Lenalidomide Krka 25 mg - Capsule, hard

Мултиплен миелом

Леналидомид Krka като монотерапия е показан за поддържащо лечение на възрастни пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, които са били подложени на автоложна трансплантация на стволови клетки.

Леналидомид Krka като комбинирана терапия с дексаметазон или бортезомиб и дексаметазон или мелфалан и преднизон (вж. точка 4.2) е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекуван до момента мултиплен миелом, които не са подходящи за трансплантация.

Леналидомид Krka, в комбинация с дексаметазон, е показан за лечение на възрастни пациенти с мултиплен миелом, които са получили поне една предварителна терапия.

Миелодиспластични синдроми

Леналидомид Krka като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с трансфузионно-зависима анемия, дължаща се на миелодиспластични синдроми с малък или среден (ниво 1) риск, свързани с цитогенетичната аномалия изолирана делеция 5q, когато други терапевтични опции са недостатъчни или неподходящи.

Мантелноклетъчен лимфом

Леналидомид Krka като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен мантелноклетъчен лимфом (вж. точки 4.4 и 5.1).

Фоликуларен лимфом

Леналидомид Krka в комбинация с ритуксимаб (анти-CD20 антитяло) е показан за лечение на възрастни пациенти с лекуван преди това фоликуларен лимфом (степен 1 – 3а).

Лечението с леналидомид трябва да се наблюдава от лекар с опит в прилагането на противоракови терапии.

За всички показания, описани по-долу:

• Дозата се променя въз основа на клиничните и лабораторните резултати (вж. точка 4.4).

• Препоръчва се адаптиране на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението, за да се контролира тромбоцитопения степен 3 или 4, неутропения или друга токсичност степен 3 или 4, за която се смята, че е свързана с леналидомид.

• В случай на неутропения трябва да се обмисли прилагането на растежни фактори в лечението на пациента.

• Ако са изминали по-малко от 12 часа след пропусната доза, пациентът може да приеме дозата. Ако са изминали повече от 12 часа след пропусната доза в обичайния час, пациентът не трябва да приема дозата, а да приеме следващата доза в обичайния час на

  следващия ден.

  Дозировка

  Новодиагностициран мултиплен миелом (НДММ)

  Леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресия на заболяването при пациенти, които не са подходящи за трансплантация

  Лечение с леналидомид не трябва да се започва, ако абсолютният брой на неутрофилите (АБН) е

  < 1,0 x 10⁹/l и/или броят тромбоцити е < 50 x 10⁹/l.

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза леналидомид е 25 mg перорално веднъж дневно на 1-ви до 21-ви ден от повтарящи се 28-дневни цикли.

  Препоръчителната доза дексаметазон е 40 mg перорално веднъж дневно на 1-ви, 8-ми, 15-ти и 22-и ден от повтарящи се 28-дневни цикли. Пациентите могат да продължат терапията с леналидомид и дексаметазон до прогресия на заболяването или непоносимост.

  Стъпки за редуциране на дозата

  	Леналидомида	Дексаметазона
  Начална доза	25 mg	40 mg
  Дозово ниво -1	20 mg	20 mg
  Дозово ниво -2	15 mg	12 mg
  Дозово ниво -3	10 mg	8 mg
  Дозово ниво -4	5 mg	4 mg
  Дозово ниво -5	2,5 mg	Неприложимо

  а Редуцирането на дозата и на двата продукта може да се извършва поотделно

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до< 25 x 109/l	Спрете приложението на леналидомид за останалата част от цикълаа
  Обратно покачване до ≥ 50 x 109/l	Понижете с едно дозово ниво, когато продължавате приложението в следващия цикъл

  ª Ако възникне дозолимитираща токсичност след ден 15 от даден цикъл, приложението на леналидомид трябва да бъде прекъснато най-малко за останалата част от текущия 28-дневен цикъл.

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН	Препоръчителен курс на лечениеa
  Първи спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 1 x 109/l, когатоединственият наблюдаван токсичен ефект е неутропения	Продължете лечението с леналидомид с началната доза веднъж дневно
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l, когато се наблюдават зависими от дозата хематологичнитоксични ефекти, различни от неутропения	Продължете лечението с леналидомид на дозово ниво -1 веднъж дневно
  За всеки следващ спад под < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво веднъждневно.

  a По решение на лекаря, ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете гранулоцит-колониoстимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозовото ниво на леналидомид.

  При хематологична токсичност дозата леналидомид може да се въведе повторно на следващото по-високо дозово ниво (до началната доза) при подобряване на функцията на костния мозък (без хематологична токсичност за най-малко 2 последователни цикъла: АБН ≥1,5 x 10⁹/l с брой тромбоцити ≥ 100 x 10⁹/l в началото на нов цикъл).

  Леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, последван от леналидомид и дексаметазон до прогресия на заболяването при пациенти, които са неподходящи за трансплантация

  Начално лечение: Леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон

  Леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон не трябва да се започва, ако АБН е

  < 1,0 x 10⁹/l и/или броят на тромбоцитите е < 50 x 10⁹/l.

  Препоръчителната начална доза е леналидомид 25 mg перорално веднъж дневно в дните 1-14 от всеки 21-дневен цикъл в комбинация с бортезомиб и дексаметазон. Бортезомиб трябва да се прилага чрез подкожна инжекция (1,3 mg/m² телесна повърхност) два пъти седмично в дните 1, 4, 8 и 11 от всеки 21-дневен цикъл. За допълнителна информация относно дозата, схемата и корекциите на дозата на лекарствените продукти, прилагани с леналидомид, вижте точка 5.1 и съответната Кратка характеристика на продукта.

  Препоръчват се до осем 21-дневни лечебни цикъла (24 седмици на начално лечение).

  Продължаващо лечение: Леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресия

  Продължете леналидомид 25 mg перорално веднъж дневно в дните 1-ви до 21-ви от повтарящи се 28-дневни цикли в комбинация с дексаметазон. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

  Стъпки за редуциране на дозата

  	Леналидомидa
  Начална доза	25 mg
  Дозово ниво -1	20 mg
  Дозово ниво -2	15 mg
  Дозово ниво -3	10 mg
  Дозово ниво -4	5 mg
  Дозово ниво -5	2,5 mg

  ª Редуцирането на дозата за всички продукти може да става поотделно

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до < 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 50 x 109/l	Продължете приема на леналидомид на дозовониво -1 веднъж дневно
  За всяко следващо спадане под 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 50 x 109/l	Продължете приема на леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво веднъж дневно

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН	Препоръчителен курс на лечениеa
  Първи спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 1 x 109/l, когато единственият наблюдаван токсичен ефект енеутропения	Продължете приема на леналидомид с началната доза веднъж дневно
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l, когато са наблюдавани зависими от дозата хематологичнитоксични ефекти, различни от неутропения	Продължете приема на леналидомид на дозово ниво -1 веднъж дневно
  За всеки следващ спад под < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете приема на леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво веднъждневно.

  a По решение на лекаря, ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете гранулоцит-колониoстимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозовото ниво на леналидомид.

  Леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон, последвани от поддържаща терапия с леналидомид, при пациенти, които не са подходящи за трансплантация

  Лечение с леналидомид не трябва да се започва, ако АБН е < 1,5 x 10⁹/l и/или броят тромбоцити е < 75 x 10⁹/l.

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза е леналидомид 10 mg перорално веднъж дневно в дните 1-ви до 21-ви от повтарящи се 28-дневни цикли за максимум 9 цикъла, мелфалан 0,18 mg/kg перорално на 1-ви до 4-ти ден от повтарящи се 28-дневни цикли, преднизон 2 mg/kg перорално на 1-ви до 4-ти ден от повтарящи се 28-дневни цикли. Пациентите, които завършат 9 цикъла или които не са в състояние да завършат комбинираната терапия поради непоносимост, се лекуват с монотерапия с леналидомид, както следва: 10 mg перорално веднъж дневно на 1-ви до 21-ви ден от повтарящи се 28-дневни цикли до прогресия на заболяването.

  Стъпки за редуциране на дозата

  	Леналидомид	Мелфалан	Преднизон
  Начална доза	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Дозово ниво -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Дозово ниво -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Дозово ниво -3	2,5 mg	Неприложимо	0,25 mg/kg

  ª Ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете гранулоцит-колониoстимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозовото ниво на леналидомид

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Първи спад до < 25 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 25 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид и мелфалан на дозово ниво -1
  За всеки следващ спад под 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 30 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -2 или -3) веднъж дневно

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН	Препоръчителен курс на лечениеa
  Първи спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l, когато единственият наблюдаван токсичен ефект е неутропения	Продължете лечението с леналидомид с началната доза веднъж дневно
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l, когато са наблюдавани зависими от дозата хематологични токсични ефекти, различни от неутропения	Продължете лечението с леналидомид на дозово ниво -1 веднъж дневно
  За всеки следващ спад под < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво веднъж дневно

  a По решение на лекаря, ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете гранулоцит-колониoстимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозовото ниво на леналидомид.

  Поддържаща терапия с леналидомид при пациенти, които са били подложени на автоложна трансплантация на стволови клетки (АТСК)

  Поддържащата терапия с леналидомид трябва да започне след адекватно хематологично възстановяване след АТСК при пациенти без данни за прогресия. Леналидомид не трябва да се започва, ако АБН е < 1,0 x 10⁹/l и/или броят на тромбоцитите е < 75 x 10⁹/l.

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза е леналидомид 10 mg перорално веднъж дневно без прекъсване (в дните от 1-ви до 28-ми на повтарящи се 28-дневни цикли), прилаган до прогресия на заболяването или поява на непоносимост. След 3 цикъла поддържащо лечение с леналидомид дозата може да се увеличи до 15 mg перорално веднъж дневно, ако се понася.

  Стъпки за редуциране на дозата

  	Начална доза (10 mg)	Ако дозата е повишена (15 mg)a
  Дозово ниво -1	5 mg	10 mg
  Дозово ниво -2	5 mg (дни 1-21 на всеки 28 дни)	5 mg
  Дозово ниво -3	Неприложимо	5 mg (дни 1-21 на всеки 28 дни)
  	Да не се дава доза под 5 mg (дни 1-21 на всеки 28 дни)

  aСлед 3 цикъла поддържащо лечение с леналидомид, дозата може да се увеличи до 15 mg перорално веднъж дневно, ако се понася.

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до < 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 30 x 109/l	Продължете приема на леналидомид на дозово ниво -1 веднъж дневно
  За всяко следващо спадане под 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 30 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво веднъж

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН	Препоръчителен курс на лечениеa
  Спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете приема на леналидомид на дозово ниво -1 веднъж дневно
  За всяко следващо спадане под < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво веднъж дневно

  a По решение на лекаря, ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете гранулоцит-колониoстимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозовото ниво на леналидомид.

  Мултиплен миелом с поне една предхождаща терапия

  Лечение с леналидомид не трябва да се започва, ако АБН < 1,0 x 109/l и/или броят тромбоцити

  < 75 x 10⁹/l или, в зависимост от инфилтрация на костния мозък от плазмени клетки, броят тромбоцити < 30 x 10⁹/l.

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза леналидомид е 25 mg перорално веднъж дневно на 1-ви до 21-ви ден от повтарящи се 28-дневни цикли. Препоръчителната доза дексаметазон е 40 mg перорално веднъж дневно на 1-ви до 4-ти, 9-ти до 12-ти и 17-ти до 20-ти ден от всеки 28-дневен цикъл за първите 4 цикъла на терапията и след това 40 mg веднъж дневно на 1-ви до 4-ти ден на всеки 28 дни.

  Предписващите лекари трябва внимателно да преценят коя доза дексаметазон да използват, като вземат предвид състоянието и болестния статус на пациента.

  Стъпки за редуциране на дозата

  Начална доза	25 mg
  Дозово ниво -1	15 mg
  Дозово ниво -2	10 mg
  Дозово ниво -3	5 mg

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Първоначално, спад до < 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 30 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид надозово ниво -1
  За всеки следващ спад под 30 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 30 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво-2 или -3) веднъж дневно. Да не се дозира под 5 mg веднъж дневно.

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН	Препоръчителен курс на лечениеa
  Първоначално, спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l, когато единственият наблюдаван токсичен ефект е неутропения	Продължете лечението с леналидомид с началната доза веднъж дневно
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l, когато са наблюдавани зависими от дозата хематологични токсични ефекти, различни от неутропения	Продължете лечението с леналидомид на дозово ниво -1 веднъж дневно
  За всеки следващ спад под < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво - 1, -2 или -3) веднъж дневно. Да не се дозира под5 mg веднъж дневно.

  a По решение на лекаря, ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете гранулоцит-колониoстимулиращ фактор (G-CSF) и поддържайте дозовото ниво на леналидомид.

  Миелодиспластични синдроми (МДС)

  Лечението с леналидомид не трябва да започва, ако АБН е < 0,5 x 10⁹/l и/или броят тромбоцити е

  < 25 x 10⁹/l.

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза леналидомид е 10 mg перорално веднъж дневно на 1-ви до 21-ви ден от повтарящи се 28-дневни цикли.

  Стъпки за редуциране на дозата

  Начална доза	10 mg веднъж дневно в дни 1 до 21 на всеки 28 дни
  Дозово ниво -1	5,0 mg веднъж дневно в дни 1 до 28 на всеки 28 дни
  Дозово ниво -2	2,5 mg веднъж дневно в дни 1 до 28 на всеки 28 дни
  Дозово ниво -3	2,5 mg през ден 1 до 28 на всеки 28 дни

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до < 25 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид.
  Обратно покачване до ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l в поне 2 случая за ≥ 7 дни или когато броят тромбоцити се възстанови на ≥ 50 x 109/l по всяко време	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -1, -2 или -3).

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид.
  Обратно покачване до ≥ 0,5 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -1,-2 или -3)

  Спиране на леналидомид

  Лечението с леналидомид трябва да се спре при пациенти без поне слаб еритроиден отговор в рамките на 4 месеца от началото на терапията, проявен чрез поне 50% намаление на необходимостта от трансфузия или, ако не са трансфузирани, 1 g/dl повишение на хемоглобина.

