счете, че е клинично необходимо. В такъв случай се препоръчва най-ниската ефективна доза. Физиологичните промени по време на бременността може да повлияят концентрацията на леветирацетам. По време на бременността се наблюдава понижаване на плазмените концентрации на леветирацетам. Понижаването е по-изразено през третия триместър (до 60% от изходното ниво преди бременността). Затова на бременните жени трябва да се осигурят подходящи медицински грижи.
Кърмене
Леветирацетам се отделя в кърмата, затова кърменето не е препоръчително.
Ако обаче лечението с леветирацетам е наложително в периода на кърмене, съотношението полза/риск трябва да бъде оценено при отчитане на значението на кърменето.
Фертилитет
Не са открити данни за влиянието върху фертилитета при проучвания върху животни (вж. точка 5.3). Няма клинични данни, потенциалния риск за хора не е известен.
Леветирацетам не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини . Поради възможна различна индивидуална чувствителност при някои пациенти, в началото на лечението или при последващо увеличаване на дозата, може да се появи сънливост или други симптоми от страна на централната нервна система. Ето защо се препоръчва повишено внимание при пациенти, извършващи определени задачи, като шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не използват каквато и да е техника или машини докато не установят, че възможността им за това не се е повлияла.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, сънливост, главоболие, умора и замаяност. Профилът на нежеланите събития, представени по-долу, се основава на анализа на сборни плацебо-контролирани клинични изпитвания за всички изследвани показания, включващи общо 3 416 пациенти, лекувани с леветирацетам. Тези данни са допълнени с употребата на леветирацетам в съответните отворени разширени проучвания, както и постмаркетинговия опит. Профилът на безопасност на леветирацетам е като цяло подобен при различните възрастови групи (възрастни и педиатрични пациенти), както и в рамките на одобрените индикации свързани с епилепсията.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Съобщените нежелани лекарствени реакции при клинични изпитвания (при възрастни, юноши, деца и кърмачета над 1 месец) или от постмаркетинговия опит са изброени по системо - органен клас и по честота. Нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност и честотата им е дефинирана, както следва: много чести (≥1/10) , чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1 000)и много редки (< 1/10 000).
| СОК поMedDRA | Категории по честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| Инфекции и инфестации | назофаринги ти | инфекции | |||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | тромбоцитопе ния, левкопения | панцитопения неутропения, агранулоцитоза | |||
| Нарушения на имунната система | лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)(1),свръх-чувствително ст (включително ангиоедем ианафилаксия) | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | анорексия | намаляване на теглото, повишаванена теглото | хипонатриеми я | ||
| Психични нарушения | депресия, враждебност/ агресивност, безпокойств о, безсъние, нервност/ раздразните лност | опит за самоубийство, суицидна идеация,психо тично разстройство, необичайно поведение, халюцинации, гняв, състояние на обърканост, паническа атака, емоционална нестабилност/ промени внастроението, тревожност | извършено самоубийство, личностни нарушения, абнормно мислене, делириум | обсесивно-компулсивно разстройст-во(2) | |
| Нарушения на нервната система | сомнолентно ст, главоболие | конвулсии, нарушение на равновесието, замаяност, | амнезия, нарушение на паметта, нарушенакоординация / | хореоатетоза, дискинезия, хиперкинезия, нарушение напоходката, | |
| СОК поMedDRA | Категории по честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| летаргия, тремор | атаксия, парестезия, нарушение на вниманието | енцефалопати я, влошаване на пристъпите, невролептиче н малигненсиндром(3) | |||
| Нарушения на очите | диплопия,замъглено зрение | ||||
| Нарушения на ухото илабиринта | вертиго | ||||
| Сърдечни нарушения | Удължен QT-интервал велектрокарди ограма-та | ||||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | кашлица | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | болки в корема, диария, диспепсия, повръщане,гадене | Панкреатит | |||
| Хепатобилиар ни нарушения | абнормни резултати при функционалн ичернодробни тестове | чернодробна недостатъчно ст, хепатит | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив | алопеция, екзема, пруритус, | токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритемамултиформе | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителнат а тъкан | мускулна слабост, миалгия | Рабдомиолиза и повишена креатинин фосфокиназа в кръвта(3) | |||
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | остра бъбречнанедостатъчно ст | ||||
| Общи нарушения иефекти на | астения/умо ра | ||||
| СОК поMedDRA | Категории по честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | Много редки | |
| мястото на приложение | |||||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | нараняване | ||||
(1) Вж. описанието на избрани нежелани реакции.