  Мантелноклетъчен лимфом (МКЛ)

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза леналидомид е 25 mg перорално веднъж дневно в дните 1-ви до 21-ви от повтарящи се 28-дневни цикли.

  Стъпки за редуциране на дозата

  Начална доза	25 mg веднъж дневно в дни 1 до 21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -1	20 mg веднъж дневно в дни 1 до 21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -2	15 mg веднъж дневно в дни 1 до 21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -3	10 mg веднъж дневно в дни 1 до 21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -4	5 mg веднъж дневно в дни 1 до 21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -5	2,5 mg веднъж дневно в дни 1 до 21, на всеки 28 дни15 mg през ден в дни 1 до 21, на всеки 28 дни

  1 В страни, където се предлага капсулата от 2,5 mg.

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до < 50 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете пълна кръвна картина (ПКК) най- малко на всеки7 дни
  Обратно покачване до ≥ 60 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -1)
  За всеки следващ спад под 50 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете ПКК най-малко на всеки 7 дни
  Обратно покачване до ≥ 60 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -2,-3, -4 или -5).Не прилагайте доза под дозово ниво -5

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) – неутропения

  При АБН

  Препоръчителен курс на лечение

  Спад до < 1 x 109/l за най-малко 7 дни или Спад до < 1 x 109/l с асоциирана висока температура (телесна температура ≥ 38,5 °C) илиСпад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете ПКК най-малко на всеки 7 дни
  Обратно покачване до ≥ 1 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозовониво -1)
  За всеки следващ спад под 1 x 109/l за най- малко 7 дни или спад до < 1 x 109/l с асоциирана висока температура (телесна температура ≥ 38,5 °C) или спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид
  Обратно покачване до ≥1 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -2, -3, -4, -5).

  Фоликуларен лимфом (ФЛ)

  Лечение с леналидомид не трябва да се започва, ако АБН е < 1 x 10⁹/l и/или броят тромбоцити е < 50 x 10⁹/l, освен ако не е вследствие на инфилтриране на костния мозък от лимфома.

  Препоръчителна доза

  Препоръчителната начална доза леналидомид е 20 mg перорално веднъж дневно в дни 1 до 21 от повтарящи се 28-дневни цикли за максимум 12 лечебни цикъла. Препоръчителната начална доза ритуксимаб е 375 mg/m² интравенозно (i.v.) всяка седмица в цикъл 1 (дни 1, 8, 15, и 22) и ден 1 от всеки 28-дневен цикъл за цикли 2 до 5.

  Стъпки за редуциране на дозата

  Начална доза	20 mg веднъж дневно в дни 1-21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -1	15 mg веднъж дневно в дни 1-21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -2	10 mg веднъж дневно в дни 1-21, на всеки 28 дни
  Дозово ниво -3	5 mg веднъж дневно в дни 1-21, на всеки 28 дни

  За корекции на дозата поради токсичност на ритуксимаб вижте съответната кратка характеристика на продукта.

  Тромбоцитопения

  При тромбоцити	Препоръчителен курс на лечение
  Спад до < 50 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете ПКК най-малко на всеки 7 дни
  Обратно покачване до ≥ 50 x 109/l	Продължете лечението на следващото по- ниско дозово ниво (дозово ниво -1)
  За всеки следващ спад под 50 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете ПКК най-малко на всеки 7 дни
  Обратно покачване до ≥ 50 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -2,-3). Не прилагайте доза под дозово ниво -3.

  Абсолютен брой неутрофили (АБН) - неутропения

  При АБН

  Препоръчителен курс на лечениеª

  Спад < 1,0 x 109/l за най-малко 7 дни или Спад до< 1,0 x 109/l с асоциирана високатемпература (телесна температура ≥ 38,5°C), или Спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете ПКК най-малко на всеки 7 дни
  Обратно покачване до ≥ 1,0 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозовониво -1)
  За всеки следващ спад под 1,0 x 109/l за най-малко 7 дни или спад до < 1,0 x 109/l с асоциирана висока температура (телесна температура ≥ 38,5°C), или спад до < 0,5 x 109/l	Прекъснете лечението с леналидомид и правете ПКК най-малко на всеки 7 дни
  Обратно покачване до ≥1,0 x 109/l	Продължете лечението с леналидомид на следващото по-ниско дозово ниво (дозово ниво -2, -3). Не прилагайте доза под дозово ниво -3

  ª По преценка на лекаря, ако неутропенията е единствената токсичност на което и да е дозово ниво, добавете g-CSF

  Мантелноклетъчен лимфом (МКЛ или фоликуларен лимфом (ФЛ)

  Тумор-лизис синдром (Tumour lysis syndrome, TLS)

  Всички пациенти трябва да получат профилактика за TLS (алопуринол, разбуриказа или еквивалент според официалните насоки) и да бъдат добре хидратирани (перорално) през първата седмица от първия цикъл или за по-продължителен период, ако е клинично показано. За да се следи за TLS, трябва да се провежда набор от биохимични изследвания ежеседмично през първия цикъл и както е клинично показано.

  Леналидомид може да бъде продължен (като се запази дозата) при пациенти с лабораторен TLS или клиничен TLS степен 1, или по преценка на лекаря да се намали дозата с едно ниво и да се продължи леналидомид. Трябва да се осигури активна интравенозна хидратация и подходящо медицинско лечение според местния стандарт за полагане на грижи до коригиране на електролитните аномалии. Може да е необходима терапия с разбуриказа, за да се намали хиперурикемията. Хоспитализацията на пациента е по преценка на лекаря.

  При пациенти с клиничен TLS степен 2 до 4, прекъснете леналидомид и провеждайте набор от биохимични изследвания ежеседмично или както е клинично показано. Трябва да се осигури активна интравенозна хидратация и подходящо медицинско лечение според местния стандарт за полагане на грижи до коригиране на електролитните аномалии. Терапията с разбуриказа и хоспитализацията са по преценка на лекаря. Когато TLS отшуми до степен 0, подновете леналидомид на следващото по-ниско ниво по преценка на лекаря (вж. точка 4.4).

  Реакция на активиране на тумора

  По преценка на лекаря леналидомид може да бъде продължен при пациенти с реакция на активиране на тумора (Tumor flare reaction, TFR) степен 1 или 2 без прекъсване или изменение. По преценка на лекаря може да се приложи терапия с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), кортикостероиди, с ограничена продължителност, и/или наркотични аналгетици.

  При пациенти с TFR степен 3 или 4 спрете лечението с леналидомид и започнете терапия с НСПВС, кортикостероиди и/или наркотични аналгетици. Когато TFR отшуми до ≤ степен 1, подновете лечението с леналидомид на същото дозово ниво за останалата част от цикъла.

  Пациентите могат да бъдат лекувани за преодоляване на симптомите според насоките за лечението на степен 1 и 2 TFR (вж. точка 4.4).

  Всички показания

  При други прояви на токсичност степен 3 или 4, за които е преценено, че са свързани с леналидомид, лечението трябва да се спре и да се възобнови на следващото по-ниско дозово ниво, когато токсичността достигне степен ≤ 2 по преценка на лекаря.

  При кожен обрив степен 2 или 3 трябва да се обмисли прекъсване или спиране на леналидомид. Леналидомид трябва да се спре при ангиоедем, анафилактична реакция, обрив степен 4, ексфолиативен или булозен обрив или ако се подозира синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis, TEN) или лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) и не трябва да се започва отново след спиране поради горните реакции.

  Специални популации

  Педиатрична популация

  Леналидомид не трябва да се прилага при деца и юноши от раждането до под 18 години поради съображения за безопасност (вж. точка 5.1).

  Старческа възраст

  Наличните понастоящем фармакокинетични данни са описани в точка 5.2. В клинични проучвания леналидомид е бил прилаган на пациенти с мултиплен миелом на възраст до 91 години, на пациенти с миелодиспластични синдроми на възраст до 95 години и на пациенти с мантелноклетъчен лимфом на възраст до 88 години (вж. точка 5.1).

  Тъй като е по-вероятно пациентите в старческа възраст да имат намалена бъбречна функция, трябва внимателно да се подбира дозата и би било разумно да се следи бъбречната функция.

  Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които не са подходящи за трансплантация Пациентите с новодиагностициран мултиплен миелом на възраст 75 и повече години трябва внимателно да се оценяват, преди да се обмисля лечение (вж. точка 4.4).

  При пациенти над 75-годишна възраст, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон, началната доза дексаметазон е 20 mg веднъж дневно на дни 1, 8, 15 и 22 от всеки 28-дневен лечебен цикъл.

  Не се предлага адаптиране на дозата при пациенти над 75 години, които са лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон.

  При пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом на възраст 75 и повече години, които получават леналидомид, има по-висока честота на сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, които водят до спиране на лечението.

  Комбинираната терапия с леналидомид се понася по-зле при пациентите с новодиагностициран мултиплен миелом над 75-годишна възраст в сравнение с по-младата популация. Тези пациенти прекратяват лечението по-често поради непоносимост (нежелани събития степен 3 или 4 и сериозни нежелани събития), в сравнение с пациентите < 75 години.

  Мултиплен миелом: пациенти с поне една предхождаща терапия

  Процентът на пациентите с мултиплен миелом на 65 годишна възраст или повече не се е различавал значително между групите, лекувани с леналидомид/дексаметазон и плацебо/дексаметазон. При тези пациенти не е наблюдавано общо различие в безопасността и ефикасността в сравнение с по-млади, но не може да бъде изключена по-изразена предразположеност при по-възрастни индивиди.

  Миелодиспластични синдроми

  При пациенти с миелодиспластични синдроми, лекувани с леналидомид, не се наблюдава като цяло разлика по отношение на безопасността и ефикасността между пациенти над 65-годишна възраст и по-млади пациенти.

  Мантелноклетъчен лимфом

  За пациенти с мантелноклетъчен лимфом, лекувани с леналидомид, не се наблюдава обща разлика в безопасността и ефикасността между пациенти на възраст 65 или повече години в сравнение с пациенти на възраст под 65 години.

  Фоликуларен лимфом

  За пациентите с фоликуларен лимфом, лекувани с леналидомид в комбинация с ритуксимаб, общата честота на нежеланите събития е подобна при пациентите на възраст 65 или повече години в сравнение с пациентите под 65 години. Не е наблюдавана като цяло разлика в ефикасността между двете възрастови групи.

  Пациенти с бъбречно увреждане

  Леналидомид се екскретира предимно от бъбреците; пациентите с по-голяма степен на бъбречно увреждане могат да имат нарушена поносимост към лечението (вж. точка 4.4).Трябва внимателно подбиране на дозата и се препоръчва следене на бъбречната функция.

  Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане и мултиплен миелом, миелодиспластични синдроми, мантелноклетъчен лимфом или фоликуларен лимфом.

  Препоръчва се следното адаптиране на дозата в началото на терапията и през цялото времетраене на лечението при пациенти с умерено или тежко увредена бъбречна функция или при терминален стадий на бъбречна болест.

  Няма опит от изпитвания фаза 3 при терминален стадий на бъбречна болест (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, налагаща диализа).

  Мултиплен миелом

  Бъбречна функция (CLcr)	Адаптиране на дозата
  Умерено бъбречно увреждане (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg веднъж дневно1
  Тежко бъбречно увреждане(CLcr < 30 ml/min, без нужда от диализа)	7,5 mg веднъж дневно2 15 mg презден
  Терминален стадий на бъбречна болест (КСБН) (CLcr < 30 ml/min, с нужда от диализа)	5 mg веднъж дневно. В дните на диализа дозата трябва да сеприлага след диализата.

  1 Дозата може да се повиши до 15 mg веднъж дневно след 2 цикъла, ако няма отговор на лечението и пациентът има добра поносимост към него.

  2 В страните, където се предлага капсулата от 7,5 mg.

  Миелодиспластични синдроми

  Бъбречна функция (CLcr)	Адаптиране на дозата
  Умерено бъбречно увреждане (30 ≤CLcr < 50 ml/min)	Начална доза	5 mg веднъж дневно(в дни 1 до 21 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  	Дозово ниво -1*	2,5 mg веднъж дневно(в дни 1 до 28 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  	Дозово ниво -2*	2,5 mg през ден(в дни 1 до 28 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  Тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min, без нужда от диализа)	Начална доза	2,5 mg веднъж дневно(в дни 1 до 21 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  	Дозово ниво -1*	2,5 mg през ден(в дни 1 до 28 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  	Дозово ниво -2*	2,5 mg два пъти седмично(в дни 1 до 28 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  Терминален стадий на бъбречна болест (КСБН)	Начална доза	2,5 mg веднъж дневно(в дни 1 до 21 от повтарящи се 28-дневни цикли)

  (CLcr < 30 ml/min, с нужда от диализа)В дните на диализа дозата трябва да се прилага след диализата.	Дозово ниво -1*	2,5 mg през ден(в дни 1 до 28 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  	Дозово ниво -2*	2,5 mg два пъти седмично(в дни 1 до 28 от повтарящи се 28-дневни цикли)

  * Препоръчителни стъпки за намаляване на дозата по време на лечението и при възобновяване на лечението при лечение на неутропения или тромбоцитопения степен 3 или 4, или друга токсичност степен 3 или 4, за които е преценено, че са свързани с леналидомид, както е описано по-горе.

  Мантелноклетъчен лимфом

  Бъбречна функция (CLcr)	Адаптиране на дозата(дни 1 до 21 от повтарящи се 28-дневни цикли)
  Умерено бъбречно увреждане (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg веднъж дневно1
  Тежко бъбречно увреждане(CLcr < 30 ml/min, без нужда от диализа)	7,5 mg веднъж дневно2 15 mg през ден
  Терминален стадий на бъбречна болест (КСБН) (CLcr<30 ml/min, с нужда от диализа)	5 mg веднъж дневно. В дните на диализа дозата трябва да сеприлага след диализата.

  1 Дозата може да бъде повишена до 15 mg веднъж дневно след 2 цикъла, ако пациентът не реагира на лечението и понася лечението.

  2 В страни, където се предлага капсулата от 7,5 mg.

  Фоликуларен лимфом

  Бъбречна функция (CLcr)	Адаптиране на дозата(дни 1 до 21 от повтарящи се 28- дневни цикли)
  Умерено бъбречно увреждане (30 ≤ CLcr < 60 ml/min)	10 mg веднъж дневно1,2
  Тежко бъбречно увреждане(CLcr < 30 ml/min, без нужда от диализа)	5 mg веднъж дневно
  Терминален стадий на бъбречна болест (ТБН) (CLcr < 30 ml/min, с нужда от диализа)	5 mg веднъж дневно. В дните на диализа дозата трябва да се прилага след диализата

  ¹ Дозата може да се повиши до 15 mg веднъж дневно след 2 цикъла, ако пациентът има добра поносимост към терапията.

  2 За пациенти на начална доза 10 mg при намаляване на дозата за лечение на неутропения или тромбоцитопения степен 3 или 4 или друга токсичност степен 3 или 4, за която е преценено, че е свързана с леналидомид, не прилагайте доза под 5 mg през ден или 2,5 mg веднъж дневно.

  След започване на терапия с леналидомид, последващата промяна на дозата леналидомид при пациенти с бъбречно увреждане трябва да се основава на поносимостта към лечението на отделния пациент, както е описано по-горе.

  Пациенти с чернодробно увреждане

  Леналидомид не е официално проучван при пациенти с увредена чернодробна функция и няма специфични препоръки за дозата.

  Начин на приложение

  Перорално приложение.

  Капсулите Леналидомид Krka трябва да се приемат перорално по приблизително едно и също време в определените дни. Капсулите не трябва да се отварят, чупят или дъвчат (вж. точка 6.6). Капсулите трябва да се гълтат цели, за предпочитане с вода, със или без храна.

  Капсулите леналидомид не трябва да се избутват през фолиото на блистерната опаковка, тъй като това може да причини увреждане на капсулата. Капсулата трябва да се извади от опаковката, като се отлепи фолиото от една отделена блистерна клетка.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• При бременни жени.

• При жени с детероден потенциал, освен ако са спазени всички условия по Програмата за предпазване от бременност (вж. точки 4.4 и 4.6).

Предупреждения при бременност

Леналидомид е структурно сходен с талидомид. Талидомид е активно вещество с известно тератогенно действие при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. При маймуни леналидомид е предизвикал малформации, подобни на тези, описани за талидомид (вж. точки 4.6 и 5.3). Ако при хора по време на бременността се приема леналидомид, се очаква тератогенeн ефект.

Условията на Програмата за предпазване от бременност трябва да са изпълнени за всички пациенти, освен ако няма сигурно доказателство, че пациентката няма детероден потенциал.

Критерии за жени без детероден потенциал

Приема се, че пациенти от женски пол или партньорки на пациенти от мъжки пол имат детероден потенциал, освен ако поне един от следните критерии не е наличен:

• Възраст ≥ 50 години и естествена аменорея от ≥ 1 година (aменорея след антитуморна терапия или по време на кърмене не изключва детероден потенциал)

• Преждевременна овариална недостатъчност, потвърдена от специалист-гинеколог

• Двустранна салпинго-оофоректомия или хистеректомия в миналото

• XY генотип, синдром на Turner, агенезия на матката. Съвети

  Леналидомид е противопоказан при жени с детероден потенциал, освен ако не са изпълнени всички от следните условия:

• Жената разбира очаквания тератогенен риск за нероденото дете

• Тя разбира необходимостта от ефективна контрацепция, без прекъсване, започваща най-малко 4 седмици преди началото на лечението, по време на цялото лечение и най-малко 4 седмици след неговия край

• Жената с детероден потенциал трябва да следва всички съвети за ефективна контрацепция, дори да е с аменорея

• Тя трябва да е в състояние да спазва ефективни контрацептивни методи

• Тя е информирана и разбира потенциалните последствия от бременността и необходимостта от незабавна медицинска консултация, ако има риск от забременяване

• Тя разбира нуждата да започне лечението възможно най-скоро след отпускането на леналидомид след отрицателен тест за бременност

• Тя разбира необходимостта и приема да се подлага на тестове за бременност най-малко на всеки 4 седмици, освен в случай на потвърдена тубарна стерилизация

• Тя потвърждава, че разбира опасностите и съответните предпазни мерки, свързани с използването на леналидомид.

  При пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, фармакокинетичните данни показват, че леналидомид се съдържа в човешката сперма в изключително ниски нива по време на лечението и е под нивото на детекция в човешката сперма 3 дни след спиране приема на веществото при

  здравия доброволец (вж. точка 5.2). Като предпазна мярка и като се имат предвид специалните популации с продължително време на елиминиране, каквито са пациентите с бъбречно увреждане, всички пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, трябва да отговарят на следните условия:

• Да разбират очаквания тератогенен риск при полов контакт с бременна жена или жена с детероден потенциал

• Да разбират необходимостта от използване на презерватив при полов контакт с бременна жена или жена с детероден потенциал, която не прилага ефективна контрацепция (дори ако мъжът е имал вазектомия), по време на лечението и в продължение на най-малко

• 7 дни след временно прекъсване и/или спиране на лечението.

• Да разбират, че ако партньорката им забременее, докато приемат леналидомид или скоро след като са спрели да приемат леналидомид, те трябва да уведомят незабавно лекуващия лекар и че се препоръчва да насочат партньорката си за оценка и съвет към лекар, специализиран или с опит в тератологията.

  Предписващият лекарството трябва да осигури при жените с детероден потенциал, че:

• Пациентката се придържа към условията на Програмата за предпазване от бременност, включващи и потвърждение, че тя проявява достатъчно разбиране

• Пациентката е потвърдила гореспоменатите условия. Контрацепция

  Жени с детероден потенциал трябва да използват най-малко един ефективен контрацептивен метод най-малко 4 седмици преди терапията, по време на терапията и най-малко 4 седмици след терапията с леналидомид и дори при временно прекъсване, освен ако пациентката не възприеме пълно и продължително въздържание, потвърждавано ежемесечно. Ако не прилага ефективна контрацепция, пациентката трябва да бъде насочена към медицински специалист със съответната подготовка за консултация относно контрацепция, за да се започне провеждането на такава.

  Може да се обмислят следните примери за подходящи контрацептивни методи:

• Имплантат

• Вътрематочна система, освобождаваща левоноргестрел

• Депо-форма на медроксипрогестерон ацетат

• Тубарна стерилизация

• Полови контакти само с партньор, при който е извършена вазектомия; вазектомията трябва да е потвърдена с два отрицателни анализа на сперма

• Инхибиращи овулацията таблетки само с прогестерон (т.е. дезогестрел)

Не се препоръчват комбинирани перорални контрацептивни таблетки при пациентки с мултиплен миелом, приемащи леналидомид в комбинирана терапия, и в по-малка степен при пациентки с мултиплен миелом, миелодиспластични синдроми и мантелноклетъчен лимфом, получаващи монотерапия с леналидомид, поради повишения риск от венозна тромбоемболия (вж. също точка 4.5). Ако пациентката приема комбинирани перорални контрацептиви, тя трябва да премине на един от ефективните методи, изброени по-горе. Рискът от венозна тромбоемболия продължава 4−6 седмици след прекратяване на комбинираната перорална контрацепция.

Ефикасността на контрацептивните стероиди може да е намалена при едновременно лечение с дексаметазон (вж. точка 4.5).

Имплантатите и вътрематочните системи, освобождаващи левоноргестрел, се свързват с повишен риск за инфектиране при поставянето им и за нередовно вагинално кървене. Трябва да се обмисли антибиотична профилактика особено при пациентки с неутропения.

По принцип не се препоръчват вътрематочни системи, освобождаващи мед, поради потенциалния риск за инфектиране при поставянето им и за загуба на твърде много менструална кръв, които може да изложат на риск пациентки с неутропения или тромбоцитопения.

Тестове за бременност

Според местната практика за жените с детероден потенциал трябва да се провеждат контролирани от медицинско лице тестове с минимална чувствителност 25 mIU/ml, както е споменато по-долу. Това изискване се отнася и за жените с детероден потенциал, които спазват пълно и продължително въздържание. В идеалния случай тестът за бременност, издаването на рецептата и отпускането на лекарствения продукт се осъществяват в един и същ ден.

Отпускането на леналидомид на жени с детероден потенциал трябва да става в рамките на 7 дни след предписването.

Преди започване на лечение

Тест за бременност, контролиран от медицинско лице, трябва да се проведе при консултацията, когато се предписва леналидомид, или през предишните 3 дни преди посещението при предписващия лекар, ако пациентката е прилагала ефективна контрацепция поне в последните 4 седмици. Целта на теста е да потвърди, че пациентката не е бременна към момента на започване на лечението с леналидомид.

Проследяване и край на лечението

Тест за бременност, контролиран от медицинско лице, трябва да се провежда най-малко на всеки 4 седмици, вкл. най-малко 4 седмици след края на лечението, освен в случай на потвърдена тубарна стерилизация. Тези тестове за бременност трябва да се провеждат в деня на предписване на лекарството или през предишните 3 дни преди посещението при предписващия лекар.

Допълнителни предпазни мерки

Пациентите трябва да бъдат инструктирани при никакви обстоятелства да не дават лекарствения продукт на други лица и да връщат неизползваните в края на лечението капсули на техния фармацевт за безопасно изхвърляне.

Пациентите не трябва да даряват кръв или сперма по време на лечението (включително при прекъсване на приложението) и най-малко 7 дни след прекратяване на лечението с леналидомид.

Медицинските специалисти и болногледачите трябва да използват ръкавици за еднократна употреба, когато работят с блистера или капсулата. Жени, които са бременни или подозират, че може да са бременни, не трябва да работят с блистера или капсулата (вж. точка 6.6).

Обучителни материали, ограничения за предписване и отпускане

С цел да се помогне на пациентите да избегнат експозиция на фетуса на леналидомид, притежателят на разрешението за употреба ще предостави на медицинските специалисти обучителен материал, подсилващ предупрежденията за очакваната тератогенност на леналидомид, даващ съвет за прилагане на контрацепция преди началото на лечението и насоки за необходимостта от провеждане на тестове за бременност. Предписващият лекар трябва да уведоми пациента за очаквания тератогенен риск и за строгите предпазни мерки срещу забременяване, както са посочени в Програмата за предпазване от бременност, и да даде на пациентите съответната обучителна брошура за пациента, карта на пациента и/или еквивалентно средство, съгласувани с националния компетентен орган. Съвместно с всеки национален компетентен орган е въведена програма за контролиран достъп, която включва използването на карта на пациента и/или еквивалентно средство за контрол на предписването и/или отпускането и събиране на информация, свързана с показанието, за да се следи употребата извън одобреното показание на територията на страната. В идеалния случай тестът за бременност, издаването на рецептата и отпускането трябва да стават в един и същ ден. Отпускането на леналидомид на жени с детероден потенциал трябва да става в рамките на 7 дни след предписването и след отрицателен тест за бременност, проведен под медицинско наблюдение. Предписването за жени с детероден потенциал могже да бъде за максимална продължителност на лечението 4 седмици в съответствие със схемите на прилагане за одобрените показания (вж. точка 4.2), а предписването за всички други пациенти могже да бъде за максимална продължителност на лечението 12 седмици.

Други специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Инфаркт на миокарда

Инфаркт на миокарда се съобщава при пациенти, получаващи леналидомид, особено при пациенти с известни рискови фактори и през първите 12 месеца, когато се употребява в комбинация с дексаметазон. Пациенти с известни рискови фактори – включително предишна тромбоза – трябва да се наблюдават внимателно и да се предприемат действия в опит да се сведат до минимум всички рискови фактори, които могат да бъдат променени (напр. пушене, хипертония и хиперлипидемия).

Венозни и артериални тромбоемболични събития

При пациенти с мултиплен миелом комбинацията на леналидомид c дексаметазон се свързва с повишен риск от венозна тромбоемболия (предимно дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия). Рискът от венозна тромбоемболия се наблюдава в по-малка степен при леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон.

При пациенти с мултиплен миелом, миелодиспластични синдроми и мантелноклетъчен лимфом монотерапията с леналидомид се свързва с по-малък риск от венозна тромбоемболия (предимно дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия) отколкото при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с леналидомид в комбинирана терапия (вж. точки 4.5 и 4.8).

При пациенти с мултиплен миелом, комбинацията от леналидомид с дексаметазон се свързва с повишен риск от артериална тромбоемболия (предимно инфаркт на миокарда и мозъчно-съдови събития), като се наблюдава в по-ниска степен при комбиниране на леналидомид с мелфалан и преднизон. Рискът от артериална тромбоемболия е по-малък при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с леналидомид като монотерапия, отколкото при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с леналидомид в комбинирано лечение.

Следователно, пациенти с известни рискови фактори за тромбоемболия – включително предишна тромбоза – трябва да се наблюдават внимателно. Трябва да се предприемат действия в опит да се сведат до минимум всички рискови фактори, които могат да бъдат изменени (напр. пушене, хипертония и хиперлипидемия). Съпътстващо приложение на стимулиращи еритропоезата средства или тромбоемболични събития в миналото също може да увеличат риска от тромбоза при тези пациенти. Затова при пациенти с мултиплен миелом, приемащи леналидомид с дексаметазон, стимулиращи еритропоезата средства или други вещества, които може да повишат риска от тромбоза като напр. хормонално-заместителна терапия, трябва да се прилагат с повишено внимание. Концентрация на хемоглобин над 12 g/dl трябва да води до прекратяване на стимулиращи еритропоезата средства.

Препоръчително е пациентите и лекарите да наблюдават за признаци или симптоми на тромбоемболия. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да търсят лекарска помощ, ако развият симптоми като задух, болка в гърдите, поява на отоци по ръцете и краката. Трябва да се препоръчват профилактични антитромботични лекарствени продукти, особено при пациенти с допълнителни рискови фактори за тромбоза. Решението за започване на антитромботична профилактика трябва да се вземе след внимателна преценка на наличните рискови фактори на отделния пациент.