(2) По време на постмаркетинговото наблюдение са установени много редки случаи на развитие на обсесивно-компулсивни разстройства (obsessive-compulsive disorders, OCD) при пациенти със съпътстваща анамнеза за OCD или психиатрични разстройства.
(3) Значително по-високо разпространение се наблюдава при пациенти от японски произход в сравнение при пациенти от неяпонски произход.
Описание на избрани нежелани реакции
Мултиорганни реакции на свръхчувствителност
При пациенти, лекувани с леветирацетам, рядко е съобщавано за мултиорганни реакции на свръхчувствителност (познати също като лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми, DRESS). Клинични прояви могат да се развият от 2 до 8 седмици след започване на лечението. Тези реакции се проявяват по различен начин, но обикновено се изразяват в повишена температура, обрив, оток на лицето, лимфаденопатии, хематологични отклонения и може да са свързани със засягане на различни органни системи, най-вече на черния дроб. Ако има подозрения за мултиорганна реакция на свръхчувствителност, приемът на леветирацетам трябва да се преустанови.
Рискът от анорексия е по-висок, когато леветирацетам се прилага едновременно с топирамат. При няколко случая на алопеция се наблюдава възстановяване след преустановяване на леветирацетам. При някои от случаите на панцитопения е установено потискане на костния мозък.
Случаите на енцефалопатия обикновено се наблюдават в началото на лечението (от няколко дни до няколко месеца) и са обратими след прекратяване на лечението.
Педиатрична популация
При пациенти на възраст от 1 месец до под 4 години, общо 190 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани и отворени разширени проучвания. Шестдесет от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани проучвания. При пациенти на възраст 4-16 години, общо 645 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани и отворени разширени проучвания. В плацебо-контролирани проучвания 233 от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам. В тези две педиатрични възрастови групи, тези данни са допълнени с постмаркетингов опит за употреба на леветирацетам.
Освен това 101 кърмачета на възраст под 12 месеца са били с експозиция в постмаркетингово проучване за безопасност. Не са идентифицирани нови съображения за безопасност за леветирацетам при деца с епилепсия на възраст под 12 месеца.
Профилът на нежеланите реакции на леветирацетам е по принцип подобен при различните възрастови групи и в рамките на одобрените показания, свързани с епилепсията. Безопасността при педиатрични пациенти в плацебо-контролирани клинични проучвания са в съответствие с профила на безопасност на леветирацетам при възрастни, с изключение на поведенческите и психиатрични нежелани реакции, които са по-чести при деца отколкото при възрастни. При
деца и юноши на възраст от 4 до 16 години, повръщане (много чести 11,2%), възбуда (чести 3,4%), промени в настроението (чести 2,1%), емоционална нестабилност (чести 1,7%), агресия (чести 8,2 %), необичайно поведение (обща 5,6%) и летаргия (общи, 3,9%) са съобщавани по-често, отколкото в другите възрастови групи или в общия профил на безопасност. При кърмачета и деца на възраст от 1 месец до под 4 години, раздразнителност (много чести 11,7%) и нарушена координация (чести 3,3%) са съобщавани по-често, отколкото при другите възрастови групи, или в общия профил на безопасност.
Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за безопасност при деца с неинфериорен дизайн е оценило когнитивното и невропсихологичното действие на леветирацетам при деца от 4 до 16-годишна възраст с парциални пристъпи. Установено е, че леветирацетам не се различава (не е по-лоша) спрямо плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на Leiter-R внимание и памет, комбиниран скор за изследване на паметта в определената в протокола популация. Резултатите, свързани с поведенческата и емоционална функция, са показали влошаване при лекуваните с леветирацетам пациенти по отношение на агресивно поведение, измерено по стандартен и систематизиран метод чрез използване на валидиран способ (CBCL – Achenbach въпросник за детско поведение). Въпреки това пациентите, приемали леветирацетам по време на продължително, отворено проследяващо проучване, не са показали общо влошаване по отношение на поведението или емоционалната функция; нещо повече, показателите за агресивно поведение не са показали влошаване спрямо изходните стойности.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Сомнолентност, тревожност, агресия, понижена степен на съзнание, потискане на дишането и кома са били наблюдавани при предозиране на Matever.