Ако пациентът претърпи някакво тромбоемболично събитие, лечението трябва да се преустанови и да се започне стандартна антикоагулантна терапия. Веднага след като пациентът се стабилизира на антикоагулантното лечение и всички усложнения от тромбоемболичното събитие са под контрол, лечението с леналидомид може да се възобнови при първоначалната доза в зависимост от оценката на съотношението полза-риск. Пациентът трябва да продължи антикоагулантната терапия по време на курса на лечение с леналидомид.

Белодробна хипертония

При пациентите, лекувани с леналидомид, се съобщават случаи на белодробна хипертония, някои от тях с летален изход. Преди започване и по време на терапията с леналидомид, пациентите трябва да бъдат оценени за признаци и симптоми на подлежащо сърдечно-белодробно заболяване.

Неутропения и тромбоцитопения

Основните токсични ефекти, лимитиращи дозата на леналидомид, включват неутропения и тромбоцитопения. На изходно ниво, всяка седмица през първите 8 седмици от лечението с леналидомид и месечно след това трябва да се следи за цитопении, като се прави пълна кръвна картина с диференциално броене, брой тромбоцити, хемоглобин и хематокрит. При пациенти с мантелноклетъчен лимфом схемата на наблюдение трябва да бъде на всеки 2 седмици при цикли 3 и 4, а след това в началото на всеки цикъл. При пациенти с фоликуларен лимфом схемата на проследяване трябва да бъде ежеседмично за първите 3 седмици от цикъл 1 (28 дни), на всеки 2 седмици при цикли 2 до 4, а след това в началото на всеки цикъл. Възможно да се наложи прекъсване на приложението и/или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

В случай на неутропения лекарят трябва да обмисли прилагането на растежни фактори в лечението на пациента. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да съобщават за фебрилни епизоди.

Препоръчително е пациентите и лекарите да са наблюдателни за признаци и симптоми на кървене, включително петехии и епистаксис, особено при пациенти, получаващи съпътстващо лекарствени продукти, които могат да причинят кръвоизлив (вж. точка 4.8 Хеморагични нарушения).

Едновременно приложение на леналидомид с други миелосупресивни средства трябва да се предприема с повишено внимание.

Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които са били подложени на АТСК, лекувани с поддържащо лечение с леналидомид

Нежеланите реакции от CALGB 100104 включват събития, съобщавани след висока доза мелфалан и АТСК (ВДМ/АТСК), както и събития от периода на поддържащото лечение. Втори анализ установява събития, които са се развили след започване на поддържащо лечение. В IFM 2005-02 нежеланите реакции са само от периода на поддържащото лечение.

Като цяло неутропения степен 4 се наблюдава по-често в рамената на поддържащо лечение с леналидомид в сравнение с рамената на поддържащо приложение на плацебо в 2 проучвания за оценка на поддържащото лечение с леналидомид при пациенти с НДММ, които са били подложени на АТСК (съответно 32,1% спрямо 26,7% [16,1% спрямо 1,8% след започване на

поддържащо лечение] в CALGB 100104 и съответно 16,4% спрямо 0,7% в IFM 2005-02). Появилите се в хода на лечението НС с неутропения, водещи до спиране не леналидомид, се наблюдават съответно при 2,2% от пациентите в CALGB 100104 и 2,4% от пациентите в IFM 2005-02. Фебрилна неутропения степен 4 се съобщава със сходна честота в рамената на поддържащо лечение с леналидомид в сравнение с рамената на поддържащо приложение на плацебо в двете проучвания (съответно 0,4% спрямо 0,5% [0,4% спрямо 0,5% след започване на поддържащо лечение] в CALGB 100104 и 0,3% спрямо 0% в IFM 2005-02). Пациентите трябва да бъдат съветвани незабавно да съобщават за фебрилни епизоди, като може да се наложи прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Тромбоцитопения степен 3 или 4 се наблюдава по-често в рамената на поддържащо лечение с леналидомид в сравнение с рамената на поддържащо приложение на плацебо в проучвания за оценка на поддържащото лечение с леналидомид при пациенти с НДММ, които са били подложени на АТСК (съответно 37,5% спрямо 30,3% [17,9% спрямо 4,1% след започване на поддържащо лечение] в CALGB 100104 и 13,0% спрямо 2,9% в IFM 2005-02). Препоръчва се пациентите и лекарите да внимават за признаци и симптоми на кървене, включително петехии и епистаксис, особено при пациенти, които получават съпътстващо лекарствени продукти, които може да предизвикат кървене (вж. точка 4.8, Хеморагични нарушения).

Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които не са подходящи за трансплантация, лекувани с леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон

Неутропения степен 4 се наблюдава с по-ниска честота в рамото на леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон (RVd), отколкото в сравнителното рамо на Rd (2,7% спрямо 5,9%) в проучването SWOG S0777. Фебрилна неутропения степен 4 се съобщава със сходна честота при рамената на RVd и Rd (0,0% спрямо 0,4%). Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно

да съобщават за фебрилни епизоди; може да се наложи прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата (вж. точка 4.2).

Тромбоцитопения степен 3 или 4 се наблюдава по-често в рамото на RVd, отколкото в сравнителното рамо на Rd (17,2% спрямо 9,4%).

Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които не са подходящи за трансплантация, лекувани с леналидомид в комбинация с ниска доза дексаметазон

Неутропения 4-та степен е наблюдавана в рамената на леналидомид в комбинация с дексаметазон в по-малка степен, отколкото в сравнителното рамо (8,5% при Rd [продължително лечение] и Rd18 [лечение в продължение на 18 четириседмични цикли] в сравнение с 15% в рамото на мелфалан/преднизон/талидомид, вж. точка 4.8). Епизодите на фебрилна неутропения 4-та степен са сравними със сравнителното рамо (0,6% при Rd и Rd18 леналидомид/дексаметазон-лекувани пациенти в сравнение с 0,7% в рамото на мелфалан/преднизон/талидомид, вижте точка 4.8.

Тромбоцитопения степен 3 или 4 е наблюдавана в по-малка степен в рамената на Rd и Rd18, отколкото в сравнителното рамо (съответно 8,1% спрямо 11,1%).

Новодиагностициран мултиплен миелом при пациенти, които не са подходящи за трансплантация, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон Комбинацията на леналидомид с мелфалан и преднизон в клинични изпитвания при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом се свързва с повишена честота на неутропения 4-та

степен (34,1% при пациентите от рамото на мелфалан, преднизон и леналидомид, последвано от леналидомид [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, последвано от плацебо [MPR+p], в сравнение със 7,8% при пациенти, лекувани с MPp+p; вж. точка 4.8). Епизоди на фебрилна неутропения 4-та степен се наблюдават рядко (1,7% при пациенти, лекувани с MPR+R/MPR+p, в сравнение с 0,0% при пациенти, лекувани с MPp+p; вж. точка 4.8).

Комбинацията на леналидомид с мелфалан и преднизон при пациенти с мултиплен миелом се свързва с повишена честота на тромбоцитопения 3-та и 4-та степен (40,4% при пациенти, лекувани с MPR+R/MPR+p, в сравнение с 13,7% при пациенти, лекувани с MPp+p; вж. точка 4.8).

Мултиплен миелом: пациенти с поне една предхождаща терапия

Комбинацията на леналидомид с дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом с поне една предхождаща терапия се свързва с повишена честота на неутропения 4-та степен (5,1% при пациентите, лекувани с леналидомид/дексаметазон, сравнено с 0,6% при пациентите, лекувани с плацебо/дексаметазон; вж. точка 4.8). Епизоди на фебрилна неутропения 4-та степен са наблюдавани рядко (0,6% при пациентите, лекувани с леналидомид/дексаметазон, сравнено с 0,0% при пациентите, лекувани с плацебо/дексаметазон; вж. точка 4.8).

Комбинацията на леналидомид с дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом се свързва с повишена честота на тромбоцитопения 3-та и 4-та степен (съответно 9,9% и 1,4% при пациентите, лекувани с леналидомид/дексаметазон, сравнени с 2,3% и 0,0% при пациентите, лекувани с плацебо/дексаметазон; вж. точка 4.8).

Миелодиспластични синдроми

Лечението с леналидомид при пациенти с миелодиспластични синдроми се свързва с повишена честота на неутропения и тромбоцитопения 3-та и 4-та степен в сравнение с пациентите на плацебо (вж. точка 4.8).

Мантелноклетъчен лимфом

Лечението с леналидомид на пациенти с мантелноклетъчен лимфом се свързва с по-висока честота на неутропения степен 3 и 4 в сравнение с пациенти от контролното рамо (вж. точка 4.8).

Фоликуларен лимфом

Комбинацията на леналидомид с ритуксимаб при пациенти с фоликуларен лимфом се свързва с по-висока честота на неутропения степен 3 или 4 в сравнение с пациенти в рамото на

плацебо/ритуксимаб. Фебрилна неутропения и тромбоцитопения степен 3 или 4 се наблюдават по-често в рамото на леналидомид/ритуксимаб (вж. точка 4.8).

Нарушения на щитовидната жлеза

Съобщавани са случаи на хипотиреоидизъм и случаи на хипертиреоидизъм. Преди началото на лечението се препоръчва оптимален контрол на съпътстващите болестни състояния, влияещи върху функцията на щитовидната жлеза. Препоръчва се следене на функцията на щитовидната жлеза на изходното ниво и впоследствие.

Периферна невропатия

Леналидомид е структурно сходен с талидомид, за който е известно, че причинява тежка периферна невропатия.

Не се наблюдава увеличение на честотата на периферната невропатия, наблюдавана при леналидомид в комбинация с дексаметазон или мелфалан и преднизон, при монотерапия с леналидомид, или при дългосрочно приложение на леналидомид за лечението на новодиагностициран мултиплен миелом.

Комбинацията на леналидомид с бортезомиб интравенозно и дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом се свързва с по-висока честота на периферна невропатия. Честотата е по-ниска, когато бортезомиб се прилага подкожно. За допълнителна информация вижте точка 4.8 и КХП за бортезомиб.

Реакция на активиране на тумора и тумор-лизис синдром

Тъй като леналидомид притежава антинеопластична активност, е възможно да възникнат усложнения от тумор-лизис синдрома (TLS). Съобщени са случаи на TLS и реакция на активиране на тумора (TFR), включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациенти с риск за развитие на TLS и TFR са тези с висок туморен товар преди започване на лечението. Трябва да се подхожда предпазливо, когато тези пациенти се въвеждат на леналидомид. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно, особено по време на първия цикъл на увеличаване на дозата, и да се вземат подходящи предпазни мерки.

Мантелноклетъчен лимфом

Препоръчва се внимателно проследяване и оценка за TFR. Пациентите с висок Международен прогностичен индекс за мантелноклетъчен лимфом (International Prognostic Index, MIPI) при поставяне на диагнозата или с голям туморен обем (най-малко една лезия, която е ≥ 7 cm в най-дългия диаметър) на изходното ниво могат да са в риск от TFR. Реакцията на активиране на тумора може да имитира прогресия на заболяването (ПЗ). Пациентите в проучванията MCL-002 и MCL-001, които получават TFR степен 1 и 2, са лекувани с кортикостероиди, НСПВС

и/или наркотични аналгетици за овладяване на симптомите на TFR. Решението да се вземат терапевтични мерки за TFR трябва да се вземе след внимателна клинична оценка на отделния пациент (вж. точки 4.2 и 4.8).

Фоликуларен лимфом

Препоръчва се внимателно наблюдение и оценка за TFR. Активирането на тумора може да имитира ПЗ. Пациентите, които получават TFR степен 1 и 2, са лекувани с кортикостероиди, НСПВС и/или наркотични аналгетици за овладяване на симптомите на TFR. Решението да се вземат терапевтични мерки за лечение на TFR трябва да се вземе след внимателна клинична оценка на отделния пациент (вж. точки 4.2 и 4.8).

Препоръчва се внимателно проследяване и оценка за TLS. Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани и да получат профилактика за TLS в допълнение към набор от биохимични изследвания ежеседмично през първия цикъл или по-дълго, ако е клинично показано (вж. точки 4.2 и 4.8).

Туморен товар

Мантелноклетъчен лимфом

Леналидомид не се препоръчва за лечението на пациенти с висок туморен товар, ако са налични алтернативни варианти за лечение.

Преждевременна смърт

В проучване MCL-002 има като цяло явно увеличение на случаите на преждевременна

(в рамките на 20 седмици) смърт. Пациентите с висок туморен товар на изходното ниво са с увеличен риск от преждевременна смърт, има 16/81 (20%) случаи на преждевременна смърт в рамото на леналидомид и 2/28 (7%) случаи на преждевременна смърт в контролното рамо. В рамките на 52 седмици съответните цифри са 32/81 (40%) и 6/28 (21%) (вж. точка 5.1).

Нежелани събития

В проучване MCL-002, по време на лечебен цикъл 1, 11/81 (14%) пациенти с висок туморен товар са оттеглени от терапията в рамото на леналидомид спрямо 1/28 (4%) в контролната група. Основната причина за оттеглянето от лечението на пациентите с висок туморен товар по време на лечебен цикъл 1 в рамото на леналидомид са нежелани събития, 7/11 (64%).

Затова пациентите с висок туморен товар трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани реакции (вж. точка 4.8), включително признаци на реакция на активиране на тумора (TFR).

Вижте точка 4.2 за корекции на дозата при TFR.

Високият туморен товар е дефиниран като най-малко една лезия ≥ 5 cm в диаметър или 3 лезии

≥ 3 cm.

Алергични реакции и тежки кожни реакции

Съобщават се случаи на алергични реакции, включително ангиоедем, анафилактична реакция и тежки кожни реакции, включително SJS, TEN и DRESS, при пациенти, лекувани с леналидомид (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат консултирани за признаците и симптомите на тези реакции от предписващите лекари и трябва да бъдат инструктирани да потърсят незабавно помощ, ако развият тези симптоми. Леналидомид трябва да се преустанови при ангиоедем, анафилактична реакция, ексфолиативен или булозен обрив или ако има съмнения за SJS, TEN или DRESS и не трябва да се подновява след прекратяването му поради тези реакции. При други форми на кожна реакция в зависимост от тежестта трябва да се обмисли прекъсване или преустановяване на леналидомид. Пациенти, които са имали предишни алергични реакции, докато са лекувани с талидомид, трябва да се наблюдават внимателно, тъй като в литературата се съобщава за възможна кръстосана реакция между леналидомид и талидомид. Пациенти с анамнеза за тежък обрив, свързан с лечение с талидомид, не трябва да получават леналидомид.

Втори първични злокачествени заболявания

В клинични проучвания на лекувани преди това пациенти с миелом, получаващи леналидомид/дексаметазон, се наблюдава увеличение на вторите първични злокачествени заболявания (ВПЗЗ) (3,98 на 100 човекогодини) в сравнение с контролите (1,38 на 100 човекогодини). Неинвазивните ВПЗЗ включват базалноклетъчен или сквамозноклетъчен рак на кожата. Повечето от инвазивните ВПЗЗ са солидни злокачествени тумори.

В клиничните изпитвания при неподходящи за трансплантация пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, се наблюдава увеличение от 4,9 пъти на честотата на хематологични ВПЗЗ (случаи на остра миелоидна левкемия (ОМЛ), миелодиспластичен синдром (МДС)) при пациенти, получаващи леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон до прогресия (1,75 на 100 човеко-години) в сравнение с мелфалан в комбинация с преднизон (0,36 на 100 човекогодини).

Увеличение от 2,12 пъти на честотата на ВПЗЗ (солидни тумори) се наблюдава при пациенти, получаващи леналидомид (9 цикъла) в комбинация с мелфалан и преднизон (1,57 на 100 човеко-години) в сравнение с мелфалан в комбинация с преднизон (0,74 на 100 човеко-години).

При пациенти, получаващи леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресия или за 18 месеца, честотата на хематологичните ВПЗЗ (0,16 на 100 човеко-години) не е повишена в сравнение с талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон (0,79 на 100 човеко-години).

Увеличение от 1,3 пъти на честотата на ВПЗЗ (солидни тумори) се наблюдава при пациенти, получаващи леналидомид в комбинация с дексаметазон до прогресия или за 18 месеца (1,58 на 100 човеко-години) в сравнение с талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон (1,19 на 100

човеко-години).

При пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, получаващи леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, честотата на хематологичните ВПЗЗ е 0,00 – 0,16 на 100 човекогодини, а честотата на ВПЗЗ (солидни тумори) е 0,21 – 1,04 на 100 човекогодини.

Повишеният риск от втори първични злокачествени заболявания, свързан с леналидомид е от значение и в контекста на НДММ след трансплантация на стволови клетки. Макар че този риск засега не е напълно характеризиран, той трябва да се има пред вид, когато се преценява използването на леналидомид при подобни условия.

Честотата на хематологични злокачествени заболявания, най-вече ОМЛ, МДС и B-клетъчни злокачествени заболявания (включително лимфом на Ходжкин), е 1,31 на 100 човеко-години при рамената на леналидомид и 0,58 на 100 човеко-години в рамената на плацебо (1,02 на 100 човеко-години при пациенти с експозиция на леналидомид след АТСК и 0,60 на 100 човекогодини за пациенти без експозиция на леналидомид след АТСК). Честотата на ВПЗЗ (солидни тумори) е 1,36 на 100 човеко-години за рамената на леналидомид и 1,05 на 100 човеко-години за рамената на плацебо (1,26 на 100 човеко-години при пациенти с експозиция на леналидомид след АТСК и 0,60 на 100 човеко-години за пациенти без експозиция на леналидомид след АТСК).

Рискът от поява на хематологични ВПЗЗ трябва да се отчете преди да се инициира лечение с леналидомид в комбинация с мелфалан или непосредствено след висока доза мелфалан и АТСК. Лекарите трябва внимателно да преценят пациентите преди и по време на лечението, като използват стандартен скрининг за рак за наличието на ВПЗЗ, и да назначат лечение в съответствие с разрешеното показание.

Прогресия до остра миелоидна левкемия при МДС с малък и среден (ниво 1) риск

- Кариотип

Променливите на изходно ниво, включващи комплексна цитогенетика, се свързват с прогресия до ОМЛ при пациенти, които са трансфузионно-зависими и имат аномалията делеция 5q. В комбиниран анализ на две клинични изпитвания на леналидомид при миелодиспластични синдроми с малък или среден (ниво 1) риск, пациентите, които са имали комплексна цитогенетика, са имали най-високия изчислен 2-годишен кумулативен риск за прогресия до ОМЛ (38,6%). Изчислената двугодишна честота на прогресия до ОМЛ при пациенти с

аномалията изолирана делеция 5q e 13,8%, в сравнение с 17,3% при пациенти с делеция 5q и една допълнителна цитогенетична аномалия.

Вследствие на това, съотношението полза/риск за леналидомид, когато МДС е свързан с делеция 5q и комплексна цитогенетика, е неизвестно.

- TP53 статус

При 20 до 25% от пациентите с МДС с по-нисък риск с делеция 5q има мутация на гена TP53, която се свързва с по-висок риск от прогресия до остра миелоидна левкемия (ОМЛ). В post-hoc анализ на едно клинично изпитване с леналидомид при миелодиспластични синдроми с нисък или среден (ниво 1) риск (МDS-004) изчислената двугодишна честота на прогресия до ОМЛ е 27,5% при IHC-p53 положителни пациенти (1% гранична стойност на силно ядрено оцветяване, като се използва имунохистохимична оценка на p53 протеин като сурогат на TP53 мутационния статус) и 3,6% при IHC-p53 отрицателни пациенти (p=0,0038) (вж. точка 4.8).

Прогресия до други злокачествени заболявания при мантелноклетъчен лимфом

При мантелноклетъчен лимфом, ОМЛ, В-клетъчни злокачествени заболявания и немеланомен рак на кожата (НМРК) са установени рискове.

Втори първични злокачествени заболявания при фоликуларен лимфом

В едно проучване при рецидивирал/рефрактерен иНХЛ (индолентен неходжкинов лимфом), което включва пациенти с фоликуларен лимфом, не се наблюдава повишен риск от ВПЗЗ в рамото на леналидомид/ритуксимаб в сравнение с рамото на плацебо/ритуксимаб.

Хематологични ВПЗЗ при ОМЛ възникват при 0,29 на 100 човекогодини в рамото на

леналидомид/ритуксимаб в сравнение с 0,29 на 100 човекогодини при пациентите, получаващи плацебо/ритуксимаб. Честотата на хематологичните ВПЗЗ плюс ВПЗЗ солидни тумори (с изключение на немеланомен рак на кожата) е 0,87 на 100 човекогодини в рамото на леналидомид/ритуксимаб в сравнение с 1,17 на 100 човекогодини при пациентите, получаващи плацебо/ритуксимаб, с медиана на проследяването до 30,59 месеца (диапазон от 0,6 до 50,9 месеца).

Немеланомният рак на кожата представлява установен риск и включва сквамозноклетъчен карцином на кожата или базално-клетъчен карцином.

Лекарите трябва да проследяват пациентите за развитие на ВПЗЗ. Когато се обмисля лечение с леналидомид, трябва да се вземат предвид както потенциалната полза от леналидомид, така и рискът от ВПЗЗ.

Чернодробни нарушения

Чернодробна недостатъчност, включително случаи с фатален изход, се съобщава при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинирана терапия: съобщава се за остра чернодробна недостатъчност, токсичен хепатит, цитолитичен хепатит, холестатичен хепатит и смесен цитолитичен/холестатичен хепатит. Механизмите на тежка лекарствено индуцирана хепатотоксичност остават неизвестни, въпреки че в някои случаи предварително съществуващо вирусно чернодробно заболяване, повишени чернодробни ензими на изходното ниво и евентуално лечение с антибиотици могат да бъдат рискови фактори.

Често се съобщава за отклонения във функционалните чернодробни показатели, които са общо взето асимптоматични и обратими при прекъсване на прилагането. След като параметрите се върнат към изходното ниво, може да се помисли за лечение с по-ниска доза.

Леналидомид се екскретира чрез бъбреците. Важно е да се коригира дозата на пациенти с бъбречно увреждане, за да се избегнат плазмени нива, които могат да увеличат риска за по- чести хематологични нежелани реакции или хепатотоксичност. Препоръчва се да се наблюдава чернодробната функция, особено когато има анамнеза за или едновременна вирусна чернодробна инфекция, или когато леналидомид се комбинира с лекарствени продукти, за които е известно, че се свързват с дисфункция на черния дроб.

Инфекция с или без неутропения

Пациентите с мултиплен миелом са предразположени към инфекции, включително пневмония. По- висок процент инфекции се наблюдава при леналидомид в комбинация с дексаметазон, отколкото при MPT при пациенти с НДММ, които не са подходящи за трансплантация, и на поддържащо лечение с леналидомид в сравнение с плацебо при пациенти с НДММ, които са били подложени на АТСК. Инфекции степен ≥ 3 възникват в контекста на неутропения при по-малко от една трета от пациентите. Пациентите с известни рискови фактори за инфекции трябва да се наблюдават внимателно. Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани незабавно да потърсят медицинска помощ при първи признаци на инфекция (напр. кашлица, висока температура и пр.), като по този начин ще дадат възможност за ранно лечение, за да се намали тежестта.

Вирусно реактивиране

Съобщават се случаи на вирусно реактивиране при пациенти, получаващи леналидомид, включително сериозни случаи на реактивиране на вируса на херпес зостер или на хепатит В (HBV).

Някои случаи на вирусно реактивиране имат летален изход.

При някои случаи на реактивиране на херпес зостер се стига до дисеминиран херпес зостер, херпес зостер менингит или очен херпес зостер, изискващи временно прекъсване или окончателно спиране на лечението с леналидомид и подходящо антивирусно лечение.

Реактивиране на хепатит В се съобщава рядко при пациенти, получаващи леналидомид, които

преди това са били инфектирани с вируса на хепатит В (HBV). Някои от тези случаи прогресират до остра чернодробна недостатъчност, водеща до спиране на леналидомид и подходящо антивирусно лечение. Вирусният статус по отношение на хепатит В трябва да бъде установен преди започване на лечение с леналидомид. За пациенти, чиито изследвания са положителни за HBV инфекция, се препоръчва консултация с лекар с опит в лечението на хепатит B. Трябва да се подхожда внимателно, когато леналидомид се използва при пациенти, преди това инфектирани с HBV, включително пациенти, които са анти-HBc позитивни, но HBsAg негативни. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци и симптоми на активна HBV инфекция през цялото времетраене на терапията.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), включително с летален изход, са съобщени при употребата на леналидомид. За поява на ПМЛ се съобщава няколко месеца до няколко години след започване на лечение с леналидомид. Такива случаи са съобщавани обикновено при пациенти, приемащи съпътстващо дексаметазон или след предшестващо лечение с друга имуносупресивна химиотерапия. Лекарите трябва да наблюдават пациентите през редовни интервали от време и трябва да вземат предвид ПМЛ при диференциалната диагноза при пациентите с нови или влошаващи се неврологични симптоми, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми. Пациентите също трябва да бъдат посъветвани да информират партньора си или хората, които се грижат за тях, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът да не забелязва.

Оценката за ПМЛ трябва да се основава на неврологично изследване, магнитно резонансно образно изследване на мозъка и анализ на гръбначно-мозъчната течност за ДНК на JC вируса (JCV) чрез полимеразна верижна реакция (ПВР) или мозъчна биопсия с тестване за JCV. Отрицателният резултат от ПВР за JCV не изключва ПМЛ. Възможно е да се наложи допълнително проследяване и оценка, ако не може да бъде поставена алтернативна диагноза. При съмнения за ПМЛ, приложението следва да се прекрати, докато не се изключи ПМЛ. Ако се потвърди ПМЛ, приемът на леналидомид трябва да бъде окончателно преустановен.

Пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом

Има по-висок процент на непоносимост (нежелани събития 3-та или 4-та степен, сериозни нежелани събития, прекратяване) при пациенти на възраст > 75 години, ISS стадий III, ECOG PS≥2 или CLcr <60 ml/min, когато леналидомид се прилага в комбинация. Пациентите трябва да бъдат внимателно оценени за тяхната способност да понесат леналидомид в комбинация, като се вземе предвид възрастта, ISS стадий III, ECOG PS≥2 или CLcr <60 ml/min (вж. точка 4.2 и 4.8).

Катаракта

Съобщава се за катаракта с по-висока честота при пациентите, получаващи леналидомид в комбинация с дексаметазон, особено когато се употребяват за продължително време.

Препоръчва се редовно проследяване на зрението.

При пациенти с мултиплен миелом, приемащи леналидомид и дексаметазон, стимулиращи еритропоезата средства или други вещества, които може да повишат риска от тромбоза като напр. хормонално-заместителна терапия, трябва да се прилагат с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 4.8).

Перорални контрацептиви

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с перорални контрацептиви. Леналидомид не е ензимен индуктор. При едно in vitro проучване с човешки хепатоцити леналидомид, изпитван в различни концентрации, не е индуцирал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. По тази причина при самостоятелното прилагане на леналидомид не се очаква индукция, която да намали ефективността на други лекарствени продукти, включително хормонални контрацептиви. Обаче е известно, че дексаметазон представлява слаб до умерен индуктор на CYP3A4 и е вероятно да повлиява и други ензими, както и транспортери. Не може да се изключи, че ефикасността на пероралните контрацептиви може да бъде намалена по време на лечението.

Трябва да бъдат предприети ефективни мерки за предотвратяване на бременност (вж. точки 4.4 и 4.6).

Варфарин

Едновременното приложение на многократни дози леналидомид от 10 mg не е имало ефект върху фармакокинетиката на единични дози R- и S- варфарин. Едновременното прилагане на единична доза варфарин от 25 mg не е имало ефект върху фармакокинетиката на леналидомид. Не е известно, обаче, дали има взаимодействие по време на клиничното приложение (едновременно лечение с дексаметазон). Дексаметазон представлява слаб до умерен ензимен индуктор и ефектът му върху варфарин не е известен. Препоръчва се внимателно следене концентрацията на варфарин по време на лечението.

Дигоксин

Едновременното приложение на леналидомид 10 mg веднъж дневно е повишило плазмената експозиция на дигоксин (единична доза 0,5 mg) с 14% с 90% ДИ (доверителен интервал) [0,52%-28,2%]. Не е известно дали при клиничната употреба ефектът ще бъде различен (по-високи дози леналидомид и едновременно лечение с дексаметазон). Затова се препоръчва следене на концентрацията на дигоксин по време на лечението с леналидомид.