Мерки при предозиране
След остро предозиране е необходимо изпразване на стомаха чрез стомашна промивка или предизвикване на повръщане. Няма специфичен антидот на леветирацетам. Лечението при предозиране е симптоматично и може да включва хемодиализа. Ефекта на отделяне при диализа е 60% за леветирацетам и 74% за първичния метаболит.
Фармакологични свойства - Matever 250 mg
Фармакотерапевтична група: Антиепилептични средства, други антиепилептични средства, АТС код: N03AX14.
Активното вещество леветирацетам e пиролидоново производно (S-енантиомер на α-етил-2-оксо-1-пиролидин ацетамид), химически без връзка със съществуващите антиепилептични средства.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на леветирацетам все още не е напълно изяснен. In vitro и in vivo опитите показват, че леветирацетам не променя основните характеристики на клетката, както и нормалната невротрансмисия.
In vitro проучвания показват, че леветирацетам въздейства върху интраневронните нива на Ca2+ чрез частично инхибиране на N-тип Ca2+ каналчета, както и чрез редуциране освобождаването на Ca2+ от интраневронните депа. В допълнение, той частично намалява редукцията в потока в GABA- и глицин- зависимите каналчета, индуцирани от цинк и β-карболини. Нещо повече, в in vitro проучвания, леветирацетам демонстрира свързване към специфични места в мозъчната тъкан на гризачи. Това място на свързване е намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, за който се смята, че участва в везикулната фузия и невротрансмитерната екзоцитоза.
Леветирацетам и неговите аналози показват изявен афинитет към свързване с намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, което от своя страна е във връзка с тяхното действие срещу пристъпите в аудиогенни модели на епилепсия при мишки. Тези резултати предполагат, че взаимодействието между леветирацетам и намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A подпомага антиепилептичния механизъм на действие на лекарствения продукт.
Фармакодинамични ефекти
Леветирацетам предпазва от парциални и първично генерализирани пристъпи при широк кръг животински модели без да има про-конвулсивен ефект. Първичният метаболит е неактивен.
При хора активността по отношение, както на парциалните, така и на генерализираните епилептични състояния (епилептиформно освобождаване /фотопароксизмален отговор) потвърждава широкия фармакологичен спектър на леветирацетам.
Клинична ефикасност и безопасност
Допълващо лечение на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни, юноши, деца и кърмачета над 1-месечна възраст с епилепсия.
При възрастни, ефикасността на леветирацетам е доказана в 3 двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с 1 000 mg, 2 000 mg или 3 000 mg/ден прилагани като 2 отделни дози с продължителност на лечението до 18 седмици. При сборния анализ, процента на пациентите достигнали 50% или по-високо намаление, спрямо изходното ниво, на честотата на парциалните пристъпи за седмица при постоянна доза (12/14 седмици) е 27,7%, 31,6% и 41,3% при пациенти приемащи 1 000, 2 000 или 3 000 mg леветирацетам и съответно 12,6% за пациентите приемащи плацебо.
Педиатрична популация
При педиатрични пациенти (от 4 до 16-годишна възраст), ефикасността на леветирацетам е доказана в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо 198 пациенти и с продължителност на лечението 14 седмици. В това проучване, пациентите получавали леветирацетам като постоянна доза от 60 mg/kg/дневно (прием два пъти на ден).
44,6% от пациентите приемащи леветирацетам и 19,6% от пациентите приемащи плацебо са имали 50% или по-високо намаление, спрямо изходното ниво, на честотата на парциалните пристъпи за седмица. При продължително дългосрочно лечение 11,4% от пациентите не са получавали пристъпи поне за 6 месеца и 7,2% за поне 1 година.
При педиатрични пациенти (от 1-месечна до 4-годишна възраст), ефикасността на леветирацетам е установена в двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, включващо 116 пациенти и с продължителност на лечението 5 дни. В това проучване на пациентите е предписана дневна доза от 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg или 50 mg/kg перорален разтвор, в зависимост от тяхната възраст. В това проучване е използвана доза от 20 mg/kg/дневно, титрирана до 40 mg/kg/дневно при кърмачета от един месец до 6 месеца и доза от
25 mg/kg/дневно, титрирана до 50 mg/kg/дневно при кърмачета и деца на възраст от 6 месеца до под 4 години. Общата дневна доза е прилагана два пъти дневно.