Статини

Съществува повишен риск от рабдомиолиза, когато статини се прилагат с леналидомид; рискът може да е просто адитивен. Препоръчва се засилено клинично и лабораторно наблюдение, особено през първите седмици на лечението.

Дексаметазон

Едновременното приложение на единични или многократни дози дексаметазон (40 mg веднъж дневно) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на леналидомид (25 mg веднъж дневно) при многократно прилагане.

Взаимодействия с инхибитори на P-гликопротеина (P-gp)

In vitro, леналидомид e субстрат на P-gp, но не е инхибитор на P-gp. Едновременното приложение на многократни дози на силния инхибитор на P-gp хинидин (600 mg два пъти дневно) или умерения инхибитор/субстрат на P-gp темсиролимус (25 mg) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на леналидомид (25 mg). Едновременното приложение на леналидомид

(25 mg) не променя фармакокинетиката на темсиролимус.

Поради тератогенния потенциал леналидомид трябва да се предписва в съответствие с Програмата за предпазване от бременност (вж. точка 4.4), освен ако няма надеждни доказателства, че пациентката не е с детероден потенциал.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективен контрацептивен метод. Ако жена, лекувана с леналидомид, забременее, лечението трябва да бъде спряно и пациентката трябва да бъде насочена за оценка и съвет към лекар специалист или с опит в тератологията. Ако партньорка на мъж, лекуван с леналидомид, забременее, се препоръчва тя да бъде насочена за оценка и съвет към лекар специалист или с опит в тератологията.

Леналидомид се съдържа в човешката сперма в изключително ниски нива по време на лечението и е неоткриваем в човешката сперма 3 дни след спиране на веществото при здравия индивид (вж. точка 5.2). Като предпазна мярка и като се имат предвид специални популации с продължително

време на елиминиране като пациенти с бъбречно увреждане, всички пациенти от мъжки пол, приемащи леналидомид, трябва да използват презервативи през цялото времетраене на лечението, при временно прекъсване на прилагането и в продължение на 1 седмица след прекратяване на лечението, ако партньорката им е бременна или с детероден потенциал и не провежда контрацепция.

Бременност

Леналидомид е структурно сходен с талидомид. Талидомид е известно тератогенно активно вещество при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти.

При маймуни леналидомид е предизвикал малформации, подобни на тези, описани за талидомид (вж. точка 5.3). Затова се очаква тератогенен ефект на леналидомид и той е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Кърмене

Не е известно дали леналидомид се екскретира в кърмата. Затова трябва да се прекрати кърменето по време на терапията с леналидомид.

Фертилитет

Едно проучване за фертилитет при плъхове с дози леналидомид до 500 mg/kg (приблизително 200 до 500 пъти дозите за хора съответно от 25 mg и 10 mg, на база площ от телесната повърхност) не показва нежелани въздействия върху фертилитета или токсичност при родителите.

Леналидомид повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за умора, замаяност, сомнолентност, вертиго и замъглено виждане при употреба на леналидомид. Затова се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които са били подложени на АТСК и лекувани с леналидомид, като поддържащо лечение

Приложен е консервативен подход при определяне на нежеланите реакции от CALGB 100104. Нежеланите реакции, описани в Таблица 1, включват събития, съобщавани след ВДМ/АТСК, както и събития от периода на поддържащото лечение. Втори анализ, идентифициращ събития, които са се развили след започване на поддържащо лечение, показва, че най-вероятно честотите, представени на Таблица 1, може да са по-високи от действително наблюдаваните през периода на поддържащо лечение. В IFM 2005-02, нежеланите реакции са само от периода на поддържащото лечение.

Сериозните нежелани реакции, наблюдавани по-често (≥5%) при поддържащо приложение на леналидомид в сравнение с плацебо, са:

• Пневмония (10,6%; комбиниран термин) от IFM 2005-02

• Белодробна инфекция (9,4% [9,4% след започване на поддържащо лечение]) от CALGB 100104

  В проучването IFM 2005-02, наблюдаваните по-често нежелани реакции при поддържащо лечение с леналидомид в сравнение с плацебо са неутропения (60,8%), бронхит (47,4%), диария (38,9%), назофарингит (34,8%), мускулни спазми (33,4%), левкопения (31,7%), астения (29,7%),

  кашлица (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроентерит (22,5%) и пирексия (20,5%).

  В проучването CALGB 100104, наблюдаваните по-често нежелани реакции при поддържащо лечение с леналидомид в сравнение с плацебо са неутропения (79,0% [71,9% след започване на поддържащо лечение]), тромбоцитопения (72,3% [61,6%]), диария (54,5% [46,4%]), обрив (31,7%

  [25,0%]), инфекция на горните дихателни пътища (26,8% [26,8%]), умора (22,8% [17,9%]),

  левкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21,0% [13,8%]).

  Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти,които не са подходящи за трансплантация, получаващи леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон

  В проучването SWOG S0777 по-често наблюдаваните сериозни нежелани реакции (≥ 5%) с леналидомид в комбинация с интравенозно прилаган бортезомиб и дексаметазон в сравнение с леналидомид в комбинация с дексаметазон, са:

• Хипотония (6,5%), белодробна инфекция (5,7%), дехидратация (5,0%)

  По-често наблюдаваните нежелани реакции с леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон в сравнение с леналидомид в комбинация с дексаметазон са: умора (73,7%), периферна невропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запек (56,1%), хипокалциемия (50,0%).

  Новодиагностициран мултиплен миелом при пациенти, които не са подходящи за трансплантац ия,лекувани с леналидомид в комбинация с ниска доза дексаметазон

  Сериозните нежелани реакции, наблюдавани по-често (≥5%) с леналидомид в комбинация с ниска доза дексаметазон (Rd и Rd18), отколкото с мелфалан, преднизон и талидомид (MPT), са:

• Пневмония (9,8%)

• Бъбречна недостатъчност (включително остра) (6,3%)

  Нежеланите реакции, наблюдавани по-често с Rd или Rd18, отколкото с MPT, са: диария (45,5%), умора (32,8%), болка в гърба (32,0%), астения (28,2%), безсъние (27,6%), обрив

  (24,3%), понижен апетит (23,1%), кашлица (22,7%), пирексия (21,4%) и мускулни спазми

  (20,5%).

  Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти,които не са подходящи за трансплантация, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон

  Сериозните нежелани реакции, наблюдавани по-често (≥5%) с мелфалан, преднизон и леналидомид, последвано от поддържащо лечение с леналидомид (MPR+R) или мелфалан, преднизон и леналидомид, последвано от плацебо (MPR+p), отколкото с мелфалан, преднизон и плацебо, последвано от плацебо (MPp+p), са:

• Фебрилна неутропения (6,0%)

• Анемия (5,3%)

  Нежеланите реакции, наблюдавани по-често с MPR+R или MPR+ p, отколкото с MPp+p, са: неутропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), левкопения (38,8%),

  констипация (34,0%), диария (33,3%), обрив (28,9%), пирексия (27,0%), периферен оток (25,0%),

  кашлица (24,0%), понижен апетит (23,7%) и астения (22,0%).

  Мултиплен миелом: пациенти с поне една предхождаща терапия

  В две плацебо-контролирани проучвания фаза 3 353 пациента с мултиплен миелом са били експонирани на комбинацията леналидомид/дексаметазон и 351 – на комбинацията плацебо/дексаметазон.

  Най-сериозните нежелани реакции, наблюдавани по-често при леналидомид/дексаметазон, отколкото при комбинацията плацебо/дексаметазон, са:

• Венозна тромбоемболия (тромбоза на дълбоките вени и белодробна емболия) (вж. точка 4.4).

• Неутропения 4-та степен (вж. точка 4.4)

  Наблюдаваните нежелани реакции, които са се проявили по-често при леналидомид и дексаметазон, отколкото при плацебо и дексаметазон в сборни клинични изпитвания при мултиплен миелом (MM-009 и MM-010), са умора (43,9%), неутропения (42,2%), запек (40,5%), диария (38,5%), мускулни крампи (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и обрив

  (21,2%).

  Миелодиспластични синдроми

  Общият профил на безопасност на леналидомид при пациенти с миелодиспластични синдроми се основава на данни от общо 286 пациенти от едно проучване фаза 2 и едно проучване фаза 3 (вж. точка 5.1). В проучването фаза 2 всичките 148 пациенти са били на лечение с леналидомид. В проучването фаза 3 69 пациенти са били на леналидомид 5 mg, 69 пациенти на леналидомид

  10 mg и 67 пациенти са били на плацебо по време на двойнозаслепената фаза на проучването.

  Повечето нежелани реакции обикновено са получени през първите 16 седмици на терапията с леналидомид.

  Сериозните нежелани реакции включват:

• Венозна тромбоемболия (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия) (вж. точка 4.4)

• Неутропения степен 3 или 4, фебрилна неутропения и тромбоцитопения степен 3 или 4. (вж. точка 4.4)

  Най-често наблюдаваните нежелани реакции, които възникват по-често при групите на леналидомид в сравнение с контролното рамо в проучването фаза 3, са неутропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диария (34,8%), запек (19,6%), гадене (19,6%), пруритус (25,4%),

  обрив (18,1%), умора (18,1%) и мускулни спазми (16,7%).

  Мантелноклетъчен лимфом

  Профилът на общата безопасност на леналидомид при пациенти с мантелноклетъчен лимфом е базиран на данни от 254 пациенти от едно рандомизирано, контролирано проучване фаза 2 MCL-002 (вж. точка 5.1).

  Допълнително нежелани лекарствени реакции от подкрепящото прочуване MCL-001 са включени в Таблица 3.

  Сериозните нежелани реакции, наблюдавани по-често в проучване MCL-002 (с разлика от най-малко 2 процентни пункта) в рамото на леналидомид в сравнение с контролното рамо, са:

• Неутропения (3,6%)

• Белодробна емболия (3,6%)

• Диария (3,6%)

  Най-често наблюдаваните нежелани реакции, които възникват по-често в рамото на леналидомид в сравнение с контролното рамо в проучване MCL-002 са неутропения (50,9%), анемия (28,7%), диария (22,8%), умора (21,0%), запек (17,4%), пирексия (16,8%) и обрив (включително алергичен

  дерматит) (16,2%).

  В проучване MCL-002 има като цяло явно увеличение на случаите на преждевременна (в рамките на 20 седмици) смърт. Пациентите с висок туморен товар на изходното ниво са с увеличен риск от преждевременна смърт, 16/81 (20%) случаи на преждевременна смърт в рамото на леналидомид и 2/28 (7%) случаи на преждевременна смърт в контролното рамо. В рамките на 52 седмици съответните цифри са 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%) (вж. точка 5.1).

  По време на лечебен цикъл 1, 11/81 (14%) пациенти с висок туморен товар са оттеглени от терапията в рамото на леналидомид спрямо 1/28 (4%) в контролната група. Основната причина за оттеглянето от лечението на пациентите с висок туморен товар по време на лечебен цикъл 1 в рамото на леналидомид са нежелани събития, 7/11 (64%).

  Високият туморен товар е дефиниран като най-малко една лезия ≥ 5 cm в диаметър или 3 лезии

  ≥ 3 cm.

  Фоликуларен лимфом

  Общият профил на безопасност на леналидомид в комбинация с ритуксимаб при пациенти с лекуван преди това фоликуларен лимфом, е базиран на данни от 294 пациенти от рандомизирано, контролирано, проучване фаза 3 NHL-007. Освен това в Таблица 5 са включени и нежелани лекарствени реакции от подкрепящото проучване NHL-008.

  Сериозните нежелани реакции, наблюдавани най-често (с разлика от най-малко 1 процентен пункт) в проучване NHL-007 в рамото на леналидомид/ритуксимаб в сравнение с рамото на плацебо/ритуксимаб, са:

• Фебрилна неутропения (2,7%)

• Белодробна емболия (2,7%)

• Пневмония (2,7%)

  В проучването NHL-007 нежеланите реакции, наблюдавани по-често в рамото на леналидомид/ритуксимаб в сравнение с рамото на плацебо/ритуксимаб (с най-малко 2% по-висока честота между рамената), са неутропения (58,2%), диария (30,8%), левкопения (28,8%), запек (21,9%), кашлица (21,9%) и умора (21,9%).

  Таблица на нежеланите реакции

  Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани с леналидомид, са изброени по- долу по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

  Честотата се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до

  < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

  Нежеланите реакции са включени в съответната категория в таблицата по-долу според най-високата честота, наблюдавана в някое от основните клинични изпитвания.

  Таблично обобщаване за монотерапия при MM

  Следващата таблица е на базата на данни от проучванията на НДММ при пациенти, подложени на АТСК и лекувани поддържащо с леналидомид. Данните не са коригирани в съответствие с по-продължителното приложение в рамената на лечение, съдържащо леналидомид, продължаващо до прогресия на болестта спрямо рамената на плацебо в основните проучвания при мултиплен миелом (вж. точка 5.1).

  Резюме в табличен вид за комбинирана терапия при ММ

  Следната таблица е съставена от данни, събрани по време на проучванията при мултиплен миелом с комбинирана терапия. Данните не са коригирани в съответствие с по-голямата продължителност на лечението в рамената, съдържащи леналидомид, продължено до прогресия на заболяването, спрямо рамената на сравнителен лекарствен продукт в основните проучвания на мултиплен миелом (вж. точка 5.1).

  Таблица 1. НЛР, съобщени в клинични изпитвания с пациенти с мултиплен миелом, лекувани с леналидомид, като поддържащо лечение

  Системо-органен клас/Предпочитан термин	Всички НЛР/Честота	НЛР степен 3-4/Честота
  Инфекции и инфестации	Много честиПневмония◊,a, инфекции на горните дихателни пътища, неутропенична инфекция, бронхит◊, грип◊, гастроентерит◊, синузит, назофарингит, ринитЧестиИнфекция◊, инфекция на пикочните пътища◊,*, инфекция на долните дихателни пътища, белодробнаинфекция	Много честиПневмония◊,a, неутропенична инфекцияЧестиСепсис◊,b, бактериемия, белодробна инфекция◊, бактериална инфекция на долните дихателни пътища, бронхит◊, грип◊, гастроентерит◊, херпес зостер◊, инфекция◊
  Неоплазми	Чести
  доброкачествени,	Миелодиспластичен
  злокачествени и	синдром◊,*
  неопределени (вкл. кисти и
  полипи)
  Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести Неутропения^,◊, фебрилна неутропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, левкопения◊, лимфопения	Много чести Неутропения^,◊, фебрилна неутропения^,◊, тромбоцитопения^,◊, анемия, левкопения◊, лимфопения
  		Чести Панцитопения◊
  Нарушения на метаболизма и храненето	Много честиХипокалиемия	ЧестиХипокалиемия, дехидратация
  Нарушения на нервната система	Много чести Парестезия	Чести Главоболие
  	ЧестиПериферна невропатияc
  Съдови нарушения	ЧестиБелодробна емболия◊,*	ЧестиДълбока венозна тромбоза^,◊,d
  Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести Кашлица	Чести Диспнея◊
  	ЧестиДиспнея◊, ринорея
  Стомашно-чревни нарушения	Много честиДиария, запек, коремна болка, гадене	ЧестиДиария, повръщане, гадене
  	ЧестиПовръщане, болка в горната част на корема
  Хепатобилиарни	Много чести	Чести
  нарушения	Отклонения във	Отклонения във
  	функционалните чернодробни	функционалните чернодробни
  	показатели	показатели
  Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много чести Обрив, суха кожа	ЧестиОбрив, сърбеж

  Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много чести Мускулни спазмиЧестиМиалгия, костно-мускулна болка
  Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много честиУмора, астения, пирексия	ЧестиУмора, астения

  • Нежелани реакции, съобщавани като сериозни в клинични изпитвания с пациенти с НДММ, подложени на АТСК

* Касае само сериозни нежелани лекарствени реакции

^ Вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани реакции

a “Пневмония” комбинирани НС, включва като термин следните предпочитани термини (PT): Бронхопневмония, Лобарна пневмония, Пневмония причинена от Pneumocystis jiroveci, Пневмония причинена от Klebsiella, Пневмония причинена от Legionella, Пневмония причинена от Mycoplasma, Пневмококова пневмония, Стрептококова пневмония, Вирусна пневмония, Белодробно нарушение,

Пневмонит

b “Сепсис” комбинирани НС, включва като термин следните PT: Бактериален сепсис, Пневмококов сепсис, Септичен шок,

Стафилококов сепсис

c “Периферна невропатия” комбинирани НС, включва като термин следните предпочитани термини (PT): Периферна невропатия,

Периферна сензорна невропатия, Полиневропатия

d “Дълбока венозна тромбоза” комбинирани НС, включва като термин следните PT: Дълбока венозна тромбоза, Тромбоза, Венозна тромбоза

Резюме в табличен вид за комбинирана терапия при ММ

Следната таблица е съставена от данни, събрани по време на проучванията при мултиплен миелом с комбинирана терапия. Данните не са коригирани в съответствие с по-голямата продължителност на лечението в рамената, съдържащи леналидомид, продължено до прогресия на заболяването, спрямо рамената на сравнителен лекарствен продукт в основните проучвания на мултиплен миелом (вж. точка 5.1).

◊◊ Нежелани реакции, съобщавани като сериозни в клинични изпитвания при пациенти с НДММ, получавали леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон

^ вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Нежелани лекарствени реакции, съобщени като сериозни в клиничните изпитвания при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон или с мелфалан и преднизон

+ Касае само сериозни нежелани лекарствени реакции

Съобщава се за сквамозноклетъчен карцином на кожата в клиничните изпитвания при пациенти с миелом, лекувани преди с леналидомид/дексаметазон, в сравнение с контролите

** Съобщава се за сквамозноклетъчен карцином на кожата в клинично изпитване при новодиагностицирани пациенти с миелом на леналидомид/дексаметазон в сравнение с контролите

Резюме в табличен вид за монотерапията

Следните таблици са съставени от данни, събрани по време на основните проучвания при монотерапия на миелодиспластични синдроми и мантелноклетъчен лимфом.

^ вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

• Нежелани събития, съобщени като сериозни в клинични проучвания на миелодиспластични синдроми.

  ~ Съобщават се промени в настроението като често сериозно нежелано събитие в проучването фаза 3 на миелодиспластични синдроми; не се съобщава като нежелано събитие степен 3 или 4 Алгоритъм, приложен за включване в КХП: Всички НЛР, установени от алгоритъма по проучването фаза 3, са включени в КХП за ЕС. Извършена е допълнителна проверка за честотата на тези НЛР, установени от алгоритъма на проучването фаза 2 и, ако честотата им в проучването фаза 2 е по-висока, отколкото в проучването фаза 3, събитието е включено в КХП за ЕС с честотата, с която е възникнало в проучването фаза 2.

  # Алгоритъм, приложен при миелодиспластични синдроми:

  • Проучване фаза 3 на миелодиспластични синдроми (двойнозаслепена популация за безопасност, разлика между леналидомид 5/10 mg и плацебо по начална схема за прилагане, проявена при най-малко 2 пациента)

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития при ≥ 5% от пациентите на леналидомид, и най- малко 2% разлика в съотношението между леналидомид и плацебо.

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития степен 3 или 4 при 1% от пациентите на леналидомид и най-малко 1% разлика в съотношението между леналидомид и плацебо.

    • Всички възникващи по време на лечението сериозни нежелани събития при 1% от пациентите на леналидомид и най-малко 1% разлика в съотношението между леналидомид и плацебо.

  • Проучване фаза 2 на миелодиспластични синдроми

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития при ≥ 5% от лекуваните с леналидомид пациенти

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития степен 3 или 4 при 1% от лекуваните с леналидомид пациенти

    • Всички възникващи по време на лечението сериозни нежелани събития при 1% от лекуваните с леналидомид пациенти

      Таблица 4. НЛР, съобщени в клиничните изпитвания при пациенти с мантелноклетъчен лимфом, лекувани с леналидомид

      Системо-органен клас/ Предпочитан термин	Всички НЛР/Честота	НЛР 3−4 степен/Честота
      Инфекции и инфестации	Много честиБактериални, вирусни и гъбични инфекции (включително опортюнистични инфекции) ◊, назофарингит, пневмония◊	ЧестиБактериални, вирусни и гъбични инфекции (включително опортюнистични инфекции)◊,пневмония◊
      	Чести Синузит
      Неоплазми –	Чести	Чести
      доброкачествени,	Реакция на активиране на	Реакция на активиране на
      злокачествени и	тумора	тумора, сквамозноклетъчен
      неопределени (вкл. кисти		карцином на кожата^,◊,
      и полипи)		базалноклетъчен карцином^,◊
      Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести Тромбоцитопения^,неутропения^,◊, левкопения◊, анемия◊	Много чести Тромбоцитопения^, неутропения^,◊, анемия
      	ЧестиФебрилна неутропения^,◊	ЧестиФебрилна неутропения ^,◊, левкопения◊

      Нарушения на метаболизма и храненето	Много честиПонижен апетит, понижено тегло, хипокалиемия	Чести Дехидратация◊, хипонатриемия,хипокалциемия
      	Чести Дехидратация◊
      Психични нарушения	ЧестиБезсъние
      Нарушения на нервната система	ЧестиДисгеузия, главоболие, периферна невропатия	ЧестиПериферна сензорна невропатия, летаргия
      Нарушения на ухото и лабиринта	ЧестиВертиго
      Сърдечни нарушения		ЧестиИнфаркт на миокарда (включително остър)^,◊, сърдечна недостатъчност
      Съдови нарушения	Чести Хипотония◊	ЧестиДълбока венозна тромбоза◊, белодробна емболия^,◊, хипотония◊
      Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести Диспнея◊	Чести Диспнея◊
      Стомашно-чревни нарушения	Много честиДиария◊, гадене◊, повръщане◊, запек	ЧестиДиария◊, коремна болка◊, запек
      	ЧестиКоремна болка◊
      Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много честиОбриви (включително алергичен дерматит), пруритус	Чести Обриви
      	ЧестиНощно изпотяване, суха кожа
      Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много честиМускулни спазми, болка в гърбаЧестиАртралгия, болка в крайник, мускулна слабост◊	ЧестиБолка в гърба, мускулна слабост◊, артралгия, болка в крайник
      Нарушения на бъбреците и пикочните пътища		ЧестиБъбречна недостатъчност◊
      Общи нарушения иефекти на мястото на приложение	Много честиУмора, астения◊, периферен оток, грипоподобно заболяване	ЧестиПирексия◊, астения◊, умора

      ^ вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

• Нежелани събития, съобщени като сериозни в клинични проучвания на мантелноклетъчен лимфом. Алгоритъм, приложен за мантелноклетъчен лимфом:

  • Контролирано фаза 2 проучване на мантелноклетъчен лимфом

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития при ≥ 5% от пациентите в рамото на леналидомид и най-малко 2% разлика в съотношението между рамото на леналидомид и контролното рамо

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития степен 3 или 4 при ≥ 1% от пациентите в рамото на леналидомид и най-малко 1,0% разлика в съотношението между рамото на леналидомид и контролното рамо

    • Всички възникващи по време на лечението сериозни нежелани събития при ≥ 1% от пациентите в рамото на леналидомид и най-малко 1,0% разлика в съотношението между рамото на леналидомид и контролното рамо

  • Проучване фаза 2 на мантелноклетъчен лимфом с едно рамо

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития при ≥ 5% от пациентите

    • Всички възникващи по време на лечението нежелани събития степен 3 или 4, съобщени при 2 или повече пациенти

    • Всички възникващи по време на лечението сериозни нежелани събития, съобщени при 2 или повече пациенти

      Резюме в табличен вид за комбинирана терапия при ФЛ

      Следната таблица е съставена от данни, събрани по време на основните проучвания (NHL-007 и NHL-008), в които при пациенти с фоликуларен лимфом, е използван леналидомид в комбинация с ритуксимаб.

      Таблица 5: НЛР, съобщени в клиничните изпитвания при пациенти с фоликуларен лимфом, лекувани с леналидомид в комбинация с ритуксимаб

      Системо-органен клас/Предпочитан термин	Всички НЛР/Честота	НЛР 3−4 степен/Честота
      Инфекции и инфестации	Много чести Инфекция на горните дихателни пътищаЧестиПневмония◊, грип, бронхит, синузит, инфекция на пикочните пътища	ЧестиПневмония◊, сепсис◊, белодробна инфекция, бронхит, гастроентерит, синузит, инфекция на пикочните пътища, целулит◊
      Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и	Много чести Активиране на тумора ^	ЧестиБазалноклетъчен карцином^,◊
      Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести Неутропения^,◊, анемия◊, тромбоцитопения^, левкопения** Лимфопения***	Много чести Неутропения^,◊ЧестиАнемия◊, тромбоцитопения^, фебрилна неутропения◊, панцитопения, левкопения**, лимфопения***
      Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести Понижен апетит, хипокалиемияЧести Хипофосфатемия, дехидратация	ЧестиДехидратация, хиперкалциемия◊, хипокалиемия, хипофосфатемия, хиперурикемия
      Психични нарушения	ЧестиДепресия, безсъние
      Нарушения на нервната система	Много чести Главоболие, замаяност	Чести Синкоп
      Сърдечни нарушения	Нечести Аритмия◊
      Съдови нарушения	Чести Хипотония	ЧестиБелодробна емболия^,◊, хипотония

      Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести Диспнея◊, кашлица,ЧестиОрофарингеална болка, дисфония	Чести Диспнея◊
      Стомашно-чревни нарушения	Много честиКоремна болка◊, диария, запек, гадене, повръщане, диспепсияЧестиБолка в горната част на корема, стоматит, сухота в устата	ЧестиКоремна болка◊, диария, запек, стоматит
      Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много чести Обрив*, пруритусЧестиСуха кожа, нощно изпотяване, еритем	ЧестиОбрив*, пруритус
      Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много честиМускулни спазми, болка в гърба, артралгияЧестиБолка в крайник, мускулна слабост, мускулно-скелетна болка, миалгия, болка във врата	ЧестиМускулна слабост, болка във врата
      Нарушения на бъбреците и пикочните пътища		ЧестиОстро бъбречно увреждане◊
      Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много честиПирексия, умора, астения, периферен отокЧестиНеразположение, студени тръпки	ЧестиУмора, астения
      Изследвания	Много чести Повишена аланин аминотрансферазаЧестиПонижено тегло, повишен билирубин в кръвта

      ^{^} вж. точка 4.8 Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Алгоритъм, приложен за фоликуларен лимфом:

      Контролирано изпитване фаза 3:

    • NHL-007 НЛР- Всички възникващи по време на лечението нежелани събития (НС) при ≥ 5,0% от пациентите в рамото на леналидомид/ритуксимаб и с най-малко 2,0% по-висока честота (%) в рамото на леналидомид в сравнение с контролното рамо (Популация за безопасност)

    • NHL-007 НЛР ст. 3/4 - Всички възникващи по време на лечението НС степен 3 или степен 4 при най-малко 1,0% от

      пациентите в рамото на леналидомид/ритуксимаб и с най-малко 1,0% по-висока честота в рамото на леналидомид в сравнение с контролното рамо (Популация за безопасност)

    • NHL-007 Сериозни НЛР- Всички сериозни възникващи по време на лечението НС при най-малко 1,0% пациентите в рамото на леналидомид/ритуксимаб и с най-малко 1,0% по-висока честота в рамото на леналидомид/ритуксимаб в сравнение с контролното рамо (Популация за безопасност) ФЛ изпитване фаза 3 с едно рамо:

    • NHL-008 НЛР- Всички възникващи по време на лечението нежелани събития при ≥ 5,0% от пациентите

    • NHL-008 НЛР ст. 3/4 - Всички възникващи по време на лечението нежелани събития степен 3/4, съобщавани при ≥ 1,0% от пациентите

    • NHL-008 Сериозни НЛР- Всички сериозни възникващи по време на лечението нежелани събития, съобщавани при ≥ 1,0% от пациентите

Нежелани събития, съобщени като сериозни при клинични изпитвания при фоликуларен лимфом

+

Касае само сериозни нежелани лекарствени реакции

* „Обрив“ включва ПТ обрив и макулопапулозен обрив

**

„Левкопения“ включва ПТ левкопения и понижен брой на белите кръвни клетки

*** „Лимфопения“ включва ПТ лимфопения и понижен брой на лимфоцитите

Резюме в табличен вид на нежеланите реакции след пускането на пазара

Освен горепосочените нежелани реакции, проявени при основните клинични изпитвания, следната таблица е съставена от данни, получени след пускането на пазара.