Първоначалната оценка на ефективността е нивото на отговор (процентът пациенти с ≥ 50% намаление, спрямо изходното ниво, на дневната честота на парциалните пристъпи), определена от заслепен централен четец чрез 48-часово видео ЕЕГ наблюдение. Анализът на ефикасността обхваща 109 пациенти, които са имали поне 24-часово видео ЕЕГ наблюдение през двата периода - на изходното ниво и на оценката. Пациентите, показали отговор, са 43,6% от лекуваните с леветирацетам и 19,6% от пациентите, приемащи плацебо. Резултатите отговарят на съответната възрастова група. При продължително дългосрочно лечение 8,6% от пациентите не са получавали пристъпи поне за 6 месеца и 7,8% за поне 1 година.
В плацебо-контролирани клинични проучвания, с експозиция са били 35 кърмачета с парциални пристъпи, на възраст под 1 година, от които само 13 са били на възраст < 6 месеца.
Монотерапия при лечение на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при пациенти над 16-годишна възраст с новодиагностицирана епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам като монотерапия е установена в двойно-сляпо, паралелно-групово, неинфериорно сравнение с карбамазепин с контролирано освобождаване (CR) при 576 пациента на 16-годишна възраст или по-възрастни с новодиагностицирана или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат единствено с непредизвикани парциални пристъпи или генерализирани тонично-клонични пристъпи. Пациентите са определени по случаен начин да приемат карбамазепин CR 400-1 200 mg/ден или леветирацетам 1 000-3 000 mg/ден, като продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.
Липса на пристъпи за 6 месеца е достигната при 73,0% от пациентите приемащи леветирацетам и при 72,8% от пациентите приемащи карбамазепин, установената абсолютна разлика между терапиите е 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Повече от половината от пациентите остават без да получават пристъпи за 12 месеца (56,6% и 58,5% съответно от пациентите на леветирацетам и карбамазепин CR).
В проучване, отразяващо клиничната практика, съпътстващата антиепилептична терапия може да се прекъсне при ограничен брой пациенти, който са се повлияли от допълваща терапия с леветирацетам (36 възрастни пациента от 69).
Допълващо лечение на миоклонични пристъпи при възрастни и юноши над 12-годишна възраст с ювенилна миоклонична епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам е установена в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 16 седмици при пациенти на 12-годишна възраст или по-възрастни страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с миоклонични пристъпи от различни синдроми. Повечето пациенти са били с ювенилна миоклонична епилепсия.
В това проучване дозата на леветирацетам е била 3 000 mg/ден разделена на 2 приема.
58,3% от пациентите приемащи леветирацетам и 23,3% от пациентите на плацебо са с поне 50% намаление на дните през седмицата с миоклонични пристъпи. При продължително дългосрочно лечение 28,6% от пациентите не са получавали миоклонични пристъпи за поне 6 месеца и 21,0% за поне 1 година.
Допълващо лечение на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши над 12-годишна възраст с идиопатична генерализирана епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам е доказана в 24 седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо възрастни, юноши и ограничен брой деца страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с първично генерализирани тонично-клонични (ПГТК) пристъпи от различни синдроми (ювенилна миоклонична епилепсия, ювенилна абсанс епилепсия, детска абсанс епилепсия или епилепсия с grand mal пристъпи при събуждане). В това проучване, дозата на леветирацетам е била 3 000 mg/ден при възрастни или 60 mg/kg/ден при деца, приемани като 2 отделни дози.
72,2% от пациентите приемащи леветирацетам и 45,2% от пациентите на плацебо са с 50% или по-голямо намаление на честотата на ПГТК пристъпи за седмица. При продължително
дългосрочно лечение 47,4% от пациентите не са получавали тонично-клонични пристъпи за поне 6 месеца и 31,5% не са получавали тонично-клонични пристъпи за поне 1 година.
Леветирацетам има висока степен на разтворимост и проникване. Фармакокинетичният му профил е линеен с ниска интра-индивидуална и интер-индивидуална вариабилност. Няма промяна в клирънса след многократно приложение. Няма данни за съществена вариабилност по отношение на пола, расата и циркадния ритъм. Фармакокинетичният профил е сравним при здрави доброволци и пациенти с епилепсия.
Поради пълната и линейна абсорбция, плазмените нива могат да бъдат предвидени в зависимост от оралната доза леветирацетам изразени в mg/kg телесна маса. Ето защо не е необходимо следене на плазмените нива леветирацетам.
При възрастни и деца е установена значима взаимовръзка между слюнчената и плазмена концентрация (съотношението слюнка/плазма по отношение на концентрацията варира от 1 до 1,7 при оралната таблетна форма и 4 часа след приема на пероралния разтвор).
Възрастни и юноши
Абсорбция
Леветирацетам се абсорбира бързо след перорално приложение. Абсолютната перорална бионаличност е близка до 100%. Пикови плазмени концентрации (Cmax) се достигат 1,3 часа след приема. Стационарно състояние се достига след два дни при схема на приемане 2 пъти дневно.
Пиковите концентрации (Cmax) са обичайно 31 µg/ml и 43 µg/ml съответно след еднократна доза
1 000 mg и многократно, два пъти дневно приложение на 1 000 mg.
Степента на абсорбция не зависи от дозата и не се влияе от храната. Разпределение
Няма данни за тъканното разпределение при хора.
Нито леветирацетам, нито неговия първичен метаболит се свързват в значителна степен с плазмените протеини (< 10%). Обема на разпределение на леветирацетам е приблизително 0,5 до 0,7 l/kg, което е близо до общия воден обем на организма.
Биотрансформация
Леветирацетам не се метаболизира екстензивно при хора. Главният път на метаболизъм (24% от дозата) е ензимна хидролиза на ацетамидната група. В образуването на първичния метаболит, ucb L057, не участват чернодробните цитохром P450 изоформи. Хидролизата на ацетамидната група е установена в голям брой тъкани, включително кръвни клетки.
Метаболитът ucb L057 е фармакологично неактивен.
Установени са също и два второстепенни метаболита. Единият се получава от хидроксилирането (1,6% от дозата), а другият от отварянето на пиролидоновия пръстен (0,9% от дозата). Другите неидентифицирани компоненти са само 0,6% от дозата.
In vivo не е установена вътрешна конверсия на енантиомерите както на леветирацетам, така и на неговия първичен метаболит.
In vitro, леветирацетам и неговият първичен метаболит не инхибират изоформите на главния чернодробен комплекс у хората - цитохром P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронил трансферазата (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксид хидроксилазната активност. В
допълнение, леветирацетам не въздейства in vitro върху глюкуронирането на валпроева киселина.
В култури от човешки хепатоцити леветирацетам оказва слаб или никакъв ефект върху CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцира CYP2B6 и CYP3A4. In vitro данните и in vivo данните за взаимодействия с пероралните контрацептиви, дигоксин и варфарин показват, че in vivo не се очаква значимо индуциране на ензими. Затова малко вероятно е взаимодействие на Matever с други вещества.
Елиминиране
Плазменият полуживот при възрастни е 7±1 часа и не варира в зависимост от дозата, пътя на прилагане и многократния прием. Средният общ телесен клирънс е 0,96 ml/min/kg.
Главният път на екскреция е чрез урината за средно 95% от дозата (приблизително 93% от приетата доза се отделят в рамките на 48 часа). Отделянето чрез изпражненията е само за 0,3% от дозата.
Кумулативната екскреция чрез урината на леветирацетам и неговия първичен метаболит е съответно 66% и 24% през първите 48 часа.
Реналният клирънс на леветирацетам и ucb L057 е съответно 0,6 и 4,2 ml/min/kg и показва, че леветирацетам се отделя чрез гломерулна филтрация с последваща тубулна реабсорбция, и че първичният метаболит също се отделя чрез тубулна секреция в допълнение на гломерулната филтрация.
Елиминирането на леветирацетам корелира с креатининовия клирънс. Хора в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст полуживотът е увеличен с около 40% (10 до 11 часа). Това е свързано с намаляване на бъбречната функция при тази популация (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Привидният телесен клирънс на леветирацетам и неговия първичен метаболит корелира с креатининовия клирънс. Ето защо се препоръчва адаптиране на поддържащата дневна доза на Matever на базата на креатининовия клирънс при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти с терминална бъбречна недостатъчност с анурия, полуживотът е приблизително 25 и 3,1 часа съответно през интердиализния и интрадиализния период.
По време на обичайната 4-ри часова диализна процедура фракционно се отделят 51% от леветирацетам.
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се наблюдава значителна промяна в клирънса на леветирацетам. При повечето пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане клирънсът на леветирацетам e намален с повече от 50% поради съпътстващо бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Деца (4 до 12 години)
След приемане на единична доза (20 mg/kg) от деца (6-12 години) с епилепсия, полуживотът на леветирацетам е 6,0 часа. Привидният коригиран към телесното тегло клирънс е приблизително с 30% по-висок от този на възрастни с епилепсия.