^ вижте точка 4.8 Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Тератогенност

Леналидомид е структурно сходен с талидомид. Талидомид е известно тератогенно активно вещество при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. При маймуни леналидомид предизвиква малформации, подобни на тези, описани за талидомид (вж. точки 4.6 и 5.3). Ако при хора по време на бременността се приема леналидомид, се очаква тератогенeн ефект.

Неутропения и тромбоцитопения

- Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които са били подложени на АТСК, лекувани с поддържащо лечение с леналидомид

Поддържащото лечение с леналидомид след АТСК се свързва с по-висока честота на неутропения степен 4 в сравнение с поддържащо приложение на плацебо (съответно 32,1%

спрямо 26,7% [16,1% спрямо 1,8% след започване на поддържащо лечение] при CALGB 100104 и 16,4% спрямо 0,7% при IFM 2005-02). Появилото се в резултат на лечението НС неутропения, водещо до спиране не леналидомид се наблюдава съответно при 2,2% от пациентите в CALGB 100104 и 2,4% от пациентите в IFM 2005-02. Фебрилна неутропения степен 4 се съобщава със сходна честота при рамената на поддържащо лечение с леналидомид, в сравнение с рамената на поддържащо приложение на плацебо в двете проучвания (съответно 0,4% спрямо 0,5% [0,4% спрямо 0,5% след започване на поддържащо лечение] при CALGB 100104 и 0,3% спрямо 0% при IFM 2005-02).

Поддържащо лечение с леналидомид след АТСК се свързва с по-висока честота на тромбоцитопения степен 3 или 4, в сравнение с поддържащо приложение на плацебо (съответно 37,5% спрямо 30,3% [17,9% спрямо4,1% след започване на поддържащо лечение] при CALGB 100104 и 13,0% спрямо 2,9% при IFM 2005-02).

• Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които не са подходящи за трансплантация, получаващи леналидомид в комбинация с бортезомиб и дексаметазон

  Неутропения степен 4 се наблюдава в рамото на RVd в по-малка степен отколкото в сравнителното рамо на Rd (2,7% спрямо 5,9%) в проучването SWOG S0777. Фебрилна неутропения степен 4 се съобщава със сходни честоти в рамото на RVd и рамото на Rd (0,0% спрямо 0,4%).

  Тромбоцитопения степен 3 или 4 се наблюдава в рамото на RVd в по-висока степен отколкото в сравнителното рамо на Rd (17,2% спрямо 9,4%).

• Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които не са подходящи за трансплантация, лекувани с леналидомид в комбинация с дексаметазон

  Комбинацията на леналидомид с дексаметазон при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом се свързва с по-малка честота на неутропения 4-та степен (8,5% при Rd и Rd18 в сравнение с MPT (15%). Фебрилна неутропения 4-та степен се наблюдава рядко (0,6% при Rd и Rd18 в сравнение с 0,7% при MPT).

  Комбинацията на леналидомид с дексаметазон при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом се свързва с по-малка честота на тромбоцитопения 3-та и 4-та степен (8,1 при Rd и Rd18) в сравнение с MPT (11,1%).

• Новодиагностициран мултиплен миелом: пациенти, които не са подходящи за трансплантация, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон

  Комбинацията на леналидомид с мелфалан и преднизон при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом се свързва с повишена честота на неутропения 4-та степен (34,1% при MPR+R/MPR+p) в сравнение с MPp+p (7,8%). Наблюдавана е повишена честота на фебрилна неутропения 4-та степен (1,7% при MPR+R/MPR+p в сравнение с 0,0% при MPp+p).

  Комбинацията на леналидомид с мелфалан и преднизон при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом се свързва с повишена честота на тромбоцитопения 3-та и 4-та степен (40,4% при MPR+R/MPR+p), в сравнение с MPp+p (13,7%).

• Мултиплен миелом: пациенти с поне една предхождаща терапия

  Комбинацията на леналидомид с дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом се свързва с повишена честота на неутропения 4-та степен (5,1% при пациентите, лекувани с леналидомид/дексаметазон, сравнено с 0,6% при пациентите, лекувани с плацебо/дексаметазон). Епизоди на фебрилна неутропения 4-та степен са наблюдавани рядко (0,6% при пациентите, лекувани с леналидомид/дексаметазон, сравнено с 0,0% при пациентите, лекувани с плацебо/дексаметазон).

  Комбинацията на леналидомид с дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом се свързва с повишена честота на тромбоцитопения 3-та и 4-та степен (съответно 9,9% и 1,4% при пациентите, лекувани с леналидомид/дексаметазон, сравнени с 2,3% и 0,0% при пациентите, лекувани с плацебо/дексаметазон).

• Пациенти с миелодиспластични синдроми

  При пациентите с миелодиспластични синдроми леналидомид се свързва с по-висока честота на неутропения степен 3 или 4 (74,6% при пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 14,9% при пациентите на плацебо в проучването фаза 3). Епизоди на фебрилна неутропения степен 3 или 4 се наблюдават при 2,2% от пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 0,0% при пациентите на плацебо. Леналидомид се свързва с по-висока честота на тромбоцитопения степен 3 или 4 (37% при пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 1,5% при пациентите на плацебо в проучването фаза 3).

• Пациенти с мантелноклетъчен лимфом

  При пациентите с мантелноклетъчен лимфом леналидомид се свързва с по-висока честота на степен 3 или 4 неутропения (43,7% при пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 33,7% при пациентите в контролното рамо в проучването фаза 2). Епизоди на степен 3 или 4 фебрилна неутропения се наблюдават при 6,0% от пациентите, лекувани с леналидомид, в сравнение с 2,4% при пациентите в контролното рамо.

• Пациенти с фоликуларен лимфом

  Комбинацията на леналидомид с ритуксимаб при фоликуларен лимфом се свързва с по-висока честота на неутропения степен 3 или степен 4 (50,7% при пациентите, лекувани с леналидомид/ритуксимаб, в сравнение с 12,2% при пациентите, лекувани с плацебо/ритуксимаб). Всички случаи на неутропения степен 3 или 4 са обратими посредством временно прекъсване или намаляване на дозата и/или поддържащо лечение с растежни фактори. Освен това фебрилна неутропения се наблюдава рядко (2,7% при пациентите, лекувани с леналидомид/ритуксимаб, в сравнение с 0,7% при пациентите, лекувани с плацебо/ритуксимаб).

  Леналидомид в комбинация с ритуксимаб се свързва и с по-висока честота на тромбоцитопения степен 3 или 4 (1,4% при пациентите, лекувани с леналидомид/ритуксимаб, в сравнение с 0% при пациентите, лекувани с плацебо/ритуксимаб пациенти).

  Венозна тромбоемболия

  Повишен риск от ДВТ и БЕ се свързва с употребата на комбинация от леналидомид с дексаметазон при пациенти с мултиплен миелом и в по-малка степен при пациенти, лекувани с леналидомид в комбинация с мелфалан и преднизон, или при пациенти с мултиплен миелом, миелодиспластични синдроми и мантелноклетъчен лимфом, лекувани с монотерапия с леналидомид (вж. точка 4.5).

  Едновременното прилагане на стимулиращи еритропоезата средства или анамнеза за ДВТ също могат да увеличат риска от тромбоза при тези пациенти.

  Инфаркт на миокарда

  Инфаркт на миокарда се съобщава при пациенти, получаващи леналидомид, особено при тези с известни рискови фактори.

  Хеморагични нарушения

  Хеморагичните нарушения са дадени под няколко системо-органни класове: Нарушения на кръвта и лимфната система; нарушения на нервната система (интракраниален кръвоизлив); респираторни, гръдни и медиастинални нарушения (епистаксис); стомашно-чревни нарушения (кървене от венците, хемороиден кръвоизлив, ректален кръвоизлив); нарушения на бъбреците и пикочните пътища (хематурия); наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции (контузии) и съдови нарушения (екхимоза).

  Алергични реакции и тежки кожни реакции

  Съобщават се случаи на алергични реакции , включително ангиоедем, анафилактична реакция и тежки кожни реакции, включително SJS, TEN и DRESS, при употребата на леналидомид. В литературата се съобщава за възможна кръстосана реакция между леналидомид и талидомид. . Пациенти с анамнеза за тежък обрив, свързан с лечение с талидомид, не трябва да получават леналидомид (вж. точка 4.4).

  Втори първични злокачествени заболявания

  В клинични проучвания на лекувани преди това пациенти с миелом с леналидомид/дексаметазон в сравнение с контролите, включващи главно базалноклетъчен или сквамозноклетъчен рак на кожата.

  Остра миелоидна левкемия

• Мултиплен миелом

  Случаи на ОМЛ се наблюдават в клиничните изпитвания при новодиагностициран мултиплен

  миелом при пациенти, провеждащи лечение с леналидомид в комбинация с мелфалан, или непосредствено след ВДМ/АТСК (вж. точка 4.4). Това повишение не се наблюдава в клинични изпитвания на новодиагностициран мултиплен миелом при пациенти, приемащи леналидомид в комбинация с дексаметазон, в сравнение с талидомид в комбинация с мелфалан и преднизон.

• Миелодиспластични синдроми

Променливите на изходно ниво, включващи комплексна цитогенетика и TP53 мутация, се свързват с прогресия до ОМЛ при пациенти, които са трансфузионно-зависими и имат аномалията делеция 5q (вж. точка 4.4). Изчисленият 2-годишен кумулативен риск от прогресия до ОМЛ е 13,8% при пациенти с аномалията изолирана делеция 5q в сравнение с 17,3% при пациенти с делеция 5q и една допълнителна цитогенетична аномалия и 38,6% при пациенти с комплексен кариотип.

В post-hoc анализ на едно клинично изпитване с леналидомид при миелодиспластични синдроми изчислената двугодишна честота на прогресия до ОМЛ е 27,5% при IHC-p53 положителни пациенти и 3,6% при IHC-p53 отрицателни пациенти (p=0,0038). При IHC-p53 положителните пациенти се наблюдава по-ниска честота на прогресия до ОМЛ сред пациентите, които са постигнали отговор независимост от трансфузия (НТ) (11,1%) в сравнение с непостигналите отговор (34,8%).

Чернодробни нарушения

Съобщава се за следните нежелани реакции след пускането на пазара (с неизвестна честота): остра чернодробна недостатъчност и холестаза (и двете с потенциално фатален изход), токсичен хепатит, цитолитичен хепатит, смесен цитолитичен/холестатичен хепатит.

Рабдомиолиза

Наблюдавани са редки случаи на рабдомиолиза, някои от които при прилагане на леналидомид със статин.

Нарушения на щитовидната жлеза

Съобщавани са случаи на хипотиреоидизъм и случаи на хипертиреоидизъм (вж. точка 4.4 Нарушения на щитовидната жлеза).

Реакция на активиране на тумора и тумор-лизис синдром

В проучването MCL-002 приблизително 10% от лекуваните с леналидомид пациенти получават TFR в сравнение с 0% в контролното рамо. Мнозинството от събитията възникват в цикъл 1, всички са оценени като свързани с лечението, а мнозинството от съобщенията са за степен 1 или

2. Пациентите с висок MIPI при поставяне на диагнозата или с туморна маса (най-малко една лезия, която е ≥ 7 cm в най-дългия диаметър) на изходното ниво могат да са в риск от TFR. В проучването MCL-002 TLS се съобщава при един пациент във всяко от двете рамена за лечение. В подкрепящото проучване MCL-001 приблизително 10% от пациентите получават TFR; всички съобщения са за степен 1 или 2 по тежест и всички са оценени като свързани с лечението. Болшинството от събитията възникват в цикъл 1. Няма съобщения за TLS в проучването MCL-001 (вж. точка 4.4).

В проучването NHL-007 TFR се съобщава при 19/146 (13,0%) от пациентите в рамото на леналидомид/ритуксимаб спрямо 1/148 (0,7%) пациенти в рамото на плацебо/ритуксимаб. Повечето случаи на TFR (18 от 19), съобщени в рамото на леналидомид/ритуксимаб, възникват по време на първите два цикъла на лечение. Един пациент с ФЛ в рамото на леналидомид/ритуксимаб получава TFR събитие степен 3 спрямо нито един пациент в рамото на плацебо/ритуксимаб. В проучването NHL-008 7/177 (4,0%) от пациентите с ФЛ получават TFR; (3 съобщения са степен 1 по тежест, а 4 съобщения са степен 2); като 1 съобщение се счита за сериозно. В проучването NHL-007, TLS възниква при 2 пациенти с ФЛ (1,4%) в рамото на леналидомид/ритуксимаб и не възниква при нито един пациенти с ФЛ в рамото на плацебо/ритуксимаб; нито един от двамата пациенти не е имал събитие степен 3 или 4. TLS възниква при 1 пациент с ФЛ (0,6%) в проучването NHL-008. Това единично събитие е определено като сериозна нежелана реакция степен 3. В проучването NHL-007 нито един пациент не се налага да прекъсва терапията с леналидомид/ритуксимаб поради TFR или TLS.

Стомашно-чревни нарушения

По време на лечението с леналидомид се съобщава за стомашно-чревни перфорации. Стомашно-чревните перфорации могат да доведат до септични усложнения и могат да се асоциират с фатален изход.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

Няма специфичен опит в лечението на предозиране на леналидомид при пациенти, въпреки че в проучвания за дозов диапазон някои пациенти са били експонирани до 150 mg, а при еднодозови проучвания някои пациенти са експонирани до 400 mg. Лимитиращата дозата токсичност в тези проучвания е била основно хематологична. В случай на предозиране се препоръчва поддържащо лечение.