След многократно перорално приложение (20 до 60 mg/kg/дневно) при деца с епилепсия (4-
12 години), леветирацетам се абсорбира бързо. Пикови плазмени концентрации се достигат 0,5 до 1 час след приема. Наблюдавано е линейно и пропорционално на дозата повишаване за пиковите плазмени концентрации и площта под кривата. Полуживотът е около 5 часа.
Привидният телесен клирънс е 1,1 ml/min/kg.
Кърмачета и деца (от 1 месец до 4 години)
След приложението на единична доза (20 mg/kg) на 100 mg/ml перорален разтвор при деца (от 1 месец до 4 години) с епилепсия, леветирацетам се абсорбира бързо, като пикови плазмени концентрации се достигат 1 час след приема. Фармакокинетичните резултати показват, че полуживотът е по-кратък (5,3 часа), в сравнение с това при възрастни (7,2 часа), а привидният телесен клирънс е по-ускорен (1,5 ml/min/kg), в сравнение с този при възрастни
(0,96 ml/min/kg).
В популационния фармакокинетичен анализ, проведен при пациенти от 1-месечна до 16-годишна възраст, телесното тегло е значимо свързано с привидния телесен клирънс (клирънсът се повишава с повишаването на телесното тегло) и телесния обем на разпределение. Възрастта също влияе върху двата параметъра. Този ефект е изразен по-скоро при кърмачетата и намалява при увеличение на възрастта, като става незначителен около 4-годишна възраст.
В двата популационни фармакокинетични анализа се наблюдава около 20% нарастване на привидният телесен клирънс на леветирацетам, когато се прилага съвместно с
ензим-индуциращите антиепилептични лекарства.
Фармацевтични данни - Matever 250 mg
Ядро на таблетката
Калциев хидрогенфосфат дихидрат Целулоза, микрокристална Кросповидон тип А Хидроксипропилцелулоза (L)
Филмово покритие
Matever 250 mg филмирани таблетки
Обвивка (синя), състояща се от: Хипромелоза (Е464)
Титанов диоксид (E171) Талк
Пропиленгликол, (E1520) Индигокармин алуминиев лак (E132) Сънсет жълто FCF алуминиев лак (E110)
Хинолиново жълто, алуминиев лак (E104).
Matever 500 mg филмирани таблетки
Обвивка (жълта), състояща се от: Хидроксипропилцелулоза (E463) Хипромелоза (Е464) Пропиленгликол (E1520)
Хинолиново жълто, алуминиев лак (E104). Сорбинова киселина (E200)
Сорбитанов моноолеат (E494) Титанов диоксид (E171) Ванилин.
Matever 750 mg филмирани таблетки
Обвивка (оранжева), състояща се от: Хипромелоза (Е464)
Индигокармин алуминиев лак (E132) Сънсет жълто FCF алуминиев лак (E110) Железен оксид червен (E172)
Макрогол /PEG 4000
Титанов диоксид (E171).
Matever 1000 mg филмирани таблетки
Обвивка (бяла), състояща се от:
Хипромелоза (Е464) Лактоза монохидрат Макрогол /PEG 4000 Титанов диоксид (E171).
Matever 250 mg филмирани таблетки
Блистери от алуминий/PVC/PE/PVDC, поставени в картонени кутии, съдържащи 20, 30, 50, 60,
100 и групова опаковка, съдържаща 200 (2 опаковки по 100) филмирани таблетки.
Matever 500 mg филмирани таблетки
Блистери от алуминий/PVC/PE/PVDC, поставени в картонени кутии, съдържащи 10, 20, 30, 50,
60, 100, 120 и групова опаковка, съдържаща 200 (2 опаковки по 100) филмирани таблетки.
Matever 750 mg филмирани таблетки
Блистери от алуминий/PVC/PE/PVDC, поставени в картонени кутии, съдържащи 20, 30, 50, 60,
80, 100, 120 и групова опаковка, съдържаща 200 (2 опаковки по 100) филмирани таблетки.
Matever 1000 mg филмирани таблетки
Блистери от алуминий/PVC/PE/PVDC, поставени в картонени кутии, съдържащи 10, 20, 30, 50,
60, 100 и групова опаковка съдържаща 200 (2 опаковки по 100) филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.